NL7905630A - Imidazoolderivaten. - Google Patents
Imidazoolderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905630A NL7905630A NL7905630A NL7905630A NL7905630A NL 7905630 A NL7905630 A NL 7905630A NL 7905630 A NL7905630 A NL 7905630A NL 7905630 A NL7905630 A NL 7905630A NL 7905630 A NL7905630 A NL 7905630A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- imidazolyl
- hydroxy
- acetyl
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04F—FINISHING WORK ON BUILDINGS, e.g. STAIRS, FLOORS
- E04F11/00—Stairways, ramps, or like structures; Balustrades; Handrails
- E04F11/18—Balustrades; Handrails
- E04F11/181—Balustrades
- E04F11/1851—Filling panels, e.g. concrete, sheet metal panels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Description
Ή ‘ VO 7907
Recordati S.A., Chemical and Pharmaceutical Company
Chiasso
Zwitserland
Imidazoolderivaten.
, De uitvinding hetreft imidazoolderivaten die geschikt zijn als anticonvulsiva, hun bereiding en geneesmiddelen met deze stoffen daarin.
De onderhavige verbindingen kernen overeen met de formule 1 5 van het formuleblad, waarin R^ een 1,2,3,U~tetrahydro-6-naftyl, een 3-duryl-t, een 6-chloor-r, 6-broan-, 6-jood-, 6-nitro-, 6-benzyl-of 6-methyl-3-durylgroep, een 1- of 2-naftyl-, een chloor-, broan-of jood-gesubstitueerde 1- of 2-naftylgroep, een mesitylgroep, een r op de 2-, 3- of ^-plaats door een alkylgroep met 1-6 koolstof at omen, 10 een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatonen, of hydroxy, amino, nitro, acetamido, fenyl, fenoxy, cyclohexyl, fenylthio of benzylthiogroep gesubstitueerde fenylgroep, een H-bibenzylgroep of een 3,k-dihydroxy-fenylgroep, n is 0, 1 of 2 en (a) de groepen R en R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatonen of 15 fenyl, eén van de groepen Rg en R^ waterstof en de ander waterstof, hydroxyl, benzoyloxy, alkanoyloxy met 2-7 koolstofatonen, H-alkyl-carbanoyloxy, waarbij de alkylgroep 1-6 koolstofatonen telt of een Ν,ΙΤ-dialkylcarbamoyloxygroep, waarbij elke alkylgroep 1-6 koolstof-atamen telt, met dien verstande, dat indien Rg en R^ beide waterstof 20 zijn, R en R^ ook beide waterstof zijn, danwel (b) R en R^ de onder (a) gegeven definitie bezitten en Rg en R3 tezamen een zuurstofatoom, danwel
(o) ?2 B
- C - C - een vinyleengroep voorstellen, of zijn de farma-( ; 25 H3 h, ceutisch geschikte zuuradditiezouten daarvan.
Voor het gemak worden de verbindingen met de formule 1, waarin R, R.jRg en R, de onder (a) gegeven betekenis bezitten hieronder aangeduid als verbindingen la, die waarin R, R1, Rg en R^ de onder (b) 79056 30 - i ύ 2 beschreven betekenis bezitten aangeduid als verbindingen (ib) en die waarin R, R^» Rg en R^ de onder (c) weergegeven betekenissen bezitten aangeduid als verbindingen (lc). De verbindingen (la), waarin e'én van de groepen Rg en R^ waterstof is en de ander hydroxyl, worden 5 hieronder aangeduid als verbindingen (lal) die waarin Rg en R^ beide waterstof zijn aangeduid als (lall) en de verbindingen (la) die verschillen van (lall) aangeduid als (lalll).
De verbindingen (ib) kunnen op twee verschillende wijzen worden bereid, beide vallen binnen het bestek van de uitvinding. De eerste 10 methode omvat de omzetting van een verbinding met de formule (2), waarin R en R1 de onder (a) weergegeven betekenis bezitten, R^ en n de boven weergegeven betekenis bezitten en Y chloor of broom is, met imidazool of een zout daarvan in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide of dichloorethaan; de reactietemperatuur is daarbij 15 liefst de kamertemperatuur. De tweede methode omvat een omzetting van een verbinding met de formule 2 met dimethylamine in een verbinding met de formule 3, en omzetting van deze verbinding 3 met imidazool of een zout daarvan. De reactie met imidazool of een zout daarvan wordt bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur.
20 De verbindingen (lb), waarin n=l kunnen bovendien worden be reid volgens een derde methode, eveneens binnen het-.bestek van de uitvinding, die een reactie omvat van een verbinding met de formule 5S waarin R, R^ en R^ de boven weergegeven betekenis bezitten, met formaldehyde en dimethylamine volgens Mannich-reactievoorwaarden 25 waarbij een verbinding,3 ontstaat,· waarin n=l, gevolgd door omzetting van- de laatste met imidazool of een zout daarvan. Deze laatste reactie wordt bij voorkeur bij kamertemperatuur uitgevoerd.
De verbindingen (lal) kunnen volgens twee methoden worden bereid, de eerste omvat een reductie van een verbinding (lb) met 50 natriumboorhydride bij aanwezigheid van een alcohol. Deze alcohol is bij voorkeur methanol en de reactie duurt bij kamertemperatuur 1-1+ uren. De tweede omvat een reductie van een verbinding 2 met natriumboorhydride bij aanwezigheid van een alcohol en condensatie van het verkregen materiaal met de formule U, waarin R, R^, R^, Y en n 55 de boven weergegeven betekenis bezitten met imidazool of een zout 7905630 3 t Λ daarvan. De reductie duurt bij kamertemperatuur ca. 1-U uren en een passende alcohol is methanol. De condensatie wordt eveneens liefst hij kamertemperatuur uitgevoerd.
De verbindingen (lalll) kunnen worden bereid door verestering 5 van een verbinding (lal) met een chloride of anhydride van benzoëzuur, een alkaanzuur met 2-7 koolstof at amen, een H-alkylcarbaminezuur, waarbij de alkylgroep van 1-6 koolstofatomen telt . of een ΙΓ,ΙΓ-dialkylcarbaminezuur, waarbij beide alkylgroepen 1-6 koolstofatomen tellen. De verestering kan bij kamertemperatuur worden uitgevoerd.
10 De verbindingen (lc) kunnen worden bereid door een verbinding (lal) onder zure voorwaarden te koken, waarbij beide groepen R en R.j waterstof zijn. De hydroxygroep R^ of R^ en ééti van de waterstofatomen R en R.j worden daarbij in de voim van water uitgescheiden.
Tenslotte kunnen de verbindingen (lall) worden verkregen door 15 een katalytische hydrogenatie van een verbinding (lc).
Deze reacties worden weergegeven door schema A van het formuleblad.
De verbindingen (la), (lb) en (lc) kunnen op een gebruikelijke wijze in hun farmaceutisch geschikte zuuraddit ie zouten worden cmge-20 zet. Zuren die hiervoor kunnen worden gebruikt zijn b.v. zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, p-tolueensulfonzuur, oxaalzuur, azijnzuur, citroenzuur, propionzuur, maleïnezuur, kaneelzuur, benzoëzuur en methaansulfonzuur.
De onderhavige verbindingen en hun zouten zijn goede anti-25 convulsiva met een geringe giftigheid.
De anticonvulsieve activiteit werd bepaald bij de muis met de maximale electroshock-gevoeligheidsproef (MïÖ en met de subcutane pentyleentetrazool (metrazool) gevoeligheidsdrempel-proef (MET), onder toepassing van difenylhydantolne en fenobarbital 30 als referentiestoffen. Zelfs indien de anticonvulsieve activiteit van de onderhavige imidazoolderivaten gelijk of lager was dan de activiteit van de békende stoffen, waren de onderhavige verbindingen beter oplosbaar in water en vertonen daarbij een beter geregelde resorptie. Dit betekent een lagere resorptievariatie bij patiënten, 35 een duidelijk verschil met difenylhydantolne. De nieuwe verbindingen 7905630 £ 'i k zijn bovendien 10 tot 22 maal minder giftig dan de bekénde stoffen, waardoor deze stoffen bijzonder gunstig zijn vergeleken met difenyl-hydantoïne en fenobarbital. De MES-proef werd uitgevoerd volgens J. Pharmacol, exp. ther., 10Ö, 319 (1952). De verbindingen volgens 5 de uitvinding werden daarbij gesolubiliseerd in een 10%'s arabische gcmoplossing en intraperitoneaal of per os aan muizen toegediend. Groepen van 10 dieren elk, albinoras, zowel mannelijk als vrouwelijk, van 25-30 g werden daarbij gebruikt. De electroshock werd opgewekt met een 60 Hz wisselstroom (0,2 sec bij 25 mA). De electroshock 10 werd toegepast 30-60 min na toediening van het geneesmiddel. Deze stimulus geeft bij normale muizen, d.w.z. muizen die geen geneesmiddel hadden gekregen, een maximale reactie. Deze bestaat uit een korte periode van een initiële tonische flectie en een verlengde periode waarbij de achterpoten tonisch worden uitgestrekt gevolgd door een 15 uiteindelijke clonus. De reactie duurt ca. 22 sec. Remming van de achterpootuitstrekkingscomponent van de reactie wordt opgevat als bescherming en geeft) een anticonvulsieve activiteit van de proefverbinding. aan.
In tabel A zijn de effectieve doses ED^q van de toegediende 20 verbindingen i.p. en per os weergegeven.
Wat betreft de MET-proef is het bekend, dat pentyleen-tetra-zool (metrazool) subcutaan toegediend aan muizen in de losse vouw van de huid bij de achterkant van de nek reacties geeft. Deze reacties treden op bij tenminste 91% van normale muizen. De te 25 onderzoeken verbindingen werden bij de muizen toegediend als onder MES weergegeven. Pentyleen-tetrazool werd in een dosis van 130 mg/kg bij de muizen geïnjecteerd resp. 30 en 60 min na een intraperitoneAle en orale toediening van het geneesmiddel. De dieren werden 60 min geobserveerd. Het achterwege blijven van zelfs een drempelreactie 30 wordt aangeduid als bescherming. De resultaten zijn weergegeven in tabel B. In dezelfde tabel zijn de LD^-waarden bij de muis zowel i.p. als per os weergegeven. Alle onderhavige verbindingen vertonen een duidelijke anticonvulsieve activiteit en een geringe giftigheid. De verbindingen van de tabel zijn het duidelijkst 35 indicatief, maar ook andere verbindingen vertonen hetzelfde effect.
f 7905630 t Λ 5
De nieuwe imidazoolderivaten kunnen worden gebruikt in de vorm van farmaceutica met een hoeveelheid van de onderhavige verbindingen of hun zouten in ccmbinatie met een passende vloeibare of vaste drager, zoals water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, 5 talk, plantaardige oliën, gommen of polyalkyleenglycolen. De preparaten worden op gebruikelijke wijzen bereid en kunnen de gebruikelijke farmaceutische vormen hebben, zoals suspensies, emulsies, injectievloeistoffen, vouwpoeders, granules, capsules, tabletten en korrels.
10 Voor parenterale toediening kunnen de geneesmiddelen worden ge steriliseerd of gebruikelijke excipiëntia bevatten, zoals conserveermiddelen, stabilisatiemiddelen, dispergeermiddelen, bevochtigings-middelen en emulgeeimiddelen, verder vulstoffen, buffers, bacteriostatics, bactericide middelen, conserveermiddelen of kleurmiddelen.
15 Bij dit soort geneesmiddelen kan de concentratie van de actieve stof afhankelijk van de vorm van het geneesmiddel wisselen, maar deze bedraagt gewoonlijk 50-70 mg/eenheid.
In tabel A zijn de verbindingen aangeduid met cijfers die ook in de voorbeelden zijn genoemd.
790 5 6 30 6
EH
^ OJOt—Ofr— l/NCOOOt— CM t— O -=t-
l onHononHCMCMLAiAiAuscMCMH
ra H
bO O
If___
O
LA ft q · cocOlalaHlaOlcoooolalao
g .H HCMCMHHOJHCMlAOsgCMCUrH
rH iH
<! co *0) ^
n | O O
ra ra CMso-d-sot—ooniAOOsj-OLAt—
£4 bO O OS t— CO CO CO i-! 00 -3- 00 H LA Ό OJ CM
O
LA ft Q · VO-d-OOHlACOCnOOlAOLA-S·
(x] ·Η SQlAOnOHCMHHGOCOt— LACMCM
< H
bO oooooooooooooo
dm OOC-LALAOC-OOOOOOO
Q O H-d-QOHLAHHCOOOO^-O-d· KA ·*············
B CMCMHHHCMHHonononCMOnCM
Λ A '"s
O
LA
Q
□ ft OOOOOOOOOOOOOO
* O LA O SO O O CM O O O O Os LA OJ .
•H OlAOCOCOOJ-OOOO-d-H-d· • t » · I · * · ·
on H on on on on on on H
Ά,_^ XS _______ ’ö ö
•H 0nHC0OCMLACnc0t-t-O\-Ï(MCM
ja O-d-COOsOncOCVIHHLAOJOn-d-Os
Ti LAon-a'-a-mLAoniALAJ-J-iAonJ;
4) HH*— *- f-’- *— HHHHHH
> ^
LA
H
7905630 * * Ί j i ί t j ! j
! O CM O LTv lf\ lf\ CM Ο Ο 1A
! Cj| H CM U"\ CO 00 t— VOCOH
ί μ 03 Η H
S o on —
bO
S
a σ\ σ\ o\ cn cn o t— o\ o\ \o . hcocmhlacmvo
q P. H
•r!
CQ W
H ° aiHoot-oL£i£ogg
^ Hcntr\o\Lr\ir\cn-=rHH
I Η Η Η Η H
bO
_____________ _
bO
s
ο, ο ΙΛ 1Λ O M3 O VO LTV VO
. HHirvir\-=rOVOeqH
•Η Η cn H
O
ITS
H j___----------- j
OOOOOOOOLfNCM i OOOUNOOOO-^-'O
bnim oooHcoocnocMCM
< j ΟΠΟΠΟΟΗΗΟΟΗΟΠ bD ί ‘‘Λ s I-----—”
O OOOOir\OOOOJCO
. OCMOOIAOOOJ-O)
Q^p, O^O-OVOOOOCMH
J · . · ...
h cn cn cn cn cn cn ! /s /\ Λ, η. ^ λ, -1-*-!-—-----®-—-
! S
! «Η ° i hn H +3 ö CÖ Ö ‘ .5 -P ¢3 rö cniAOrl\DlAlA®'rilÖ n cniTvJ’J-HHt— σ\ιρ>>
ο ι—1ΗΗΗΗΗΗΗ d H
ΐ -9 b» <ΰ ΙΓ\ Ο Β i S * 8 ί • * * 7905630 „ + ♦ 8
De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I: 6-brocm-3-chlooracetyl-dureen 5 Aan een suspensie van 6,66 g watervrij aluminiumtri chloride in 30 cm^ watervrije chloroform werd onder roeren hij 0 tot +5°C 5 ,6U g chlooracetylchloride druppelsgewijs toegevoegd. Hert' verkregen mengsel werd geroerd tot een heldere oplossing was gevormd. De temperatuur werd op 0 tot +5°C gehouden en een oplossing van 10,65 g 3-broam-10 dureen in 30 cm chloroform toegevoegd. Na afloop hiervan werd de temperatuur op 20-25°C gebracht en het mengsel 2 uren op 1*0-1*5°C verwarmd. Na afloop hiervan werd het mengsel uitgegoten in ijs/zoutzuur en met chloroform geëxtraheerd. Daarbij werd een oplossing verkregen die met water tot neutraal werd gewassen, met calciumchloride ^ werd gedroogd en werd drooggedampt. Het ruwe aldus verkregen produkt werd gezuiverd via een silicagelkolcm onder toepassing van petroleum-ether als eerste elueermiddel en een mengsel van petroleumether en benzeen.
Het gevormde 6-brocm-3-chlooracetyl-dureen werd uit isopropanol 20 herkristalliseerd waarbij 8,3+ g van een wit produkt met een snapt. 127-128°C werd verkregen; opbrengst 58$.
Analyse voor C^H^BrClO
C% ' Έ.% Cll Br$ ber.: 1*9,77 1*,87 12,21* 27,59 25 gev.: 1*9,56 1*,89 11,96 27,30
Voorbeeld II:' 6-chloor-3-chlooracetyl-dureen
Voorbeeld I werd herhaald maar 8,1*3 g 3-chloor-dureen toegepast.
Na herkristalliseren uit ethanol werd 7,3 g 6-chloor-3-chlooraeetyl- * 30 dureen met smpt. 9l*-96°C verkregen.
Voorbeeld III: 3-(2 *-brocm-propionyl)-dureen 3
Voorbeeld I werd herhaald maar ditmaal uitgegaan van 220 cm
* O
chloroform, 32 g aluminiumtrichloride, 26,2 cm 2-brocmpropionyl-35 branide en 26,8 g dureen; daarbij werd 1*2 g van de titelverbinding 7905630 9 verkregen met een smpt. 8h-86°C.
Dit produkt werd gezuiverd door destillatie en kristallisatie uit ethanol.
Voorbeeld IV: 5 3-chlooraeetyl-dureen
Voorbeeld I werd herhaald maar daarbij 1,33 g aluminiumtri -chloride, 1,13 g chlooracetylchloride en 1,3U g dureen gebruikt.
1,T8 g 3-chlooracetyl-dureen werd aldus verkregen met een smpt.
65 j5°“66°C. Dit produkt werd gezuiverd door destillatie (113-H7°C LO bij 0,i| mm Hg)en uit ethanol herkristalliseerd. Overeenkomstig werd 3-brocmacetyl-dureen met een smpt. 53-5^°C verkregen.
Voorbeeld V: 3-( 2 * -brocaa-2 * -methylprapionyl) -dureen
Voorbeeld I werd herhaald maar ditmaal l6 g aluminiumtrichloride, 3 L5 110 cm chloroform, 28,72 g 2-brocm-2-methylpropionylbramide en 13,^2 g dureen gebruikt; 19,13 g van de titelverbinding werd aldus verkregen, welke stof na kristalliseren uit ethanol bij 108-110°C smolt.
Voorbeeld VI: 20 l-chlooracetyl-4-cyclohexylbenzeen
Een mengsel van 16 g p-cyclohexylbenzeen en 11,2 g chloor-acetylchloride werd druppelsgewijze toegevoegd aan een mengsel met
O
daarin 13,3 g aluminiumtri chloride en 6 0 cm zwavelkoolstof waarbij de temperatuur op 10-15°C werd gehouden. De reactie duurde 6 uren 25 waarna men nog 12 uren bij kamertemperatuur liet staan. Het mengsel werd in ijs/zoutzuur uitgegoten en met dichlooimethaan geëxtraheerd.
Het extract werd gewassen, gedroogd en het oplosmiddel af gedestilleerd. Ha een destillatie werd de fractie kokende bij 1^0-150°C/ 0,6 mm Hg Opgevangen. Dit onzuivere l-chlooracetyl-l+-cyclohexyl-30 benzeen werd herkristalliseerd uit ethanol/vater tot 18 g van een produkt dat bij ^7-^9°C smolt. Opbrengst 75%*
Analyse voor C^H^CIO
Cf H/a Cl% ber.: . 71,03 7,2k lU,98 55 gev.ï 71,23 7,15 lk, 76 7905630 10
Voorbeeld VII: U—/31T—(K ,N-dimethylamino )-propiony37-bibenzyl-hydrochloride
Aan een oplossing van 2,k3 g dimethylaminehydrochloride in 2,25 g
O
k0%'s formaldehyde verd 3 cm azijnzuur anhydride toegevoegd. Dit 5 mengsel verd 30 min "bij kamertemperatuur geroerd. Ha verhitten op 120°C verd een kokende oplossing van 6,72 g U-acetylbibenzyl in cm a zijn zuur anhydride toegevoegd. Dit mengsel verd 1 uur gekookt en daarna in vacuo drooggedampt. Het residu verd met vater “behandeld en met diëthylether gevassen. De vaterlaag verd alkalisch 10 gemaakt en de titelverbinding daarbij als vrije base neergeslagen.
Dit produkt verd in zijn hydrochloride omgezet door een behandeling met zoutzuur in ethanol en door kristalliseren uit iso-propanol gezuiverd. Opbrengst 6,65 g (70$); smpt. lU5-lV7°C.
Analyse voor C^Hg^NO.H Cl 15 C$ Ξ$ Έ% Cl$ ber.: 71,80 7,6l k,h0 11,15 gev.: 71796 7,59 KkB 11,36
Voorbeeld VIII: N-dimethylaminamethy 1) -nroniony Ï7 -bif enyl 20 Een mengsel van l6,3 g dimethylamino-hydrochloride, 15 cm U0 3 $'s formaldehydeoplossing en 00 cm azijnzuuranhydride verd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en daarna tot koken verhit. Een kokende
O
oplossing van 22 g H-propionylbifenyl in 30 cm azijnzuuranhydride verd vervolgens langzaam toegevoegd. Ha afloop hiervan verden vater 25 en daarna zoutzuur toegevoegd tot neutraal, vaaraa het geheel verd geëxtraheerd met diëthylether. Het mengsel verd afgekoeld op 5-10°C en 20$’s natriumcarbonaatoplossing toegevoegd, vaarna verd afge-filtreerd en het residu verd gedroogd. Smp. 59°C.
De aldus verkregen base verd in methanol opgelost en omgezet • 30 in zijn hydrochloride door omzetting met vaterstofchloride/ethanol en toevoeging van diëthylether. Daarbij kristalliseerde dit produkt dat nog uit isopropanol verd herkristalliseerd.
Opbrengst 39,5 g (65$), smpt. 187°C.
Analyse voor HC1 35 7905630 * « * 11 afo Έ.% Έ% Cl% ber.: 71,16 7,30 Ml 11,67 gev.: 70,96 7,1*3 1*,57 11,31
Voorbeeld IX: 5 2-broctmacetyIbifenyl • · 3
Een oplossing van 2,17 g 2-fenylbenzoylchloride m 7 cm watervrije benzeen werd bij 15-20°C gedruppeld in een suspensie van cadmiumdimethyl, bereid uit 0,0125 mol methylmagnesiumjodide, in 7 cm watervrije benzeen en onder stikstof geroerd. Nadat alles 10 was toegevoegd werd het mengsel ^ uren gekookt. Na afloop hiervan werd het geheel uitgegoten in ijs/zoutzuur en met benzeen geëxtraheerd. De benzeenoplossing werd gewassen met natriumbicarbonaat en water tot neutrale reactie, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt. Na destillatie werd 1,51 g 2-acetyl-bifenyl 15 met kookpunt 10^-105°C/0,2 mm Bg verkregen.
O
Aan een oplossing van 1,86 g 2-acetyl-bifenyl in 10 cm 3 watervrije chloroform werd een oplossing 1,29 g brocm in 1,5 cm watervrije chlorofoim bij 15-20°C toegevoegd. Nadat alles was toegevoegd werd de oplossing 15 min geroerd en in water uitgegoten.
20 De chloroformoplossing werd met natriumbicarbonaat en water gewassen, met calciumchloride gedroogd en drooggedampt. Aldus werd 2,5^ g 2-brocmacetyl-bifenyl verkregen, welke produkt zonder verdere zuivering voor een reactie met imidazool kan worden gebruikt.
Voorbeeld X: 25 fr-(N-imidazolyl-aeetyl) -bifenyl) (15/13^1)
O
Aan een suspensie van 6,8l g imidazool in h-0 cm 1,2-dichloor-ethaan werd onder roeren bij kamertemperatuur langzaam 1*,6 g k-brocmacetyl-bifenyl toegevoegd. De heldere aldus verkregen oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur bewaard, waarna het oplosmiddel • 30 in vacuo werd afgedestilleerd en het residu werd gewassen met 20 cm^ water en uit tolueen werd herkristalliseerd. Aldus werd h,6j g van de titelverbinding verkregen met smpt. 195-8°C.
Analyse voor C'l7Hllili2° 2$ Έ% ber.: 77,81; 5,38 10,68 35 gev.: 78,01 5,51 10,51 7905630 i ► 12
Analoog werden uit b- (3"-chloor-propionyl)-bifenyl, l|-(2"-chloor-propionyl)-bifenyl, l-chlooracetyl-l*-cyclohexyl-benzeen en **-(3"-chloor-propionyl)-bibenzyl verkregen:
H-£3"-(K-imidazolyl-propionyl7-bifenyl (15/1^90), smp. 1^9-151°C
5 U-/2"-metbyl-2”-(Ν-τπηdazolyl)-propionjlJ-bifenyl (15/1^88), smp.l6T-8°C
1- (N-imidazolyl-acetyl )-J+-cyclohexyl-benzeen (15/1503) sopt. 132-31°C
i|-/3"-(N-imidazolyl)-propionyl7-bibenzyl (15/1585) smp.. 10U-5°C. Voorbeeld XI: 3-(N-imidazolyl-acetyl)-bifenyl (15/1^09)- 10 Uitgaande van 2,75 g 3-broamacetyl-bifenyl, werd analoog voorbeeld X 1,06 g van de titelverbinding verkregen, die bij 128-9'°C smolt. Deze verbinding werd door chramatografie over een silicagel-kolam gezuiverd onder toepassing van dioxan als elueermiddel. Vervolgens werd gekristalliseerd uit benzeen. Opbrengst k0%.
15 Voorbeeld XII: 1-(N-imidazolyl-acetyl)-naftaleen-hydrochloride (15/lk22)
Aan een mengsel met daarin 2,72 g imidazool in 2 cm dimetbyl-formamide werd bij 5°C een mengsel met 2,½ g 1-brocmacetyl- . 3 naftaleen xn 1 cm dxmethylformamide toegevoegd. Na 3 uur staan bxj 20 5°C werd het mengsel uitgegoten in water en daarna bewaard tot een olievormig produkt was verkregen. Zoutzuur werd toegevoegd gevolgd door diëthylether, waarna het extract alkalisch werd gemaakt met natriumhydroxide. Het .geheel werd opnieuw geëxtraheerd ditmaal met ethylacetaat, met water gewassen en gedroogd met watervrij natrium-25 sulfaat. Het olievormige produkt werd gezuiverd door silicagel- kolctnchramatografie onder toepassing van aceton als alueermiddel.
1,½ g titelverbinding werd verkregen en in zijn hydrochloride omgezet door de vrije base in ethanol te behandelen met gasvormig zoutzuur.
Dit zout smolt bij 2l8°C, opbrengst 55$· 30 Analyse voor C^H^NgO. HC1 C$ H$ Wo Cl$ her.: 66,06 H,80 10,27 13,00 gev.: 65,72 U,78 10,12 12,92
Voorbeeld XIII: 35 b-(N-imidazoly 1-acetyl)-bibenzyl (15/1532) 790 5 6 3 0 13
O
Aan een oplossing met 3,¾ g imidazool in 5 chi'5 dimethylf ormamide werd onder roeren "bij 0-/+5°C 2,58 g U-chlooracetylbibenzyi langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog enkele minuten nageroerd, waarna na enige tijd staan werd uitgegoten in water. Het aldus 5 gevormde produkt werd afgefiltreerd, gezuiverd door chromatografie over silieagel ("benzeen/aceton) en daarna gekristalliseerd uit ethylacetaat tot 2,2¾ g van de titelverbinding die bij 13^6°C smolt. Opbrengst 77%.
Analyse voor C^H^gNgO 10 C% E% N% ber.: T8,59 6,25 9,65 gev.: I8,60 6,h8 9,55
Voorbeeld XIV; ^/£"-(N-imidazolyl)-'propionyl7-bifenyl (15/^27).
15 Voorbeeld XII werd herhaald maar onder toepassing van 3,¾ g imidazool en 2,89 g ^(3"-broampropionyl)-bifenyl. Daarbij werd 1,55 g titelverbinding als vrije base verkregen? smp. 113-121°C. Voorbeeld XV: 3-(fl-imidazolvl-acetyl)·-ureen (15/1323).
20 Een mengsel van 2,55 g 3-broamacetyl-cUreen, bereid volgens
O
voorbeeld IV, 3 cm dimethylf ormami de en 3,tó g imidazool werd 8 uren bij 80°C geroerd. Na afloop hiervan werd het mengsel qp kamertempera-tuur af gekoeld en 25 cm water toegevoegd. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd, gedroogd en gekristalliseerd uit benzeen tot 25 1,5 g titelverb inding. Smp. 1T6-8°C; crpbr. 62%.
Analyse voor C^H^g^O
C% E% ; N% ber.: 7¾,35 JM H,56 gev.: 7¾,¾6 7,66 11,65 30 Analoog werden uit 3-brocmacetyl-dureen, 6-methyl-, 6-broom-, 6-chloor- en 6-nitro-3-broamacetyl-dureen verkregen? 3_(n-imidazolyl-acetyl)-6-methyl-dureen (16/1518), smp. 187-9°C.
3-(H-imidazolylacetyl)-6-broom-dureen (15/^57) smp.201°C (ontl.).
3-(H-imidazolyl-acetyl)-6-chloor-dureen (15/1517), smp.202-9°C.
35 3-(H-i.TTiidazolyl-acetyl)-6-nitro-dureen (15*^29), smp. 190-2°C.
790 5 Ö 30 - 4- '* ill·
Voorbeeld XVI; ll·-A"-hydro:xT-2lt-(N-i:midazolyl)-ethyi7-bifenyl (15/13^2).
Aan een geroerde suspensie van 2,62 g U— (IT-imidaz olylace ty 1) -
O
bifenyl, bereid volgens voorbeeld X, in 26 cm methanol, -werd bij een 5 temperatuur van ten hoogste 35 °C 0,38 g natriumboorhydride toegevoegd.
Het mengsel werd 2 uren op kamertemperatuur gehouden en daarna 1 uur 3 3 gekookt. 10 cm zoutzuur en 30 cm water werden toegevoegd en het geheel 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het aldus verkregen neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en gekristalliseerd uit 10 dioxan tot 2,19 g (83$ )van de t it elverbinding. Smp. 183-**°C.
Analyse voor C^H^NgO
Cl H % ber.: 77*25 6,10 10,60 gev.: 77,15 5,99 10,69 15 De titelverbinding kan eveneens worden bereid door in fomamide, imidazool of zijn natriumzout cm te zetten met ^-(^-15^0:^-2^011100^ ethyl)-difenyl, bereid volgens J.Fharm. Sci., 57, 56*l· (1968).
Analoog het bovenstaande maar uitgaande van 1-(N-inddazolyl-acetyl)-*i—cyclohexylbenzeen, verkregen volgens voorbeeld X, kan 1-/1.'-20 hydroxy-2'-(.lί-imidazolyl)-ethylJ-ίl·-cyclohexylbenzeen (15/153^) met smpt..
202-3°C worden bereid.
Voorbeeld XVII: ^-Ζΐ,ι-1νάΓθχν-2”-(Η-ίππ.άηζο1ν1 )-ethy37‘-bibenzyl (15/1533)
Aan een oplossing van 2,90 g b-(ϊί-imidazolyl-acetyl)-bibenzyl,
O
25 bereid volgens voorbeeld XIII in 20 cm methanol werd bij kamertem peratuur 0,38 g natriumboorhydride toegevoegd.
Dit mengsel werd 2 uren gekookt, daarna het oplosmiddel afgedestilleerd in vacuo en water aan het residu toegevoegd. Het produkt werd afgefiltreerd, gekristalliseerd uit ethanol tot 2,7 g titel-30 , verbinding met smp. l65-6°C
Analyse voor C^H^I^O
Cl Ηl ΈΙ ber.: 78,05 6,90 9,58 gev.: . 78,3*1· 6,91 9,56.
35 Voorbeeld XVIII: 790 5 β 30
W- V
15
Analoog voorbeeld XVI en XVII werden uit 3- (H-imi dazolyl-acetyl)-6-methyl-dureen en 3-(N-imidazolyl-acetyl)-6-chloor-dureen, bereid: 3-£i1 -hydroxy-2 ’- (ïT-imidazolyl) -ethyl/-6-methyl-dureen (15/1516).
5 snip. 221-2°C en 3-./11-hydroxy-2’-(H-imidazolyl)-ethyï7-6-chloor-dureen (15/1515) met smp. 225-6°C.
Voorbeeld XIX: ^-/3*"-(ϊΓ ,N-diëthyl-carbamcyloxy) -2’’-(lf-imidazolyl) -ethylA- bif enyl-hydrochloride (15/1589)_ 10 Aan 10,56 g b-_/ΐ"-hydroxy-2"- (H-irddazolyl )-ethylZ-bif enyl, bereid volgens voorbeeld XVI in 100 cm dimethylfonnann.de, werd langzaam 2,30 g natriumboorhydride in een 50%'s oliesuspensie langzaam toegevoegd. Dit mengsel werd 1 uur bij 25-30°C geroerd, waarna 5,^k g N ,N-diëthylcarbamoylchloride werd toegevoegd. Dit mengsel werd 5 uren 15 gekookt, daarna in water uitgegoten en met diëthylether geëxtraheerd.
Het verkregen produkt werd na afdestilleren van het oplosmiddel gezuiverd door silicagelkolomchromatografie onder toepassing van benzeen/aceton (3:2) als elueermiddel. 11 g gewenste verbinding werd in zijn hydrochloride omgezet door toevoegen van zoutzuur in 20 isopropanol. Smp. 215-6°C; opbrengst J6%. Analoog werd onder toepassing van benzcylchloride U-./l”-benzoyloxy-2,’-(H-imidazolyl)-ethy 1/-bifeny 1 bereid en in de vorm van het benzoaat geïsoleerd (15/15T5) met smp. lW*-5°C.
Voorbeeld XX: 25 /llt--pro‘pionyloxv-2|t-(N-imidazoIyl)-ethyï7-bifenyl (15/157^·
Een mengsel van 13,2 g b-Jj."-hydroxy-2rf-(N-imi dazoly 1)-ethy£7-bifenyl, bereid volgens voorbeeld XVI, 15 cm pyridine en 26 cm^ propionzuuranhydride werd 2 uren op 80°C verwarmd. Ha afloop hiervan werd af gekoeld, in water uitgegoten en na ^ tot 5 uur staan 30 het water afgeschonken. Het olievormig residu, waaraan water werd toegevoegd, werd vervolgens geëxtraheerd met diëthylether. Dit extract werd tweemaal gewassen met 5%'s natriumbicarbonaatoplossing en eenmaal met water, vervolgens met natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel afgedestilleerd. Het residu werd gekristalliseerd 35 uit cyclohexaan tot 5*5 g titelverbinding met smp. 90-92°C; opbrengst 790 5 6 30 3^.
- i ♦ 16
Analyse voor C20H20li2°2 C! Ή% N$ ter.: 7^, 97 6,29 8,7¼ 5 gev.: 7¼.8¼ 6,57 8,93
Analoog het bovenstaande werd onder toepassing van azijnzuur-anhydride en bot er zuur anhydride i.p.v. propionzuur anhydride bereid: Ufl» -acetoxy-2”- (N-imi dazolyl) -ethyl/-bifeny 1-hydrochlori de (15/1560), smp. 2lU-7°C.
10 ^-^"-butyryloxy-2,,-(N-imidazolyl)-ethyl7-bifenyl-hydrochloride (15/156U), smp. 170°C.
Voorbeeld XXI: U-(N-imidazolyl-vinyleen)-bifenyl (15/1598).
Een mengsel van 2,6¼ g ^/I"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)-ethyl7-
O
15 bifenyl bereid volgens voorbeeld XVI en 26 cm*5 geconcentreerd zout zuur werd 2b uren gekookt. Na afloop hiervan werd het mengsel op kamertemperatuur afgekoeld, met water verdund en natronloog toegevoegd. Het gewenste produkt scheidde zich af als een olie en werd geëxtraheerd met chloroform, waarna het oplosmiddel werd afge-20 destilleerd. Na zuivering door silicagelkolamchramatografie onder toepassing van eerst benzeen en daarna benzeen/aceton (9:1) als elueermiddel werd 0,79 g zuiver produkt verkregen met een smp.
17^-6°C.
Analyse voor C^H^Ng 25 C% H$ N$ ber.: 82,90 5,73 11,37 gev.: 82,60 5,7¼ 11,33
Voorbeeld .'XXII: k-p2"-(N-imidazolyl)-ethyl/-bif eny 1-hydrochlori de (15 /1625) 30 Aan een oplossing van 2,h6 g ^-(N-imidazolyl-vinyleen)-
O
bifenyl, bereid volgens voorbeeld XXI, in h-0 cm ethanol met daarin 0,01 mol waterstof chloride in ethanol werd 0,2 g 10$ palladium op kool toegevoegd en deze suspensie bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehydrogeneerd. Nadat geen waterstof meer werd opge-35 namen, werd de katalysator met methanol gewassen en de oplossing 790 5 8 30 ♦ %
IT
in vacuo drooggedampt. Ha enige malen herkri staliiseren uit isopropanol werd 1,7 g titelprodukt verkregen met smp. l68-9°C.
Analyse voor c17Hi6H2Hcl Q% E% Έ% Cl# 5 ber.: 71,TO 6,02 9,83 12,1*5 gev.: 71,68 6,0¾ 9,78 12,32
Voorbeeld mil:
Door te werken als "beschreven in de voorbeelden X-XVIIX en XXI en uitgaande van "bekende verbindingen of de in de voorbeelden 10 I-IX beschreven tussenprodukten werden de verbindingen volgens de tabellen B en C bereid.
7905630 18
Tabel B R .= // * % verb. n R R ^ CRgR^ R^ smpt. in °C.
15/1388 O Η H CO ^-CgH^O 126-127 1501 0 Η H CO U, t-C^Hp HA-1U6 1502 O Η H CO U-CH3CH2CH-CH3 7^-79 1U93 O Η H CO 2-CgH^ 118-119 1596 1 H Cïï3 CO ^-°6Η5 160 1587 O CH3 H CO k,C^CE2CE2 190-19U hydrochloride 1588 O Cïï3 CH3 CO UjCgH^CHgCHg 91-92 1376 O ïï H CO 1+-CH3S 170-171 lU05 O Η H CO 1*-C2H5S 137 1377 O Η H CO U.n-CgE^S 80 lkk3 O H ïï CO Ι+,χ-C^S Hé ° K E CO k ^ 100
1UU4 O Η H CO _ 82-8U
iiH3 ο Η Ξ co 2_c Hpg 118 lino O Η H CO 3_c6h5s 9^ 1352 O Η H CO k-CES 138-139 1527 O CHjH CO k-C^ES 192-193 hydrochloride 1528 O CH3 CH3 CO k-CES IO6-IO7 1555 1 Η Ξ CHOH . „ _5 lU^-1^5 . 4“C6H5 1617 1 H Cïï3 CHOH k_Q ' I53-I56
1619 o ch3h CIOH ^ 116-11T
1620 O CH3 CH3 CHOH !+-CgH^CH2CH2 125-127 162b 1 Η H CHOH U-CgH5CH2CH2 lkQ-lk9 ÏUOU O Η H CHOH li-C^S 179-181
1391 O Η H CHOH 1+-C2H5S lUO
1375 O Η H CHOH l^n-C^S lU2
1UU2 O Η H CHOH fc.i-C^S lUO
137^. O Η H CHOH U.n-C^ 136 1^55 O Η H CHOH U.l-CjH^S lUl 7905630 19
Verb. n E CR^R^ R^ srapt. in oC
IU3I+ 0 Η H CHOH 2-CgH^S 102 lUll 0 Η H CHOH 3-CgHj-S 166 hydrochloride 13¾ 0 Η H ' · CHOH U-CgH^S 116-117 151+0 0 CH3 H CHOH k-C^EjS 1 1+5 15¾ 0 CH3 CH3 CHOH U-CgH5S 115 ll+02 0 Η H CHOH k-C^O l60-l62 150U 0 Η H CHOH 1+, t-C^ 113-115
1505 0 Η Ξ CHOH 1+-CH3CH2CH-CH3 12U
1508 0 Η Ξ CHOH 2-CgH^ 22T-230 hydrochloride 11+28 0 Η H CHOH 3-CgH^ ll+U-ll+5 (") ll+Ol 0 CH3 H CHOH U-CgH^ 190-192 11+92 0 CH3 Cïï3 CHOH l+-CgH5 212 1581+ 0 -CH = CH- l+-CgH^S 108-109 11+56 0 CgH§ H CO H 127 nitraat 11+89 0 CgH^ Ξ CO l+CgH5 231+-235 hydrochl.
1537 O CgH5 H CO 1+CgH^S 223 " ll+l+O OH H CO 1+C6H5CH2S 16k 1I+98 OH H CO 1+OH 2I+9-25I hydrochl.
11+99 OH H CO 3,l+(OH)2 253-251+ " 1500 ο η h co i+m2 201-207 11+1+9 OH Η CO 1+CH2C0HH 231-233 11+20 Ο Η H CO 1+Π02 161+-168 11+39 O CgH^ H CHOH H 166 11+91 0 CgH CHOH l+CgH^ 213-216 151+9 Ο Η H CHOH 1+-0H 181+-185 1623 Ο Η Ξ CHOH 3,1+(0H)2 261+-267 hydrochl.
1551 Ο Η H CHOH l+m2 175-178 11+1+8 Ο Η H CHOH 1+HOg 188-189 I60O OH H CHOH 1+-1.0^ 1 7905630 20
Tabel C
Verb. n R R.j smpt. in °C
^vS
15/1^50 0 H H co I 1^1 1U5-1UT
11+32 O Η H CHOH 250 hydr0Chl‘
1U23 O Η H CO
. cfe · ·: * 1650 o ch3 h co ft y- 121+ l6l0 o CH3 CH3 co \ / 105“106 CV~€M* ' 1565 1 Η H CO V y ' 126-127 CHs .. CH3 IU52 O Η H CHOH j || 2U2-2U3 hydro- chloride . O .....
1^21+ O Η H CHOH 3-57-158 CH c» 3)-K 3 I3I+O O Η H CHOH \ · / 230-232 £Hi £hi !^58 O Η H CHOH \ ƒ . 228-230 CH ' *CH • * 3 790 5 6 30 20a °b—c4*3 ^ 0 Η H CHOH ^ J Y ' 220-221
Cit y_.Ch fi ^ ^ 1362 0 nC^Hj H CO (/ n- 122 CHi 1^51 Ο Η H CO 00 152 IU53 Ο Η Ή CHOH 115-116 790 5 β 30
Claims (31)
1. Imidazoolderivaten met de formule 1, waarbij de substituenten de in de beschrijving weergegeven betekenis bezitten, alsmede hun farmaceutisch geschikte zuur additie zout en.
2. W(N-imidazolyl-acetyl)-bifenyl (15/13^1).
3. H-Z3M-(N-imidazolyl)-propionylï7“bifenyl(l5/1^90). U. k-[2"-methy 1= 2"-(N-imidazoly 1)-propiony 17-bifeny 1 (15/1^88). 5. 1-(N-imidazolyl-acetyl)-l|-cyclohexyl-benzeen (15/1503). 6. ^ /3 "~ (N-imi dazolyl)-propi onyl7-bibenzy1 (15/1585). 7· 3-(N-imidazolyl-acetyl)bifenyl (15/1^09) - 8. 1- (N-imi dazo lyl-acetyl) -naftaleen-hydrochlori de (15/1^22). 9· ^-(N-imidazoIyl-acetyl)-bibenzyl (15/1532). 10. k-βϊ"-(N-imidazoIyl)-propionyl7-bifenyl (15/1^27) . 11. 3-(N-imidazolyl-acetyl)-dureen (15/1323). 12. 3- (N-imidazolyl-acety 1) -6-methyl-dureen (15/1518). 13. 3_(U-ïimidazolyl-acetyl)-β-brocm-dureen (15/1^57)· lb-. 3 - (N-imidazoly 1-acetyl)-6-chloor-dureen (15/1517). 15. 3 - (N -imi daz oly 1-ac etyl) -6-ni tr o-dur e en (15/1^29). 16. ^/In-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)-ethyl7-bifenyl (15/13^2). 17. 1- /1 ’ -hydroxy-2' - (N-imidazolyl)-ethyl7-^-cyclohexyl-benzeen (15/153¾). 18. ^/I"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)-ethyl7-bibenzyl (15/1533). 19· 3- 5- ’ -hydroxy-2' - (ΪΓ-imidazolyl) -ethyl7-6-methyl-dureen (15/1516). 20. 3-/1'-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)-ethyl7-6-chloor-dureen (15/1515). 21. it-/ï"-(N ,N-diëthyl-carbamoyloxy )-2"-(N-imidazolyl )-ethyl7-bifenyl-hydrochloride (15/1589). '
22. H-/i,,-benzoyloxy-2"-(N-imidazolyl)-ethyl7-bifenylbenzoaat (15/1575). 23· ^Zl"-propionyloxy-2"-(N-imidazolyl)-ethyl7-bifenyl (15/157¾ )· 2¾. ii-/l',-acetoxy-2"-(lI-imidazolyl)-ethyl7-bifenyl-hydrochloride (15/1560). 25· ‘ H-jd"-butyryloxy-2" - (N-imidazolyl) -ethyl7-bifeny 1-hydro-chloride (15/156¾). 7905630 22 26. l-(li-imidazolyl-vinyleen) -bif enyl (15/1598). 27. 1-/2"- (N-imidazolyl)-ethy^-bif enyl-hydr ochloride (15/1625). 28. l-(lT-imidazoly 1-acetyl )-l-fenoxy-benzeen (15/1388). 29· 1-(N-imidazolyl-acetyl-l-t.butyl-benzeen (15/1501). 5 30. l-(lT-imidazo2y 1-acetyl)-l-s.butyl-benzeen (15/1502). 31. 2-(N-imidazolyl-acetyl)-bifenyl (15/1U93). 32. 1-/2"-methyl-3"-(N-imidazolyl)-propionylj-bifenyl (15/1596). 3 3. 1-./5"-(N-imi dazolyl) -propionylj-bifenyl-hydrochloride (15/1587) · 3¾. !-/2"Haethyl-2"-(lT-imidazo2yl)-propionyl7-bibenzyl (15/1588). 10 35· 1- (N-imi dazolyl-acetyl)-1-methylthio-benzeen (15/1376). 36. 1- (N-imidazolyl-acetyl) -1-ethylthio-benzeen (15/llO5). 37. l-(li-imi dazolyl-acetyl )-l-propylthi o-benzeen (15/1377)· 38. l-(N-imidazolyl-acetyl)-l-isopropylthio-benzeen (15/1Ü3) · 39. 1-(g-iïïiidazolyl-acetyl)-l-butylthio-benzeen (15/1379). 15 l0. 1-(H-imidazoly 1-acetyl)-4—isopentyltbio-benzeen (15/I5H) · 11, 1-(II-imidazolyl-acetyl)-2-fenylthio-benzeen (l5/lll3). 12. 1-(ïï-imi dazolyl-acetyl)-3-fenylthio-benzeen (l5/lll0). ii-3. l- (U-imi dazolyl-acetyl) -1-f enylthi o-benzeen (15/1352). 14. 1-/5r-(lf-imidazolyl)-propionyl7“l-i,eiiylthio-benzeen-hydrochloride 20 (15/1527). 15. 1-/5' -methyl-2' - (ïï~imidazolyl) -propionylj-l-fenylthio-benzeen (15/1528). 16. l-A"-liy^,oxy-3,,-'(ir-iniidazolyl)-propyl7-bifenyl (15/1555). 17. 1-./I"-hydroxy-2"-(iT-imidazoly 1-methyl)-propyl2-bifenyl (15/1617). 25 18. l~A"-hydroxy-2"-(H-imidazolyl)-propyl7-bibenzyl (l5/l6l9). I9 · 1-/l"-hydroxy-2"-methyl-2" - (li-imidazolyl·) -propyl7-b ibenzyl (15/1620). 50. l-7l,,-hydroxy-3,,-(lJ-imidazolyl)-propyi7-bibenzyl (15/1621). 51. 1-/I’-hydroxy-2' - (li-imidazolyl)-ethyi7-l-methylthiobenzeen 30 (I5/1I0I). 52. 1- /1' -hydroxy-2' - (H-imi dazolyl) -ethy£2-l-ethylthi obenzeen (15/1391). 53. 1-Ü' -hydroxy-2 '-(N-iinidazolyli-ethylJ-^-P^Opylthi obenzeen (15/1375). 35 5I. 1-β.' -hydroxy-2' - (N-imi dazolyl) -ethyl/-l-isoprcpylthio- 790 5 β 30 23 "benzeen (l5/l*+*+2). 55 · 1-fiF -hydroxy-2'-(ïï-imidazolyl) -ethyl7-*+-hutylhenzeen (15 /137*+) · 56. 1-/Ï' -hydroxy-2' - (N-imidazolyl) -ethyU-*+-is opentylthi o- henzeen (l5/l*+55)· 5 57· l-^'-hydroxy-2,-(N-imidazoIyl)ethyi7-2-fenylthio-'benzeen (15/1*6*0. 58. 1-/1' -hydroxy-21 -(N-imi dazolyl) -ethylZ-3-f enylthiohenzeen hydrochloride (l5/l*+ll). 59· 1-/11 -hydroxy-2' - (N-imi dazolyl) -ethylj-l+-fenylthiohenze en 10 (15/13½). 60. 1-/1' -hydroxy-2' - (N-imi dazolyl) -propyl/-*+-feny lthio-henze en (15 /15 *+0). 61. 1-/1' -hydroxy-2 '-methyl-2'-(N-imi dazolyl )-propyl/-*+-f enyl-thio-henzeen (15/15½). 15 62. l-a' -hydroxy-2' - (N-imi dazolyl) -ethyl7-^-f enaxy-henzeen (l5/l*+02). 63. 1- /1' -hydroxy-2' - (N-imidazolyl )-ethyl7-*+-t .hutyl-henzeen (15/150*0. ' 6k. 1-& *-hydroxy-2' - (N-imi dazolyl) -ethyl7-*+-s .hutyl-henzeen 20 (15/1505). 65 · 2-/I"-hydroxy-2"- (N-imi dazolyl)-ethyij-hifeny1-hydrochloride (15/1508). 66. 3-/1" -hydroxy-2"- (N -imi dazo lyl) -e thyl7 -hi feny 1-hydr ochlor i de (15/1^28). 25 67. *+-/ï"-hydroxy-2"-(N-imidazolyl)-propyl7-hifenyl (l5/l*+0l). 68. *+-/l"-hydroxy-2"-methyl-2"-(N-imi dazolyl) -propyl7 -hifenyl (15/1*192). 69. 1-(N-imidazolyl-vinyleen)-*+-fenylthio-henzeen (15/158*+). 70. (N-imidazolyl) -henzylfenylhetonnitraat (l5/l*+56). 30 71. <3i-(N-imidazolyl)-henzyl-*+-hifenylketon-hydrochloride (15/1U89). 72. «/-(N-imi dazolyl)-henzeen *+-fenylthio-f eny Ike ton-hydrochloride (15/1537). 73. l-(N-imidazolyl-acetyl)-*+-henzylthio-henzeen (l5/l*+*+0). 7*+ · *+-(N-imidazolyl-acetyl)-fenol-hydrochloride (l5/l*+98). 35 75· *+-(N-imidazoly 1-acetyl)-catechol-hydrochloride (l5/l*+99)· 790 5 6 30 2k 76. k-(N-imidazolyl-aeetyl)-aniline (15/1500). 77. l-(N-imidazolyl-acetyl)-l*-acetamido-benzeen (15/1^9).
78. H-fH-imidazoly 1-acetyl)-nitrobenzeen (15/1^20). 79. e>C-hydroxy- (li-imidazolyl) -bibenzyl (15/1^39). 5 80. h-fenyl-i-hydroxy-?-(li-imidazolyl)-bibenzyl (15/1^91)· 81. l^/i'-hydroxy-2'-(W-imidazolyl)-ethylJ-fenol (15/15^9).
82. H- [\1 -hydroxy-2' - (N-imidazolyl) -ethyl/-catechol-hydrochloride (15/1623).
83. U-/I' -hydrsxy-2' - (ϊΓ-imidazolyl) -ethyl7-axiiline-hydr ochloride 10 · (15/1551). 8U. U--hydrcxy-2’-(IT-imi dazoly 1) -ethyl/-nitrobenzeen (15/1UU8). 85. 1-/Ï' -hydroxy-2' - (li-imidazolyl) -ethylJ-^-isopentyl-benzeen (15/1600). 15 86. i-fw-imidazoly 1-acetyl)-^-ehloor-naftaleen (15/1^50). 87. 1-/1'-hydroxy-2' - (li-imi dazoly 1) -e thyl7-naftaleen-hydr ochloride (15/1^32). 88. 2- (W-imidazoly 1-acetyl) -naftaleen (15 /1^23). 89. 3-/21 - (li-imidazolyl) -propionyl7-dureen (15/1650). 20 90. 3-/2'-methyl-2'-(N-imidazolylJ-propionylJ-dureen (15/I6U0). 91· 3-/3(N-imidazolyl)-propionyl7-dureen (15/1565)· 92. 1-(5-' -hydroxy-2' - (N-imidazolyl )-ethyl7-U-chloomaftaleen-hydrochloride (15/1^52). 93. 2-/l'-hydroxy-2'-(li-imidazoly 1)-ethyU-naftaleen (15/1^2¼). 25 9¾. 3-/5'-hydroxy-2'-(N-imidazolyl)-ethyU-dureen (15/13^0). 95 · 3-d' -hydroxy-2' - (N -imi dazolyl) -ethylZ-6 -henzyl-dureen (15/1^58). 96. 3-d1 -hydroxy-2' - (N-imi dazolyl) -ethylJ-6-nitro-dureen {15/Ik5k). 30 97. 3-/2'-(ïï-imidazolyl)-pentanoylJ-dureen (15/1562). 98. 1,2,3, l;-t etrahydr 0-6- (N -imi dazoly 1-acetyl) -naf taleen (15/1^51). 99. 1,2,3, ^-tetrahydro-6j3.' -hydroxy-2' - (li-imidazolyl) -ethyU-naftaleen (15/1^53).
100. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding (lb) als weer- 7905630 s'· » 25 «t S gegeven in de "beschrijving, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2 met imidazool of een zout daarvan in een oplosmiddel amzet.
101. Werkwijze volgens conclusie 100, met het kenmerk, dat als 5 oplosmiddel dimethylformamide of dichloorethaan wordt gebruikt. , »
102. Werkwijze volgens conclusies 101 of 102, waarbij de reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur.
103. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding (lb) als weergegeven in de beschrijving, met;liet kenmerk, dat men een ver- 10 binding net de formule 2 amzet met dimethylamine in een verbinding met de formule 3 en de laatste met imidazool of een zout daarvan amzet. 10h-. Werkwijze volgens conclusie 103, met het kenmerk, dat men de reactie met imidazool of het zout daarvan bij kamertemperatuur 15 uitvoert.
105· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding (lb) waarbij n=l, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 5 omzet met formaldehyde en dimethylamine onder Mannich-voorwaarden en de daarbij verkregen verbinding met de formule 3 met imidazool of 20 een zout daarvan amzet.
106. Werkwijze volgens conclusie 105» met het kenmerk, dat de reactie met imidazool of het zout daarvan bij kamertemperatuur wordt uitgevoerd.
107· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding (lal) met 25 het kenmerk, dat men een verbinding bereidt volgens conclusies 100-10¾ met natriumboorhydri.de bij aanwezigheid van een alcohol reduceert.
108. Werkwijze volgens conclusie 107» waarbij de alcohol methanol is.
109. Werkwijze volgens conclusie 107 of 108, waarbij de reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur en 1-¾ uren duurt.
110. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding lal, waarbij een verbinding met de formule 2 met natriumboorhydride bij aanwezigheid van een alcohol wordt gereduceerd en de verkregen verbinding 35 met de formule 5 met imidazool of een zout daarvan wordt omgezet. 7905630 « 26 «
111. Werkwijze volgens conclusie 110, -waarbij de alcohol methanol is.
112. Werkwijze volgens conclusie 110 of 111, -waarbij de reductie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur en 1-4 uren duurt. 5 113· Werkwijze volgens conclusies 110-112, met het kenmerk, dat de condensatie bij kamertemperatuur wordt uitgevoerd.
114. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding lal, waarbij n=l, met het kenmerk, dat een verbinding bereid volgens conclusies 105-106 met natriumboorhydride bij aanwezigheid van een alcohol wordt 10 gereduceerd.
115. Werkwijze volgens conclusie 114, waarbij de alcohol methanol is.
116. Werkwijze volgens conclusies 114 of 115, waarbij de reactie bij kamertemperatuur in 1-4 uren wordt uitgevoerd.
15 UT· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding lalll, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusies 107-113 met een chloride of anhydride van benzoezuur, een alkaanzuur met 2-7 koolstof at cmen, een N-aJkylcarbajnine zuur, waarbij de alkylgroep 1-6 koolstofatomen of een N, N-di alkylcarb amine zuur waarbij elke 20 alkylgroep 1-6 koolstofatomen telt, wordt veresterd.
118. Werkwijze volgens conclusie 117, waarbij de verestering wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur.
119. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding lalll, waarin n=l, met het kenmerk, dat een verbinding bereid volgens 25 conclusies 114-116 met een chloride of anhydride van benzoezuur, een alkaanzuur met 2-7 koolstofatomen, een W-alkylcarbaminezuur met een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een N,N-dialkylcarbamine-zuur met alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen wordt veresterd.
120. Werkwijze volgens conclusie 119, waarbij bij kamertemperatuur • 30 wordt veresterd.
121. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding 1c, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt- volgens conclusies 107-113 onder zure voorwaarden kookt, waarbij zowel R en R^ waterstofatomen zijn.
122. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding 1c, waarbij 790 5 8 30 27 * * 11=1, met het kenmerk, dat men onder zure voorwaarden een verbinding bereidt volgens conclusies llk-ll6, waarbij zowel R en R^ waterstof voorstellen, kookt.
123· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding lall door 5 een verbinding bereid volgens conclusie 121 te hydrogeneren. 22b. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding lall waarin n-1 door het katalytisch hydrogeneren van een verbinding bereid volgens conclusie 122.
125. Geneesmiddelpreparaat met daarin een verbinding volgens 10 een van de conclusies 1-99 al of niet gemengd met een farmaceutisch geschikt verdunningsmiddel of drager.
126. Geneesmiddelpreparaat volgens conclusie 132 in dosiseenheidsvorm met daarin 50 tot TOO mg verbinding volgens conclusies 1-99 per eenheid. 4 7905630
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2609478 | 1978-07-26 | ||
| IT26094/78A IT1097314B (it) | 1978-07-26 | 1978-07-26 | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905630A true NL7905630A (nl) | 1980-01-29 |
Family
ID=11218623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905630A NL7905630A (nl) | 1978-07-26 | 1979-07-19 | Imidazoolderivaten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4275071A (nl) |
| JP (1) | JPS6036426B2 (nl) |
| AR (1) | AR221734A1 (nl) |
| AT (1) | AT374188B (nl) |
| AU (1) | AU528564B2 (nl) |
| CA (1) | CA1116611A (nl) |
| CH (1) | CH640837A5 (nl) |
| DD (1) | DD144408A5 (nl) |
| DE (1) | DE2929777A1 (nl) |
| DK (1) | DK303079A (nl) |
| EG (1) | EG14301A (nl) |
| ES (1) | ES482782A1 (nl) |
| FI (1) | FI73668C (nl) |
| FR (1) | FR2434154A1 (nl) |
| GB (1) | GB2030563B (nl) |
| GR (1) | GR69643B (nl) |
| HU (1) | HU184669B (nl) |
| IE (1) | IE48368B1 (nl) |
| IL (1) | IL57849A (nl) |
| IT (1) | IT1097314B (nl) |
| NL (1) | NL7905630A (nl) |
| NO (1) | NO155490C (nl) |
| NZ (1) | NZ191044A (nl) |
| PH (1) | PH19846A (nl) |
| PT (1) | PT69928A (nl) |
| SE (1) | SE445640B (nl) |
| SU (1) | SU865125A3 (nl) |
| YU (1) | YU177879A (nl) |
| ZA (1) | ZA793808B (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE339165B (nl) * | 1969-04-22 | 1971-09-27 | Calor & Sjoegren Ab | |
| US4277486A (en) * | 1979-03-09 | 1981-07-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-[(Substituted-naphthyl)ethyl]-imidazole derivatives |
| US4293561A (en) * | 1979-03-09 | 1981-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-(Naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives |
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| CA1156661A (en) * | 1980-02-25 | 1983-11-08 | Hoffmann-La Roche Limited | Phenoxy-aminopropanol derivatives |
| EP0158741A3 (en) * | 1980-11-19 | 1986-02-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds |
| DE3121676A1 (de) * | 1981-06-01 | 1982-12-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "1,1-diaryl-2-azolyl-aethane, ihre herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende praeparationen" |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| US4590063A (en) * | 1983-06-24 | 1986-05-20 | Adria Laboratories, Inc. | Anticonvulsants |
| US4540814A (en) * | 1983-06-24 | 1985-09-10 | Adria Laboratories, Inc. | 1,4-Dimethoxy naphthalenecarboxamide anticonvulsants |
| US4581370A (en) * | 1983-07-12 | 1986-04-08 | Schering A.G. | Antiarrhythmic imidazoliums |
| US4533670A (en) * | 1983-09-21 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Anti-convulsant fluorenylalkylimidazole derivatives, compositions, and method of use |
| DE3501370A1 (de) * | 1985-01-17 | 1986-07-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-aryl-2,2-dialkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanole |
| JPS62103068A (ja) * | 1985-09-23 | 1987-05-13 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | アリ−ルメチルアゾ−ルおよびそれらの塩ならびにそれらの製法 |
| ZW10287A1 (en) * | 1986-07-15 | 1988-01-13 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US4957931A (en) * | 1987-07-08 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives |
| US4859691A (en) * | 1987-07-08 | 1989-08-22 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives |
| JPH03115267A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-16 | Maruho Kk | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 |
| CN1308262C (zh) * | 2003-01-08 | 2007-04-04 | 3M创新有限公司 | 陶瓷纤维复合材料及其制备方法 |
| JP5165154B2 (ja) * | 2010-04-27 | 2013-03-21 | 日本製紙株式会社 | 細胞分化促進剤およびその用途 |
| JP5912946B2 (ja) * | 2012-01-11 | 2016-04-27 | 株式会社Adeka | 感光性樹脂組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3050520A (en) * | 1960-03-31 | 1962-08-21 | Air Prod & Chem | Process of preparing 2-olefinic imidazoles |
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
| IL48319A0 (en) * | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
| US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
| US4105762A (en) * | 1975-02-05 | 1978-08-08 | Rohm And Haas Company | Metal salt complexes of 1-substituted aralkyl imidazoles, and methods and compositions for controlling phytopathogenic fungi using them |
| GB1569267A (en) * | 1975-12-16 | 1980-06-11 | Ici Ltd | Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them |
| US4067989A (en) * | 1976-05-07 | 1978-01-10 | Imperial Chemical Industries Limited | 1,3-Diazole heterocyclic compounds and their use as pesticides |
| DE2628421A1 (de) * | 1976-06-24 | 1978-01-05 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2628420A1 (de) * | 1976-06-24 | 1978-01-05 | Bayer Ag | 1-acyloxy-2-imidazolyl-1-phenyl- aethane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und nematizide |
| US4150153A (en) * | 1977-05-13 | 1979-04-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives |
| DE2750031A1 (de) * | 1977-11-09 | 1979-05-10 | Basf Ag | Insektizide mittel |
| US4159380A (en) * | 1978-07-10 | 1979-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols |
-
1978
- 1978-07-26 IT IT26094/78A patent/IT1097314B/it active
-
1979
- 1979-02-07 GB GB7904269A patent/GB2030563B/en not_active Expired
- 1979-06-25 SU SU792790705A patent/SU865125A3/ru active
- 1979-07-10 US US06/056,290 patent/US4275071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-16 HU HU79RE652A patent/HU184669B/hu unknown
- 1979-07-17 AR AR277345A patent/AR221734A1/es active
- 1979-07-17 PT PT69928A patent/PT69928A/pt unknown
- 1979-07-18 NZ NZ191044A patent/NZ191044A/xx unknown
- 1979-07-19 AU AU49067/79A patent/AU528564B2/en not_active Ceased
- 1979-07-19 DK DK303079A patent/DK303079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 NL NL7905630A patent/NL7905630A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 FR FR7918736A patent/FR2434154A1/fr active Granted
- 1979-07-20 NO NO792404A patent/NO155490C/no unknown
- 1979-07-20 CA CA000332278A patent/CA1116611A/en not_active Expired
- 1979-07-20 GR GR59660A patent/GR69643B/el unknown
- 1979-07-20 YU YU01778/79A patent/YU177879A/xx unknown
- 1979-07-20 IL IL57849A patent/IL57849A/xx unknown
- 1979-07-21 EG EG434/79A patent/EG14301A/xx active
- 1979-07-23 DD DD79214544A patent/DD144408A5/de unknown
- 1979-07-23 AT AT0505579A patent/AT374188B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-23 DE DE19792929777 patent/DE2929777A1/de active Granted
- 1979-07-23 FI FI792302A patent/FI73668C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-23 JP JP54094177A patent/JPS6036426B2/ja not_active Expired
- 1979-07-24 PH PH22808A patent/PH19846A/en unknown
- 1979-07-24 ES ES482782A patent/ES482782A1/es not_active Expired
- 1979-07-25 CH CH689579A patent/CH640837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-25 SE SE7906357A patent/SE445640B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-25 ZA ZA00793808A patent/ZA793808B/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE652/79A patent/IE48368B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7905630A (nl) | Imidazoolderivaten. | |
| US4308387A (en) | Diphenylbutyl-piperzinecarboxamides | |
| CA1286299C (en) | 3,4-dihydrobenzopyran derivatives and medicinal uses thereof | |
| EP0181793B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0767170A1 (en) | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| WO2016015479A1 (zh) | β-榄香烯13位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途 | |
| US4335126A (en) | 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity | |
| US4699925A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| PL112154B1 (en) | Method of preparation of novel aminopropanol derivatives | |
| US4645862A (en) | Isoprenylamine derivatives | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| US6358515B2 (en) | Hydroquinone derivatives | |
| FR2591590A1 (fr) | Derives de dichloroaniline. | |
| Hashimoto et al. | Synthetic studies of carzinophilin. Part 4: Chemical and biological properties of carzinophilin analogues | |
| KR101701382B1 (ko) | 페길레이션된 7-디하이드로콜레스테롤 유도체 | |
| HUT58277A (en) | Process for producing 4-/2-/2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-amino/-ethoxy/-phenyl-acetic acid and derivatives | |
| KR100195648B1 (ko) | 치환된 아미노알킬벤젠 유도체 | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| EP0069012B1 (fr) | Dérivés de benzoyl-phényl-pipéridine, procédé de préparation et application en thérapeutique | |
| JPS6165869A (ja) | キノリン−ｎ−オキシド誘導体 | |
| EP0103265B1 (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA1240333A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| GB1577633A (en) | Acyl derivatives of hellebrigenin | |
| NO120525B (nl) | ||
| JPH03115267A (ja) | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |