KR100195648B1 - 치환된 아미노알킬벤젠 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 아미노알킬벤젠 유도체
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서,
R1및 R2는 각각 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나 또는 함께 2개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내며,
Q는 2개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유 원자가 사이에 2개 이상의 탄소원자가 있는 알킬렌, 또는 4개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유원자가 사이에 4개 이상의 탄소원자가 있는 알케닐렌을 나타내고,
Y 및 Y'는 각각 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 그룹을 나타내며,
R1R2N-Q-CH2- 그룹은 A 로 나타낸 고리의 3- 또는 4- 위치에 결합되고,
R은 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환됨을 나타낸다.
상기 화합물들은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 상기 화합물들은 현저한 항진균 활성을 가지며 케토콘아졸(ketoconazole) 및 터비나파인(terbinafine)과 같이 스테롤 생합성을 저해하는 공지된 항진균-활성 물질과 배합시에 상승효과를 나타낸다. 따라서, 상기 일반식(I)의 화합물은 특히 병원성 진균에 의해 야기되는 국부 또는 전신 감염을 억제 또는 방지하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
R1및 R2가 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나 또는 함께 2개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, Q가 2개 또는 3개의 탄소원자를 갖는 비분지 알킬렌을 나타내고, Y 및 Y'가 각각 직접 결합을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 미합중국 특허 제 3,123,643호에 공지되어 있다. 상기 화합물은 몇몇 콜레스테롤 합성 저해제의 제조에 중간체로서 상기 특허에 개시되어 있다. 그러나 상기 중간체 자체에 대한 치료학적 유용성은 개시되어 있지 않다. 놀랍게도, 본 발명자들은 상기 일반식(I)의 공지된 화합물이 또한 상기의 치료학적 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 다음과 같다 : 일반식(I)의 신규한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 그 자체[즉, R1및 R2가 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나 또는 함께 결합하여 2개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, Q가 4개 미만의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타낼 때, Y 및 Y'가 동시에 직접 결합을 나타내지 않는 일반식(I)의 신규한 화합물], 상기 신규 화합물의 제조 방법 및 이들의 제조 그 자체를 위한 몇몇 중간체 뿐아니라; 치료학적 활성물질로서 사용하기 위한 상기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염; 상기 물질을 기재로 한 약제 및 그의 제조 방법; 약제로 또한 항진균적-활성 약제를 제조하기 위한 상기 물질의 용도.
저급이란 용어는 최대 7개, 바람직하게는 최대 4개의 탄소원자를 갖는 잔기 및 화합물을 나타낸다. 알킬이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸과 같이 직쇄이거나 분지된, 포화된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알케닐이란 용어는 알릴 및 2-부테닐과 같은, 올레핀성 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알콕시란 용어는 메톡시 및 에톡시와 같이 산소원자를 통해 결합된 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬렌이란 용어는 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌과 같은, 2개의 자유 원자가를 갖는 직쇄이거나 분지된, 포화된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알케닐렌이란 용어는 2-부텐-1,4-디일과 같은, 2개의 자유 원자가 및 하나의 올레핀성 이중결합을 갖는 직쇄이거나 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다.할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 4개의 형태를 나타낸다.
하기에 사용된 이탈그룹이란 용어는 바람직하게는 할로겐 원자, 특히 염소, 브롬 및 요오드와 메틸설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 및 p-클로로설포닐옥시와 같은 저급 알킬설포닐옥시 및 아릴설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
특별한 실시태양에서, 본 발명은 Q가 4개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 두개의 자유원자가 사이에 2개 이상의 탄소원자가 있는 알킬렌을 나타내고, R1, R2, R3, R, Y 및 Y'가 상기의 의미를 갖는 상기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 경우에 있어서, Q는 바람직하게는 4개 내지 7개의 탄소원자를 포함하고 비분지형이 바람직하다. 바람직하게는, R1및 R2는 각각 C1-4-알킬 또는 C3-4-알케닐을 나타내거나 또는 함께 C3-4-알킬렌을 나타낸다. R3는 바람직하게는 수소를 나타낸다. R1R2N-Q-CH2- 그룹은 A로 나타낸 고리의 4-위치에 결합되는 것이 바람직하다. Y는 바람직하게는 직접 결합 또는 그룹 -CH2-이고, 특히는 직접 결합을 나타낸다. Y'는 바람직하게는 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹이고, 특히는 직접 결합 또는 -CH2- 그룹을 나타낸다. 기호 R은 바람직하게는 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 불소, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 저급 알킬에 의해 치환되고, 바람직하게는 일치환되거나 이치환됨을 나타낸다.
상기 실시태양의 범위중에서 일반식(I)의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논,
4'-[7-(디메틸아미노)헵틸]-3-페닐아세토페논,
4'-플루오로-4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논,
4-[7-(디메틸아미노)헵틸]-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논,
2,4-디플루오로-4'-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논,
4-[7-(알릴메틸아미노)헵틸]-4'-브로모벤조페논,
4-[6-(알릴메틸아미노)헥실]-4'-브로모벤조페논 및
4-[7-(알릴메틸아미노)헵틸]벤조페논.
또하나의 특별한 실시태양에서, 본 발명은 Q가 2개 또는 3개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유원자가 사이에 2개 이상의 탄소원자가 있는 알킬렌을 나타내고, Y 및 Y'가 각각 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 그룹을 나타내지만, 동시에 둘다 직접결합을 나타내지는 않으며, R1, R2, R3및 R가 상기의 의미를 갖는 상기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
탄화수소 잔기 Q는 상기 경우에 비분지형이 바람직하다. 바람직하게는, R1및 R2는 각각 C1-4-알킬 또는 C3-4-알케닐을 나타내거나 또는 함께 C3-4-알킬렌을 나타낸다. R3는 바람직하게는 수소를 나타낸다. 그룹 R1R2N-Q-CH2-는 A로 나타내는 고리의 4-위치에 결합되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, Y는 직접 결합을 나타내고 Y'는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타낸다. 기호 R은 바람직하게는 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 불소, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 저급 알킬에 의해 치환되고, 바람직하게는 일치환되거나 이치환됨을 나타낸다.
상기 실시태양의 범위중에서, 일반식(I)의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
3-(4-클로로페닐)-4' -[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논,
3-(2-메틸페닐)-4' -[3-(디메틸아미노)프로필]-프로피오페논 및
(E)-3-페닐-4' -[3-(1-피롤리디닐)프로필]아크릴로페논.
일반식(I)의 신규한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 a) 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 HNR1R2(여기에서, R1및 R2는 상기 의미를 갖는다)의 아민과 반응시키거나, 또는 b) 하기 일반식(III)의 화합물을 산화시키거나, 또는 c) 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, 또는 d) 하기 일반식(VI)의 화합물을 수성 산으로 처리하거나, 또는 e) 루이스 산의 존재하에서 반응성 유도체 형태로 하기 일반식(VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물을 하기 일반식(VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물과 각각 반응시키거나, 또는 f) 하기 일반식(IX)의 화합물을 염기 존재하에서 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시키거나, 또는 g) 하기 일반식(Ia) 또는 (XI)의 화합물을 수소화시키고, h) 원한다면, 수득된 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키므로써 본 발명에 따라 제조할 수 있다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식들에서,
X는 이탈그룹을 나타내고,
A, R1, R2, R3, Q, Y, Y' 및 R은 상기에 나타낸 바와 같은 의미를 가지며,
R'는 저급 알킬을 나타내고,
M은 -MgCl, -MgBr, -MgI 또는 -Li를 나타내며,
R 및 R'는 각각 저급 알킬을 나타내거나 또는 함께 디메틸렌 또는 트리메틸렌을 나타내고,
Q'는 수소원자가 감소된 그룹 Q를 나타낸다.
별항 a)의 공정에 따른 일반식(II)의 화합물과 일반식 HNR1R2의 아민과의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도범위에서 산-결합제로서의 염기 존재하에 극성 용매내에서 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알콜과 아세톤과 같은 저급 디알킬 케톤이 있다. 적당한 염기는, 예를들면, 과량의 일반식 HNR1R2의 아민, 트리에틸아민과 같은 3급 아민 및 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 알콜레이트와 같은 무기 염기이다.
별항 b)의 공정에 따른 일반식(III)의 화합물의 산화는 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 -80℃ 내지 약 실온의 온도범위에서 산화제의 존재하에 불활성 유기 용매내에서 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 염소화 저급 탄화수소가 있다. 적당한 산화제는, 예를들면, 이산화망간 또는 옥살일 클로라이드와 디메틸 설폭사이드의 혼합물, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 무수 아세트산 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민이다.
별항 c)의 공정에 따른 일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매내에서 약 -80℃ 내지 약 실온의 온도 범위하에 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 디에틸에테르와 같은 개방-쇄 에테르 및 환형 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 이들의 혼합물이 있다.
별항 d)의 공정에 따라 일반식(VI)의 화합물을 수성산으로 처리하는데 희석된 수성 무기산(예: 묽은 염산)을 사용하는 것이 바람직하고 상기 처리는 약 0℃ 내지 약 실온의 온도범위에서 수행되는 것이 바람직하다.
별항 e)의 공정에 따른 일반식(VIIa)의 화합물의 반응성 유도체와 일반식(VIIIa)의 화합물과의 반응, 또는 일반식(VIIb)의 화합물의 반응성 유도체와 일반식(VIIIb)의 화합물의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도범위에서 루이스 산의 존재하에 불활성 용매내에서 수행한다. 적당한 용매로는, 예를들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 염화에틸렌과 같은 할로겐화 저급 탄화수소, 니트로벤젠, 이황산 탄소 및 과량의 일반식(VIIIa)의 화합물이 있다. 루이스산으로서 염화 알루미늄을 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 적당한 반응성 유도체는, 예를들면, 상응하는 카복실산 염화물이다.
별항 f)의 공정에 따른 염기 존재하의 일반식(IX)의 화합물과 일반식(X)의 화합물의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 극성 용매내에서 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도 범위하에 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알콜과 이들의 물과의 혼합물이 있다. 탄산 칼륨 및 수산화 나트륨과 같은-알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 수산화물을 염기로서 사용하는 것이 바람직하다.
별항 g)의 공정에 따른 일반식(Ia) 또는 (XI)의 화합물의 수소화는 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 적당한 수소화 촉매의 존재하에 수소 원소를 사용하여 극성 용매내에서 약 0℃ 내지 약 실온의 온도범위하에서 수행할 수 있다. 적합한 용매로는, 예를들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알콜이 있다. 적합한 촉매는, 예를들면, 탄소상의 팔라듐 또는 백금, 산화 백금 또는 라네이(Raney)-니켈이 있다.
별항 h)의 공정에 따른 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조는 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산과의 염을 고려할 수 있다. 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트 및 P-톨루엔설포네이트이다.
일반식(I)의 공지된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 또한 상기 a) 내지 h)의 공정에 의해 제조할 수 있다. 상응하는 출발 물질은 일반식 (I)의 신규 화합물용 출발물질에 대해 하기에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
출발물질로 사용되는 다양한 화합물을 하기 반응도식 I 내지 VIII 및 다양한 반응에 대한 하기 설명에 따라서 제조할 수 있다. 하기 반응도식에서, R1, R2, R3, R, R', R, R', A, M, Q, Q', X, Y 및 Y'는 상기와 같은 의미를 갖는다. M'는 -MgCl, -MgBr 또는 -MgI를 나타내고 Φ는 페닐을 나타낸다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[반응 A]
상기 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수 있으며 디리튬테트라클로로 큐프레이트와 같은 적당한 커플링 시약의 존재하에 불활성 유기 용매내에서 약 0℃ 내지 약 실온의 온도범위에서 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 및 테트라하이드로푸란과 같은 개방-쇄 에테르 및 환형 에테르가 있다.
[반응 B]
상기 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수 있으며 수성산으로 처리하므로써 수행되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 희석된 수성 무기산(예: 묽은 염산)을 사용하며 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 실온의 온도범위에서 수행한다.
[반응 C]
상기 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수 있다. 일반식(VIIb)의 화합물을 반응성 유도체 형태, 예를들면, 상응하는 염화 카복실산 형태로 사용한다. 상기 반응은 불활성 용매내에서 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도범위에서 루이스 산의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 염화메틸렌, 클로로포름 및 염화 에틸렌과 같은 할로겐화 저급 탄화수소, 니트로벤젠과 이황화 탄소가 있다. 루이스산으로서 염화 알루미늄을 사용하는 것이 바람직하다.
[반응 D]
일반식 HNR1R2의 아민과의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 극성 용매내에서 약 0℃ 내지 약 150℃ 의 온도범위에서 산-결합제로서의 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알콜과 아세톤과 같은 저급 디알킬 케톤이 있다. 적당한 염기는, 예를들면, 과량의 일반식 HNR1R2의 아민, 트리에틸아민과 같은 3급 아민 및, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 알콜레이트와 같은 무기 염기이다.
[반응 E]
일반식(V)의 화합물과의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매내에서 약 -80℃ 내지 약 실온의 온도범위하에서 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 이들의 혼합물과 같은 개방-쇄 에테르 및 환형 에테르가 있다.
[반응 F]
상기 반응은 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행될 수 있으며 강 염기의 존재하에 불활성 유기 용매내에서 약 -80℃ 내지 약 실온의 온도범위에서 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를 들면, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 개방-쇄 에테르 및 환형 에테르가 있다. 적당한 강 염기는, 예를들면, 칼륨 t-부틸레이트와 같은 저급 알칼리 금속 알콜레이트, 나트륨 하이드라이드 및 n-부틸리튬과 같은 저급 알킬리튬이다.
[반응 G]
상기 수소화는 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 의해 수행할 수 있으며 적당한 수소화 촉매의 존재하에 약 0℃ 내지 약 실온의 온도범위에서 수소 분자를 사용하는 극성용매내에서 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알콜이 있다. 적당한 촉매는, 예를들면, 탄소상 팔라듐 또는 백금, 산화 백금 또는 라네이-니켈이 있다.
[반응 H]
상기 반응은 가수분해 반응이다. 이는 그 자체가 공지되어 있고 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수 있으며 극성 용매내에서 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도범위하에 수산화 칼륨 및 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 염산 및 브롬산과 같은 무기산으로 처리하므로써 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는, 예를들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알콜 및 테트라하이드로푸란과 같은 수 혼화성 개방-쇄 에테르 및 환형 에테르와 물과의 혼합물이 있다.
일반식(II), (III) 및 (VI)의 출발물질(여기에서, R1, R2, R3, R, Q, Y 및 Y'는 일반식(I)의 신규한 화합물에 대해 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다)도 또한 신규한 물질이고 본 발명의 목적물이다.
이미 언급한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 가치있는 항진균 특성을 갖는다. 상기 화합물은 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)과 같이 국부 또는 전신 감염을 일으키는 다수의 병원성 진균에 대해 활성이 있다. 2,3-에폭시 스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(진핵세포의 스테롤 생합성에 관련되는 효소)는 진균의 필수적인 효소이다. 따라서 예를들면, 상기 효소가 없는 에쓰. 세레비지아(S. cerevisiae) 균주는 생존할 수 없다[F. Karst F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269 (1977)]. 일반식(I)의 화합물이 씨. 알비칸스로부터의 전술한 효소를 저해하는 작용을 항진균 활성에 대한 측정치로 하였다. 상기 저해는 예를들면, 하기에 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
[칸디다 알비칸스로부터의 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제의 저해에 대한 IC50값의 결정]
칸디다 알비칸스의 배양 세포를 대수 증식기의 말기에서 수집하고 100밀리몰 포스페이트 완충제(pH = 6.9), 절단 완충제 및 1M의 만니톨과 5밀리몰의 DTT를 함유하는 50밀리몰 포스페이트 완충제(pH = 7.4)로 세척한다.
상기 세포 1.0g을 절단 완충제 5㎖ 중에 현탁시키고 자이몰라제(Zymolase) 100T (Seikagaku Kogyo, Japan) 1mg과 β-머캅토에탄올 12.5㎕로 처리하여 30℃에서 30분동안 배양시킨다. 생성된 원형질체를 원심분리(2500g에서 10분간)에 의해 단리시키고 이어서 100밀리몰 포스페이트 완충제(pH = 6.9) 2㎖을 가하여 파열시킨다. 반복된 원심분리(10000g에서 10분간)에 의해 세포가 없는 추출물(CFE)을 상등액으로서 수득한다. 상기 물질을 ㎖당 단백질 10mg으로 희석시키고 pH를 6.9 로 만든다.
CFE 중에서 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제의 활성은 청정제로서 n-데실펜타옥시에틸렌의 존재하에14C-스쿠알렌 에폭사이드를 반응시키므로써 측정된다. 상기 시험 물질의 측정된 양을 적정하여 IC50값(효소 활성을 반으로 감소시키는 시험물질의 농도)을 결정한다.
시험은 하기와 같이 수행한다 :
1%의 n-데실펜타옥시에틸렌을 가한 100밀리몰 포스페이트 완충제(pH = 6.9) 중의14C-스쿠알렌에폭사이드 250μM 용액을 초음파 처리에 의해 제조한다. 상기 용액 100㎕을 디메틸 설폭사이드중의 상기 시험 물질 용액 20㎕ 또는 대조용으로서 순수한 디메틸 설폭사이드 20㎕로 처리한다. CFE 880㎕를 가한 후에 상기 잘 혼합된 용액을 30℃에서 진탕하면서 1시간동안 배양시킨다. 이어서, 상기 반응을 90% 에탄올중의 15%수산화 칼륨 500㎕을 가하여 중단시킨다.
상기 혼합물을 n-헥산 1㎖로 2회 추출하고, 상기 헥산을 증발시키고, 지방 잔류물을 디에틸에테르 200㎕에 용해시킨다. 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 박층 크로마토그래피 한후, 방사능 박층 주사기를 사용하여 상기 플레이트를 검사한다.
유일하게 라노스테롤이 상기 사용된 조건하에서 방사능 생성물로 밝혀졌다. 그 양을 대조용중의 방사능 라노스테롤의 양과 비교한다.
IC50값을 도식적으로 결정하고 ㎖당 시험물질의 ㎍으로 나타낸다. 하기의 표 1은 일반식(I)로 정의된 화합물류중의 대표적인 일원에 대해 상기 시험에서 측정한 IC50값 뿐만아니라 쥐에게 피하주사로 투여한 경우 급성 독성과 관련된 자료(LD 50, mg/kg)를 나타낸다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
케토콘아졸과 같은 스테롤 생합성 저해제와 배합한 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 상기 언급한 상승 활성은 예를들면, 한천 희석방법에 의해 설명될 수 있다. 상기 목적으로 카시톤(casitone) 한천과 48시간 키운 칸디다 알비칸스 배양물의 종균(10세포/㎖)을 사용한다. 시험물질(TS, 일반식(I)의 화합물)을 80-1.25㎍/㎖의 농도로 사용하고 스테롤 생합성 억제제(SBI)는 20-0.001㎍/㎖의 농도를 사용한다(각 경우에 1:2의 희석 단계를 갖는다). 상기 배양물을 37℃에서 2일간 배양한다. 이어서 다양한 활성물질의 최소 억제농도(MIC)를 단독으로 적용하는 경우와 배합하여 적용하는 경우에 측정하고 분별 저해 농도(FIC)는 측정된 MIC 로부터 하기 일반식에 따라 계산한다.
Figure kpo00022
상승 활성은 상기 FIC가 0.5 미만일때 존재한다. 일반식(I)로 정의된 화합물류의 대표적인 일원인 표 1에 따른 화합물 1은 대표적인 스테롤 생합성 저해제인 케토콘아졸과 배합시에 상기 상승 활성을 나타내고, 이는 하기 표 2에 제시된다.
Figure kpo00023
일반식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 약제, 예를 들면, 경구, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태로 사용할 수 있다. 상기 물질을 예를들면, 경구적으로(예: 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장을 통해서(예: 좌약의 형태로), 비경구적으로(예: 주사액 또는 주입액의 형태로), 또는 국부적으로(예: 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여할 수 있다.
상기 약학 제제의 제조는 임의로 다른 치료학적으로 귀중한 물질, 예를들면, 상기 언급한 스테롤 생합성 억제제와 배합한 일반식(I)의 개시된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 무독성, 불활성, 치료학적으로 적합한 적당한 고형 또는 액상 담체 물질 및 원한다면, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약적 투여 형태로 만드는, 본 분야의 숙련가들에게 친숙한 방법으로써 수행될 수 있다.
일반식(I)의 화합물과의 배합에 적당한 스테롤 생합성 억제제는, 예를들면, 마이콘아졸(miconazole) 형태(예: 케토콘아졸, 이트라콘아졸 및 플루콘아졸)의 전신적, 항진균적-활성을 갖는 아졸, 및 나프티파인 형태(예: 나프티파인 및 터비나파인)의 전신적, 항진균적-활성을 갖는 알릴아민이다.
담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만아니라 유기 담체 물질도 적당하다. 따라서, 락토오스, 옥수수전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을, 예를들면, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀용으로 적당한 담체 물질은 예를들면, 식물성 오일, 왁스, 지방과 반고형 및 액상 폴리올(그러나 활성물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캅셀에 어떠한 담체도 필요치 않은 경우도 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적당한 담체 물질은, 예를들면, 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코오스이다. 주사액용으로 적당한 담체물질은, 예를들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적당한 담체물질은, 예를들면, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고형 또는 액상 폴리올스이다. 국부적 제제용으로 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화유, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜과 셀룰로오스 유도체이다.
통상의 안정제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도 개선제, 풍미개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 용해제, 착색 및 코팅제와 산화방지제를 약학적 보조제로서 고려할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 투여량은, 억제하려는 병원성 진균, 환자의 연령 및 개별적 상태와 적용 형태에 따라 광범위한 한도내에서 변화시킬 수 있으며 물론, 각 특정 질병에 있어서, 개인적 요구에 맞출 것이다. 성인 환자의 경우에, 병원성 진균에 의한 국부적이고 전신적인 감염을 방지하고 억제하는데, 1일 투여량으로 약 0.01g 내지 약 4g, 약 0.05g 내지 약 2g을 고려한다. 상기 투여량에 따라서 여러 투여단위로 1일 투여량을 투여하는 것이 편리하다. 배합제의 경우에, 일반식(I)의 화합물 약 0.01g 내지 약 2g, 특히 약 0.02g 내지 약 1g과 스테롤 생합성 저해제 약 0.02g 내지 약 0.2g을 1일 투여량으로 고려한다.
약학적 단일-제제는 편리하게 약 10 내지 1000mg, 바람직하게는 50 내지 500mg의 일반식(I)의 화합물을 함유한다. 배합 제제는 편리하게 약 10 내지 500mg, 바람직하게는 20 내지 250mg의 일반식(I)의 화합물과 약 50 내지 100mg의 스테롤 생합성 저해제를 함유한다.
하기 실시예들은 본 발명의 보다 상세한 설명을 제공한다. 그러나, 하기 실시예들은 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 제한할 수 없다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
[실시예 1]
a) 9.3g의 1,6-디브로모헥산 및 5g의 트리페닐포스핀을 100℃에서 1시간 동안 아르곤하에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 염화메틸렌/메탄올(95:5)로 용출시키면서 90g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 수득된 6-브로모헥실-포스포늄 브로마이드(6.37g, 65%)를 에탄올중의 33% 의 디메틸아민 용액 35㎖로 처리하고 아르곤하의 실온에서 24시간동안 교반한다. 상기 용액을 증발시키고 여액을 고진공하에서 조심스럽게 건조시킨다. 수득된 6-(디메틸아미노)헥실-트리페닐-포스포늄 브로마이드 하이드로브로마이드를 테트라하이드로푸란 50㎖ 중에 현탁시키고 상기 현탁액을 0℃에서 칼륨 t-부틸레이트 2.09g으로 부분 처리한다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 15분동안 교반한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 4-벤조일-벤즈알데하이드[Tetrahed. Lett. 24, 4287 (1983)] 1.86g의 용액을 0℃에서 상기 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 1N 염산 100㎖ 중에 용해시키고 에테르 100㎖로 3회 추출한다. 수성상을 얼음으로 냉각시키면서 2N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조생성물을 염화메틸렌/에틸아세테이트(95:5)로 용출시키면서 중성 알루미늄 옥사이드(활성 등급 III) 100g 상에서 크로마토그래피한다. 증발시킨 후, 무색의 오일로서 4-[(Z)-7-(디메틸아미노)-1-헵테닐]벤조페논 1.98g(31%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.3-1.8(m; 6H); 2.22(s; 6H); 2.29(t; J=8Hz; 2H); 2.35(m; 2H), 5.80(dxt; J=12Hz; 1H); 6.48(dxt; J=12Hz; J=2Hz; 1H); 7.39(d; J=8Hz; 2H); 7.4-7.8(m; 7H)ppm.
b) 4-[(Z)-7-(디메틸아미노)-1-헵테닐]벤조페논 1.12g을 메탄올 30㎖ 중에 용해시킨다. 탄소상의 5% 팔라듐 20mg을 상기 혼합물에 가하고 현탁액을 수소하의 상압 및 상온에서 2.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과시키고 여액을 증발시킨다. 무색의 오일로서 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논 1.10g (98%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.3-1.6(m; 8H); 1.67(q; J=7.5Hz; 2H); 2.23(s; 6H); 2.29(t; J=8Hz; 2H); 2.69(t; J=7.5Hz; 2H); 7.3-7.9(m; 9H)ppm.
[실시예 2]
a) 칼륨 t-부틸레이트 2.47g을 아르곤하의 0℃에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 6-(디메틸아미노)헥실-트리페닐-포스포늄 브로마이드 하이드로브로마이드 (실시예 1a 참조) 5.06g의 현탁액에 가한다. 상기 현탁액에 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 메틸 p-포르밀 벤조에이트 1.64g의 용액을 15분 이내에 적가한다. 반응 생성물을 18시간동안 실온에서 교반한 후 증발시킨다. 잔류물을 1N 염산 100㎖ 중에 용해시키고 수성상은 디에틸에테르 100㎖로 3회 세척한다. 상기 수성상을 고형의 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고 에테르 100㎖로 3회 추출한다. 에테르성 상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/수산화 암모늄(100:10:1)으로 100g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 무색의 오일로서 메틸 4-[(Z)-7-(디메틸아미노)-1-헵테닐]벤조에이트 880mg(32%)을 수득한다.
b) 메틸 4-[(Z)-7-(디메틸아미노)-1-헵테닐]벤조에이트 0.88g을 에탄올 20㎖ 중에 용해시킨다. 탄소상의 5% 팔라듐 20mg을 상기 화합물에 가하고 현탁액을 수소하의 상압 및 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 상기 여액을 증발시킨다. 무색의 오일로서 메틸 4-[7-(디메틸아미노)헵틸] 벤조에이트 0.85g(95%)을 수득한다.
c) 에테르 20㎖ 중의 벤질마그네슘 브로마이드 용액(마그네슘 74mg과 벤질 브로마이드 524mg 으로 부터 제조)을 아르곤하의 -78℃에서 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 메틸 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조에이트 0.85g의 용액에 30분 이내로 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하고, 이어서 포화된 염화 암모늄 용액 50㎖ 내로 주입시키고 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한다. 유기상을 합하고 포화된 염화나트륨 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 염화메틸렌/메탄올/수산화 암모늄(100:10:1)으로 100g의 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피한 후 황색을 띤 오일로서 4'-[7-(디메틸아미노)헵틸]-2-페닐 아세토페논 340mg(35%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.3-1.7(m, 10H); 2.40(s, 6H); 2.52(t, J=8Hz, 2H); 2.64(t, J=7Hz, 2H); 4.26(s, 2H); 7.3-7.4(m, 7H); 7.93(d, J=8Hz, 2H)ppm.
[실시예 3]
실시예 2 C)와 유사하게, 메틸 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조에이트와 a) 펜에틸마그네슘 브로마이드로부터 무색의 오일로서 4'-[7-(디메틸아미노)헵틸]-3-페닐프로피오페논(수율 35%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.3-1.7(m, 10H); 2.20(s, 6H), 2.1-2.3(m, 2H); 2.64(t, J=8Hz, 2H); 3.0-3.4(m, 4H); 7.2-7.4(m, 7H); 7.88(d, J=8Hz, 2H)ppm;
b) p-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드로부터 무색의 오일로서 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논(수율 40%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.3-1.7(m, 10H); 2.24(s, 6H); 2.28(t, J=8Hz, 2H); 2.69(t, J=8Hz, 2H); 7.29(d, J=9Hz, 2H); 7.7-7.9(m, 6H)ppm.
MS : 391(1.5%, M ); 372(1%); 235(2.5%); 173(3.8%); 145(4.5%); 58(100%).
[실시예 4]
a) 메틸 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조에이트 1.2g을 메탄올 25㎖과 물중의 20% 수산화나트륨 10㎖로 처리하고, 상기 혼합물을 2시간동안 가열 환류시킨다. 0℃로 냉각시킨 후 아세트산으로 용액의 pH를 5로 변경시킨다. 침전물질을 흡입하에 여과해내고 고진공하에 약 6.7Pa 에서 밤새 건조시킨다. 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조산 0.97g(85%)을 수득한다.
b) 상기 물질을 염화메틸렌 20㎖ 중에 현탁시키고, 염화 옥살일 1.2㎖로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 이어서 증발시킨다. 조질의 산 클로라이드를 고진공하에서 건조시키고, 플루오로벤젠 3㎖ 중에 용해시키고, 용액을 0℃ 로 냉각시킨다. 염화알루미늄 760mg을 상기 용액에 가하고 혼합물을 30분동안 0℃ 에서 교반한 다음 2시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌 50㎖로 희석하고 2N 수산화나트륨 용액 50㎖로 2회 세척한다. 상기 염화메틸렌상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄(90:10:1)으로 100g의 실리카겔상에서 정제시킨다. 무색의 오일로서 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]-4'-플루오로벤조페논 0.5g(40%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.3-1.7(m, 10H); 2.23(s, 6H); 2.26(t, J=7.5Hz, 2H); 2.68(t, J=7.5Hz, 2H); 7.1-7.2(m, 2H); 7.28(d, J=8Hz, 2H); 7.70(d, J=8Hz, 2H), 7.7-7.9(m, 2H)ppm.
[실시예 5]
실시예 4b)와 유사하게, 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조산과 1,3-디플루오로벤젠으로부터 무색의 오일로서 2,4-디플루오로-4'-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논(수율 32%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.3-1.7(m, 10H); 2.25(s, 6H); 2.28(t, J=7Hz, 2H), 2.67(t, J=8Hz, 2H); 6.8-7.8(m; 7H)ppm.
[실시예 6]
테트라하이드로푸란 50㎖중의 2-(p-브로모페닐)-2-페닐-1,3-디옥소란(독일공개공보 제 2509474호) 6.1g의 용액을 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 마그네슘 조각 486mg의 현탁액에 아르곤하에서 3분 이내에 적가한다. 수득된 갈색 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고 0℃에서 디브로모헥산 5.12g과 디리튬 테트라클로로쿠프레이트 0.1밀리몰의 용액에 1시간 이내에 적가한다(Synethesis, 1971, 303). 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔류물을 포화된 염화암모늄 100㎖로 처리하고 에테르 100㎖로 3회 추출한다. 유기 상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 2-[4-(6-브로모헥실)페닐]-2-페닐-1,3-디옥소란을 함유한 잔류물을 에탄올중의 디메틸아민 33% 용액 25㎖로 처리하고 실온에서 24시간동안 교반한다. 용액을 농축시킨다; 2-[4-[6-(디메틸아미노)헥실]-페닐]-2-페닐-1,3-디옥소란을 함유한 잔류물을 1N 염산 100㎖ 중에 용해시키고 에테르 100㎖로 3회 추출한다. 수성상을 얼음으로 냉각시키는 동안 2N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 에테르 100㎖로 3회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 180 내지 190℃ 및 약 6.7Pa의 벌브-관중에서 증류에 의해 정제시킨다. 담황색 오일로서 4-[6-(디메틸아미노)헥실]벤조페논 2.55g(41%)을 수득한다.
상기 오일을 에탄올 5㎖ 중에 용해시키고 에탄올 20㎖ 중의 푸마르산 0.956g의 고온 용액에 가한다. 에테르 50㎖을 가하고 0℃로 냉각시킨 후 무색의 결정을 흡입하에서 여과해내고, 에테르로 세척하고 건조시킨다. 87 내지 89℃의 융점을 갖는 4-[6-(디메틸아미노)헥실]벤조페논 푸마레이트(1:1) 3g(85%)을 수득한다.
[실시예 7]
a) 4-(3-브로모프로필)아세토페논 15g과 피롤리딘 10.8㎖을 에탄올 60㎖ 중에 용해시키고 24시간동안 40℃로 가온한다. 이어서 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 250㎖ 및 반포화된 염화나트륨 용액 150㎖로 처리한 후 추출을 수행한다. 수성상을 다시 에틸 아세테이트 250㎖로 추출하고 유기상을 다시 반 포화된 염화나트륨 용액 150㎖로 세척한다. 유기 추출물을 합하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 갈색을 띤 액상으로서 4'-[3-(1-피롤리디닐)-프로필]아세토페논 13.8g(96%)을 수득한다; 질량 스펙트럼 m/e : M 431(6.4), 84(100), 42(10.9).
b) 4'-[3-(1-피롤리디닐)프로필]아세토페논 4g과 벤즈알데하이드 2g을 메탄올 80㎖ 중에 용해시키고 빙욕조로 냉각시키는 동안 물 38㎖ 중의 탄산 칼륨 9.55g의 용액으로 15분 이내에 처리한다. 이어서 혼합물을 18시간동안 실온에서 반응시키고, 약 40℃에서 추가로 18시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200㎖ 중에 용해시키고 물 100㎖로 추출한다. 수성상을 다시 에틸 아세테이트 200㎖ 로 추출하고 유기상을 다시 반포화된 염화나트륨 용액 100㎖로 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 아세톤으로 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 황색 오일로서 (E)-3-페닐-4'-[3-(1-피롤리디닐)프로필]아크릴로페논 4.5g(81%)을 수득한다 ; 질량 스펙트럼 m/e : M 319(7.1), 131(1.4), 84( 100), 42(7.5). 하이드로클로라이드를 형성하기 위해, 유리 아민을 소량의 에탄올중에 용해시키고 10M 에탄올성 염산 용액으로 처리한다. 생성된 물질을 이소프로판올로부터 재결정화한 후, 순수한 하이드로클로라이드를 수득한다 : 융점 211 내지 213℃.
[실시예 8]
4-[3-(디메틸아미노)프로필]아세토페논 4.1g과 4-클로로벤즈알데하이드 3.1g을 메탄올 80㎖ 중에 용해시키고 물 32㎖ 중의 수산화 나트륨 6.4g의 용액으로 실온에서 15분 이내에 처리한다. 이어서 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한다. 실험하는 동안, 혼합물을 얼음물 150㎖에 주입한다. 분리된 결정을 흡입하에서 여과해 내어 매번 물 30㎖로 3회 세척하고 감압하의 40℃에서 건조시킨다. (E)-3-(4-클로로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논 6.36g (97%)을 수득한다 ; 융점 83 내지 86℃.
4-[3-(디메틸아미노)프로필]아세토페논을 실시예 7a)와 유사하게 제조할 수 있다.
[실시예 9]
(E)-3-(4-클로로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논 3g을 에탄올 100㎖ 중에 용해시키고, 탄소상의 5% 팔라듐 300mg을 가한 후, 수소화시킨다. 이론적인 양의 수소를 취한 후 촉매를 여과해 내고 상기 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에탄올중에 용해시키고 10M의 에탄올성 염산 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시키고, 이에 헥산을 가하여 침전시킨다. 에틸 아세테이트/에탄올(5:1)로부터 재결정화한 후 3-(4-클로로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논 하이드로클로라이드 1.44g(43%)을 수득한다 ; 융점 161 내지 164℃.
[실시예 10]
하기 목록의 화합물을 실시예 7b) 및 8과 유사하게 제조할 수 있다.
a) (E)-3-(4-메틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논; 융점 76.5 내지 77.5℃;
b) (E)-3-(4-이소프로필페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논; 융점 44 내지 45℃;
c) 오일로서 (E)-3-(4-메톡시페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논;
H-NMR(CDCl, 400MHz): 2.24(s, 6H); 3.86(s, 3H)ppm;
d) (E)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논; 융점 71.5 내지 73.5℃;
e) 오일로서 (E)-3-(3-메틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논; H-NMR(CDCl, 400MHz); 2.25(s, 6H); 2.40(s, 3H)ppm;
f) (E)-3-(4-니트로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논: 융점 97 내지 99℃;
g) 왁스로서 (E)-3-(3-클로로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 327(1.1), 205(0.8), 143(0.9), 58(100);
h) 오일로서 (E)-3-페닐-4'-[3-(에틸메틸아미노)프로필]아크릴로페논 ; 질량 스펙트럼 m/e : M 307(4), 72(100) (출발물질로서 사용된 4-[3-(에틸메틸아미노)프로필]아세토페논을 실시예 7a)와 유사하게 제조할 수 있다)
i) (E)-3-(4-t-부틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논 하이드로클로라이드; 융점 217 내지 219℃ (에탄올로부터)
j) (E)-3-(3,5-디클로로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논 하이드로클로라이드; 융점 230℃ (분해);
k) (E)-3-(4-플루오로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논 하이드로클로라이드 ; 융점 219 내지 220.5℃ (에탄올로부터);
l) (E)-3-(2-메틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]아크릴로페논 하이드로클로라이드 ; 융점 150.5 내지 152℃ (에탄올/톨루엔으로부터).
[실시예 11]
하기 목록의 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조할 수 있다 :
a) 오일로서 3-(4-메틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; H-NMR(CDCl, 400MHz); 2.22(s,6H); 2.32(s, 3H)ppm;
b) 오일로서 3-(4-이소프로필페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 337(5), 133(4), 58(100);
c) 시럽으로서 3-(4-메톡시페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 325(4), 121(9), 58(100);
d) 오일로서 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 363(2), 159(3), 58(100);
e) 오일로서 3-(3-메틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 309(10.4), 145(3.8), 105(7.0), 58(100);
f) 오일로서 3-(3-클로로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 329(1.0), 125(2.5), 58(100);
g) 시럽으로서 3-페닐-4'-[3-(에틸메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 309(6), 294(1), 91(6), 72(100);
h) 오일로서 3-(4-t-부틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 351(34.7), 131(32.8), 91(34.5), 58(100);
i) 시럽으로서 3-(4-플루오로페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 313(3), 109(11), 58(100);
j) 3-(2-메틸페닐)-4'-[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논; 융점 145 내지 147℃ (테트라하이드로푸란으로부터);
k) 시럽으로서 3-페닐-4'-[3-(1-피롤리디닐)프로필]프로피오페논; 질량 스펙트럼 m/e : M 321(7), 91(6), 84(100).
[실시예 12]
하기 목록의 화합물을 실시예 1 과 유사하게 제조할 수 있다 :
a) 무색의 오일(수율 96%)로서 4-[5-(디메틸아미노)펜틸]벤조페논.
질량 스펙트럼 m/e : M 295(2%, M ), 100(3%), 58(100%).
b) 무색의 오일(수율 88%)로서 4-[8-(디메틸아미노)옥틸]벤조페논.
질량 스펙트럼 m/e : M 337(2%, M ), 149(2.8%), 105(3.3%), 58(100%).
[실시예 13]
a) 염화메틸렌 100㎖ 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 13.3g의 용액을 아르곤하의 0℃에서 1시간 이내에 7-클로로헵탄올(Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 99, 87(1980))10g과 염화메틸렌 100㎖ 중의 트리에틸아민 18.7㎖의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 이어서 매번 2N 염산 200㎖로 2회, 매번 포화된 중탄산나트륨 용액 200㎖로 2회 및 포화된 염화나트륨 용액 200㎖로 1회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 조질의 7-클로로-헵틸 p-톨루엔설포네이트(19.5g, 96%)를 디리튬 테트라클로로쿠프레이트 0.6밀리몰과 함께 테트라하이드로푸란 40㎖ 중에서 용해시킨다. 상기 용액을 아르곤하에서 0℃ 로 냉각시킨다. 이어서 페닐마그네슘 브로마이드 용액(마그네슘 조각 3.1g과 테트라하이드로푸란 80㎖ 중의 브로모벤젠 20g으로 부터 제조함)을 상기 용액에 2시간 이내에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 증발시킨다.
잔류물을 포화된 염화암모늄 용액 200㎖로 처리하고 매번 에테르 200㎖로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 상기 잔류물을 100 내지 110℃ 및 약 13.4Pa의 고진공하에서 증류시킨다. 무색의 액상으로서 7-클로로헵틸벤젠 13g(86%)을 수득한다.
b) 7-클로로헵틸벤젠 1.07g과 4-클로로벤조일 클로라이드 0.89g을 니트로벤젠 10㎖ 중에 용해시키고 아르곤하에서 염화암모늄 0.82g으로 처리하고 얼음으로 냉각시킨다. 이어서 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반시켜 빙냉의 2N 염산 용액 100㎖ 중에 용해시키고 매번 에테르 50㎖로 3회 추출한다. 유기상을 10%의 중탄산 나트륨 용액 50㎖과 포화된 염화나트륨 용액 50㎖로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 니트로벤젠을 80 내지 100℃ 및 20Pa에서 증류에 의해 제거한다. 240 내지 250℃ 및 약 13.4Pa 에서 증류에 의해 담황색 오일로서 4-클로로-4'-(7-클로로헵틸) 벤조페논 1.32g(74%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl) : 1.2-1.9(m, 9H), 1.72(t, J=7.5Hz, 2H); 3.53(t, J=7.2Hz, 2H); 7.2-7.9(m, 8H)ppm.
c) 4-클로로-4'-(7-클로로헵틸)벤조페논 1.32g과 요오드화 나트륨 0.85g을 에틸메틸케톤 20㎖ 중에서 가열 환류시킨다. 24시간후에 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물 50㎖ 중에 현탁시키고, 상기 현탁액을 매번 에틸 아세테이트 50㎖ 로 3회 추출한다. 유기상을 합하고 포화된 염화나트륨 용액 50㎖로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 추가로 정제시킴 없이 다음 단계에서 사용되는 황색을 띤 오일로서 조질의 4-클로로-4'-(7-요오도헵틸)벤조페논 1.5g(90%)을 수득한다.
d) 상기 조 오일을 에탄올중의 디메틸아민 33% 용액 10㎖로 처리하고, 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고 이어서 증발시킨다. 잔류물을 1N 염산 50㎖ 중에 용해시키고 매번 에테르 50㎖로 3회 세척한다. 수성상을 얼음으로 냉각시키는 동안 2N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 매번 에테르 50㎖로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 염화메틸렌/메탄올/염화암모늄(90:10:1)으로 100g의 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 무색의 오일로서 4-클로로-4'-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논 0.6g(51%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 357(0.6%, M ), 128(4%), 58(100%).
[실시예 14]
하기 목록의 화합물을 실시예 13과 유사하게 제조할 수 있다 :
a) 무색의 오일로서 4-브로모-4' -[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논(수율 38%). 122 내지 123℃의 융점을 갖는 상응하는 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 처리하여 수득한다(수율 85%).
b) 무색의 오일로서 2,4-디클로로-4' -[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논(수율 73%). 질량 스펙트럼 m/e : 391(0.3%, M ), 173(1.3%), 128(4.2%), 58( 100%).
c) 무색의 오일로서 4-[4-(디메틸아미노)헵틸]벤조일]벤조니트릴(수율 68%). 질량 스펙트럼 m/e : 348(0.6%, M ), 128(2.7%), 58(100%).
d) 무색의 오일로서 4-[7-(알릴메틸아미노)헵틸]벤조페논(수율 66%). 질량 스펙트럼 m/e : 349(1.7%, M ), 167(4.3%), 84(100%).
e) 담황색 오일로서 4-[7-(알릴메틸아미노)헵틸]-4'-브로모벤조페논(수율 62%). 질량 스펙트럼 m/e : 427(0.7%, M ), 400(3.3%), 84(100%).
f) 황색 오일로서 4-[4'-[7-(알릴메틸아미노)헵틸]벤조일]벤조니트릴(수율 46%). 질량 스펙트럼 m/e : 374(2%, M ), 345(8%), 84(100%).
g) 융점 115 내지 117℃을 갖는 무색의 결정으로서 4-브로모-4'-[6-(디메틸아미노)헥실]벤조페논 하이드로클로라이드(수율 72%).
h) 무색의 오일로서 4-[6-(알릴메틸아미노)헥실]-4'-브로모벤조페논(수율 77%). 질량 스펙트럼 m/e : 415(0.8%, M ), 413(0.8%), 386(2%), 84(100%).
i) 담황색 오일로서 3-브로모-4' -[6-(디메틸아미노)헥실]벤조페논(수율 48%). 질량 스펙트럼 m/e : 387(0.3%, M ), 114(7%), 58(100%).
j) 담황색 오일로서 4-[6-(디메틸아미노)헥실]-2'-메틸벤조페논(수율 36%). 질량 스펙트럼 m/e : 325(0.9%, M ), 114(8%), 58(100%).
k) 황색 오일로서 4-[6-(디메틸아미노)헥실]-4'-니트로벤조페논(수율 80%). 질량 스펙트럼 m/e : 354(0.4%, M ), 114(6%), 58(100%).
l) 2-클로로-4'-[6-(디메틸아미노)헥실]벤조페논(수율 59%). 176 내지 178℃의 융점을 갖는 상응하는 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 처리하여 수득한다(수율 86%).
m) 무색의 오일로서 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]-2-메틸벤조페논. 질량 스펙트럼 m/e : 337(1.5%, M ), 128(6%), 105(4%), 77(3%), 58(100%).
[실시예 A]
화합물 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논을 정제 제조용 활성 성분으로서 하기와 같이 사용할 수 있다 :
Figure kpo00024
활성 성분 및 분말 락토오스를 격렬하게 혼합시킨다. 이어서 수득된 혼합물을 포비돈 K30의 수용액으로 적시고 혼련시킨후, 수득된 상기 덩어리를 과립화하여 건조시키고 체친다. 상기 과립 물질을 잔존 성분과 혼합시키고 이어서 적당한 크기의 정제로 압축시킨다.

Claims (32)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염과 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학 조성물 :
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1및 R2는 각각 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나 또는 함께 2개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, Q는 2개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유 원자가 사이에 2개 이상의 탄소원자가 있는 알킬렌, 또는 4개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유원자가 사이에 4개 이상의 탄소원자가 있는 알케닐렌을 나타내고, Y 및 Y'는 각각 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 그룹을 나타내며, R1R2N-Q-CH2- 그룹은 A로 나타낸 고리의 3- 또는 4- 위치에 결합되고, R은 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환됨을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 저급 알킬을 나타내거나 또는 함께 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, Q가 2개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유 원자가 사이에 2개 이상의 탄소원자가 있는 알킬렌을 나타내고, Y 및 Y'가 각각 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내며, R1R2N-Q-CH2- 그룹이 A로 나타낸 고리의 3- 또는 4- 위치에 결합되고, R이 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환됨을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염과 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학 조성물.
  3. 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 :
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1및 R2는 각각 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나 또는 함께 2개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, Q는 2개 내지 11개의 탄소원자를 갖는 2개의 자유 원자가 사이에 2개 이상의 탄소원자가 있는 알킬렌, 또는 4개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유 원자가 사이에 4개 이상의 탄소원자가 있는 알케닐렌을 나타내고, Y 및 Y'는 각각 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내며, R1R2N-Q-CH2- 그룹은 A로 나타낸 고리의 3- 또는 4- 위치에 결합되고, R은 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환됨을 나타내나, 단, R1및 R3가 각각 저급알킬을 나타내거나 또는 함께 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3가 수소를 나타내고, Q가 4개 미만의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타낼때, Y 및 Y'는 동시에 직접 결합을 나타내지 않는다.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 각각 저급 알킬을 나타내거나 또는 함께 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, Q가 2개 내지 11개의 탄소원자를 갖는, 2개의 자유 원자가 사이에 2개 이상의 탄소원자가 있는 알킬렌을 나타내고, Y 및 Y'가 각각 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내며, R1R2N-Q-CH2- 그룹이 A로 나타낸 고리 3- 또는 4-위치에 결합되고, R이 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환됨을 나타내나, 단, R3가 수소를 나타내고, Q가 4개 미만의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타낼 때, Y 및 Y'는 동시에 직접 결합을 나타내지 않는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Q가 4개 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1및 R2가 각각 C1-4-알킬 또는 C3-4-알케닐을 나타내거나 또는 함께 C3-4-알킬렌을 나타내는 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R3가 수소를 나타내는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1R2N-Q-CH2- 그룹이 A로 나타낸 고리의 4-위치에 결합되는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, Y가 직접 결합 또는 -CH2- 그룹을 나타내는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, Y'가 직접 결합 또는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내는 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R이 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 저급 알킬에 의해 치환됨을 나타내는 화합물.
  12. 제3항에 있어서, 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 4'-[7-(디메틸아미노)헵틸]-3-페닐아세토페논인 화합물.
  14. 제3항에 있어서, 4'-플루오로-4-[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논인 화합물.
  15. 제3항에 있어서, 4-[7-(디메틸아미노)헵틸]-4' -(트리플루오로메틸)벤조페논인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, 2,4-디플루오로-4' -[7-(디메틸아미노)헵틸]벤조페논인 화합물.
  17. 제3항에 있어서, Q가 2개 또는 3개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R1및 R2가 각각 C1-4-알킬 또는 C3-4-알케닐을 나타내거나 또는 함께 C3-4-알킬렌을 나타내는 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, R3가 수소를 나타내는 화합물.
  20. 제17항에 있어서, R1R2N-Q-CH2- 그룹이 A로 나타낸 고리의 4-위치에 결합되는 화합물.
  21. 제17항에 있어서, Y가 직접 결합을 나타내고 Y'가 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내는 화합물.
  22. 제17항에 있어서, R이 고리가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 저급 알킬에 의해 치환됨을 나타내는 화합물.
  23. 제3항에 있어서, 3-(4-클로로페닐)-4' -[3-(디메틸아미노)프로필]프로피오페논인 화합물.
  24. 제3항에 있어서, 3-(2-메틸페닐)-4' -[3-(디메틸아미노)프로필]-프로피오페논인 화합물.
  25. 제3항에 있어서, (E)-3-페닐-4' -[3-(1-피롤리디닐)프로필]아크릴로페논인 화합물.
  26. 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 제3항 내지 제25항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  27. 항진균-활성 물질로서 사용하기 위한 제1항 내지 제25항중 어느 한 항에 있어서 정의된 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  28. a) 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 HNR1R2(여기에서, R1및 R2는 제3항에서 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다)의 아민과 반응시키거나, 또는 b) 하기 일반식(III)의 화합물을 산화시키거나, 또는 c) 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, 또는 d) 하기 일반식(VI)의 화합물을 수성 산으로 처리하거나, 또는 e) 루이스 산의 존재하에서 반응성 유도체 형태로 하기 일반식(VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물을 하기 일반식(VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물과 각각 반응시키거나, 또는 f) 하기 일반식(IX)의 화합물을 염기 존재하에서 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시키거나, 또는 g) 하기 일반식(Ia) 또는 (XI)의 화합물을 수소화시키고, h) 원한다면, 수득된 일반식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제3항 내지 제25항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조 방법 :
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식들에서, X는 이탈그룹을 나타내고, A, R1, R2, R3, Q, Y, Y' 및 R은 제3항에 나타낸 바와 같은 의미를 가지며, R'는 저급 알킬을 나타내고, M은 -MgCl, -MgBr, -MgI 또는 -Li를 나타내며, R 및 R'는 각각 저급 알킬을 나타내거나 또는 함께 디메틸렌 또는 트리메틸렌을 나타내고, Q'는 수소원자가 감소된 Q 그룹을 나타낸다.
  29. 제3항 내지 제25항중 어느 한 항에 따른 화합물과 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제25항중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염과 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 항진균-활성 조성물.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가의 활성 물질로서 스테롤 생합성을 억제하는 공지된 항진균-활성 물질을 함유하는 약학 조성물.
  32. 치료학적으로 불활성인 담체와 함께, 임의로 스테롤 생합성을 저해하는 공지된 항진균-활성 물질과 배합된 제1항 내지 제25항중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 효과량을 병원성 진균에 감염된 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 인간을 제외한 포유동물에게 국부 또는 전신 감염증을 억제하거나 방지하는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
TW438774B (en) * 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
GB9509631D0 (en) * 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
MXPA04005550A (es) * 2001-12-12 2004-09-10 Hoffmann La Roche Derivados de ciclohexano sustituidos.

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123643A (en) * 1964-03-03 Basic - substituted x a alkyl triphenyl-
US1894865A (en) * 1930-08-28 1933-01-17 Soc Of Chemical Ind Basic ether of aromatic ketones
US2668850A (en) * 1952-04-24 1954-02-09 Hoffmann La Roche Phenyl-phenethyl ketones
US2668813A (en) * 1952-07-21 1954-02-09 Hoffmann La Roche Basic ketones and salts thereof
US2796435A (en) * 1955-02-16 1957-06-18 Hoffmann La Roche Derivatives of 4(diethylaminoethoxy)-diphenylpropane
GB923727A (en) * 1960-02-04 1963-04-18 Wellcome Found Benzoylphenalkyl quaternary ammonium compounds and their preparation
US3312696A (en) * 1964-02-20 1967-04-04 Turbanti Luigi 2-tertiary amino alkoxy-betaphenyl-propiophenones
US3494961A (en) * 1965-03-12 1970-02-10 Hoffmann La Roche 1,4-bis-(p-(dialkylaminoalkoxy)aryl)-1,4-bis-(aryl)-2-b-1,4-diols
US3553332A (en) * 1967-06-27 1971-01-05 Hoffmann La Roche Anti-tubercular benzophenone derivatives
US3864501A (en) * 1973-10-10 1975-02-04 Us Agriculture Method of enhancing coloration of fruits and vegetables with a dialhylamino-alkoxybenzene
US4216326A (en) * 1975-01-20 1980-08-05 Sterling Drug Inc. Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
DD158237A1 (de) * 1981-04-21 1983-01-05 Helmut Roehnert Verfahren zur herstellung von substituierten[2-(aminomethyl)-phenyl]-phenylmethanonen
HU187204B (en) * 1982-12-28 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them
HU187208B (en) * 1982-12-28 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them
US4568695A (en) * 1983-12-07 1986-02-04 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-benzoyl-phenethylalcohols and intermediates therefor
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen

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