CH640837A5

CH640837A5 - Derives de l'imidazole.

Info

Publication number: CH640837A5
Application number: CH689579A
Authority: CH
Inventors: Dante Nardi; Alberto Tajana; Maria Jose Magistretti
Original assignee: Recordati Chem Pharm
Priority date: 1978-07-26
Filing date: 1979-07-25
Publication date: 1984-01-31
Also published as: NZ191044A; IL57849A0; IE48368B1; PT69928A; DK303079A; FI73668B; GB2030563A; SE7906357L; FI792302A; ES482782A1; JPS5519294A; AU4906779A; IE790652L; US4275071A; DE2929777C2; GB2030563B; NO155490C; SU865125A3; FR2434154A1; ATA505579A

Description

Cette invention concerne des dérivés de l'imidazole qui sont utilisés en thérapeutique comme agents anticonvulsants, des procédés pour les préparer et des préparations pharmaceutiques les contenant.

Cette invention fournit des dérivés de l'imidazole de formule générale I

R~ R

I l

R4 - ç - ç - (CH2)n N ,

R3 RJ

dans laquelle R4 représente un groupe l,2,3,4-tétrahydro-6-napht-yle, un groupe 3-duryle, un groupe 6-chloro-, 6-bromo-, 6-iodo-, 6-nitro-, 6-benzyl- ou 6-méthyl-3-duryle, un groupe 1- ou 2-naphtyle, un groupe 1- ou 2-naphtyle chloro-, bromo- ou iodo-substitué, un groupe mésityle, un groupe phényle substitué en position 2-, 3- ou 4- par un groupe alkyle possédant entre 1 et 6 atomes de carbone, un groupe alkylthio ayant entre 1 et 6 atomes de carbone ou par un groupe hydroxyle, amino-, nitro-, acétamido-, phényl-, phénoxy-, cyclohexyl-, phénylthio- ou benzylthio-, un groupe 4-bibenzyle ou un groupe 3,4-dihydroxyphényle,

n vaut 0,1 ou 2, et a) chacun de R et R,, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant entre 1 et 6 atomes de carbone ou un groupe phényle,

un de Rz et R3 représente un atome d'hydrogène, l'autre représentant un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe acyloxy aliphatique contenant entre 2 et 7 atomes de carbone, un groupe N-carbamoyloxy dans lequel le groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone,

un groupe N,N-dialkylcarbamoyloxy dans lequel chaque groupe alkyle possède entre 1 et 6 atomes de cabone; ou un benzoyloxyle, avec la condition que si R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène, alors R et R1 représentent aussi des atomes d'hydrogène, ou alors b) R et R! sont définis comme sous a et R2 et R3 représentent ensemble un atome d'oxygène, ou

R2 R

I I

c) — C—C— représente un groupe vinylène,

I I R3 Ri et un sel d'addition acide de celui-ci qui soit acceptable sur le plan pharmaceutique.

Pour simplifier, les dérivés de l'imidazole de formule générale I dans laquelle R, Rl5 R2 et R3 ont comme définition celle qui est décrite dans l'alternative a sont dorénavant appelés composés la,

ceux dans lesquels R, Ru R2 et R3 ont comme définition celle qui est décrite dans l'alternative b sont dorénavant appelés composés Ib, et de manière similaire, ceux qui sont décrits par l'alternative c sont appelés composés le. Les composés la dans lesquels un d'entre R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre un hydroxyle sont dorénavant appelés composés lai; ceux dans lesquels R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène sont appelés composés Iaii et les composés la qui ne sont ni de type lai ou Iaii sont appelés composés Iaiii.

Les composés Ib peuvent être préparés selon deux procédés qui sont dans la portée de cette invention. La première méthode consiste à faire réagir un composé de formule générale II (voir le schéma réactionnel ci-dessous) dans lequel R et Rj ont les significations attribuées dans l'alternative a, R4 et n ont la signification décrite ci-dessus et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec de l'imidazole ou un de ses sels dans un solvant tel que la diméthyl-formamide ou le dichloréthane; la température de réaction est de préférence la température ambiante.

La deuxième méthode consiste à faire réagir un corps II avec de la diméthylamine pour obtenir un composé de formule générale III dans lequel R, Rj, R4 et n sont définis comme pour le corps II, puis à faire réagir le composé III avec l'imidazole ou avec un sel de celui-ci.

La réaction avec l'imidazole est effectuée de préférence à température ambiante.

Les composés Ib dans lesquels n = 1 peuvent être préparés par une autre méthode, qui appartient aussi au domaine de cette invention, qui consiste à faire réagir un corps de formule générale V dans laquelle R, Ri et R4 sont définis comme pour le composé II avec de la formaldéhyde et de la diméthylamine selon les conditions d'une réaction de Mannich, pour obtenir un composé III dans lequel n = 1, puis à faire réagir ce dernier avec de l'imidazole ou avec un sel de celui-ci. La réaction de l'imidazole ou du sel de celui-ci s'opère de préférence à température ambiante.

Les composés lai peuvent être préparés par deux méthodes qui appartiennent toutes deux à la portée de cette invention.

La première consiste à effectuer la réduction d'un composé Ib par du borohydrure de sodium en présence d'un alcool.

L'alcool est de préférence du méthanol. La réaction peut être conduite à température ambiante et pendant une période de 1 à 4 h. La deuxième consiste à effectuer la réduction du composé II avec du borohydrure de sodium en présence d'un alcool puis à effectuer la condensation du produit résultant de formule générale IV, dans laquelle R, Rj, R4 et Y sont définis comme pour le composé II, avec l'imidazole ou avec un sel de celui-ci. La réduction peut être effectuée à température ambiante pendant une période de 1 à 4 h et un alcool approprié est le méthanol. La réaction de condensation peut être effectuée à température ambiante.

Les composés Iaiii peuvent être préparés par un procédé de cette invention qui consiste à estérifier un composé lai au moyen d'un chlorure ou d'un anhydride d'acide benzoïque, d'un acide acylé ayant entre 2 et 7 atomes de carbone, d'un acide N-alcoylcarbami-que dans lequel le groupe alkyle possède entre 1 et 6 atomes de carbone ou d'un acide N,N-dialcoylcarbamique dans lequel chaque alkyle possède entre 1 et 6 atomes de carbone. L'estérification peut s'opérer à température ambiante.

Les composés le peuvent se préparer d'après cette invention, en chauffant à reflux en milieu acide un composé lai dans lequel R et Ri sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Le groupe hydroxyle R2 ou R3 et un des atomes d'hydrogène R ou Rj s'éliminent sous forme d'eau.

Le procédé final de cette invention permet l'obtention du composé Iaii et consiste en l'hydrogénation catalytique d'un composé le.

Ces réactions sont résumées dans le schéma réactionnel suivant:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

640

r r

R,-C0-C-(CH9)-Y 4 j ^ n

R,

r4-co-ch r,

(II)

NaBH

^ch3) 2nh imidazole

(V)

*

seul.

pour n=l

H.CHO (CH,) 2NH Mannich

R

I

R.-CO-C-(CH9)-N(CH,)-4 | i n J 2

R-.

(III)

imidazole

R

R.-CH-C- (CH-,) -Y

4 I j 2 n

OH R,

(IV)

Imidazole

R.-CO-C - (CH-) „ —

4 i 2

R,

(Ib)

/^N

NaBH

R

seul, pour R=R,=H

• X f reflux

H

R4-CH=CH- (CH2) n-N^J (IO

hydrogénation catalytique

R4-CH2-CH2-(CH2)n-N^J

/^N

R4-ÇH-Ç-(CH2)n-N^J

1

H R,

(lai)

(R^R^JCl ou (R21 R-j) 20

R-R

• 1

R4-Ç-Ç-(CH2)n-N1 R3R1

(Iaii)

(Iaiii)

640 837

8

Les composés la, Ib et le peuvent être convertis de manière habituelle en des sels d'addition acide qui soient acceptables du point de vue pharmaceutique. Les acides qui peuvent être utilisés comprennent des acides minéraux et organiques dont les acides chlorhydri-que, sulfurique, nitrique, phosphorique, p-toluènesulfonique, oxalique, acétique, citrique, propionique, maléique, cinnamique, benzoïque et méthanesulfonique.

Etude pharmacologique

Les composés de cette invention, de même que leurs sels, présentent une activité anticonvulsive substantielle, accompagnée d'une faible toxicité.

L'activité anticonvulsive a été évaluée chez la souris par le test de contraction maximale par électrochoc MES, et par le test de contraction avec seuil par injection sous-cutanée de pentylènetétrazole (Metrazol) MET, en utilisant comme référence de la diphénylhydan-toïne et du phénobarbital.

Même si l'activité anticonvulsive des nouveaux dérivés d'imida-zole est similaire ou inférieure à l'activité des substances de référence, les composés de cette invention, du fait qu'ils sont plus solu-bles dans l'eau, présentent une absorption plus régulière. Cela implique une variation plus faible de l'absorption parmi les différents sujets, contrairement à ce qui se passe avec la diphénylhydantoïne principalement. Les composés présentent d'autre part une toxicité qui est 10 à 12 fois plus faible que celle des substances de référence, ce qui rend l'utilisation de ces composés extrêmement avantageuse en comparaison avec la diphénylhydantoïne et le phénobarbital. Le test MES a été effectué selon la méthode décrite par Swinyard et al., «J. Pharmacol. exp. ther.» 106, 319,1952.

On a mis en solution les composés de cette invention dans une solution à 10% de gomme arabique puis on les a administrés intra-péritonéalement ou per os aux souris. On a utilisé des groupes de dix animaux de race albinos, mâles et femelles, qui pèsent entre 25 et 30 g.

Les contractions par électrochoc ont été provoquées par du courant alternatif à 60 Hz (pendant 0,2 s à 25 mA). Les électrochocs sont administrés 30 à 60 min après l'injection de la drogue. Ce stimulus provoque chez la souris normale, c'est-à-dire celle qui n'a pas reçu de drogue, une contraction maximale. Celle-ci consiste en une courte période initiale de flexion tonique puis en une extension tonique prolongée du membre postérieur et finalement en une série de spasmes terminaux. La contraction dure environ 22 s. L'abolition

35

de l'extension tonique du membre postérieur sert d'indicateur de l'activité anticonvulsante du composé testé.

Dans la table I, la dose efficace 50 (EDS0) du composé administré i.p. et per os est reportée.

En ce qui concerne le test MET, on sait que l'administration de pentylènetétrazole (Metrazole) par injection sous-cutanée dans un replis de la nuque de la souris provoque des contractions. De telles contractions se produisent chez les souris normales dans au moins le 97% des cas. Les composés à tester sont administrés aux souris selon la méthode décrite pour le test MES.

On injecte une dose de 130 mg/kg de pentylènetétrazole aux souris, respectivement 30 et 60 min après l'administration intrapéri-tonéale et orale de la drogue. On observe les animaux pendant 60 min. On considère qu'il y a protection si l'on n'observe pas même un début de contraction. Les résultats sont reportés dans la table II. Dans la même table on donne les valeurs LD50 (dose léthale 50) évaluées chez la souris pour des administrations i.p. et per os. Tous les composés préparés présentent une activité anticonvulsante ainsi qu'une basse toxicité. Les corps indiqués dans la table sont les plus représentatifs et donc celle-ci n'exclut pas à priori la même activité chez les autres composés.

Les nouveaux dérivés de l'imidazole peuvent être utilisés sous forme de préparation pharmaceutique contenant une quantité desdits composés ou des sels de ceux-ci mélangés à un liquide organique ou minéral approprié ou à un support solide, tel que de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, des gommes ou des polyalkylèneglycols. Les compositions sont formées selon des méthodes conventionnelles et elles peuvent être sous n'importe quelle forme pharmaceutique habituelle, telle que des suspensions, des émulsions, des injectables, des poudres, des granules, des capsules, des tablettes et des pastilles.

Elles peuvent être stérilisées pour l'administration parentérale et/ou elles peuvent contenir des adjuvants tels que les habituels excipients, agents préservateurs, stabilisants, dispersants, mouillants ou émulsifiants, de remplissage, tampons, bactériostatiques ou bactéricides ainsi que colorants.

Dans de telles formulations pharmaceutiques, la concentration de l'ingrédient actif peut varier dans un intervalle qui dépend de la forme de la composition mais elle est généralement comprise entre 50 et 700 mg.

Dans la table I les composés sont indiqués par des numéros qui se rapportent aux différents exemples.

Table I

Composés

LDS0 (mg/kg)

ED50 (mg/kg)-MES

ED50 (mg/kg)-MET

i.p.

per os i.p.

per os

15/1603

>3 000

2100

66

92

18

32

15/1341

1550

2400

54

76

28

10

15/1488

>3000

1870

30

34

25

37

15/1490

360

1150

60

36

15

30

15/1532

300

1550

11

37

11

17

15/1585

>3 000

2100

25

100

25

15/1323

420

1170

18

33

19

28

15/1518

>3000

1800

13

45

23

50

15/1517

>3000

80

150

15/1457

>3 000

3000

180

190

90

57

15/1429

>3000

75

54

100

52

15/1534

490

2700

50

60

25

27

15/1342

1 150

>3 000

25

20

15/1492

420

2400

24

27

10

14

15/1533

>3 000

>3000

10

12

9

10

15/1455

420

>3000

15

31

19

22

15/1540

>3000

3000

155

150

39

150

15/1541

>3000

1150

50

190

23

135

640 837

Table I (suite)

LD50 (mg/kg)

EDS0 (mg/kg) - MES

ED50 (mg/kg)-MET

i.p.

per os i.p.

per os

15/1516

655

1800

46

57

13

35

15/1515

>3000

>3 000

300

150

75

15/1575

>3 000

1300

66

135

27

62

15/1598

>3 000

3000

185

145

69

80

Phénobarbital

242

245

14

18

9

10

Diphénylidantoïne

198

262

6

10

6

5

L'invention est décrite par les Nos 10 à 23 des exemples suivants, is les exemples 1 à 9 décrivant la préparation de certains nouveaux produits de départ.

Exemple 1:

6-Bromo-3-chloracétyldurène (II: R = Rj = H, R4 = 6-bromo- 20 3-duryle, n = 0, Y = Cl)

A une suspension de 6,66 g de trichlorure d'aluminium anhydre dans 30 ml de chloroforme anhydre, brassée à 0/+5°C, on ajoute 5,64 g de chlorure de chloracétyle, goutte à goutte.

On brasse la solution jusqu'à la formation d'une solution claire. 25 En maintenant la température à 0/+5°C on ajoute une solution de 10,65 g de 3-bromodurène dans 30 ml de chloroforme. Lorsque l'addition est terminée, la température est amenée à 20-25° C, puis on chauffe pendant 2 h à 40-45' C. A la fin de la réaction, on verse le mélange dans de la glace/acide chlorhydrique et on extrait avec du 30 chloroforme. On obtient ainsi une solution qui est lavée avec de l'eau jusqu'à la neutralité, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par passage sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice, en utilisant tout d'abord de l'éther de pétrole comme éluant puis un 35 mélange d'éther de pétrole et de benzène.

Le 6-bromo-3-chloracétyldurène est recristallisé dans de l'iso-propanol, ce qui donne 8,4 g d'un produit blanc qui fond entre 127 et 128 C. Rendement 58%.

40

Analyse pour C12Hl4BrC10:

Calculé: C 49,77 H 4,87 Cl 12,24 Br 27,59%

Trouvé: C 49,56 H 4,89 Cl 11,96 Br 27,30%

Exemple 2: 45

6-Chloro-3-chloracétyldurène (II: R = R, = H, R4 = 6-chloro-3-duryle, n = 0, Y = Cl)

En opérant comme cela est décrit dans l'exemple 1, mais en employant 8,43 g de 3-chlorodurène après la cristallisation dans l'étha-nol, on obtient 7,3 g de 6-chloro-3-chloracétyldurène. P. F. 94-96 C. 50

Exemple 3:

3-(2'-Bromopropionyl)durène (II : R = CH3, R, = H, R4 = 3-duryle, n = 0, Y = Br)

55

En opérant comme cela est décrit dans l'exemple 1, mais en partant de 220 ml de chloroforme, 32 g de trichlorure d'aluminium, 26,2 ml de bromure de 2-bromopropionyle et 26,8 g de durène, on obtient 42 g du composé du titre de l'exemple. P. F. 84-86"C. Le produit est purifié par distillation et recristallisé dans l'éthanol. 60

Exemple 4:

3-Chloracètvldurène (II : R = R, = H, R4 = 3-duryle, n = 0, Y = Cl)

En opérant comme cela est décrit dans l'exemple 1, mais en utili- 65 sant 1,33 g de trichlorure d'aluminium, 1,13 g de chlorure de chloracétyle et 1,34 g de durène, on obtient 1,78 g de 3-chloracétyldurène qui fond à 65,5-66 C. Le produit est purifié par distillation

(P. E. 113-117 C/0,4 mmHg) et recristallisé dans de l'éthanol. De manière similaire on obtient le 3-bromacétyldurène qui fond à 53-54 C.

Exemple 5:

3-(2'-Bromo-2'-méthylpropionyl)durène (II: R = Rt = CH3, R4 = 3-duryle, n = 0, Y = Br)

En opérant comme cela est décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 16 g de trichlorure d'aluminium, 110 ml de chloroforme, 28,72 g de bromure de 2-bromo-2-méthylpropionyle et 13,42 g de durène, on obtient 19,1 g du composé du titre de l'exemple. Ce corps est recristallisé dans de l'éthanol. P. F. 108-110 C.

Exemple 6:

l-Chloracëtyl-4-cyclohexylbenzène (II : R = R] = H, R4 = p-cyclohexylphényle, n = 0, Y = Cl)

On ajoute goutte à goutte un mélange de 16 g de p-cyclohexyl-benzène et de 11,2 g de chlorure de chloracétyle à un mélange contenant 13,3 g de trichlorure d'aluminium et 60 ml de sulfure de carbone, cela en maintenant la température entre 10 et 15°C. La réaction se déroule pendant 6 h puis on laisse reposer la solution à température ambiante pendant 12 h.

On verse la solution dans un mélange glace/acide chlorhydrique et on extrait avec du dichlorométhane. On lave l'extrait, on le sèche et on élimine le solvant par évaporation.

Dans une distillation on recueille la fraction qui bout à 140-150°C sous 0,6 mmHg. Le l-chloracétyl-4-cyclohexylbenzène brut est recristallisé dans un mélange éthanol/eau, et on obtient ainsi 18 g d'un produit qui fond entre 47 et 49°C. Rendement 75%.

Analyse pour C14Hj 7C10 :

Calculé: C 71,03 H 7,24 Cl 14,98%

Trouvé: C 71,23 H 7,15 Cl 14,76%

Exemple 7:

Chlorhydrate de 4-(3"-(N,N-diméthylamino)propionyl)bibenzyle (III: R = Rj = H, R4 = 4-bibenzyle, n = 1)

A une solution de 2,43 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 2,25 ml de formaldéhyde à 40%, on ajoute 3 ml d'anhydride acétique. Le mélange ainsi obtenu est brassé pendant 30 min à température ambiante. Après l'avoir chauffé à 120 C, on y ajoute une solution bouillante de 6,72 g de 4-acétylbenzyle dans 4 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange pendant 1 h à reflux puis on l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est traité avec de l'eau et on le lave avec de l'éther diéthylique.

On rend basique la couche aqueuse et le composé du titre précipite sous forme de base libre.

On transforme le produit en son chlorhydrate par de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol et on le purifie par recristallisation dans l'isopropanol. Rendement 6,65 g (70%). P. F. 145-147°C.

Analyse pour C19H23NO-HCl:

Calculé: C 71,80 H 7,61 N 4,40 Cl 11,15%

Trouvé: C 71,96 H 7,59 N4,48 Cl 11,36%

640 837

10

Exemple 8:

4-(2"-(N,N-dimèthylaminoèthyl)propionyl) biphënyle (III: R = CH3, Rj = H, R4 = 4-biphénylyle, n = 1)

On brasse pendant 30 min à température ambiante un mélange de 16,3 g de chlorhydrate de diméthylamine, 15 ml de formaldéhyde à 40% et 20 ml d'anhydride acétique puis on le chauffe à ébullition. On ajoute ensuite lentement une solution bouillante de 42 g de 4-propionylbiphényle dans 30 ml d'anhydride acétique. A la fin de la réaction on ajoute d'abord de l'eau puis de l'acide chlorhydrique jusqu'à la neutralité puis on extrait le tout avec de l'éther diéthyli-que. On refroidit le mélange entre 5 et 10° C, on ajoute une solution de carbonate de sodium à 20%, on l'élimine par filtration et on sèche le résidu. P. F. 59° C.

La base ainsi obtenue est dissoute dans du méthanol puis on la transforme en son chlorhydrate en la traitant avec un mélange acide chlorhydrique/éthanol puis, en ajoutant de l'éther diéthylique, il cristallise. Le produit est recristallisé dans l'isopropanol. Rendement 39,5 g (65%). P. F. 187°C.

Analyse pour C18H2iNO-HC1:

Calculé: C 71,16 H 7,30 N4,61 Cl 11,67%

Trouvé: C 70,96 H 7,43 N4,57 Cl 11,31%

Exemple 9:

2-Bromoacêtylbiphényle (II: R = Ri = H, R4 = 2-biphénylyle, n = 0, Y = Br)

On ajoute goutte à goutte une solution de 2,17 g de chlorure de 2-phénylbenzoyle dans 7 ml de benzène anhydre à une suspension de diméthylcadmium — préparé à partir de 0,0125 mol d'iodure de méthylmagnésium — dans 7 ml de benzène anhydre, cela entre 15 et 20° C et sous atmosphère d'azote, en brassant.

Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant 4 h. A la fin de la réaction, on verse le tout dans un mélange glace/acide chlorhydrique et on l'extrait au benzène. On lave la solution benzénique avec du bicarbonate de sodium et de l'eau jusqu'à l'obtention de la neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec sous vide. Après distillation on obtient 1,51 g de 2-acétylbiphényle. P. E. 104-105° C/0,2 mmHg.

A une solution de 1,86 g de 2-acétylbiphényle dans 10 ml de chloroforme anhydre, on ajoute une solution de 1,29 g de brome dans 1,5 ml de chloroforme anhydre à 15-20°C. Lorsque l'addition est terminée, on brasse la solution pendant 15 min puis on la verse dans de l'eau. On lave la solution de chloroforme avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on l'évaporé à sec. On obtient ainsi 2,54 g de 2-bromoacétylbi-phényle. Le produit peut être utilisé dans une réaction avec l'imidazole sans être purifié.

Exemple 10:

4-(N-imidazolylacétyl)biphényle (15/1341) (Ib: n = 0, R = Ri = H, R4 = 4-biphénylyle)

A une suspension de 6,81 g d'imidazole dans 40 ml de 1,2-di-chloréthane, brassée à température ambiante, on ajoute lentement 4,6 g de 4-bromacétylbiphényle. La solution claire ainsi obtenue est maintenue à température ambiante pendant la nuit puis on évapore le solvant sous vide et on lave le résidu avec 20 ml d'eau et on le recristallise dans du toluène. On obtient ainsi 4,67 g du composé du titre de l'exemple. P. F. 195-198° C.

Analyse pour C17Hi4N20:

Calculé: C 77,84 H 5,38 N 10,68%

Trouvé: C 78,01 H 5,51 N 10,51%

En opérant comme cela est décrit ci-dessus, mais en partant respectivement avec du 4-(3"-chloropropionyl)biphényle, du 4-(2"-chloropropionyl)biphényle, l-chloracétyl-4-cyclohexylbenzène et 4-(3"-chloropropionyl)bibenzyle, on obtient les composés suivants:

4-(3"-(N-imidazolyl)propionyl)biphényle (15/1490)

(Ib: n = 1, r = Rt = H, R4 = 4-biphénylyle). P. F. 149-151°C,

4-(2"-méthyl-2"-(N-imidazolyl)propionyl)biphényle (15/1488)

(Ib: n = 0, R = Ri = CH3, R4 = 4-biphénylyle).

P. F. 167-168°C,

1 -(N-imidazolylacétyl)-4-cyclohexylbenzène (15/1503)

(Ib: n = 0, R = Ri = H, R4 = 4-cyclohexylphényle). P. F. 132-133°C,

4-(3"-(N-imidazolyl)propionyl)bibenzyle (15/1585)

(Ib: n = 1, R = R, = H, R4 = 4-bibenzylyle). P. F. 104-105°C.

Exemple 11:

3-(N-imidazolylacétyl)biphényle (15/1409) (Ib: n = 0, R = Rj = H, R4 = 3-biphényIyle)

En opérant comme cela est décrit dans l'exemple 10, mais en prenant comme produit de départ 2,75 g de 3-bromacétylbiphényle, on obtient 1,06 g du composé du titre qui fond à 128-129°C.

Le produit est purifié par passage sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice, en utilisant du dioxanne comme éluant puis on le recristallise dans du benzène. Rendement 40%.

Exemple 12:

Chlorhydrate de l-(N-imidazolylacêtyl)naphthalène (15/1422) (Ib: n = 0, R = Ri = H, R4 = 1-naphtyle)

A un mélange contenant 2,72 g d'imidazole dans 2 ml de diméth-ylformamide, refroidi à 5°C, on ajoute un mélange contenant 2,48 g de 1-bromacétylnaphthalène dans 1 ml de diméthylformamide.

Après un repos de 3 h à 5° C, on verse le mélange dans de l'eau et on laisse reposer jusqu'à l'obtention d'un produit huileux. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique puis de l'éther diéthylique et on rend l'extrait alcalin avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait le tout à nouveau avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit huileux ainsi formé est purifié sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice et en utilisant de l'acétone comme éluant. On obtient ainsi 1,44 g du composé du titre qui est transformé en son chlorhydrate en traitant la base libre dissoute dans de l'éthanol par de l'acide chlorhydrique gazeux. Le sel fond à 218°C. Rendement 55%.

Analyse pour C, 5Hi 2N20 -HCl :

Calculé: C 66,06 H 4,80 N 10,27 Cl 13,00%

Trouvé: C 65,72 H 4,78 N 10,12 Cl 12,92%

Exemple 13:

4-(N-imidazolylacétyl)bibenzyle (15/1532) (Ib: n = 0, R = Rj = H, R4 = 4-bibenzylyle)

A une solution contenant 3,4 g d'imidazole dans 5 ml de diméthylformamide, brassée à 0/+5°C, on ajoute lentement 2,58 g de 4-chloracétylbibenzyle. On brasse le mélange réactionnel pendant quelques minutes puis on le laisse reposer et on le verse dans de l'eau. Le produit ainsi formé est filtré puis passé sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice (éluant benzène/acétone) puis on le cristallise dans l'acétate d'éthyle et on obtient 2,24 g du composé du titre fondant à 134-136°C. Rendement 77%.

Analyse pour Ci9Hi8N20:

Calculé: C 78,59 H 6,25 N 9,65%

Trouvé: C 78,60 H 6,48 N9,55%

Exemple 14:

4-(2"-(N-imidazolyl)propionyl)biphényle (15/1427) (Ib: n = 0, R = CH3, Ri = H, R4 = 4-biphénylyle)

En opérant comme cela est décrit dans l'exemple 12, mais en utilisant 3,4 g d'imidazole et 2,89 g de 4-(3"-bromopropionyl)biphényle on obtient 1,55 g du composé du titre sous forme de base libre. P. F. 113-121°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

640 837

Exemple 15:

3-(N-imidazolylacétyl)durène (15/1323) (Ib: n = 0, R = R, = H, R4 = 3-duryle)

On brasse pendant 8 h à 80° C un mélange contenant 2,55 g de 3-bromacétyldurène, préparé selon l'exemple 4, 3 ml de diméthyl-formamide et 3,40 g d'imidazole. A la fin de la réaction, on refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 25 ml d'eau. On filtre le précipité ainsi obtenu, on le sèche et on le recristallise dans du benzène pour obtenir 1,5 g du composé du titre. P. F. 176-178°C. Rendement 62%.

Analyse pour C15H18N20:

Calculé: C 74,35 H 7,49 N 11,56%

Trouvé: C 74,46 H 7,66 N 11,65%

En opérant comme décrit ci-dessus, mais en prenant comme produits de départ à la place du 3-bromacétyldurène du 6-méthyl-, du 6-bromo-, du 6-chloro-, et du 6-nitro-3-bromacétyldurène, on a synthétisé les composés suivants:

3-(N-imidazolylacétyl)-6-méthyldurène (15/1518)

(Ib: n = 0, R = Rj = H, R4 = 6-méthylduryle).

P. F. 187-189° C,

3-(N-imidazolylacétyl)-6-bromodurène (15/1457)

(Ib: n = 0, R = R! = H, R4 = 6-bromo-3-duryle).

P. F. 201 °C avec décomposition, 3-(N-imidazolylacétyl)-6-chlorodurène (15/1517)

(Ib: n = 0, R = Rt = H, R4 = 6-chloro-3-duryle). P. F. 202-209° C,

3-(N-imidazolylacétyl)-6-nitrodurène (15/1429)

(Ib: n = 0, R = Ri = H, R4 = 6-nitro-3-duryle).

P. F. 190-192° C.

Exemple 16:

4- (l"-Hydroxy-2"- (N-imidazolyl) éthyl) biphényle (15/1342) (lai: n = 0, R = R, = H, R4 = 4-biphénylyle)

A une suspension agitée de 2,62 g de 4-(N-imidazolylacétyl)bi-phényle, préparée selon l'exemple 10, dans 26 ml de méthanol, on ajoute avec précaution 0,38 g de borohydrure de sodium de façon que la température ne dépasse jamais 35°C.

Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 2 h, puis on le chauffe à reflux pendant 1 h. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique et 30 ml d'eau et on brasse le tout à température ambiante pendant 3 h. On filtre le précipité ainsi obtenu, on le lave et on le recristallise dans du dioxanne pour obtenir 2,19 g (83%) du composé du titre. P. F. 183-184° C.

Analyse pour Ci7HI6N20:

Calculé: C 77,25 H 6,10 N 10,60%

Trouvé: C 77,15 H 5,99 N 10,69%

Le composé du titre est aussi obtenu en faisant réagir, dans du formamide, de l'imidazole ou son sel de sodium avec du 4-(l"-hydr-oxy-2"-chloréthyl)diphényle préparé d'après J. Sam et al.,

«J. Pharm. Sci.», 57, 564, 1968.

En opérant comme ci-dessus, mais en partant du l-(N-imidazol-ylacétyl)-4-cyclohexylbenzène, obtenu selon l'exemple 10, on obtient du 1 -( 1 '-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl)-4-cyclohexylbenzène (15/1534) (lai: n = 0, R = Rt = H, R4 = 4-cyclohexylphényle). P. F. 202-203 C.

Exemple 17:

4-(I"-Hvdroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyljbibenzyle (15/1533)

(lai: n = 0, R = R, = H, R4 = 4-bibenzylyle)

A une solution de 2,90 g de 4-(N-imidazolylacétyl)bibenzyle, préparé selon l'exemple 13, dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,38 g de borohydrure de sodium à température ambiante.

On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h puis le solvant est évaporé sous vide et on ajoute de l'eau au résidu.

Le produit, qui est recueilli par filtration, est recristallisé dans de l'éthanol pour donner 2,7 g du composé du titre. P. F. 165-166° C. Analyse pour C19H20N2O:

Calculé: C 78,05 H 6,90 N9,58%

Trouvé: C 78,34 H 6,91 N9,56%

Exemple 18:

En opérant comme cela est décrit dans les exemples 16 et 17,

mais en utilisant respectivement du 3-(N-imidazolylacétyl)-6-méthyl-durène et du 3-(N-imidazolylacétyl)-6-chlorodurène, préparés selon l'exemple 15, on obtient les composés suivants:

3-( 1 '-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyI)-6-méthyldurène (15/1516) (lai: n = 0, R = Rj = H, R4 = 6-méthyl-3-duryle). P. F. 221 -222° C,

3-( 1 '-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl)-6-chlorodurène (15/1515) (lai: n = 0, R = R, = H, R4 = 6-chloro-3-duryle).

P. F. 225-226° C.

Exemple 19:

Chlorhydrate de 4-(l"-(N,N-diéthylcarbamyloxy)-2"-(N-imid-azolyl)éthyl)biphényle (15/1589) (Iaiii: n = 0, R = R, = R2 = H, R3 = N,N-diéthylcarbamyloxy, R4 = 4-biphénylyle)

A 10,56 g de 4-(l"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)biphényle, préparé selon l'exemple 16, dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute lentement 2,30 g de borohydrure de sodium dans une suspension huileuse à 50%. Le mélange est brassé à 25-30°C pendant 1 h puis on ajoute 5,44 g de chlorure de N,N-diéthylcarbamyle. On chauffe à reflux le mélange pendant 5 h, puis on le verse dans de l'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. Le produit obtenu après l'évaporation du solvant est purifié sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice en utilisant un mélange benzène/acétone (3:2) comme éluant. Le composé désiré (11g) est transformé en son chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique gazeux dans de l'isopropanol. P. F. 215-216°C. Rendement 76%.

En opérant comme ci-dessus, mais en utilisant du chlorure de benzoyle, on obtient du 4-(l"-benzoyloxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)bi-phényle sous la forme de son benzoate( 15/1575) (Iaiii: n = 0, R = R, = R2 = H, R3 = benzoyloxy, R4 = 4-biphénylyle). P. F. 144-145°C.

Exemple 20:

4-(l"-Propionyloxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)biphènyle (15/1574) (Iaiii: n = 0, R = Rt = R2 = H, R3 = propionyloxy, R4 = 4-biphénylyle)

On chauffe à 80°C pendant 2 h un mélange de 13,2 g de 4-(l"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)biphényle, préparé d'après l'exemple 16, 50 ml de pyridine et 26 ml d'anhydride propionique. A la fin de la période de chauffage, on refroidit le mélange, on le verse dans de l'eau et, après un repos de 4-5 h, on élimine l'eau par décantation. Le résidu huileux auquel on ajoute de l'eau est extrait avec de l'éther diéthylique. L'extrait est lavé deux fois avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et une fois avec de l'eau puis il est séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est recristallisé dans du cyclohexane pour donner 5,5 g du composé du titre. P. F. 90-92°C. Rendement 34%.

Analyse pour C20H20N2O2:

Calculé: C 74,97 H 6,29 N 8,74%

Trouvé: C 74,84 H 6,57 N 8,93%

En opérant comme ci-dessus, mais en employant respectivement de l'anhydride acétique et de l'anhydride butyrique au lieu d'anhydride propionique, on obtient les deux composés suivants, isolés sous la forme de leur chlorhydrate:

chlorhydrate de 4-( 1 "-acétoxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)biphényle (15/1560),

(Iaiii: n = 0, R = Rj = R2 = H, R3 = acétoxy, R4 = 4-biphénylyle). P. F. 214-217°C,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 837

12

chlorhydrate de 4-(l"-butyryloxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)bi-phényle (15/1564),

(Iaiii: n = 0, R = Rj = R2 = H, R3 = butyryloxy, R4 = 4-biphénylyle). P. F. 170°C.

5

Exemple 21 :

4-(N-imidazolylvinylène)biphènyle(15/1598) (le: n = 0, R4 = 4-biphênylyle)

On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 2,64 g de 4-(l"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)biphényle, préparé selon le procédé 10 de l'exemple 16, et 26 ml d'acide chlorhydrique concentré. A la fin de la réaction, on refroidit le mélange à température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on ajoute de l'hydroxyde de sodium. Le produit désiré est séparé sous la forme d'une huile qui est extraite avec du chloroforme et on élimine le solvant par évaporation. Après 15 purification par passage sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice, en utilisant d'abord comme éluant du benzène puis un mélange benzène/acétone (9/1), on obtient 0,79 g de produit pur. P. F. 174-176°C.

20

Analyse pour C17H14N2:

Calculé: C 82,90 H 5,73 N 11,37%

Trouvé: C 82,60 H 5,74 N 11,33%

Exemple 22:

Chlorhydrate de 4-(2"-(N-imidazolyl)ëthyl)biphényle (15/1625) (Iaii: n = 0, R4 = 4-biphénylyle)

A une solution de 2,46 g de 4-(N-imidazolylvinylène)biphényle, préparé selon l'exemple 21, dans 40 ml d'éthanol contenant 0,01 mol d'acide chlorhydrique on ajoute 0,2 g de palladium à 10% sur du charbon actif et on opère sur la suspension une hydrogénation à température ambiante et à pression atmosphérique. Lorsque l'absorption de l'hydrogène est terminée, on lave le catalyseur avec du méthanol et on évapore la solution à sec sous vide. Après plusieurs recristallisations dans l'isopropanol, on obtient 1,7 g du composé du titre. P. F. 168-169°C.

Analyse pour C17H16N2-HCI:

Calculé: C 71,70 H 6,02 N9,83 Cl 12,45%

Trouvé: C 71,68 H 6,04 N9,78 Cl 12,32%

Exemple 23:

En opérant comme cela est décrit dans les exemples 10 à 18 et 21, et en prenant comme produits de départ des substances connues ou les intermédiaires décrits dans les exemples 1 à 9, on a préparé les composés répertoriés dans les tables II et III.

Table" V R5

Composé

n r

ri cr2r3

rs

P.F. (°C)

15/1338

0

h h

co

4-C6H50

126-127

15/1501

0

h h

co

4, t-C4H9

144-145

15/1502

0

h

H

co

4-CH3CH2CH— |

76-79

ch3

15/1493

0

H

co

2-C6H5

118-119

15/1596

1

H

ch3

co

4-C6H5

160

15/1587

0

ch3

H

co

4-C6H5CH2CH2

190-194 chlorhydrate

15/1588

0

ch3

co

4-C6HsCH2CH2

91-92

15/1376

0

H

co

4-CH3S

170-171

15/1405

0

h h

co

4-C2HsS

137

15/1377

0

h

H

co

4, n-C3H7S

80

15/1443

0

h h

co

4, i-C3H7S

116

15/1379

0

h

H

co

4, n-C4H9S

100

15/1444

0

H

co

4, i-CsHuS

82-84

15/1413

0

h

H

co

2-C6H5S

118

15/1410

0

h h

co

3-C6H5S

94

15/1352

0

H

co

4-C6HsS

138-139

15/1527

0

ch3

h co

4-C6H5S

192-193 chlorhydrate

15/1528

0

ch3

co

4-C6HsS

106-107

15/1555

1

H

CHOH

4-C6Hs

144-145

15/1617

1

h ch3

CHOH

4-C6Hs

153-156

15/1619

0

ch3

H

CHOH

4-C6HsCH2CH2

116-117

15/1620

0

ch3

CHOH

4-C6H5CH2CH2

125-127

15/1624

1

H

CHOH

4-C6HsCH2CH2

148-149

15/1404

0

H

h

CHOH

4-CH3S

179-181

15/1391

0

H

h

CHOH

4-C2H5S

140

15/1375

0

H

h

CHOH

4, n-C3H7S

142

15/1442

0

H

CHOH

4, i-C3H7S

140

15/1374

0

H

h

CHOH

4, n-C4H9

136

15/1455

0

H

CHOH

4, i-C5HuS

141

15/1434

0

H

CHOH

2-C6H5S

102

15/1411

0

H

h

CHOH

3-C6HsS

166 chlorhydrate

15/1343

0

H

CHOH

4-C6HsS

116-117

15/1540

0

ch3

h

CHOH

4-C6H5S

145

15/1541

0

ch3

CHOH

4-C6HsS

115

15/1402

0

H

CHOH

4-C6H50

160-162

13

Table II (suite)

640 837

Composé

n

R

ri

CR2R3

r5

P.F. CO

15/1504

0

H

CHOH

4, t-QH9

113-115

15/1505

0

H

CHOH

4-CH3CH2CH—

1

124

ch3

15/1508

0

H

CHOH

2-C.H,

227-230 chlorhydrate

15/1428

0

H

CHOH

3-C6H5

144-145 chlorhydrate

15/1401

0

ch3

H

CHOH

4-C6H5

190-192

15/1492

0

ch3

CHOH

4-C6Hs

212

15/1384

0

CH = CH—

4-C6HsS

108-109

15/1456

0

c6h5

H

CO

H

127 nitrate

15/1489

0

c6h5

H

CO

4-C6Hs

234-235 chlorhydrate

15/1537

0

c6hs

H

CO

4-C6HsS

223 chlorhydrate

15/1440

0

H

CO

4-C6HsCH2S

164

15/1499

0

H

CO

4-OH

249-251 chlorhydrate

15/1499

0

H

CO

3,4-(OH)2

253-254 chlorhydrate

15/1500

0

H

CO

4-NH2

201-207

15/1449

0

H

CO

4-CH3CONH

231-233

15/1420

0

H

CO

4-N02

164-168

15/1439

0

c,h5

H

CHOH

H

166

15/1491

0

c6h5

H

CHOH

4-C6H5

213-216

15/1549

0

H

CHOH

4-OH

134-185

15/1623

0

H

CHOH

3,4-(OH)2

264-267 chlorhydrate

15/1551

0

H

CHOH

4-NH2

175-178 chlorhydrate

15/1449

0

H

CHOH

4-N02

188-189

15/1600

0

H

CHOH

4, i-CsH„

Table III

Composé

n r

rI

cr2r3

r*

P.F. (°c)

15/1450

0

h h

co

Cl

145-147

15/1432

0

h h

choh

Cò

250 chlorhydrate

15/1423

0

h h

co

CKj ^3

129

15/1650

0

ch3

h co tS-

124

15/1640

0

ch3

co

CK^) C

V?

CH3

105-106

640837

14

Table III (suite)

Composé

n r

r.

cr2r3

r5

p.f. (°c)

ch.,, (cm ry

15/1565

1

h h

co

126-127

15/1452

0

h h

choh

*

cl

242-243 chlorhydrate

15/1424

0

h h

choh

CO

157-158

ch ch j>—k y

15/1340

0

h h

choh

V7

CHi; cw i

230-232

15/1458

0

h h

choh

-O

CHi c%

eV-t'Hj

228-230

15/1454

0

h h

choh

220-221

ch .c h 3 > < 3

15/1362

0

n-C3h7

h co

< >

122

chi ch3

15/1451

0

h h

co

OD

152

15/1453

0

h h

choh

00

115-116

R

Claims

640 837

2

REVENDICATIONS

1. Dérivés de l'imidazole de formule générale I

R9 R ^

i i

R4 " | " <j " (CH2»n ®

r3 rl dans laquelle R4 représente un groupe l,2,3,4-tétrahydro-6-napht-yle, un groupe 3-duryle, un groupe 6-chloro-, 6-bromo-, 6-iodo-, 6-nitro-, 6-benzyl- ou 6-méthyl-3-duryle, un groupe 1- ou 2-naphtyle, un groupe 1- ou 2-naphtyle chloro-, bromo- ou iodo- substitué, un groupe mésityle, un groupe phényle substitué en position 2-, 3- ou 4-par un groupe alkyle possédant entre 1 et 6 atomes de carbone, un groupe alkylthio ayant entre 1 et 6 atomes de carbone ou par un groupe hydroxyle, amino-, nitro-, acétamido-, phényl-, phénoxy-, cyclohexyl-, phénylthio- ou benzylthio-, un groupe 4-bibenzyle ou un groupe 3,4-dihydroxyphényle, n vaut 0,1 ou 2 et a) chacun de R et R,, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant entre 1 et 6 atomes de carbone ou un groupe phényle,

un de Rz et R3 représente un atome d'hydrogène, l'autre représentant un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe acyloxy ali-phatique contenant entre 2 et 7 atomes de carbone, un groupe N-carbamoyloxy dans lequel le groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone,

un groupe N,N-dialkylcarbamoyloxy dans lequel chaque groupe alkyle possède entre 1 et 6 atomes de carbone; ou un benzoyloxyle, avec la condition que si R2 et R3 sont tous deux des atomes d'hydrogène, alors R et R! représentent aussi des atomes d'hydrogène, ou alors b) R et Rj sont définis comme sous a et R2 et R3 représentent ensemble un atome d'oxygène, ou

R2 R

I I

c) — C—C— représente un groupe vinylène,

I I Ra Ri ou un sel d'addition acide de celui-ci qui soit acceptable du point de vue pharmaceutique.
2. 4-(N-imidazolylacétyl)biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
3. 4-[3"-(N-imidazolyI)propionyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
4. 4-[2"-Méthyl-2"-(N-imidazolyl)propionyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
5. l-(N-imidazolylacétyl)-4-cyclohexylbenzène en tant que composé selon la revendication 1.
6. 4-[3"-(N-imidazolyl)propionyl]bibenzyle en tant que composé selon la revendication 1.
7. 3-(N-imidazolylacétyl)biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
8. Chlorhydrate de l-(N-imidazolylacétyl)naphtalène en tant que composé selon la revendication 1.
9. 4-(N-imidazolylacétyl)bibenzyle en tant que composé selon la revendication 1.
10. 4-[2"-(N-imidazolyl)propionyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
11. 3-(N-imidazolylacétyl)durène en tant que composé selon la revendication 1.
12. 3-(N-imidazolylacétyl)-6-méthyldurène en tant que composé selon la revendication 1.
13. 3-(N-imidazolylacétyl)-6-bromodurène en tant que composé selon la revendication 1.
14. 3-(N-imidazolylacétyl)-6-chlorodurène en tant que composé selon la revendication 1.
15. 3-(N-imidazolylacétyl)-6-nitrodurène en tant que composé selon la revendication 1.

s 16. 4-[l"-Hydroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl]biphényleen tant que composé selon la revendication 1.
17. 1-[1 '-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-cyclohexylbenzène en tant que composé selon la revendication 1.
18. 4-[l"-Hydroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl]bibenzyle en tant que io composé selon la revendication 1.
19. 3-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-6-méthyldurène en tant que composé selon la revendication 1.
20. 3-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-6-chlorodurène en tant que composé selon la revendication 1.

15 21. Chlorhydrate de 4-( 1 "-(N,N-diéthylcarbamoyloxy)-2"-(N-imidazolyl)éthyl)biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
22. 4-[l"-Benzoyloxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl]biphénylbenzoate en tant que composé selon la revendication 1.

20 23. 4-[l"-Propionyloxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
24. Chlorhydrate de 4-(l"-acétoxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)bi-phényle en tant que composé selon la revendication 1.
25. Chlorhydrate de 4-(l"-butyryloxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)-

25 biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
26. 4-(N-imidazolylvinylène)biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
27. Chlorhydrate de 4-(2"-(N-imidazolyl)éthyl)biphényle en tant que composé selon la revendication 1.

30 28. l-(N-imidazolylacétyl)-4-phénoxybenzène en tant que composé selon la revendication 1.
29. l-(N-imidazolylacétyl)-4-t.butylbenzène en tant que composé selon la revendication 1.
30. l-(N-imidazolylacétyl)-4-s.butylbenzène en tant que

35 composé selon la revendication 1.
31. 2-(N-imidazolylacétyl)biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
32. 4-[2"-Méthyl-3"-(N-imidazolyl)propionyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
33. Chlorhydrate de 4-(2"-(N-imidazolyl)propionyl)bibenzyle en tant que composé selon la revendication 1.
34. 4-[2"-Méthyl-2"-(N-imidazolyl)propionyl]bibenzyle en tant que composé selon la revendication 1.

45 35. l-(N-imidazolylacétyl)-4-méthylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
36. l-(N-imidazolylacétyl)-4-éthylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
37. l-(N-imidazolylacétyl)-4-propylthiobenzène en tant que

50 composé selon la revendication 1.
38. l-(N-imidazolylacétyl)-4-isopropylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
39. l-(N-imidazolylacétyl)-4-butylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.

ss 40. l-(N-imidazolylacétyl)-4-isopentylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
41. l-(N-imidazolylacétyl)-2-phénylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
42. l-(N-imidazolylacétyl)-3-phénylthiobenzène en tant que

60 composé selon la revendication 1.
43. l-(N-imidazolylacétyl)-4-phénylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
44. Chlorhydrate de l-(2'-(N-imidazolyl)propionyl)-4-phényl-thiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.

6s 45. l-[2'-Méthyl-2'-(N-imidazolyl)propionyl]-4-phénylthio-benzène en tant que composé selon la revendication 1.
46. 4-[l"-Hydroxy-3"-(N-imidazolyl)propyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.

3

640 837
47. 4-[l"-Hydroxy-2"-(N-imidazolylméthyl)propyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
48. 4-[l"-Hydroxy-2"-(N-imidazolyl)propyl]bibenzyle en tant que composé selon la revendication 1.
49. 4-[l"-Hydroxy-2"-méthyl-2"-(N-imidazolyl)propyl]bi- s benzyle en tant que composé selon la revendication 1.
50. 4-[l"-Hydroxy-3"-(N-imidazolyl)propyl]bibenzyle en tant que composé selon la revendication 1.
51. 1 -[ 1 '-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-méthylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1. io
52. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-éthylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
53. l-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-propylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
54. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-isopropylthio- 15 benzène en tant que composé selon la revendication 1.
55. l-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-butylbenzène en tant que composé selon la revendication 1.
56. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazoIyl)éthyl]-4-isopentylthio-benzène en tant que composé selon la revendication 1. 20
57. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-2-phénylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
58. Chlorhydrate de l-(r-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl)-3-phénylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
59. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-phénylthiobenzène 25 en tant que composé selon la revendication 1.
60. 1 -[1 '-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)propyl]-4-phénylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
61. l-[r-Hydroxy-2'-méthyl-2'-(N-imidazolyl)propyl]-4-phényl-thiobenzène en tant que composé selon la revendication 1. 30
62. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-phénoxybenzène en tant que composé selon la revendication 1.
63. I-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-t.butylbenzène en tant que composé selon la revendication 1.
64. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-s.butylbenzène en 35 tant que composé selon la revendication 1.
65. Chlorhydrate de 2-(l"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)bi-phényle en tant que composé selon la revendication 1.
66. Chlorhydrate de 3-(l"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)éthyl)bi-phényle en tant que composé selon la revendication 1. 40
67. 4-[l"-Hydroxy-2"-(N-imidazolyl)propyl]biphényle en tant que composé selon la revendication 1.
68. 4-[l"-Hydroxy-2"-méthyl-2"-(N-imidazolyl)propyl]bi-phényle en tant que composé selon la revendication 1.
69. l-(N-imidazolylvinylène)-4-phénylthiobenzène en tant que 45 composé selon la revendication 1.
70. Nitrate d'a-(N-imidazolyl)benzylphénylcétone en tant que composé selon la revendication 1.
71. Chlorhydrate d'a-(N-imidazolyl)benzyl-4-biphénylylcétone en tant que composé selon la revendication 1. 50
72. Chlorhydrate d'a-(N-imìdazolyr)benzyl-4-phénylthìophényl-cétone en tant que composé selon la revendication 1.
73. l-(N-imidazolylacétyl)-4-benzylthiobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
74. Chlorhydrate de 4-(N-imidazolylacétyl)phénol en tant que 55 composé selon la revendication 1.
75. Chlorhydrate de 4-(N-imidazolylacétyl)catéchol en tant que composé selon la revendication 1.
76. 4-(N-imidazolylacétyl)aniline en tant que composé selon la revendication 1. 60
77. l-(N-imidazolylacétyl)-4-acétamidobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
78. 4-(N-imidazolylacétyl)nitrobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
79. a-Hydroxy-ß-(N-imidazolyl)bibenzyle en tant que composé 65 selon la revendication 1.
80. 4-Phényl-a-hydroxy-P-(N-imidazolyl)bibenzyle en tant que composé selon la revendication 1.
81. 4-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]phénol en tant que composé selon la revendication 1.
82. Chlorhydrate de 4-( 1 '-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyI)-catéchol en tant que composé selon la revendication 1.
83. Chlorhydrate de 4-(l'-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl)ani-line en tant que composé selon la revendication 1.
84. 4-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]nitrobenzène en tant que composé selon la revendication 1.
85. l-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-4-isopentylbenzène en tant que composé selon la revendication 1.
86. l-(N-imidazolylacétyl)-4-chloronaphthalène en tant que composé selon la revendication 1.
87. Chlorhydrate de l-(l'-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl)-naphthalène en tant que composé selon la revendication 1.
88. 2-(N-imidazolylacétyl)naphthalène en tant que composé selon la revendication 1.
89. 3-[2'-(N-imidazolyl)propionyl]durène en tant que composé selon la revendication 1.
90. 3-[2'-Méthyl-2'-(N-imidazolyl)propionyl]durène en tant que composé selon la revendication 1.
91. 3-[3'-(N-imidazolyl)propionyl]durène en tant que composé selon la revendication 1.
92. Chlorhydrate de l-(l'-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl)-4-chloronaphthalène en tant que composé selon la revendication 1.
93. 2-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]naphthalène en tant que composé selon la revendication 1.
94. 3-[l'-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]durène en tant que composé selon la revendication 1.
95. 3-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-6-benzyldurène en tant que composé selon la revendication 1.
96. 3-[r-Hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-6-nitrodurène en tant que composé selon la revendication 1.
97. 3-[2'-(N-imidazolyl)pentanoyl]durène en tant que composé selon la revendication 1.
98. l,2,3,4-Tétrahydro-6-(N-imidazolylacétyl)naphthalène en tant que composé selon la revendication 1.

99. l,2,3,4-Tétrahydro-6-[r-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)éthyl]-naphthalène en tant que composé selon la revendication 1.

100. Procédé de préparation d'un composé de formule Ib

R ^

1

rco-ç -<ch2)n-n^j r,

(ib)

dans laquelle R, Rl5 R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule II

R

R4—CO—C—(CH2)n—Y Ri

(II)

dans laquelle R, Rlt R4 et n sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec de l'imidazole ou un sel de celui-ci, dans un solvant.

101. Procédé selon la revendication 100, caractérisé par le fait que le solvant est de la diméthylformamide ou du dichloréthane.

102. Procédé selon l'une des revendications 100 ou 101, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à température ambiante.

103. Procédé de préparation d'un composé de formule Ib r

I

r--co-c 4 I

-(ch.

/^N

!'»Aj

(ib)

640 837

4

dans laquelle R, Rj, R4 et n sont tels que définis dans la revendica- R

tion 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de I

formule II R4 —CO —C—(CH2)n —Y (II)

R

•_ _ 5 R>

-CO C (CH2)n Y (II) dans laquelle R, R], R4 et n sont tels que définis dans la revendica tion 1 et Y représente un atome de chlore ou de brome, au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un alcool pour obtenir un

Ri dans laquelle R, R^ R4 et n ont la signification ci-dessus et Y repré- composé de formule IV sente un atome de chlore ou de brome, avec de la diméthylamine io pour obtenir un composé de formule III

R

R

I

R4—CH—C—(CH2)n—Y (IV)

R4-CO-C-(CH2)n-N(CH3)2 (III) OH R>

I 15

dans laquelle R, Rl5 R4, n et Y ont la signification ci-dessus, et l'on condense le composé obtenu avec de l'imidazole ou un sel de celui-dans laquelle R, R,, R4 et n ont la signification ci-dessus, puis que ci.

l'on fait réagir ce dernier avec de l'imidazole ou avec un sel de celui- 108. Procédé selon la revendication 107, caractérisé par le fait ci. 20 que l'alcool est du méthanol.

104. Procédé selon la revendication 103, caractérisé par le fait 109. Procédé selon l'une des revendications 107 ou 108, caracté-que l'on effectue la réaction avec l'imidazole ou un sel de celui-ci à la risé par le fait que l'on effectue la réduction à la température ordinaire, température ordinaire. pendant une durée de 1 à 4 h.

105. Procédé de préparation d'un composé de formule Ib' 110. Procédé selon l'une des revendications 107 à 109, caracté-

25 risé par le fait que l'on effectue la condensation du composé de R formule IV avec l'imidazole ou un sel de celui-ci à la température ordinaire.

I /^N

i -

g —co—c —■ ch ——n I (ib') ^ Procédé de préparation d'un composé de formule lai

^ i 2

R, R

I /^N

dans laquelle R, Rj et R4 sont tels que définis dans la revendica- r^j ""ch—c— ( ch ^ (lai)

tion 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule V

R

ch-c- (ch-, ) -n !

i ! 2 n oh r±

R4—CO — CH (V) dans laquelle R, R!, R4 et n sont tels que définis dans la revendica-

i tion 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de for-

Ri 40 mule Ib par le procédé selon l'une des revendications 103 ou 104 et avec du formaldéhyde et de la diméthylamine suivant la réaction de 4ue Vaa réduit le comPosé obtenu au m°yen de borohydrure de

Mannich pour obtenir un composé de formule III' sodium en Présence d'un alcooL

112. Procede selon la revendication 111, caractérisé par le fait

R que l'alcool est du méthanol.

45 113. Procédé selon l'une des revendications 111 ou 112, caractérisé par le fait que l'on effectue la réduction à la température ordinaire pendant une durée de 1 à 4 h.

114. Procédé de préparation d'un composé de formule lai'

R4-CO-C-CH2-N(CH3)2 (III')

I

R!

dans laquelle R, R! et R4 ont la signification ci-dessus, puis que l'on fait réagir ce dernier avec de l'imidazole ou un sel de celui-ci. so

106. Procédé selon la revendication 105, caractérisé par le fait I

que l'on effectue la réaction avec l'imidazole ou un sel de celui-ci à la _ JL ^

température ordinaire. R4-çh-ç- Œ2 J (Ia°

107. Procédé de préparation d'un composé de formule lai | '

ss oh r,

r i

I

r —ch—c—(ch ) ""n ! (lai) dans laquelle R, R! et R4 sont tels que définis dans la revendica-

4 | j 2 n \ tion 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de lg _ 60 formule Ib'par le procédé selon l'une des revendications 105 et 106

1 et que l'on réduit le composé obtenu au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un alcool.

dans laquelle R, Ri, R4 et n sont tels que définis dans la revendica- 115. Procédé selon la revendication 114, caractérisé par le fait tion 1, caractérisé par le fait que : que l'alcool est du méthanol.

a) l'on prépare un composé de formule Ib par le procédé selon 65 116. Procédé selon l'une des revendications 114 ou 115, caracté-l'une des revendications 100 à 102 et l'on réduit le composé obtenu risé par le fait que l'on effectue la réduction à la température ordi-au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un alcool, ou naire pendant une durée de 1 à 4 h.

b) l'on réduit un composé de formule II 117. Procédé de préparation d'un composé de formule Iaiii

5

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R-R

i2i r.-c-c-(ch,) -n

R3R1

de carbone ou d'un acide N,N-dialcoylcarbamique dans lequel chaque groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone. (Iaiii) 122. Procédé selon la revendication 121, caractérisé par le fait que l'on effectue l'estérification à la température ordinaire, s 123. Procédé de préparation d'un composé de formule le dans laquelle R, R,, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, l'un de R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical benzoyloxy, acyloxy aliphatique contenant de 2 à 7 atomes de carbone, N-carbamoyloxy dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone ou N,N-dialcoyl-carbamoyloxy dans lequel chaque groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule lai par le procédé selon l'une des revendications 107 à 110 et que l'on estérifie le composé obtenu au moyen du chlorure ou de l'anhydride d'acide benzoïque, d'un acide aliphatique contenant entre 2 et 7 atomes de carbone, d'un acide N-alcoylcarba-mique dans lequel le groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone ou d'un acide N,N-dialcoylcarbamique dans lequel chaque : groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone.

118. Procédé selon la revendication 117, caractérisé par le fait que l'on effectue l'estérification à la température ordinaire.

119. Procédé de préparation d'un composé de formule Iaiii r4-ch=ch-(ch2

N

(le)

dans laquelle R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule lai dans laquelle R et R! représentent tous deux un atome d'hydrogène par le procédé selon l'une des revendications 107 à 110 et que l'on déshydrate le composé obtenu par chauffage à reflux en milieu acide.

124. Procédé de préparation d'un composé de formule le r4-ch=œ- (ch2) n-

N

(le)

r0r

R4-ç-ç-(œ2)n-n 1 R3R1

(Iaiii)

dans laquelle R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule lai dans laquelle R et Rj représentent tous deux un atome d'hydrogène par le procédé selon l'une des revendications 111 à 113 et que l'on déshydrate le composé obtenu par chauffage à reflux en milieu acide.

125. Procédé de préparation d'un composé de formule le'

dans laquelle R, R1( R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, l'un de R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical benzoyloxy, acyloxy aliphatique contenant de 2 à 7 atomes de carbone, N-carbamoyloxy dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone ou N,N-dialcoyl-carbamoyloxy dans lequel chaque groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule lai par le procédé selon l'une des revendications 111 à 113 et que l'on estérifie le composé obtenu au moyen du chlorure ou de l'anhydride d'acide benzoïque, d'un acide aliphatique contenant entre 2 et 7 atomes de carbone, d'un acide N-alcoyl-carbamique dans lequel le groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone ou d'un acide N,N-dialcoylcarbamique dans lequel chaque groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone.

120. Procédé selon la revendication 119, caractérisé par le fait que l'on effectue l'estérification à la température ordinaire.

121. Procédé de préparation d'un composé de formule Iaiii'

r4-ch=ch- ch2

/^N

(IC)

35

40

45

r-r i2I

r.-c-c-4 I I
CH.

3R1

(Iaiii')

dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule lai dans laquelle R et Ri représentent tous deux un atome d'hydrogène par le procédé selon l'une des revendications 114 à 116 et que l'on déshydrate le composé obtenu par chauffage à reflux en milieu acide.

126. Procédé de préparation d'un composé de formule Iaii

R4-CH2-CH2-(CH2)n-N^J (iaii)

dans laquelle R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule le par le procédé selon la revendication 123 et que l'on effectue une hydrogénation catalytique du composé obtenu.

127. Procédé de préparation d'un composé de formule Iaii dans laquelle R, Rj et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, l'un de R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical benzoyloxy, acyloxy aliphatique contenant de 2 à 7 atomes de carbone, N-carbamoyloxy dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone ou N,N-dialcoyl-carbamoyloxy dans lequel chaque groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes de carbone, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule lai' par le procédé selon l'une des revendications 114 à 116 et que l'on estérifie le composé obtenu au moyen du chlorure ou de l'anhydride d'acide benzoïque, d'un acide aliphatique contenant entre 2 et 7 atomes de carbone, d'un acide N-alcoyl-carbamique dans lequel le groupe alkyle contient entre 1 et 6 atomes r4-cb2-ch2-(ch2)n-

/^N

'•"VJ

(Iaii)

dans laquelle R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule le par le procédé selon la revendication 124 et que l'on effectue une hydrogénation catalytique du composé obtenu.

128. Procédé de préparation d'un composé de formule Iaii'

r4-ch2-ch2-

(Iaii')

640 837

6

dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule le' par le procédé selon la revendication 125 et que l'on effectue une hydrogénation catalytique du composé obtenu.

129. Composition pharmaceutique consistant en un composé de l'une des revendications 1 à 99 mélangé à un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.

130. Composition pharmaceutique selon la revendication 129, sous la forme d'une dose unité contenant de 50 à 700 mg d'un composé selon l'une des revendications 1 à 99.