CA2139116A1 - 1-aryl (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (1), dans laquelle R1, R2, R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy; R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone; et n est un nombre entier variant de 1 à 3; pour la prépa-ration d'un médicament utile pour le traitement des dysuries en particuier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertro-phie bénigne de la prostate.

Description

~13~

2 PCI`/FR93/00633 Aryl-1 (o-alcoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.

05 La présente invention concerne des aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procédé de pré-paration et leur uti-lisation pour la préparation de médicaments, destinés notamment au traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.
Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que les composés de formule I ci-après pré-sentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et une toxicité suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. En particulier, le profil pharmacologique original de ces composés permet d'envisager leur utilisation pour la prépa-ration de médicaments destinés au traitements des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.
Ces composés répondent à la formule générale :

R2~ * (CH2)n~N N .

3 ~ R4 dans laquelle :
- R1 et R2, R3 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 a 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 a 3.
On entend par groupe alkyle une cha;ne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée. Un groupe alkyle ayant de 1 a S atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopro-WO 94/00442 PCI`/FR93/00633 213~ 2 pyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. De préférence, il s'agira d'un groupe éthyle ou isopropyle.
Les composés de formule I peuvent également se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier avec un acide phar-05 maceutiquement acceptable, minéral comme par exemple l'acide chlo-rhydrique ou l'acide sulfurique, ou organique comme par exemple l'acide citrique, tartrique, malique, maléique, fumarique ou méthane sulfonique.
Par ailleurs les composés de formule I présentant un atome de carbone asymétique peuvent se présenter sous la forme d'énantiomère individualisé, ou sous la forme de racémique.
Considérés en tant que produits, les composés de formule I précitée ne sont pas tous nouveaux.
C'est ainsi que l'on connaît notamment par les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 les composés de formule I précitée dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 représen-tent simultanément un groupe hydroxy et occupent respectivement les positions 3 et 4 sur le noyau phényle (étant précisé que la position 1 est substituée par l'alcanol) ; R4 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et n est égal à 1.
On connaît en outre, par le document FR2 073 326 des dérivés d'arylbutanols correspondant à la formule I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; R4 représente un groupe alcoxy inférieur et n est égal à
3. On connaît également par les documents EP 0395312, EP 0479546 et EP 0395313 le dérivé correspondant à la formule I dans laquelle R1, R2 et R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène et R4 représente un radica~ méthyle Par conséquent et selon un premier aspect, la présente invention vise à couvrir, en tant que produits nouveaux, les compo-sés de formule I précitée, dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont la signification indiquée précédemment, à la condition toutefois que lorsque n est égal à 1 et R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respective-ment en position 3 et 4 sur le noyau phényle, lorsque R1~ R2 et R3 -~13911~
WO 94/00442 PCI'/FR93/00633 _ 3 représentent simultanément un atome d'hydrogene R4 ne représente pas un radical méthyle, et lorsque n égal à 3, l'un au moins de R1 et R2 représente un groupe hydroxy.
Il est a noter que les composés révélés par les documents 05 FR-1 483 416 et FRM-5 977 sont présentés en tant que substances thérapeutiquement actives dans le traitement de l'hypertension, des troubles vasculaires périphériques, dans les bronchospasmes et dans les indications des antihistaminiques ainsi que des relaxants mus-culaires.
Par contre les composés révélés par les documents FR-2 073 326, EP û39531Z, EP 0395313 et EP 0479546 sont seulement présentés comme des intermédiaires de synthese utiles pour la préparation de dérivés d'arylcétones.
Par conséquent, pour leur application en tant que subs-tances thérapeutiquement actives, la présente invention vise à
couvrir les composés de formule I précitée dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont la signification mentionnée précédemment, a la condition toutefois que lorsque n est égal a 1, R1 et R2 ne repré-sentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle.
Pour des raisons de simplicité, ces composés seront dési-gnés ci-apres par l'expression "composé de formule (IA).
Ainsi, l'invention concerne également des médicaments, notamment utiles dans le domaine de l'urologie en particulier pour le traitement des dysuries liées a une hypertonie urétrale ou a une hypertrophie bénigne de la prostate, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule, excipient ou support pharmaceuti-quement acceptable.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (IA), par exemple les chlorhydrates, peuvent être obtenus de facon connue en mettant en contact une solution d'un composé
de formule (IA) avec un acide minéral ou organique. On obtiendra par exemple un chlorhydrate en additionnant une solution titrée W O 94/00442 213 911 ~ P~/FR93/00633 d'acide chlorhydrique dans un alcool, à une solution d'un composé
de formule (IA).
Bien entendu, ces sels d'addition peuvent comporter 1 ou 2 moles d'acide salifiant par mole de composé de formule (IA).
05 L'invention concerne aussi un procédé de préparation de médicaments, notamment utiles dans le domaine de l'urologie et en particulier dans le traitement des dysuries liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate, caractérisé
en ce qu'il consiste a incorporer, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou l'un de ses sels pharmaceu-tiquement acceptables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) ou (IA) seront généralement obtenus par réduction des composés de formule (II):
21 ;1 R2--~ (CH2)n-N ~ J ) (Il) avec un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant comme par exemple l'éthanol.
Ce type de réaction est parfaitement décrit dans la littérature à laquelle l'homme de métier pourra se reporter.
Les composés de formule (II) seront obtenus par réaction d'une cétone halogénée de formule (III):

~1 C.

2 ~ ~ CHz n !1.1) dans laquelle - R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X
représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV) :

2 1 ~

n-N ,~ ( ! V ) . ~ ~/ ~

05 ~4 dans laquelle R4 a la même signification qu'indiqué précédemment.
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine dans un sol-vant tel que le tétrahydrofuranne.
Les énantiomères, des composés de formule (I) R OH
15 2 j~ 2 n 3 ~ ( I) ont été préparés par réaction d'un alcool-halogéné chiral de formule (V) ~ C3~
2 ~ 2 n ( v `
R

dans laquelle - R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogene, de préférence le brome ou le chlore sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV) -~ ,~ Ov) Y-N ~ --~ O ~

O
OR

W 0 94/00442 213 9 1 1 ~ PCT/FR93/00633 dans laquelle - R4 a la même signification qu'indiqué précédemment.
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel qu'une amine tertiaire, en 05 particulier la triéthylamine dans un solvant comme le THF, le benzène ou le toluène, ou en l'absence de solvant, dans des conditions non racémisantes.
D'une facon générale, les composés de formule (V), pourront être obtenus par réduction de cétones prochirales de 10 formule (VI) ~ C
2 ~ (CH2)nX (VI) ~3 dans laquelle - R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X
représente un atome d'halogene, de préférence le brome ou le 20 chlore par exemple selon le schéma réactionnel et la référence suivante :
ll R1 OH
~ C BH3.THF ~ CH

R3 2 n THF 2 ~ (CH2)nY~

Cette réduction au BH3.THF s'effectue en présence d'auxiliaire de chiralité de COREY, le S ou le R suivant l'énantiomère recherché :

S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine.
R-(+)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine.
(références LANCASTER 9219 et 9230) voir E. J. COREY, R.K. BAKSHI, S. SHI8ATA
J. Org. Chem. (1988), 53, 2861-2863;

~139116 WO 94/00442 PCr/FR93/00633 D'une facon générale, les composés de formule (III) pourront etre obtenus par halogénation de l'acétophénone substituée correspondante, par exemple selon le schéma réactionnel et la réfé-rence suivants :

R1 ~ `(CH2)n-1-CH3 R1 ~ (CH2)nBr R2 ~ + CuBrz ~

M.L. MALIK et al., (1976) Indian J. Chemistry, vol. 14B, 513-515.
De même, les composés de formule (IV) pourront etre obtenus à partir d'une alcoxy-2 aniline selon le schéma réactionnel et les références suivants :
~ N~2 / CH2 ~ O
~ 4 CH2-C~2Cl HN

~ R4 BYSOUTH, Peter T.
CLARKE, Robert W.
- S. African 68 04,082, 28 janvier 1969.
- Brit. Appl. 05 juillet 1967.
L'alcoxy-2 aniline précitée pourra etre facilement obtenue par alkylation et déprotection subséquente d'acétamido-2 phénol selon des processus expérimentaux connus de l'homme de l'art.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent la pré-sente invention.

WO 94/00442 PCr/FR93/00633 2~39~ 16 8 Exe-pLe 1 Synthese du onochLorhydrate du (di-ethoxy-2,5 ~h;~yL)-1 (o-isopro-po~h nyL-4-pipérazinyL-1)-2-éthanoL
Nom de code = B1450 05 Produit de formule I dans laquelle R1 = méthoxy-2 R2 = méthoxy-5 R4 = isopropyle n = 1 1û sous-forme de chlorhydrate.
On prépare dans un premier temps la bromo-2 diméthoxy-3,4-acétophénone (A) puis l'(isopropoxy-2 phényl)-1-pipérazine (B) suivant les protocoles expérimentaux suivants :

15 A. S~L~èse de bro o-2 di-ethoxy-3,4 acetophcn~n~
C10H11BrO3 = 259,11 Dans un tricol de 2 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on met en suspension sous agitation magnétique - 123,94 9 (0,555 mol) de bromure cuivreux dans 600 ml d'acétate d'éthyle sec. (Milieu hétérogene verdatre).
On additionne alors une solution de :
- 50 9 (0,277 mol) de diméthoxy-3,4 acétophénone dans 600 ml de chloroforme sec.
Le milieu réactionnel est porté au reflux. On note un dégagement d'acide bromhydrique. Après 5 h, les sels sont filtrés, lavés au pentane. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées par de l'eau saturée de chlorure de sodium (pH 4). On sèche sur sulfate de sodium.
Les solvants organiques sont évaporés sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés au pentane, puis recristallisés dans un mélange hexane-éthanol (1-1).
On obtient 45,53 9 de cristaux violets qui fondent à
80-82 C (Rdt : 63,3%). La pureté est de 97% (G.C.).

WO 94/00442 213 ~ PCI`/FR93/00633 \ CH3 B. S~nthese de l'(iso~ropoxy-2 phén~l)-1 pipérazine B1. S~nthese d'ac~ta-ido-1 is~ -opo~ 2 bcnzc-.
C11H15N2 = 193~25 Dans un tricol de 4 l muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, muni d'une agitation pneu-matique, d'un thermomètre et d'une ampoule a introduction, on dissout - 73,13 9 (3,14 atom.g) de sodium dans 2,3 l d'éthanol anhydre, par portions.
Puis on ajoute 470 9 (3,10 mol) d'acétamido-2 phénol en solution dans 1 200 ml d'éthanol.
Le milieu homogène est porté au reflux durant 20 min, puis refroidi à 50C. On ajoute alors goutte à goutte, 615 9 (5 mol) de bromo-2 propane en 55 min et on maintient le milieu réactionnel au reflux durant 2 h.
Les sels formés sont filtrés et lavés par de l'éthanol.
La phase alcoolique est évaporée sous vide.
Le résidu est repris par de l'éther éthylique, puis lavé
par de la soude 1N, de l'eau et séché sur sulfate de sodium. Après filtration le solvant est chassé sous vide.
On obtient une huile brune qui cristallise mal. Elle est distillée sous vide :

0,05 mbar On obtient 599 9 d'une huile jaune qui cristallise (Rdt 78%). Ces cristaux jaunes fondent à moins de 50 C. Ils sont monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2-MeOH 9-1) et ont une pureté de 99,7% (G.C.).

WO94/00442 ~ 1 3 ~ PCI`/FR93/00633 BZ. Synthèse de 1'i5 ~ ropoA~ 2 aniLine C19H13NO = 151,21 Dans un tricoL de 4 l muni d'un réfrigérant, d'un thermo-mètre et d'une agitation pneumatique on introduit :
05 - 468,30 q (2,433 mol) d'acétamido-1 isopropoxy-benzène, dans 1 875 mL d'acide chlorhydrique à 18%.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux durant 1 h.
On note la solubilisation du composé organique.
La solution est refroidie sur bain de glace puis basifiée par de l'am00niaque à 30% (pH 9).
On pratique une extraction au chlorure de méthylène et des lavages par de l'eau jusqu'à pH 5-6. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration on évapore à sec, sous vide, la phase chlorométhylénique.
363,10 9 d'une huile marron sont obtenus et distillés sous vide :

Eb/0,2 mbar 68 7 On récupère 357,0 9 d'une huile jaune tRdt 98Y.). Ce pro-duit est monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl290-MeOH10). La pureté
est de 100% (G.C.). Le spectre infrarouge est conforme à la struc-ture proposée.

B3. Synthese du chlorhyd a~e de L'(is~.ro~A~ 2 phényL)-1 pipé-razine C H 1ClN2O = 256,77 B 1404 Dans un tricol de 4 l muni d'un réfrigérant d'une agita-tion pneumatique et d'un thermomètre, on dissout - 356,33 9 (2,356 mol) d'isopropoxy-2 aniline dans 1 650 ml de butanol sec et, - 504,62 9 (2,827 mol) de chlorhydrate de dichloro-2,2' diethylamine.

:~ 1 3 ~
W O 94/00442 ; PCT/FR93/00633 Milieu hétérogène, rose.
On additionne 249,72 9 (2,356 mol) de carbonate de sodium anhydre, par portions.
Puis on porte au reflux durant 3 jours.
05 L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse.
Filtration de l'insoluble sur verre fritté, lavages de celui-ci par 3 x 500 ml de butanol. Les phases butanoliques sont évaporées sous vide. Les cristaux rouges obtenus sont lavés par de l'éther éthylique et de l'acétone, séchés sous vide à 50C, sur anhydride phosphorique. On obtient 448 9 (Rdt 74%) de cristaux roses d'une pureté de 100% en G.C., monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (80-20-2). La pureté déterminée par argentimé-trie est de 99,78~ et le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée. Ce chlorhydrate sublime à 190C.

B4. Synthèse de 1' (;S~FrOP~ 2 phen~ 1 piperazine C13H20N2 = 220~32 Dans un réacteur de 10 l muni simplement d'une agitation pneumatique on dissout - 445,80 9 (1,736 mol) de chlorhydrate de l'(isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazine.
Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute 440 ml de soude à 30%, par petites quantités. Le mélange réaction-nel est agité durant une nuit à température ambiante, puis extrait par de l'éther éthylique en plusieurs fois.
Les phases éthérées sont lavées par de l'eau saturée de chlorure de sodium (jusqu'à pH 6), séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous vide.
On récupere 363,7 9 (95~ de rendement) d'une huile marron que l'on distille sous vide 0,08 mbar W O 94/00442 2 1 3 9 1 1 ~ 12 PCT/FR93/00633 afin d'obtenir une huile incolore : n2D5 = 1,5440, 352 9 (Rdt 92%) d'une pureté de 100% en G.C., et de 100,12% par perchlorimétrie.
Le spectre infrarouge est conforme à la structure pro-posée.

1a (Di-éthoxy-2,5 ,~é~yl)-1 (o-iso~~upGA~,h ~yL-4-pipérazinyl-1)-2-éthanone C23H30N204 = 398,49 Dans un tricol de 1 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agitation magnétique :
- 25 9 (0,0965 mol) de bromo - 2-diméthoxy -3,4 - acéto-phénone - 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 275 ml de T.H.F. (tétrahydrofuranne).
A une température de 10-12C, on introduit goutte à
goutte 19,32 9 (0,0877 mol) de (o-isopropoxyphényl)-1 pipérazine en solution dans 200 ml de T.H.F.
On observe une précipitation. L'agitation est maintenue durant 12 h.
Apres filtration sur verre fritté, le T.H.F. est évaporé
sous vide. Le résidu est repris par de l'éther éthylique. Apres un traitement acide-base classique, on récupère une huile jaune :
28,2 9 soit 73,3% de rendement.

1b Chlorhydrate de (di-éthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isoprop~A;phényl)-4 i érazinyL-1)-2 eth ~-e C23H30N204, 28,2 9 de l'huile obtenue ci-dessus sont dissous dans 500 ml d'éthanol On introduit 27 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N.
La solution obtenue est maintenue sous agitation durant 1 h. L'éthanol est chassé sous vide et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et cristallisé. Les cristaux obtenus sont fil-trés sur verre fritté et lavés par de l'éther éthylique.
On effectue une recristallisation dans l'alcool isopropy-lique.

W O 94/00442 21 ~ ~116 PC~r/FR93/00633 On obtient 19,66 9 de cristaux bLancs qui fondent à 202-204 C. (Rendement : 82,9%) Dosage par TBAH : 96,4% de pureté.
.

05 1c (Di-éthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropox;~h -JL-4 pipérazinyL-1)-2 éthanoL C23H32N24 = 400'5 17,49 9 (0,0402 mol) du chlorhydrate obtenu en 1b sont mis en solution dans 200 ml de MeOH et traités par 4,79 9 (0,127 mol) de borohydrure de sodium, à une température de -6C. On maintient sous agitation durant 12 h.
Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, acidifié
par de l'acide acétique, neutralisé par du bicarbonate de sodium puis extrait par de l'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.
On obtient 15,9 9 d'huile (Rdt 98,8%~ d'une pureté de 97,7% (G.C.) 1d ChL_r~tl~aLe de (dinéthoxy-2,5 phényL)-1 (o-isopr~oA~IhenJL-4 i érazinyL-1)-2 éthanoL C23H32N204, 14,5 9 (0,0362 mol) du composé 1c, sont mis en solution dans 400 ml d'éthanol et traités par 18 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N.
Après 1 h de contact, la solution est évaporée sous vide, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, cristallisé, filtré
sur verre fritté.
Les cristaux blancs sont recristallisés dans un mélange d'heptane et isopropanol (55/45).
On obtient 11,92 9 de cristaux blancs (Rdt 75%) de point de fusion 178-180C, d'une pureté de 103,5%, évaluée par un dosage potentiométrique au nitrate d'argent.

WO 94/00442 . PCr/FR93/00633 .

Exe pLe 2 Synthèse du onochLorh;d dle du phényl-1 (o-étho~h ~tL-4 pipéra-zinyL-1)-4 butanoL-1 Nom de code = B1567 05 Produit de formule I dans laquelle R1 = R2 = H
R = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate.
2a ChlorhtdraLe de phényL-1 (o-éthDx~héntL-4 pipérazinyL-1)-4 butanone C22H28N202,HCl = 388,93 On chauffe dans un ballon sous agitation durant 17 h à
une température de 80-90C un mélange de :
- 12,78 9 (0,07 mol) de chloro-4 butyrophénone - 14,43 9 (0,07 mol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine - 11 ml de triéthylamine.
Le mélange réactionnel est repris par 100 ml d'éther éthylique. Les cristaux formés sont écartés, puis la phase éthérée est acidifiée.
On récupère 16,96 9 de cristaux blancs (Rdt 69%) qui fon-dent à 130-132C, d'une pureté de 102,5% (argentimétrie).

2b S~..l'_se du onochlo.hJdraLe du phényL-1 (o-étho~t~hényL-4 jny~~1)~4 butanoL-1 C22H30N2o2~
16,90 9 (0,0434 mol) de la butanone 2a sont mis en solu-tion dans 250 ml de méthanol, puis on ajoute 5,74 9 (0,152 mol) de borohydrure de sodium par portions. Le mélange réactionnel est abandonné sous agitation durant une nuit.
Après évaporation sous vide du méthanol et reprise par de l'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutra-lité des lavages. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium.

~I`391 3i 6 L'huile obtenue est dissoute dans 350 ml d'éther éthy-lique anhydre, puis traitée par 18,95 ml d'éthanol chlorhydrique 2,18 N.
Le précipité formé est filtré, lavé par de l'éther éthy-05 lique et séché sous vide.
Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/35).
On obtient 11,44 9, soit 71% de rendement, de cristaux blancs qui fondent à 186-187C d'une pureté de 98% (argentimétrie).
Exenple 3 Synthese du onochlorhydrate du (di-éthoxy-3,4 ~hé~yl)-1 (o-éthoxy-phényl-4 pipérazinyl)-2 éthanol Nom de code = B1614 Produit de formule I avec R1 = méthoxy-3 R2 = méthoxy-4 R4 = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate 3a ChlorhydraLe de (dieéthoxy-3,4 rhé .yL) - 1 (o-éthaxyphényl-4 pipérazinyl)-Z éthanone Dans un tricol de 500 ml muni d'un réfrigérant équipé
d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agita-tion magnétique :
- 25 9 (0,0965 mol) de bromo-2 diméthoxy-3',4' acétophé-none - 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 100 ml de T.H.F.
A température ambiante, on introduit goutte à goutte, 19,9 9 (0,0965 mol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine en solution - dans 100 ml de T.H.F. On note une légère exothermicité.
La solution est maintenue sous agitation durant 92 h.
On note l'apparition d'un précipité. Celui-ci est filtré, puis le T.H.F. est évaporé sous vide.

W O 94/00442 ~ 1 3 9 1 1 ~ 16 PCT/FR93/00633 L'huile orange est reprise par de l'éther éthylique et triturée. Les cristaux jaunes obtenus sont recristallisés dans un mélange d'hexane et d'éthanol (5t1).
On obtient des cristaux beiges qui fondent a 96-98C
05 d'une pureté de 97,3% (G.C.) (Rdt 52%).
Ces cristaux dissous dans de l'acétate d'éthyle sont traités par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol anhydre. Le chlorhydrate blanc précipite ; il est filtré sur verre fritté, lavé par de l'éther éthylique, puis séché à l'étuve sous vide sur anhydride phosphorique.
Le rendement de recristallisation est de 99% pour un pro-duit qui fond a 210-215C et qui est monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2/MeOH 95/5) 3b (Di éthoxy-3,4 ~h;.y~)-1 (o-éth~ é.yL-4 pipérazinyl)-2- étha-nol 19,9 9 (0,0473 mol) du chlorhydrate obtenu en 3a, sont mis en solution dans 1 000 ml de méthanol et traités par 8,95 9 (0,237 mol) de borohydrure de sodium, à une température comprise entre 10 et 25C. On maintient sous agitation durant 12 h.
On chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On obtient des cristaux blancs que l'on reprend par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium jusqu'à pH 5. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous vide.
On obtient 17,68 9 de cristaux beiges, soit un rendement de 96,77%. Ce produit fond à 99-101C.

3c ~onochlorhydrate du (di~éthoxy-3,4-phényl)-1 (o-étho~y~henyL-4 pipérazinyl)-2 éthanol 17,14 9 (0,044 mol) du composé 3b, sont mis en solution dans 180 ml de méthanol anhydre, et traités par 22,5 ml d'éthanol chlorhydrique 1,93 N.
On laisse sous agitation, a température ambiante, pendant 30 min.

W O 94/00442 2 1 3 9 1 1 6 pCT/FR93/00633_ 17 Le milieu est évaporé à sec, sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés par de l'éther éthylique et filtrés sur verre fritté et séchés sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient 18,92 9 de cristaux blancs, qui fondent à
05 197-198C, soit un rendement de 97,8%.
Ces cristaux sont recristallisés dans de l'éthanol. Ils fondent alors a 198-200C et ont une pureté de 100,4% (Argentimé-trie).

Exe ples 4 a 24 En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits dans les exemples 1 a 3, et que l'homme du métier retrou-vera facilement, on a préparé d'autres composés dont on a donné au tableau I, la formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgN03.
La synthese détaillée des exemples 20 et 21 est donnée ci-après.

Exe ple 20 Synthese du onochLo.hydraLe du S-l~)-(di-ethoxy-2,4 Fhe~tl)-1[(o-ethoAy"henyl)-4-piperazinyl-1]-2-ethanol Nom de code : B1778 Produit de formule I dans laquelle :
R1 = méthoxy-2 R2 = méthoxy-4 R = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate 20a S-(dinethoxy-2,4 ph~nyl)-1 bro-o-2-ethanol Dans un tricol muni de deux chandeliers, d'un réfrigé-rant, d'une ampoule a addition, d'un thermomètre, d'un septum, d'un balayage d'azote, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit :
- 0,45 9 (1,52 mmol) de S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaboro-lidine.

W O 94/00442 2 1 3 91 1 ~ 18 PCT/FR93/00633 - 9,15 ml d'une solution molaire de complexe borane-THF
dans du THF, à l'aide d'une seringue via le septum.
On laisse sous agitation durant 5 min.
Puis on additionne goutte à goutte une solution de 05 - 3,25 9 (15,24 mmol) de bromo-2-diméthoxy-2',4'-acéto-phénone dans 33 ml de THF anhydre.
La température est maintenue à 20C par un bain d'eau glacée. Agiter durant 8 h.
On ajoute dans le milieu réactionnel, à 0C, 3,70 ml d'une solution de HCl dans du MeOH (0,5 M).
Le milieu jaune limpide devient blanch3tre ; on note l'apparition d'un précipité blanc. Laisser sous agitation pendant 1 h.
Filtrer l'insolubLe sur verre fritté ; laver celui-ci par 70 ml de n-butanol. La phase butanolique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium.
On chasse le butanol sous vide, puis on reprend le résidu dans du THF anhydre.
La qualité de l'alcool bromé obtenu est vérifiée par CCM
sur SiO2, avec du CHCl3 pour éluant.
L'excès énantiomérique est évalué par H.P.L.C. sur colonne chirale (DA~CEL).

20b ~onochLorh~JraLe du S~ (di-éthoxy-2,4 ~' ~yl)-1-C(o-éthoxy-phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthanol (B1 n 8) Dans un tricol muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à
addition, d'un thermomètre, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit :
- 2,5 9 (9,57 mmol) de S-(diméthoxy-2,4-phényl)-1-bromo-2 éthanol, dans 25 ml de THF anhydre, - 0,96 9 (9,57 mmol) de triéthylamine.
On ajoute ensuite - 1,97 9 (9,57 mmol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine en solution dans 25 ml de THF anhydre.
Porter le mélange réactionnel au reflux, durant 48 h.

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WO 94/00442 ~ PCI /FR93/00633 Le THF est chassé sous vide et le résidu est repris par 400 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée par de l'eau jusqu'à
neutralité, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide a sec.
05 L'huile brune est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice, en éluant par du chloroforme, puis un mélange CHCl3/
acétone (90/10).
On obtient 2,68 9 d'une huile orange, soit un rendement de 72%.
Celle-ci est dissoute dans du méthanol, puis on addi-tionne la quantité calculée de HCl gazeux sec, afin d'obtenir le monochlorhydrate.
Les cristaux blancs qui ont précipité sont essorés, lavés par de l'acétate d'éthyle et séchés a l'étuve sous vide sur de l'anhydride phosphorique.
Ce monochlorhydrate fond à 178-179C et est monotache en CCM sur SiO2 (CH2Cl2/MeOH/NH40H) (95/4,5/0,5).
La pureté déterminée par argentimétrie est de 100%. Le spectre infrarouge et le spectre de RMN sont conformes à la struc-ture proposée.
Le pouvoir rotatoire est de :

C~]2D5 = + 30 ~ 1 (0,5 ; MeOH) Exe-ple Z1 Synthese du onochlorhydrate du R-(-)-(dieethoxy-2,~ phényl)-1 C(o-ethox~h;)yL-4-pipérazinyl-1]-2 ethanol Nom de code : B1783 Produit de formule I dans laquelle :
R1 = méthoxy-2 R2 = méthoxy-4 - R4 = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate.
Ce composé est obtenu en utilisant des processus expé-rimentaux analogues a ceux décrits dans l'exemple 20, en utilisant W 0 94/00442 213 911 ~ 20 P~/FR93/00633 l'auxiliaire de chiralité de COREY, le R-(+)-2-méthyl-CBS-oxaza-borolidine. La formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgN03 sont donnés au tableau I.

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W 0 94/00442 ~139 1 i 6 24 PCT/FR93/00633 ~

Les propriétés toxicopharmacoLogiques des produits fai-sant l'objet de la présente invention sont décrites ci-après.

I~ Toxicité aigue chez la souris 05 a) Principe Les produits ont été administrés par voie orale à dose unique chez la souris. La mortalité a été enregistrée pendant une période de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 5û (D.L. 50) en mg.kg 1, b) Résultats Ils sont rapportés dans le tableau II.

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WO 94/00442 2 ~ ~ 3 11 ~ 26 PCI/FR93/00633 II. Déte ination de L'activité aLpha-bLo~u .le sur canaL déférent isoLé de rat a) Principe La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques post-05 synaptiques par la noradrénaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On recherche la concentration de produit en pré-sence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit pro-duit.
Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la valeur de PA2 du produit.
b) Résultats Ils sont rapportés dans le tableau III. Ils montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques, avec une activité alpha-bloquante intéressante.

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_ WO 94/00442 ~13 911 ~ PCr/FR93/00633 III Déter-ination de l'activité adréno~ytique -in vivo" chez Le rat a) Principe L'injection intraveineuse de noradrénaline (0,4 mg.kg 1) 05 chez le rat vigile provoque la mort de 100% des animaux. L'adminis-tration préalable d'une substance à propriété alpha-bloquante permet de réduire cette toxicité.
Les produits revendiqués ont été administrés par voie orale, 30 min avant l'injection intraveineuse de noradrénaline.
b) Résultats Ils sont exprimés sous forme de dose efficace 50 (D.E. 50) dose, en mg.kg 1, protégeant 50% des animaux.
Les D.E. 50 correspondantes aux produits revendiqués sont portées dans le tableau IV.
Les composés B1450, B1509, B1567, B1614, B1697, B1711 et B1713 exercent une excellente protection contre la toxicité de la noradrénaline, confirmant l'activité mise en évidence sur organe isolé.

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WO 94/00442 ~ 3 ~ PCI`/FR93/00633 IV. Activité sur l'hyper pression uretraLe chez le Lapin a) Principe Une augmentation de la pression artérielle et de la pression urétrale est induite, chez le lapin anesthésié, par une û5 injection intraveineuse de noradrénaline. Ces hyper-pressions peuvent être inhibées par l'administration préalable de molécules à
potentiel alpha-bloquant.
L'efficacité est appréciée par la dose inhibitrice 50 (D.I. 50) c'est-à-dire la dose inhibant de 50% les augmentations des pressions artérielle et urétrale. La comparaison des D.I. 50 aux deux niveaux permet de mettre en évidence une éventuelle spéci-ficité urétrale.
b) Résultats Ils sont présentés dans le tableau V.

~13~:116 W O 94/00442 31 P~/FR93/00633 TabLeau V
Activité sur l'hyper-pression urétrale chez Le Lapin D.I. 50 mg.kg I.V.

Art.
Produits Pression artérielle Pression urétrale R =
Urétr.

B1450 0,7 0,14 5 B1509 1,14 0,14 8 B1567 0,13 0,031 4,2 B1587 2,94 0,73 4,0 B1614 2,85 0,44 6,5 B1766 0,29 0,04 7,3 B1783 0,85 0,43 2 B1804 0,11 0,02 5,5 Ces résultats montrent l'efficacité plus importante de ces composés au niveau de la pression urétrale qu'au niveau de la pression artérielle.
Les produits de l'invention présentent donc des pro-priétés pharmacologiques très intéressantes et leur toxicité est suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeu-tique.
Les produits de l'invention peuvent donc etre employés en médecine humaine ou vétérinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale.

WO 94/00442 PCI'/FR93/00633 ~133~1~ 32 Les produits peuvent etre administrés par voie générale (parentérale, oraLe, rectale) ou par voie topique en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de OS préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration.
Le plus souvent, chez l'adulte, par voie parentérale, elle est comprise entre 0,1 et 0,S g par jour, par voie orale, elle est comprise entre 0,25 et 4 9 par jour.
De telles compositions pharmaceutiques constituent un objet de l'invention. Leur procédé de préparation en constitue un autre.
Il consiste à mélanger à des excipients convenables une dose efficace d'un composé de formule I.
L'invention concerne enfin l'utilisation des composés de formule I pour la préparation de médicaments utiles pour le traite-ment des dysuries en particulier liées à une hypertrophie bénigne 20 de la prostate, ou à une hypertonie urétrale.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale : I

(I) dans laquelle - R1, R2, R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal à 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle lorsque R1, R2 et R3 représentent simultané-ment un atome d'hydrogène, R4 ne représente pas un radical méthyle ; et lorsque n est égal à 3, l'un au moins de R1, R2 et R3 est un groupe hydroxy ;
sous forme de racémique ou d'énanthiomères, ainsi que leurs sels d'addition.

2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule : II

(II) dans laquelle - R1, R2, R3, R4 et n sont tels que défini à la revendication 1, avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol ; et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu en un sel par réaction avec un acide minéral ou organique.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus par réaction d'une cétone de formule : (III) (III) dans laquelle - R1, R2 et R3 sont tels que défini à la revendication 1 et - X représente un atome d'halogène ;
avec une o-alcoxy-phénylpipérazine de formule : (IV) (IV) dans laquelle - R4 est tel que défini à la revendication 1 ;
dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine.

4. Composés de formule générale : I

(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal à 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ainsi que ses sels d'addition, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives.

5. Médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétéri-naire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule générale (I) :

(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal à 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep-tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutique-ment acceptable.

6. Médicaments utiles en thérapeutique de l'appareil urinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate, contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule générale (I) :

(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal a 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep-tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.

7. Utilisation des composés de formule générale (I) :

(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.