JPH0742257B2 - 製剤学的組成物および化合物 - Google Patents
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- JPH0742257B2 JPH0742257B2 JP2145557A JP14555790A JPH0742257B2 JP H0742257 B2 JPH0742257 B2 JP H0742257B2 JP 2145557 A JP2145557 A JP 2145557A JP 14555790 A JP14555790 A JP 14555790A JP H0742257 B2 JPH0742257 B2 JP H0742257B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味する、 の化合物またはそれらの製剤学的に許容されうる酸付加
塩に関する。これらの化合物は、価値ある薬理学的性質
を有する。とくに、それらは顕著な抗菌活性を有し、そ
してステロールの生合成を阻害する既知の抗菌活性物
質、例えば、ケトコナゾールおよびテルビナフィンと組
み合わせて、相乗的作用を示す。したがって、式Ｉの化
合物は医薬として、ことに病原性菌類により引き起こさ
れる局所的または全身的感染の制御および予防のための
医薬として使用することができる。
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味する、 の化合物またはそれらの製剤学的に許容されうる酸付加
塩に関する。これらの化合物は、価値ある薬理学的性質
を有する。とくに、それらは顕著な抗菌活性を有し、そ
してステロールの生合成を阻害する既知の抗菌活性物
質、例えば、ケトコナゾールおよびテルビナフィンと組
み合わせて、相乗的作用を示す。したがって、式Ｉの化
合物は医薬として、ことに病原性菌類により引き起こさ
れる局所的または全身的感染の制御および予防のための
医薬として使用することができる。
R1およびR2の各々が水素または低級アルキルであるか、
あるいは一緒になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖
状のアルキレンであり、R3が水素であり、Ｑが２または
３個の炭素原子を有する非枝分かれアルキレンであり、
そしてＹおよびＹ′の各々が直接結合である式Ｉの化合
物は、米国特許第3,123,643号から知られている。それ
らは、そこには、ある種のコレステロール合成の阻害剤
の調製のための中間体として記載されている。中間体そ
れら自体のための治療学的実用性は記載されていない、
驚くべきことには、式Ｉのこれらの既知の化合物は、ま
た、上の治療学的活性を有することが発見された。
あるいは一緒になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖
状のアルキレンであり、R3が水素であり、Ｑが２または
３個の炭素原子を有する非枝分かれアルキレンであり、
そしてＹおよびＹ′の各々が直接結合である式Ｉの化合
物は、米国特許第3,123,643号から知られている。それ
らは、そこには、ある種のコレステロール合成の阻害剤
の調製のための中間体として記載されている。中間体そ
れら自体のための治療学的実用性は記載されていない、
驚くべきことには、式Ｉのこれらの既知の化合物は、ま
た、上の治療学的活性を有することが発見された。
したがって、本発明の目的は、次の通りである：治療学
的に活性な物質として使用するための、上の式Ｉの化合
物およびそれらの製剤学的に許容されうる酸付加塩；こ
れらの物質に基づく医薬およびそれらの調製；医薬およ
び抗菌的に活性な医薬の調製のためのこれらの物質の使
用；ならびに式Ｉの新規な化合物およびそれらの製剤学
的に許容されうる酸付加塩それ自体、すなわち、R1およ
びR2の各々が水素または低級アルキルであるか、あるい
は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のア
ルキレンであり、R3が水素であり、そしてＱが４個より
少ない炭素原子を有するアルキレンであるとき、Ｙおよ
びＹ′は同時に直接結合ではない、式Ｉのこれらの化合
物、これらの新規な化合物およびそれらの調製のための
ある種の中間体それ自体。
的に活性な物質として使用するための、上の式Ｉの化合
物およびそれらの製剤学的に許容されうる酸付加塩；こ
れらの物質に基づく医薬およびそれらの調製；医薬およ
び抗菌的に活性な医薬の調製のためのこれらの物質の使
用；ならびに式Ｉの新規な化合物およびそれらの製剤学
的に許容されうる酸付加塩それ自体、すなわち、R1およ
びR2の各々が水素または低級アルキルであるか、あるい
は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のア
ルキレンであり、R3が水素であり、そしてＱが４個より
少ない炭素原子を有するアルキレンであるとき、Ｙおよ
びＹ′は同時に直接結合ではない、式Ｉのこれらの化合
物、これらの新規な化合物およびそれらの調製のための
ある種の中間体それ自体。
用語「低級」は、最大７、好ましくは最大４個の炭素原
子を有する残基および化合物を意味する。用語「アルキ
ル」は直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素の残基、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよ
びｔ−ブチルを意味する。用語「アルケニル」は、オレ
フィン系二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
化水素残基、例えば、アリルおよび２−ブテニルを意味
する。用語「アルコキシ」は酸素原子を経て結合したア
ルキル基、例えば、メトキシおよびエトキシを意味す
る。用語「アルキレン」は、２つの遊離原子価を有す
る、直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素残基、例え
ば、ジメチレン、トリメチレン、ペンタメチレンまたは
ヘキサメチレンを意味する。用語「アルケニレン」は、
２つの遊離原子価および１つのオレフィン系二重結合を
有する、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素残基、例え
ば、２−ブテン−1,4−ジイルを意味する。用語「ハロ
ゲン」は、４つの形態、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を意味する。
子を有する残基および化合物を意味する。用語「アルキ
ル」は直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素の残基、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよ
びｔ−ブチルを意味する。用語「アルケニル」は、オレ
フィン系二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
化水素残基、例えば、アリルおよび２−ブテニルを意味
する。用語「アルコキシ」は酸素原子を経て結合したア
ルキル基、例えば、メトキシおよびエトキシを意味す
る。用語「アルキレン」は、２つの遊離原子価を有す
る、直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素残基、例え
ば、ジメチレン、トリメチレン、ペンタメチレンまたは
ヘキサメチレンを意味する。用語「アルケニレン」は、
２つの遊離原子価および１つのオレフィン系二重結合を
有する、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素残基、例え
ば、２−ブテン−1,4−ジイルを意味する。用語「ハロ
ゲン」は、４つの形態、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を意味する。
以後使用する用語「離脱基」は、好ましくは、ハロゲン
原子、ことに塩素、臭素およびヨウ素、および低級アル
キルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシ
基、例えば、メチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびｐ−
クロロスルホニルオキシを意味する。
原子、ことに塩素、臭素およびヨウ素、および低級アル
キルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシ
基、例えば、メチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびｐ−
クロロスルホニルオキシを意味する。
特別の実施態様において、本発明は、Ｑが４〜11個の炭
素原子および２つの遊離原子価の間に少なくとも２つの
炭素原子を有するアルキレンであり、そしてR1、R2、
R3、Ｒ、ＹおよびＹ′が上の意味を有する、上の式Ｉの
化合物に関する。
素原子および２つの遊離原子価の間に少なくとも２つの
炭素原子を有するアルキレンであり、そしてR1、R2、
R3、Ｒ、ＹおよびＹ′が上の意味を有する、上の式Ｉの
化合物に関する。
Ｑは好ましくはこの場合において４〜７個の炭素原子を
含有し、そして好ましくは非枝分かれである。好ましく
は、R1およびR2の各々はC1−C4アルキルまたはC3−C4ア
ルケニルであるか、あるいはC3−C4アルキレンである。
R3は好ましくは水素を意味する。基R1R2N−Ｑ−CH2−は
好ましくはＡにより表される環の４−位置に結合してい
る。Ｙは好ましくは直接結合または基−CH2−、ことに
直接結合である。Ｙ′は好ましくは直接結合または基−
CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−である。記号Ｒは
環が置換されていないか、あるいはハロゲン、ことに塩
素、臭素またはフッ素、トリフルオロメチル、ニトロま
たは低級アルキルにより、一置換または二置換で、置換
されていることを意味する。この面の範囲において式Ｉ
のことに好ましい化合物は、次の通りである： ４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾフェノ
ン、 ４′−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］−３−フェ
ニルアセトフェノン、 ４′−フルオロ−４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチ
ル］ベンゾフェノン、 ４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］−４′−（ト
リフルオロメチル）ベンゾフェノン、 2,4−ジフルオロ−４′−［７−（ジメチルアミノ）ヘ
プチル］ベンゾフェノン、 ４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］−４′−
ブロモベンゾフェノ、 ４−［６−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］−４′−
ブロモベンゾフェノンおよび ４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾフ
ェノン。
含有し、そして好ましくは非枝分かれである。好ましく
は、R1およびR2の各々はC1−C4アルキルまたはC3−C4ア
ルケニルであるか、あるいはC3−C4アルキレンである。
R3は好ましくは水素を意味する。基R1R2N−Ｑ−CH2−は
好ましくはＡにより表される環の４−位置に結合してい
る。Ｙは好ましくは直接結合または基−CH2−、ことに
直接結合である。Ｙ′は好ましくは直接結合または基−
CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−である。記号Ｒは
環が置換されていないか、あるいはハロゲン、ことに塩
素、臭素またはフッ素、トリフルオロメチル、ニトロま
たは低級アルキルにより、一置換または二置換で、置換
されていることを意味する。この面の範囲において式Ｉ
のことに好ましい化合物は、次の通りである： ４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾフェノ
ン、 ４′−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］−３−フェ
ニルアセトフェノン、 ４′−フルオロ−４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチ
ル］ベンゾフェノン、 ４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］−４′−（ト
リフルオロメチル）ベンゾフェノン、 2,4−ジフルオロ−４′−［７−（ジメチルアミノ）ヘ
プチル］ベンゾフェノン、 ４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］−４′−
ブロモベンゾフェノ、 ４−［６−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］−４′−
ブロモベンゾフェノンおよび ４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾフ
ェノン。
それ以上の特別の実施態様において、本発明は、Ｑが２
または３個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少
なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンであり、そ
してＹおよびＹ′の各々が直接結合または基−CH2−、
−CH2CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であるが、両
者は同時に直接結合ではなく、そしてR1、R2、R3および
Ｒが上の意味を有する、上の式Ｉの化合物に関する。
または３個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少
なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンであり、そ
してＹおよびＹ′の各々が直接結合または基−CH2−、
−CH2CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であるが、両
者は同時に直接結合ではなく、そしてR1、R2、R3および
Ｒが上の意味を有する、上の式Ｉの化合物に関する。
炭化水素残基Ｑは好ましくはこの場合において非枝分か
れである。好ましくは、R1およびR2の各々はC1−C4アル
キルまたはC3−C4アルケニルであるか、あるいはC3−C4
アルキレンである。R3は好ましくは水素である。基R1R2
N−Ｑ−CH2−は，好ましくは、Ａにより表される環の４
−位置に結合している。好ましくは、Ｙ′は直接結合ま
たは基−CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−である。
記号Ｒは、好ましくは、環が置換されていないか、ある
いはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは低級
アルキルにより、好ましくは一置換または二置換で、置
換されていることを意味する。
れである。好ましくは、R1およびR2の各々はC1−C4アル
キルまたはC3−C4アルケニルであるか、あるいはC3−C4
アルキレンである。R3は好ましくは水素である。基R1R2
N−Ｑ−CH2−は，好ましくは、Ａにより表される環の４
−位置に結合している。好ましくは、Ｙ′は直接結合ま
たは基−CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−である。
記号Ｒは、好ましくは、環が置換されていないか、ある
いはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは低級
アルキルにより、好ましくは一置換または二置換で、置
換されていることを意味する。
この面の範囲において式Ｉのことに好ましい化合物は、
次の通りである： ３−（４−クロロフェニル）−４′−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］プロピオフェノン、 ３−（２−メチルフェニル）−４′−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］プロピオフェノンおよび （Ｅ）−３−フェニル−４′−［３−（１−ピロリジニ
ル）プロピル］アクリロフェノン。
次の通りである： ３−（４−クロロフェニル）−４′−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］プロピオフェノン、 ３−（２−メチルフェニル）−４′−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］プロピオフェノンおよび （Ｅ）−３−フェニル−４′−［３−（１−ピロリジニ
ル）プロピル］アクリロフェノン。
式Ｉの新規な化合物およびそれらの製剤学的に許容され
うる酸付加塩は、本発明に従い、工程： ａ）一般式 式中、 Ｘは離脱基であり、そして Ａ、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有する、 の化合物を、一般式 NHR1R2 式中、 R1およびR2は上の意味を有する、 のアミンと反応させるか、あるいは ｂ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有
する、 の化合物を酸化するか、あるいは ｃ）一般式 式中、 Ｒ′は低級アルキルであり、そして Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上の意味を有する、 の化合物を、一般式 式中、 Ｍは−MgCl、−MgBr、−MgIまたは−Liであり、そして Ｙ′およびＲは上の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｄ）一般式 式中、 Ｒ″およびＲの各々は低級アルキルであるか、あるい
は一緒になってジメチレンまたはトリメチレンであり、
そして Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有
する、 の化合物を水性酸で処理するか、あるいは ｅ）一般式 の化合物を反応性誘導体の形態でルイス酸の存在下に、
それぞれ、一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有
する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｆ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上の意味を有する、 の化合物を塩基の存在下に、一般式 式中、 Ｒは上の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｇ）一般式 式中、 Ｑ′は水素原子を除去したＱであり、そしてＡ、R1、
R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有する、 の化合物を水素化し、そして ｈ）必要に応じて、得られた式Ｉの化合物を製剤学的に
許容されうる酸付加塩に転化する、 ことによって調製することができる。
うる酸付加塩は、本発明に従い、工程： ａ）一般式 式中、 Ｘは離脱基であり、そして Ａ、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有する、 の化合物を、一般式 NHR1R2 式中、 R1およびR2は上の意味を有する、 のアミンと反応させるか、あるいは ｂ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有
する、 の化合物を酸化するか、あるいは ｃ）一般式 式中、 Ｒ′は低級アルキルであり、そして Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上の意味を有する、 の化合物を、一般式 式中、 Ｍは−MgCl、−MgBr、−MgIまたは−Liであり、そして Ｙ′およびＲは上の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｄ）一般式 式中、 Ｒ″およびＲの各々は低級アルキルであるか、あるい
は一緒になってジメチレンまたはトリメチレンであり、
そして Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有
する、 の化合物を水性酸で処理するか、あるいは ｅ）一般式 の化合物を反応性誘導体の形態でルイス酸の存在下に、
それぞれ、一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有
する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｆ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上の意味を有する、 の化合物を塩基の存在下に、一般式 式中、 Ｒは上の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｇ）一般式 式中、 Ｑ′は水素原子を除去したＱであり、そしてＡ、R1、
R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上の意味を有する、 の化合物を水素化し、そして ｈ）必要に応じて、得られた式Ｉの化合物を製剤学的に
許容されうる酸付加塩に転化する、 ことによって調製することができる。
変法ａ）に従う式IIの化合物と式HNR1R2のアミンとの反
応は、それ自体既知でありかつ当業者に知られている方
法に従い実施することができる。この反応は好ましくは
極性溶媒中、酸結合剤として塩基の存在下に約０〜約15
0℃の範囲の温度において実施する。適当な溶媒は、例
えば、低級アルコール、例えば、メタノールおよびエタ
ノールおよび低級ジアルキルケトン、例えば、アセトン
である。適当な塩基は、例えば、過剰の式のHNR1R2のア
ミン、第三アミン、例えば、トリエチルアミンおよび無
機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水
酸化物およびアルカリ金属アルコラートである。
応は、それ自体既知でありかつ当業者に知られている方
法に従い実施することができる。この反応は好ましくは
極性溶媒中、酸結合剤として塩基の存在下に約０〜約15
0℃の範囲の温度において実施する。適当な溶媒は、例
えば、低級アルコール、例えば、メタノールおよびエタ
ノールおよび低級ジアルキルケトン、例えば、アセトン
である。適当な塩基は、例えば、過剰の式のHNR1R2のア
ミン、第三アミン、例えば、トリエチルアミンおよび無
機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水
酸化物およびアルカリ金属アルコラートである。
変法ｂ）に従う式IIIの化合物の酸化は、それ自体既知
でありかつ当業者に知られている方法に従い実施するこ
とができる。この反応は、好ましくは、有機溶媒中で酸
化剤の存在下に約−80℃〜約室温の範囲の温度において
実施する。適当な溶媒は、例えば、塩素化低級炭化水
素、例えば、一酸化炭素およびクロロホルムである。適
当な酸化剤は、例えば、二酸化マンガンまたはジメチル
スルホキシドおよび塩化オキサリル、ジシクロヘキシル
カーボジイミドまたは酢酸無水物の混合物および第三ア
ミン、例えば、トリエチルアミンである。
でありかつ当業者に知られている方法に従い実施するこ
とができる。この反応は、好ましくは、有機溶媒中で酸
化剤の存在下に約−80℃〜約室温の範囲の温度において
実施する。適当な溶媒は、例えば、塩素化低級炭化水
素、例えば、一酸化炭素およびクロロホルムである。適
当な酸化剤は、例えば、二酸化マンガンまたはジメチル
スルホキシドおよび塩化オキサリル、ジシクロヘキシル
カーボジイミドまたは酢酸無水物の混合物および第三ア
ミン、例えば、トリエチルアミンである。
変法ｃ）に従う式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応
は、それ自体既知でありかつ当業者に知られている方法
に従い実施することができる。この反応は、好ましく
は、有機溶媒中で酸化剤の存在下に約−80℃〜約室温の
範囲の温度において実施する。適当な溶媒は、例えば、
開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、メチルｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラ
ンおよびそれらの混合物である。
は、それ自体既知でありかつ当業者に知られている方法
に従い実施することができる。この反応は、好ましく
は、有機溶媒中で酸化剤の存在下に約−80℃〜約室温の
範囲の温度において実施する。適当な溶媒は、例えば、
開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、メチルｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラ
ンおよびそれらの混合物である。
希水性鉱酸、例えば、希塩酸は、変法ｄ）に従う式VIの
化合物の水性酸による処理のための使用に好ましく、そ
してこの処理は好ましくは約０〜約室温の温度範囲にお
いて実施する。
化合物の水性酸による処理のための使用に好ましく、そ
してこの処理は好ましくは約０〜約室温の温度範囲にお
いて実施する。
変法ｅ）に従う式VIIaの化合物の反応性誘導体と式VIII
aの化合物との反応あるいは式VIIbの化合物の反応性誘
導体と式VIIIbの化合物との反応は、それ自体既知であ
りかつ当業者に知られている方法に従い実施することが
できる。この反応は、好ましくは、不活性溶媒中のルイ
ス酸の存在下に約０℃〜約100℃の温度範囲において実
施する。適当な溶媒は、例えば、ハロゲン化低級炭化水
素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムおよび塩化エ
チレン、ニトロベンゼン、二硫化炭素および過剰の式VI
IIaの化合物である。塩化アルミニウムは好ましくはル
イス酸として使用する。式VIIaまたはVIIbの化合物の反
応性誘導体は、例えば、対応するカルボン酸クロライド
である。
aの化合物との反応あるいは式VIIbの化合物の反応性誘
導体と式VIIIbの化合物との反応は、それ自体既知であ
りかつ当業者に知られている方法に従い実施することが
できる。この反応は、好ましくは、不活性溶媒中のルイ
ス酸の存在下に約０℃〜約100℃の温度範囲において実
施する。適当な溶媒は、例えば、ハロゲン化低級炭化水
素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムおよび塩化エ
チレン、ニトロベンゼン、二硫化炭素および過剰の式VI
IIaの化合物である。塩化アルミニウムは好ましくはル
イス酸として使用する。式VIIaまたはVIIbの化合物の反
応性誘導体は、例えば、対応するカルボン酸クロライド
である。
変法ｆ）に従う塩基の存在下の式IXの化合物と式Ｘの化
合物との反応は、それ自体既知でありかつ当業者に知ら
れている方法に従い実施することができる。この反応
は、好ましくは、不活性溶媒中のルイス酸の存在下に約
０℃〜約60℃の温度範囲において実施する。適当な溶媒
は、例えば、低級アルコール、例えば、メタノールおよ
びエタノールおよびそれらと水との混合物である。アル
カリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水酸化物、例えば、
炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムは塩基として使用
ことが好ましい。
合物との反応は、それ自体既知でありかつ当業者に知ら
れている方法に従い実施することができる。この反応
は、好ましくは、不活性溶媒中のルイス酸の存在下に約
０℃〜約60℃の温度範囲において実施する。適当な溶媒
は、例えば、低級アルコール、例えば、メタノールおよ
びエタノールおよびそれらと水との混合物である。アル
カリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水酸化物、例えば、
炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムは塩基として使用
ことが好ましい。
変法ｇ）に従う式IaまたはXIの化合物の水素化は、それ
自体既知でありかつ当業者に知られている方法に従い実
施することができる。この反応は、好ましくは、極性溶
媒中で元素状水素を使用して、適当な水素化触媒の存在
下におよび約０℃〜約室温の温度範囲において実施す
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例えば、
メタノールおよびエタノールである。適当な触媒は、例
えば、炭素担持パラジウムまたは白金、酸化白金または
ラネーニッケルである。
自体既知でありかつ当業者に知られている方法に従い実
施することができる。この反応は、好ましくは、極性溶
媒中で元素状水素を使用して、適当な水素化触媒の存在
下におよび約０℃〜約室温の温度範囲において実施す
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例えば、
メタノールおよびエタノールである。適当な触媒は、例
えば、炭素担持パラジウムまたは白金、酸化白金または
ラネーニッケルである。
変法ｈ）に従う式Ｉの化合物製剤学的に許容されうる酸
付加塩の調製は、それ自体既知でありかつ当業者に知ら
れている方法に従い実施することができる。製剤学的に
許容されうる無機酸および有機酸との塩類が考えられ
る。塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩は好ましい酸付加塩で
ある。
付加塩の調製は、それ自体既知でありかつ当業者に知ら
れている方法に従い実施することができる。製剤学的に
許容されうる無機酸および有機酸との塩類が考えられ
る。塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩は好ましい酸付加塩で
ある。
式Ｉの既知の化合物およびそれらの製剤学的に許容され
うる酸付加塩は、また、上の方法ａ）〜ｈ）に従い調製
することができる。対応する出発物質は、式Ｉの新規な
化合物のための出発物質について後述するように調製す
ることができる。
うる酸付加塩は、また、上の方法ａ）〜ｈ）に従い調製
することができる。対応する出発物質は、式Ｉの新規な
化合物のための出発物質について後述するように調製す
ることができる。
出発物質として使用する種々の化合物は、次の反応の概
要Ｉ−VIIIおよび次の種々の反応の説明に従い調製する
ことができる。これらの反応の概要において、R1、R2,R
3、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ、Ａ、Ｍ、Ｑ。Ｑ′、Ｘ、Ｙ
およびＹ′は上の意味を有し、Ｍ′は−MgCl、−MgBrま
たは−MgIおよびφはフェニルを意味する。
要Ｉ−VIIIおよび次の種々の反応の説明に従い調製する
ことができる。これらの反応の概要において、R1、R2,R
3、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ、Ａ、Ｍ、Ｑ。Ｑ′、Ｘ、Ｙ
およびＹ′は上の意味を有し、Ｍ′は−MgCl、−MgBrま
たは−MgIおよびφはフェニルを意味する。
反応Ａ この反応はそれ自体既知でありかつ当業者に知られてい
る方法に従い実施することができ、そして好ましくは不
活性有機溶媒中で適当なカップリング試薬、例えば、ジ
リチウムテトラクロロクプレートの存在下に、約０℃〜
約室温の温度範囲において実施する。適当な溶媒は、例
えば、開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランで
ある。
る方法に従い実施することができ、そして好ましくは不
活性有機溶媒中で適当なカップリング試薬、例えば、ジ
リチウムテトラクロロクプレートの存在下に、約０℃〜
約室温の温度範囲において実施する。適当な溶媒は、例
えば、開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランで
ある。
反応Ｂ この反応はそれ自体既知でありかつ当業者に知られてい
る方法に従い実施することができ、そして好ましくは水
性酸により実施する。好ましくは、希水性鉱酸、例え
ば、希塩酸を使用し、そしてこの反応は約０℃〜約室温
の温度範囲において実施する。
る方法に従い実施することができ、そして好ましくは水
性酸により実施する。好ましくは、希水性鉱酸、例え
ば、希塩酸を使用し、そしてこの反応は約０℃〜約室温
の温度範囲において実施する。
反応Ｃ この反応はそれ自体既知でありかつ当業者に知られてい
る方法に従い実施することができる。式VIIbの化合物
は、反応性誘導体、例えば、対応するカルボン酸クロラ
イドの形態で使用する。この反応は、好ましくは、不活
性溶媒中でルイス酸の存在下に、約０℃〜約100℃の温
度範囲において実施する。適当な溶媒は、例えば、ハロ
ゲン化低級炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルムおよび塩化エチレン、ニトロベンゼンおよび二硫化
炭素である。塩化アルミニウムは、好ましくは、ルイス
酸として使用する。
る方法に従い実施することができる。式VIIbの化合物
は、反応性誘導体、例えば、対応するカルボン酸クロラ
イドの形態で使用する。この反応は、好ましくは、不活
性溶媒中でルイス酸の存在下に、約０℃〜約100℃の温
度範囲において実施する。適当な溶媒は、例えば、ハロ
ゲン化低級炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルムおよび塩化エチレン、ニトロベンゼンおよび二硫化
炭素である。塩化アルミニウムは、好ましくは、ルイス
酸として使用する。
反応Ｄ 式HNR1R2のアミンとの反応は、それ自体既知でありかつ
当業者に知られている方法に従い実施することができ
る。この反応は、好ましくは極性溶媒中で酸結合剤とし
て塩基の存在下に、約０〜100℃の温度範囲において実
施する。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例え
ば、メタノールおよびエタノールおよび低級ジアルキル
ケトン、例えば、アセトンである。適当な塩基は、例え
ば、過剰のHNR1R2のアミン、第三アミン、例えば、トリ
エチルアミンおよび無機塩基、例えば、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコ
レートである。
当業者に知られている方法に従い実施することができ
る。この反応は、好ましくは極性溶媒中で酸結合剤とし
て塩基の存在下に、約０〜100℃の温度範囲において実
施する。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例え
ば、メタノールおよびエタノールおよび低級ジアルキル
ケトン、例えば、アセトンである。適当な塩基は、例え
ば、過剰のHNR1R2のアミン、第三アミン、例えば、トリ
エチルアミンおよび無機塩基、例えば、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコ
レートである。
反応Ｅ 式Ｖの化合物との反応は、それ自体既知でありかつ当業
者に知られている方法に従い実施することができる。こ
の反応は、好ましくは不活性溶媒中で約−80℃〜約室温
の温度範囲において実施する。適当な溶媒は、例えば、
開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、メチルｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラ
ンおよびそれらの混合物である。
者に知られている方法に従い実施することができる。こ
の反応は、好ましくは不活性溶媒中で約−80℃〜約室温
の温度範囲において実施する。適当な溶媒は、例えば、
開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、メチルｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラ
ンおよびそれらの混合物である。
反応Ｆ この反応は、それ自体既知でありかつ当業者に知られて
いる方法に従い実施することができ、そして好ましくは
不活性有機溶媒中で強塩基の存在下に、約−80℃〜約室
温の温度範囲において実施する。適当な溶媒は、例え
ば、開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエー
テル、メチルｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランである。適当な強塩基は、例えば、低級アルカリ金
属アルコラート、例えば、カリウムｔ−ブチレート、水
素化ナトリウムおよび低級アルキルリチウム、例えば、
ｎ−ブチルリチウムである。
いる方法に従い実施することができ、そして好ましくは
不活性有機溶媒中で強塩基の存在下に、約−80℃〜約室
温の温度範囲において実施する。適当な溶媒は、例え
ば、開鎖およびシクロエーテル、例えば、ジエチルエー
テル、メチルｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランである。適当な強塩基は、例えば、低級アルカリ金
属アルコラート、例えば、カリウムｔ−ブチレート、水
素化ナトリウムおよび低級アルキルリチウム、例えば、
ｎ−ブチルリチウムである。
反応Ｇ この水素化は、それ自体既知でありかつ当業者に知られ
ている方法に従い実施することができ、そして好ましく
は極性溶媒中で分子状水素を使用して、適当な水素化触
媒の存在下に、約０℃〜約室温の温度範囲において実施
する。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例え
ば、メタノールおよびエタノールである。適当な触媒
は、例えば、炭素担持パラジウムまたは白金、酸化白金
またはラネーニッケルである。
ている方法に従い実施することができ、そして好ましく
は極性溶媒中で分子状水素を使用して、適当な水素化触
媒の存在下に、約０℃〜約室温の温度範囲において実施
する。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例え
ば、メタノールおよびエタノールである。適当な触媒
は、例えば、炭素担持パラジウムまたは白金、酸化白金
またはラネーニッケルである。
反応Ｈ この反応は加水分解である。これはそれ自体既知であり
かつ当業者に知られている方法に従い実施することがで
き、そして好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば、
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムで処理するか、
あるいは鉱酸、例えば、塩酸および臭化水素酸で極性溶
媒中で、約０℃〜約100℃の温度範囲において実施す
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例えば、
メタノールおよびエタノールおよび水混和性開鎖および
シクロエーテル、例えば、テトラヒドロフランと水との
混合物である。
かつ当業者に知られている方法に従い実施することがで
き、そして好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば、
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムで処理するか、
あるいは鉱酸、例えば、塩酸および臭化水素酸で極性溶
媒中で、約０℃〜約100℃の温度範囲において実施す
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール、例えば、
メタノールおよびエタノールおよび水混和性開鎖および
シクロエーテル、例えば、テトラヒドロフランと水との
混合物である。
R1、R2、R3、Ｒ、Ｑ、ＹおよびＹ′が式Ｉの新規な化合
物についての意味を有する式II、IIIおよびVIの出発物
質は、また、新規であり、そして本発明の目的である。
物についての意味を有する式II、IIIおよびVIの出発物
質は、また、新規であり、そして本発明の目的である。
すでに述べたように、式Ｉの化合物およびそれらの製剤
学的に許容されうる酸付加塩は価値ある抗菌性質を有す
る。それらは局所的および全身的感染を引き起こす多数
の病原性菌類、例えば、カンジダアルビカンス（Candid
a albicans）およびヒストプラズマ・カプスラーツム
（Histoplasma capsulatum）に対して活性である。2,3
−エポキシスクアレン−ラノステロールシクラーゼ、す
なわち、真核細胞のステロール生合成に参加する酵素、
は菌類に対する必須酵素である。こうして、例えば、こ
の酵素が存在しないサッカロミセス・セレビシアエ（S.
cerevisiae）菌株は生存可能である［F.カルスト（Kars
t） ＆ F.ラクロウテ（Lacroute）、Molec.Gen.Genet.
154、269（1977）］。カンジダアルビカンスからの前述
の酵素への式Ｉの化合物の阻害作用は、抗菌活性につい
て測定値として取った。阻害は、例えば、後述の方法に
より測定することができる。
学的に許容されうる酸付加塩は価値ある抗菌性質を有す
る。それらは局所的および全身的感染を引き起こす多数
の病原性菌類、例えば、カンジダアルビカンス（Candid
a albicans）およびヒストプラズマ・カプスラーツム
（Histoplasma capsulatum）に対して活性である。2,3
−エポキシスクアレン−ラノステロールシクラーゼ、す
なわち、真核細胞のステロール生合成に参加する酵素、
は菌類に対する必須酵素である。こうして、例えば、こ
の酵素が存在しないサッカロミセス・セレビシアエ（S.
cerevisiae）菌株は生存可能である［F.カルスト（Kars
t） ＆ F.ラクロウテ（Lacroute）、Molec.Gen.Genet.
154、269（1977）］。カンジダアルビカンスからの前述
の酵素への式Ｉの化合物の阻害作用は、抗菌活性につい
て測定値として取った。阻害は、例えば、後述の方法に
より測定することができる。
カンジダアルビカンスからの2,3−エポキシスクアレン
−ラノステロールシクラーゼの阻害についてのIC50値の
決定 カンジダアルビカンスの培養物の細胞を対数増殖期の終
わりに集め、100ミリモルのリン酸塩緩衝液（pH＝6.
9）、消化緩衝液および１モルのマンンニトールおよび
５ミリモルのDTTを含有する50ミリモルのリン酸塩緩衝
液（pH＝7.4）で洗浄した。
−ラノステロールシクラーゼの阻害についてのIC50値の
決定 カンジダアルビカンスの培養物の細胞を対数増殖期の終
わりに集め、100ミリモルのリン酸塩緩衝液（pH＝6.
9）、消化緩衝液および１モルのマンンニトールおよび
５ミリモルのDTTを含有する50ミリモルのリン酸塩緩衝
液（pH＝7.4）で洗浄した。
1.0gのこれらの細胞を5mlの消化緩衝液中に懸濁し、1mg
のジモラーゼ（Zymolase）100T（生化学工業、日本）お
よび12.5μのβ−メルカプトエタノールで処理し、そ
して30℃において30分間インキュベーションした。生ず
るプロトプラストを遠心（10分、2500g）により分離
し、引き続いて100ミリモルのリン酸塩緩衝液（pH＝
９）の2mlの添加により破壊させる。更新遠心（10分、1
0000g）により、上澄み液として細胞不含抽出物（CFE）
が得られる。これを10mg/mlのタンパンク質に希釈し、
そしてpHを6.9にする。
のジモラーゼ（Zymolase）100T（生化学工業、日本）お
よび12.5μのβ−メルカプトエタノールで処理し、そ
して30℃において30分間インキュベーションした。生ず
るプロトプラストを遠心（10分、2500g）により分離
し、引き続いて100ミリモルのリン酸塩緩衝液（pH＝
９）の2mlの添加により破壊させる。更新遠心（10分、1
0000g）により、上澄み液として細胞不含抽出物（CFE）
が得られる。これを10mg/mlのタンパンク質に希釈し、
そしてpHを6.9にする。
CFE中で2,3−エポキシスクアレン−ラノステロールシク
ラーゼの活性は、14C−スクアレンエポキシドを洗浄剤
としてｎ−デシルペンタオキシエチレンの存在下に測定
する。測定量の試験物質で滴定すると、IC50値（酵素活
性を半分だけ減少する試験物質の濃度）を決定すること
ができる。
ラーゼの活性は、14C−スクアレンエポキシドを洗浄剤
としてｎ−デシルペンタオキシエチレンの存在下に測定
する。測定量の試験物質で滴定すると、IC50値（酵素活
性を半分だけ減少する試験物質の濃度）を決定すること
ができる。
試験は次のように実施する： １％のｎ−デシルペンタオキシエチレンを添加した100
ミリモルのリン酸塩緩衝液（pH＝6.9）中の14C−スクア
レンエポキシドの250μモルの溶液を、超音波処理によ
り調製する。100μのこの溶液を、ジメチルスルホキ
シド中の試験物質の溶液20μ（または対照として純粋
なジメチルスルホキシドの20μ）で処理する。880μ
のCFEの添加後、よく混合した溶液を、震盪しなが
ら、30℃において１時間インキュベーションする。引き
続いて、この反応を90％のエタノール中の15％の水酸化
カリウムの500μの添加により停止する。
ミリモルのリン酸塩緩衝液（pH＝6.9）中の14C−スクア
レンエポキシドの250μモルの溶液を、超音波処理によ
り調製する。100μのこの溶液を、ジメチルスルホキ
シド中の試験物質の溶液20μ（または対照として純粋
なジメチルスルホキシドの20μ）で処理する。880μ
のCFEの添加後、よく混合した溶液を、震盪しなが
ら、30℃において１時間インキュベーションする。引き
続いて、この反応を90％のエタノール中の15％の水酸化
カリウムの500μの添加により停止する。
この混合物を1mlのｎ−ヘキサンで２回抽出し、ヘキサ
ンを蒸発させ、そして脂質残留物を200μのジエチル
エーテル中に取る。シリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレンを溶離液として使用した後、平
板を放射性薄層スキャナーを使用して研究する。
ンを蒸発させ、そして脂質残留物を200μのジエチル
エーテル中に取る。シリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレンを溶離液として使用した後、平
板を放射性薄層スキャナーを使用して研究する。
ラノステロールのみが、放射性生成物として、使用した
条件下に見いだされる。その量を対照中の放射性ラノス
テロールと比較する。
条件下に見いだされる。その量を対照中の放射性ラノス
テロールと比較する。
IC50値をグラフで決定し、そして1ml当たりの試験物質
のμｇ数で記載する。下表Ｉにおいて、式Ｉにより定義
される化合物のクラスの代表的構成員について、上の試
験において決定したIC50ならびにマウスに皮下投与（LD
50、mg/kg）の場合における急性毒性に関するデータを
示す。
のμｇ数で記載する。下表Ｉにおいて、式Ｉにより定義
される化合物のクラスの代表的構成員について、上の試
験において決定したIC50ならびにマウスに皮下投与（LD
50、mg/kg）の場合における急性毒性に関するデータを
示す。
ステロール生合成の阻害因子、例えば、ケトコナゾール
と組み合わせて、式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的
に許容されうる酸付加塩のすでに述べた相乗的活性は、
例えば、寒天希釈法により実証することができる。この
目的のために、カシトン寒天および48時間経過したカン
ジダアルビカンスの培養物の接種物（10細胞/ml）を使
用する。試験物質（TS、式Ｉの化合物）を80〜1.25μg/
mlの濃度で適用し、そしてステロール生合成の阻害因子
（SBI）を20〜0.001μg/mlの濃度で適用し、希釈段階は
各場合において1:2である。培養物を37℃において２日
間インキュベーションする。次いで、種々の活性物質の
最小阻止濃度（MIC）を、適用単独の場合においておよ
び組み合わせた適用の場合において決定し、そして分別
阻害濃度（fractional inhibitory concentration）
（FIC）を、決定したMIC値から次の式に従い計算する： FIC＝［MIC（TS単独）/MIC（Ｔ Ｓ組み合わせ）］＋［MIC（SBI単独） /MIC（SBI組み終わせ）］ FICが＜0.5であるとき、相乗的活性は存在する。代表的
ステロール生合成阻害因子である、ケトコナゾールと組
み合わせて、式Ｉにより定義される化合物のクラスの代
表的構成員である、表Ｉに従う化合物１についての下表
II中に含有されるデータから、相乗的活性が確証され
る。
と組み合わせて、式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的
に許容されうる酸付加塩のすでに述べた相乗的活性は、
例えば、寒天希釈法により実証することができる。この
目的のために、カシトン寒天および48時間経過したカン
ジダアルビカンスの培養物の接種物（10細胞/ml）を使
用する。試験物質（TS、式Ｉの化合物）を80〜1.25μg/
mlの濃度で適用し、そしてステロール生合成の阻害因子
（SBI）を20〜0.001μg/mlの濃度で適用し、希釈段階は
各場合において1:2である。培養物を37℃において２日
間インキュベーションする。次いで、種々の活性物質の
最小阻止濃度（MIC）を、適用単独の場合においておよ
び組み合わせた適用の場合において決定し、そして分別
阻害濃度（fractional inhibitory concentration）
（FIC）を、決定したMIC値から次の式に従い計算する： FIC＝［MIC（TS単独）/MIC（Ｔ Ｓ組み合わせ）］＋［MIC（SBI単独） /MIC（SBI組み終わせ）］ FICが＜0.5であるとき、相乗的活性は存在する。代表的
ステロール生合成阻害因子である、ケトコナゾールと組
み合わせて、式Ｉにより定義される化合物のクラスの代
表的構成員である、表Ｉに従う化合物１についての下表
II中に含有されるデータから、相乗的活性が確証され
る。
式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる酸
付加塩は、薬物として、例えば、腸内の、非経口的また
は局所的適用のための製剤学的調製物の形態で使用する
ことができる。それらは、例えば、錠剤、被覆した錠
剤、糖剤、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤、溶
液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的に、例えば、座
薬の形態で経直腸的に、例えば、注射溶液または注入溶
液の形態で非経口的に、あるいは例えば、軟膏、クリー
ムまたは油の形態で局所的に投与することができる。
付加塩は、薬物として、例えば、腸内の、非経口的また
は局所的適用のための製剤学的調製物の形態で使用する
ことができる。それらは、例えば、錠剤、被覆した錠
剤、糖剤、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤、溶
液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的に、例えば、座
薬の形態で経直腸的に、例えば、注射溶液または注入溶
液の形態で非経口的に、あるいは例えば、軟膏、クリー
ムまたは油の形態で局所的に投与することができる。
製剤学的調製物の調製は、当業者に知られている方法
で、前記式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容さ
れうる酸付加塩を、必要に応じて他の治療学的に価値あ
る物質、例えば、前述のステロール生合成阻害因子と組
み合わせて、適当な無毒の不活性の治療学的に適合性の
固体または液状の担体材料および、必要に応じて、製剤
学的アジュバントと一緒に、生薬の投与の形態にするこ
とによって実施することができる。
で、前記式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容さ
れうる酸付加塩を、必要に応じて他の治療学的に価値あ
る物質、例えば、前述のステロール生合成阻害因子と組
み合わせて、適当な無毒の不活性の治療学的に適合性の
固体または液状の担体材料および、必要に応じて、製剤
学的アジュバントと一緒に、生薬の投与の形態にするこ
とによって実施することができる。
式Ｉの化合物との組み合わせに適当なステロール生合成
の阻害因子は、例えば、ミコナゾール型の全身的に抗菌
的に活性なアゾール、例えば、ケトコナゾール、イトラ
コナゾールおよびフルコナゾール、およびナフチフィン
型の全身的に抗菌的に活性なアリルアミン、例えば、ナ
フチフィンおよびテルビナフィンである。
の阻害因子は、例えば、ミコナゾール型の全身的に抗菌
的に活性なアゾール、例えば、ケトコナゾール、イトラ
コナゾールおよびフルコナゾール、およびナフチフィン
型の全身的に抗菌的に活性なアリルアミン、例えば、ナ
フチフィンおよびテルビナフィンである。
適当な担体材料は無機担体材料であるばかりでなく、か
つまた有機担体である。こうして、ラクトース、トウモ
ロコシ澱粉またはそれらの誘導、タルク、ステアリン酸
またはその塩類を、例えば、錠剤、被覆した錠剤、糖剤
および硬質ゼラチンカプセル剤のための担体材料として
使用することができる。硬質ゼラチンカプセル剤のため
の適当な担体材料は、例えば、植物性油、例えば、ワッ
クス、脂肪および半固体および液状のポリオールである
（活性物質の性質に依存する、しかしながら、軟質ゼラ
チンカプセル剤の場合において担体は不必要である）。
溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体材料は、例え
ば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグル
コースである。注射溶液のための適当な担体材料は、例
えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよ
び植物性油である。座薬のための適当な担体材料は、例
えば、性質または硬化油、ワックス、脂肪および半液状
または液状のポリオールは、グリセリド、半合成および
合成のグリセリド、水素化油、液状ワックス、液状パラ
フィン、液状脂肪、ステロール、ポリエチレングリコー
ルおよびセルローユ誘導体である。
つまた有機担体である。こうして、ラクトース、トウモ
ロコシ澱粉またはそれらの誘導、タルク、ステアリン酸
またはその塩類を、例えば、錠剤、被覆した錠剤、糖剤
および硬質ゼラチンカプセル剤のための担体材料として
使用することができる。硬質ゼラチンカプセル剤のため
の適当な担体材料は、例えば、植物性油、例えば、ワッ
クス、脂肪および半固体および液状のポリオールである
（活性物質の性質に依存する、しかしながら、軟質ゼラ
チンカプセル剤の場合において担体は不必要である）。
溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体材料は、例え
ば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグル
コースである。注射溶液のための適当な担体材料は、例
えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよ
び植物性油である。座薬のための適当な担体材料は、例
えば、性質または硬化油、ワックス、脂肪および半液状
または液状のポリオールは、グリセリド、半合成および
合成のグリセリド、水素化油、液状ワックス、液状パラ
フィン、液状脂肪、ステロール、ポリエチレングリコー
ルおよびセルローユ誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、コンシス
テンシー改良剤、香味改良剤、浸透圧を変化させる塩
類、緩衝物質、可溶化および酸化防止剤が製剤学的アジ
ュバントとして考えられる。
テンシー改良剤、香味改良剤、浸透圧を変化させる塩
類、緩衝物質、可溶化および酸化防止剤が製剤学的アジ
ュバントとして考えられる。
式Ｉの化合物の投与量は、制御すべき病原性菌類、患者
の年令および個々の状態および適用方法に依存して広い
限界内で変化することができそして、各特定の場合にお
いて個々の要件に適合するであろう。大人の場合におい
て、約0.01g〜約4g、ことに約0.05g〜約2gの１日量は病
原性菌類による局所的および全身的感染の防止および制
御について考えられる。投与量に依存して、いくつかの
投与単位で１日量を投与することは便利である。組み合
わせの治療の場合において、約0.01g〜約2g、ことに約
0.02g〜約1gの式Ｉの化合物の１日量および約0.02g〜約
0.2gのステロール生合成阻害因子の１日量が考えられ
る。
の年令および個々の状態および適用方法に依存して広い
限界内で変化することができそして、各特定の場合にお
いて個々の要件に適合するであろう。大人の場合におい
て、約0.01g〜約4g、ことに約0.05g〜約2gの１日量は病
原性菌類による局所的および全身的感染の防止および制
御について考えられる。投与量に依存して、いくつかの
投与単位で１日量を投与することは便利である。組み合
わせの治療の場合において、約0.01g〜約2g、ことに約
0.02g〜約1gの式Ｉの化合物の１日量および約0.02g〜約
0.2gのステロール生合成阻害因子の１日量が考えられ
る。
製剤学的モノ調製物は、便利には、約10〜1000mg、好ま
しくは50〜500mgの式Ｉの化合物を含有する。組み合わ
せの調製物は、便利には、約10〜500mg、好ましくは20
〜250mgの式Ｉの化合物および約50〜100mgのステロール
生合成阻害因子を含有する。
しくは50〜500mgの式Ｉの化合物を含有する。組み合わ
せの調製物は、便利には、約10〜500mg、好ましくは20
〜250mgの式Ｉの化合物および約50〜100mgのステロール
生合成阻害因子を含有する。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。しかし
ながら、これらの実施例はいかなる方法においてもその
範囲を限定しない。すべての温度はセ氏度である。
ながら、これらの実施例はいかなる方法においてもその
範囲を限定しない。すべての温度はセ氏度である。
実施例 １ ａ） 9.3gの1,6−ジブロモヘキサンおよび5gのトリフ
ェニルホスフィンを100℃において１時間攪拌する。反
応混合物を引き続いて冷却し、そして90gのシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、そして塩化メチレン／メ
タノール95:5で溶離する。得られる６−ブロモヘキシル
−ホスホニウムブロミド（6.37g、65％）を35mlのエタ
ノール中の33％のジメチルアミンの溶液で処理し、そし
て室温において24時間アルゴン下に攪拌する。この溶液
を蒸発させ、そして残留物を高い真空下に注意して乾燥
する。得られる６−（ジメチルアミノ）ヘキシル−トリ
フェニルホスホニウムブロミドハイドロブロミドを50ml
のテトラヒドロフラン中に懸濁し、次いでこの懸濁液を
０℃において2.09gのカリウムｔ−ブチラートで少しず
つ処理する。この混合物を０℃において15分間攪拌す
る。引き続いて、10mlのテトラヒドロフラン中の1.86g
の４−ベンゾイルベンズアルデヒドをそれに０℃におい
て添加し、そしてこの混合物を室温において18時間攪拌
する。反応混合物を蒸発させる。残留物を100mlの1N塩
酸中に取り、そして100mlのエーテルで３回抽出する。
水性相を氷で冷却しながら2N水酸化ナトリウム溶液で塩
基性とし、そして塩基メチレンで３回抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。得ら
れる粗生成物を100gの中性酸化アルミニウム（活性等級
III）のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／酢
酸エチル95:5で溶離する。蒸発後、1.98g（31％）の４
−［（Ｚ）−７−（ジメチルアミノ）−１−ヘプテニ
ル］ベンゾフェノンが無色の油として得られる。1H−NM
R（CDCl3）:1.3−1.8（m;2H）;2.22（s;6H）;2.29（t;J
＝8Hz;2H）;2.35（m;2H）、5.80（dxt;J＝12Hz;1H）;6.
48（dxt;J＝12Hz;J＝2Hz;1H）;7.39（d:J＝8Hz;2H）;7.
4−7.8（m;7H）ppm。
ェニルホスフィンを100℃において１時間攪拌する。反
応混合物を引き続いて冷却し、そして90gのシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、そして塩化メチレン／メ
タノール95:5で溶離する。得られる６−ブロモヘキシル
−ホスホニウムブロミド（6.37g、65％）を35mlのエタ
ノール中の33％のジメチルアミンの溶液で処理し、そし
て室温において24時間アルゴン下に攪拌する。この溶液
を蒸発させ、そして残留物を高い真空下に注意して乾燥
する。得られる６−（ジメチルアミノ）ヘキシル−トリ
フェニルホスホニウムブロミドハイドロブロミドを50ml
のテトラヒドロフラン中に懸濁し、次いでこの懸濁液を
０℃において2.09gのカリウムｔ−ブチラートで少しず
つ処理する。この混合物を０℃において15分間攪拌す
る。引き続いて、10mlのテトラヒドロフラン中の1.86g
の４−ベンゾイルベンズアルデヒドをそれに０℃におい
て添加し、そしてこの混合物を室温において18時間攪拌
する。反応混合物を蒸発させる。残留物を100mlの1N塩
酸中に取り、そして100mlのエーテルで３回抽出する。
水性相を氷で冷却しながら2N水酸化ナトリウム溶液で塩
基性とし、そして塩基メチレンで３回抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。得ら
れる粗生成物を100gの中性酸化アルミニウム（活性等級
III）のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／酢
酸エチル95:5で溶離する。蒸発後、1.98g（31％）の４
−［（Ｚ）−７−（ジメチルアミノ）−１−ヘプテニ
ル］ベンゾフェノンが無色の油として得られる。1H−NM
R（CDCl3）:1.3−1.8（m;2H）;2.22（s;6H）;2.29（t;J
＝8Hz;2H）;2.35（m;2H）、5.80（dxt;J＝12Hz;1H）;6.
48（dxt;J＝12Hz;J＝2Hz;1H）;7.39（d:J＝8Hz;2H）;7.
4−7.8（m;7H）ppm。
ｂ）1.12gの４−［（Ｚ）−７−（ジメチルアミノ）−
１−ヘプテニル］ベンゾフェノンを30mlのメタノール中
に溶解し、20mgの５％の炭素担持パラジウムをそれに添
加し、そしてこの懸濁液を水素下に常圧下に室温におい
て2.5時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルで濾過
し、そして濾液を蒸発させる。1.10g（98％）の４−
［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが
無色の油として得られる。1H−NMR（CDCl3）:1.3−1.6
（m;8H）;1.67（q;7.5Hz;2H）;2.23（s;6H）;2.29（t;J
＝8Hz;2H）;2.69（t;J＝7.5Hz;;2H）;7.3−7.9（m;9H）
ppm。
１−ヘプテニル］ベンゾフェノンを30mlのメタノール中
に溶解し、20mgの５％の炭素担持パラジウムをそれに添
加し、そしてこの懸濁液を水素下に常圧下に室温におい
て2.5時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルで濾過
し、そして濾液を蒸発させる。1.10g（98％）の４−
［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが
無色の油として得られる。1H−NMR（CDCl3）:1.3−1.6
（m;8H）;1.67（q;7.5Hz;2H）;2.23（s;6H）;2.29（t;J
＝8Hz;2H）;2.69（t;J＝7.5Hz;;2H）;7.3−7.9（m;9H）
ppm。
実施例 ２ ａ） 2.47gのカリウムｔ−ブチラートを、アルゴン下
に０℃において、50mlのテトラヒドロフラン中の5.6gの
６−（ジメチルアミノ）ヘキシルートリフェニルホスホ
ニウムブロミドハイドロブロミドの懸濁液に添加する。
この懸濁液に、15分以内に、20mlのテトラヒドロフラン
中の1.64gのメチルｐ−ホルミルベンゾエートを添加す
る。反応混合物を室温において18時間攪拌し、次いで蒸
発させる。残留物を100mlの1N塩酸中に溶解し、そして
水性相を100mlのジエチルエーテルで３回洗浄する。水
性相を固体炭酸カリウムで塩基性とし、そして100mlの
エーテルで３回抽出する。エーテル性相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留物を100gvシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メ
タノール／水酸化アンモニウム100:10:1で溶離する。88
0mg（32％）のメチル４−［（Ｚ）−７−（ジメチルア
ミノ）−１−ヘプチル］ベンゾエートが無色の油として
得られる。
に０℃において、50mlのテトラヒドロフラン中の5.6gの
６−（ジメチルアミノ）ヘキシルートリフェニルホスホ
ニウムブロミドハイドロブロミドの懸濁液に添加する。
この懸濁液に、15分以内に、20mlのテトラヒドロフラン
中の1.64gのメチルｐ−ホルミルベンゾエートを添加す
る。反応混合物を室温において18時間攪拌し、次いで蒸
発させる。残留物を100mlの1N塩酸中に溶解し、そして
水性相を100mlのジエチルエーテルで３回洗浄する。水
性相を固体炭酸カリウムで塩基性とし、そして100mlの
エーテルで３回抽出する。エーテル性相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留物を100gvシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メ
タノール／水酸化アンモニウム100:10:1で溶離する。88
0mg（32％）のメチル４−［（Ｚ）−７−（ジメチルア
ミノ）−１−ヘプチル］ベンゾエートが無色の油として
得られる。
ｂ） 0.88gのメチル４−［（Ｚ）−７−（ジメチルア
ミノ）−１−ヘプチル］ベンゾエートを20mlのエタノー
ル中に溶解し、20mgの５％の炭素担持パラジウムをそれ
に添加し、そしてこの懸濁液を水素下に常圧下に室温に
おいて２時間攪拌する。反応混合物をケイ素質土で濾過
し、そして濾液を蒸発させる。0.85g（95％）のメチル
４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾエ
ートが無色の油として得られる。
ミノ）−１−ヘプチル］ベンゾエートを20mlのエタノー
ル中に溶解し、20mgの５％の炭素担持パラジウムをそれ
に添加し、そしてこの懸濁液を水素下に常圧下に室温に
おいて２時間攪拌する。反応混合物をケイ素質土で濾過
し、そして濾液を蒸発させる。0.85g（95％）のメチル
４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾエ
ートが無色の油として得られる。
ｃ） 20mlのエーテル中のベンジルマグネシウムブロミ
ド（74mgのマグネシウムおよび524mgのベンジルブロミ
ドから調製する）を、20mlのテトラヒドロフラン中の0.
85gのメチル４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチ
ル］ベンゾエートの溶液に−78℃においてアルゴン下に
30分以内に滴々添加する。反応混合物を−78℃において
２時間攪拌し、次いで50mlの飽和塩化アンモニウム溶液
中に注ぎ、そして50mlの酢酸エチルで３回抽出する。一
緒にした有機相を100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。
残留物を100gのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム10
0:10:1で溶離した後、340mg（35％）の４′−［７−
（ジメチルアミノ）ヘプチル］−２−フェニルアセトフ
ェノンが黄色味油として得られる。1H−NMR（CDCl3）:
1.3−1.7（ｍ、10H）;2.40（ｓ、6H）;2.52（ｔ、Ｊ＝8
Hz、2H）;2.64（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）;4.26（ｓ、2H）;7.
3−7.4（ｍ、7H）;7.93（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）ppm。
ド（74mgのマグネシウムおよび524mgのベンジルブロミ
ドから調製する）を、20mlのテトラヒドロフラン中の0.
85gのメチル４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチ
ル］ベンゾエートの溶液に−78℃においてアルゴン下に
30分以内に滴々添加する。反応混合物を−78℃において
２時間攪拌し、次いで50mlの飽和塩化アンモニウム溶液
中に注ぎ、そして50mlの酢酸エチルで３回抽出する。一
緒にした有機相を100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。
残留物を100gのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム10
0:10:1で溶離した後、340mg（35％）の４′−［７−
（ジメチルアミノ）ヘプチル］−２−フェニルアセトフ
ェノンが黄色味油として得られる。1H−NMR（CDCl3）:
1.3−1.7（ｍ、10H）;2.40（ｓ、6H）;2.52（ｔ、Ｊ＝8
Hz、2H）;2.64（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）;4.26（ｓ、2H）;7.
3−7.4（ｍ、7H）;7.93（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）ppm。
実施例 ３ 実施例2c）におけるようにして、メチル４−［７−（ジ
メチルアミノ）ヘプチル］ベンゾエートおよび次の化合
物から、次の生成物が得られる： ａ） フェネチルマグネシウムブロミド;4′−［７−
（ジメチルアミノ）ヘプチル］−３−フェニルアセトフ
ェノンが無色の油として得られる（収率35％）。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.20（ｓ、6
H）;2.1−2.3（ｍ、2H）;2.64（ｔ、Ｊ＝8Hz、2H）;3.0
−3.4（ｍ、4H）;7.2−7.4（ｍ、7H）;7.88（ｄ、Ｊ＝8
Hz、2H）ppm。
メチルアミノ）ヘプチル］ベンゾエートおよび次の化合
物から、次の生成物が得られる： ａ） フェネチルマグネシウムブロミド;4′−［７−
（ジメチルアミノ）ヘプチル］−３−フェニルアセトフ
ェノンが無色の油として得られる（収率35％）。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.20（ｓ、6
H）;2.1−2.3（ｍ、2H）;2.64（ｔ、Ｊ＝8Hz、2H）;3.0
−3.4（ｍ、4H）;7.2−7.4（ｍ、7H）;7.88（ｄ、Ｊ＝8
Hz、2H）ppm。
ｂ） ｐ−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウ
ムブロミド;4−［７−（ジメチルアミド）ヘプチル］−
４′−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノンが無色の
油として得られる（収率40％）。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.24（ｓ、6
H）;2.28（ｔ、Ｊ＝8Hz、2H）;2.69（ｔ、Ｊ＝8Hz、2
H）;7.29（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）;7.7−7.9（ｍ、6H）pp
m。
ムブロミド;4−［７−（ジメチルアミド）ヘプチル］−
４′−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノンが無色の
油として得られる（収率40％）。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.24（ｓ、6
H）;2.28（ｔ、Ｊ＝8Hz、2H）;2.69（ｔ、Ｊ＝8Hz、2
H）;7.29（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）;7.7−7.9（ｍ、6H）pp
m。
MS:391（1.5％、M+）;372（１％）;235（2.5％）;173
（3.8％）;145（4.5％）;58（100％）。
（3.8％）;145（4.5％）;58（100％）。
実施例 ４ ａ） 1.2gのメチル４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプ
チル］ベンゾエートを25mlのメタノールおよび10mlの水
中の20％の水酸化ナトリウムで処理し、次いでこの混合
物を２時間還流加熱する。０℃に冷却後、この溶液のpH
を酢酸で５に調節する。沈澱した物質を吸引濾過し、そ
して高い真空下に約6.7Paにおいて一夜乾燥する。0.97g
（85％）の４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］安
息香酸が得られる。
チル］ベンゾエートを25mlのメタノールおよび10mlの水
中の20％の水酸化ナトリウムで処理し、次いでこの混合
物を２時間還流加熱する。０℃に冷却後、この溶液のpH
を酢酸で５に調節する。沈澱した物質を吸引濾過し、そ
して高い真空下に約6.7Paにおいて一夜乾燥する。0.97g
（85％）の４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］安
息香酸が得られる。
ｂ） この物質を20mlの塩化メチレン中に懸濁させ、1.
2mlの塩化オキサリルで処理し、反応混合物を室温にお
いて２時間攪拌し、次いで蒸発させる。粗製酸クロライ
ドを高い真空下にに乾燥し、3mlのフルオロベンゼン中
に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。760mlの
塩化アルミニウムをこの溶液に添加し、そしてこの混合
物を０℃において30分間攪拌し、次いで室温において２
時間攪拌する。反応混合物を50mlの塩化メチレンで希釈
し、そして50mlの2N水酸化ナトリウム溶液で２回で洗浄
する。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させる。粗生成物を100gのシリカゲルで精製
し、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム9
0:10:1で乾燥する。0.5g（40％）の４−［７−（ジメチ
ルアミノ）ヘプチル］−４′−フルオロベンゾフェノン
が無色の油として得られる。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.23（ｓ、6
H）;2.26（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、2H）;2.68（ｔ、Ｊ＝7.5H
z、2H）;7.1−7.2（ｍ、2H）;7.28（ｄ、Ｊ＝8Hz、2
H）;7.70（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）;7.7−7.9（ｍ、2H）pp
m。
2mlの塩化オキサリルで処理し、反応混合物を室温にお
いて２時間攪拌し、次いで蒸発させる。粗製酸クロライ
ドを高い真空下にに乾燥し、3mlのフルオロベンゼン中
に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。760mlの
塩化アルミニウムをこの溶液に添加し、そしてこの混合
物を０℃において30分間攪拌し、次いで室温において２
時間攪拌する。反応混合物を50mlの塩化メチレンで希釈
し、そして50mlの2N水酸化ナトリウム溶液で２回で洗浄
する。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させる。粗生成物を100gのシリカゲルで精製
し、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム9
0:10:1で乾燥する。0.5g（40％）の４−［７−（ジメチ
ルアミノ）ヘプチル］−４′−フルオロベンゾフェノン
が無色の油として得られる。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.23（ｓ、6
H）;2.26（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、2H）;2.68（ｔ、Ｊ＝7.5H
z、2H）;7.1−7.2（ｍ、2H）;7.28（ｄ、Ｊ＝8Hz、2
H）;7.70（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）;7.7−7.9（ｍ、2H）pp
m。
実施例 ５ 実施例4b）におけるようにして、４−［７−（ジメチル
アミノ）ヘプチル］安息香酸および1,3−ジフルオロベ
ンゼンから、2,4−ジフルオロ−４′−［７−（ジメチ
ルアミノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として
得られる（収率32％）。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.25（ｓ、6
H）;2.28（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）;2.67（ｔ、Ｊ＝8Hz、2
H）;6.8−7.8（ｍ、7H）;2.28（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）;2.6
7（ｔ、Ｊ＝8Hz、2H）;6.8−7.8（ｍ、7H）ppm。
アミノ）ヘプチル］安息香酸および1,3−ジフルオロベ
ンゼンから、2,4−ジフルオロ−４′−［７−（ジメチ
ルアミノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として
得られる（収率32％）。1 H−NMR（CDCl3）:1.3−1.7（ｍ、10H）;2.25（ｓ、6
H）;2.28（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）;2.67（ｔ、Ｊ＝8Hz、2
H）;6.8−7.8（ｍ、7H）;2.28（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）;2.6
7（ｔ、Ｊ＝8Hz、2H）;6.8−7.8（ｍ、7H）ppm。
実施例 ６ 50mlのテトラヒドロフラン中の6.1gの２−（ｐ−ブロモ
フェニル）−２−フェニル−1,3−ジオキソラン（ドイ
ツ国公開明細書第2509474号）の溶液を、10mlのテトラ
ヒドロフラン中の486mgのマグネシウム切屑の懸濁液
に、アルゴン下に３分以内に滴々添加する。得られる褐
色溶液を室温において１時間攪拌し、次いで０℃に冷却
し、そして5.12gのジブロモメタンおよび0.1ミリモルの
ジリチウムテトラカプレート（Synethesis、1971、30
3）の溶液に０℃において１時間以内に滴々添加する。
この混合物を室温において18時間攪拌し、そして蒸発さ
せる。残留物を100mlの飽和塩化アンモニウム溶液で処
理し、そして100mlのエーテルで３回抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。２−
［４−（６−ブロモヘキシル）フェニル］−２−フェニ
ル−1,3−ジオキソランを含有する残留物を、25mlのエ
タノール中の33％のジメチルアミンの溶液で処理し、そ
して室温において24時間攪拌する。この溶液を濃縮す
る;2−［４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］フェ
ニル］−２−フェニル−1,3−ジオキソランを含有する
残留物を、100mlの1N塩酸中に取り、そして100mlのエー
テルで３回抽出する。水性相を氷で冷却しながら2H水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、そして100mlのエーテ
ルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させる。粗生成物をバルブ−チューブ炉
（bulb−tube oven）中の蒸留により180〜190℃および
約6.7Paにおいて精製する。2.55g（41％）の４−［６−
（ジメチルアミノ）ヘキシル］ベンゾフェノンが淡黄色
油として得られる。
フェニル）−２−フェニル−1,3−ジオキソラン（ドイ
ツ国公開明細書第2509474号）の溶液を、10mlのテトラ
ヒドロフラン中の486mgのマグネシウム切屑の懸濁液
に、アルゴン下に３分以内に滴々添加する。得られる褐
色溶液を室温において１時間攪拌し、次いで０℃に冷却
し、そして5.12gのジブロモメタンおよび0.1ミリモルの
ジリチウムテトラカプレート（Synethesis、1971、30
3）の溶液に０℃において１時間以内に滴々添加する。
この混合物を室温において18時間攪拌し、そして蒸発さ
せる。残留物を100mlの飽和塩化アンモニウム溶液で処
理し、そして100mlのエーテルで３回抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。２−
［４−（６−ブロモヘキシル）フェニル］−２−フェニ
ル−1,3−ジオキソランを含有する残留物を、25mlのエ
タノール中の33％のジメチルアミンの溶液で処理し、そ
して室温において24時間攪拌する。この溶液を濃縮す
る;2−［４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］フェ
ニル］−２−フェニル−1,3−ジオキソランを含有する
残留物を、100mlの1N塩酸中に取り、そして100mlのエー
テルで３回抽出する。水性相を氷で冷却しながら2H水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、そして100mlのエーテ
ルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させる。粗生成物をバルブ−チューブ炉
（bulb−tube oven）中の蒸留により180〜190℃および
約6.7Paにおいて精製する。2.55g（41％）の４−［６−
（ジメチルアミノ）ヘキシル］ベンゾフェノンが淡黄色
油として得られる。
この油を5mlのエタノール中に溶解し、そして20mlのエ
タノール中の0.956gのギ酸の熱溶液に添加する。50mlの
エーテルの添加および０℃への冷却後、無色の結晶を吸
引濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥する。3g（85
％）の４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］ベンゾ
フェノンフマレート1:1、融点87−89℃、が得られる。
タノール中の0.956gのギ酸の熱溶液に添加する。50mlの
エーテルの添加および０℃への冷却後、無色の結晶を吸
引濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥する。3g（85
％）の４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］ベンゾ
フェノンフマレート1:1、融点87−89℃、が得られる。
実施例 ７ ａ） 15gの４−（３−ブロモフェニル）アセトフェノ
ンおよび10.8mlのピロリジンを60mlのエタノール中に溶
解し、そして40℃に24時間加温する。次いで、反応混合
物を蒸発させ、そして残留物を250mlの酢酸エチルおよ
び150mlの半飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、次いで
抽出を実施する。水性相を再び250mlの酢酸エチルで抽
出し、そして有機相を再び150mlの半飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄する。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして蒸発させる。13.8g（96％）の
４′−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アセトフ
エノンが褐色味液体として得られる；質量スペクトルm/
e:M+431（6.4）、84（100）、42（10.9）。
ンおよび10.8mlのピロリジンを60mlのエタノール中に溶
解し、そして40℃に24時間加温する。次いで、反応混合
物を蒸発させ、そして残留物を250mlの酢酸エチルおよ
び150mlの半飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、次いで
抽出を実施する。水性相を再び250mlの酢酸エチルで抽
出し、そして有機相を再び150mlの半飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄する。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして蒸発させる。13.8g（96％）の
４′−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アセトフ
エノンが褐色味液体として得られる；質量スペクトルm/
e:M+431（6.4）、84（100）、42（10.9）。
ｂ） 4gの４′−［３−（１−ピロリジニル）プロピ
ル］アセトフェノンおよび2gのベンズアルデヒドを80ml
のメタノール中に溶解し、そして氷浴で冷却しながら38
mlの水中の9.55gの炭酸カリウムの溶液で15分以内に処
理する。次いで、この混合物を室温において18時間そし
て約40℃においてさらに18時間反応させる。反応混合物
を200mlの酢酸エチル中に取り、そして100mlの水で抽出
する。水性相を再び200mlの酢酸エチルで抽出し、そし
て有機相を再び100mlの半飽和塩化ナトリウム溶液で抽
出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、アセトンで溶離する。4.5g（81％）
の（Ｅ）−３−フェニル−４′−［３−（１−ピロリジ
ニル）プロピル］アクリロフェノンが黄色味油として得
られる;m/e:M+319（7.1）、131（1.4）、84（100）、42
（7.5）。塩酸塩の形成のために、遊離アミンを少量の
エタノール中に溶解し、そして10モルのエタノール性塩
酸溶液で処理する。得られる物質をイソプロパノールか
ら再結晶化後、精製塩酸塩が得られる；融点211−213
℃。
ル］アセトフェノンおよび2gのベンズアルデヒドを80ml
のメタノール中に溶解し、そして氷浴で冷却しながら38
mlの水中の9.55gの炭酸カリウムの溶液で15分以内に処
理する。次いで、この混合物を室温において18時間そし
て約40℃においてさらに18時間反応させる。反応混合物
を200mlの酢酸エチル中に取り、そして100mlの水で抽出
する。水性相を再び200mlの酢酸エチルで抽出し、そし
て有機相を再び100mlの半飽和塩化ナトリウム溶液で抽
出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、アセトンで溶離する。4.5g（81％）
の（Ｅ）−３−フェニル−４′−［３−（１−ピロリジ
ニル）プロピル］アクリロフェノンが黄色味油として得
られる;m/e:M+319（7.1）、131（1.4）、84（100）、42
（7.5）。塩酸塩の形成のために、遊離アミンを少量の
エタノール中に溶解し、そして10モルのエタノール性塩
酸溶液で処理する。得られる物質をイソプロパノールか
ら再結晶化後、精製塩酸塩が得られる；融点211−213
℃。
実施例 ８ 4.1gの４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセト
フェノンおよび3.1gの４−クロロベンズアルデヒドを80
mlのメタノール中に溶解し、そして32mlの水中の6.4gの
水酸化ナトリウムの溶液で室温において15分以内に処理
する。次いで、この混合物を室温において48時間攪拌す
る。仕上げのために、この混合物を150mlの氷−水上に
注ぐ。分離した結晶を吸引濾過し、30mlの水で３回洗浄
し、そして40℃において減圧下に乾燥する。6.36g（97
％）の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノン
が得られる；融点83−86℃。
フェノンおよび3.1gの４−クロロベンズアルデヒドを80
mlのメタノール中に溶解し、そして32mlの水中の6.4gの
水酸化ナトリウムの溶液で室温において15分以内に処理
する。次いで、この混合物を室温において48時間攪拌す
る。仕上げのために、この混合物を150mlの氷−水上に
注ぐ。分離した結晶を吸引濾過し、30mlの水で３回洗浄
し、そして40℃において減圧下に乾燥する。6.36g（97
％）の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノン
が得られる；融点83−86℃。
４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトフェノ
ンは、実施例7a）におけるようにして調製することがで
きる。
ンは、実施例7a）におけるようにして調製することがで
きる。
実施例 ９ 3gの（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−４′−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノンを10
0mlのエタノール中に溶解しそして、300mgの５％の炭素
担持パラジウムの添加後、水素化する。理論量の水素の
吸収後、触媒を濾過し、そして濾液を蒸発させる。残留
物をエタノール中に溶解し、そして10モルのエタノール
性塩酸溶液を使用して塩酸塩に転化し、これをヘキサン
の添加により沈澱させる。酢酸エチル／エタノール5:1
からの再結晶化後、1.44g（43％）の３−（４−クロロ
フェニル）−４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］プロピオフェノ塩酸塩が得られる；融点161−164
℃。
−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノンを10
0mlのエタノール中に溶解しそして、300mgの５％の炭素
担持パラジウムの添加後、水素化する。理論量の水素の
吸収後、触媒を濾過し、そして濾液を蒸発させる。残留
物をエタノール中に溶解し、そして10モルのエタノール
性塩酸溶液を使用して塩酸塩に転化し、これをヘキサン
の添加により沈澱させる。酢酸エチル／エタノール5:1
からの再結晶化後、1.44g（43％）の３−（４−クロロ
フェニル）−４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］プロピオフェノ塩酸塩が得られる；融点161−164
℃。
実施例 10 下に列挙する化合物は、実施例7b）および８におけるよ
うにして調製することができる： ａ） （Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン；融点76.5−77.5℃； ｂ） （Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−
４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフ
ェノン；融点44−45℃。
うにして調製することができる： ａ） （Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン；融点76.5−77.5℃； ｂ） （Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−
４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフ
ェノン；融点44−45℃。
ｃ） （Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン、油として;1H−NMR（CDCl3、400MHz）:2.24（ｓ、6
H）;3.86（ｓ、6H）ppm。
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン、油として;1H−NMR（CDCl3、400MHz）:2.24（ｓ、6
H）;3.86（ｓ、6H）ppm。
ｄ） （Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ア
クリロフェノン；融点71.5−73.5℃。
ニル］−４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ア
クリロフェノン；融点71.5−73.5℃。
ｅ） （Ｅ）−３−（３−メチルフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン、油として;1H−NMR（CDCl3、400MHz）:2.25（ｓ、6
H）;2.40（ｓ、3H）ppm。
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン、油として;1H−NMR（CDCl3、400MHz）:2.25（ｓ、6
H）;2.40（ｓ、3H）ppm。
ｆ） （Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン；融点97−99℃。
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン；融点97−99℃。
ｇ） （Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン、ワックスとして；質量スペクトルm/e:M+327（1.
1）、205（0.8）、143（0.9）、58（100）。
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン、ワックスとして；質量スペクトルm/e:M+327（1.
1）、205（0.8）、143（0.9）、58（100）。
ｈ） （Ｅ）−３−フェニル−４′−［３−（エチルメ
チルアミノ）プロピル］アクリロフェノン、油として；
質量スペクトルm/e:M+307（４）、72（100）（出発物質
として使用した４−［３−（エチルメチルアミノ）プロ
ピル］アセトフェノンは実施例7a）におけるようにして
調製することができる）。
チルアミノ）プロピル］アクリロフェノン、油として；
質量スペクトルm/e:M+307（４）、72（100）（出発物質
として使用した４−［３−（エチルメチルアミノ）プロ
ピル］アセトフェノンは実施例7a）におけるようにして
調製することができる）。
ｉ） （Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４′
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン塩酸塩；融点217−219℃（エタノールから）。
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン塩酸塩；融点217−219℃（エタノールから）。
ｊ） （Ｅ）−３−（3,5−ジクロロフェニル）−４′
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン塩酸塩；融点＞230℃（分解）。
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノ
ン塩酸塩；融点＞230℃（分解）。
ｋ） （Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノン
塩酸塩；融点219−220.5℃（エタノールから）。
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノン
塩酸塩；融点219−220.5℃（エタノールから）。
ｌ） （Ｅ）−３−（２−メチルフェニル）−４′−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノン
塩酸塩；融点150.5−152℃（エタノール／トルエンか
ら）。
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリロフェノン
塩酸塩；融点150.5−152℃（エタノール／トルエンか
ら）。
実施例 11 下に列挙する化合物は、実施例９におけるようにして調
製することができる： ａ） ３−（４−メチルフェニル）−４′−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油とし
て;1H−NMR（CDCl3、400MHz）:2.22（ｓ、6H）;2.32
（ｓ、3H）ppm。
製することができる： ａ） ３−（４−メチルフェニル）−４′−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油とし
て;1H−NMR（CDCl3、400MHz）:2.22（ｓ、6H）;2.32
（ｓ、3H）ppm。
ｂ） ３−（４−イソプロピルフェニル）−４′−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油
として；質量スペクトルm/e:M+337（５）、133（４）、
58（100）。
−（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油
として；質量スペクトルm/e:M+337（５）、133（４）、
58（100）。
ｃ） ３−（４−メトキシフェニル）−４′−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、シロ
ップとして：質量スペクトルm/e:M+325（４）、121
（９）、58（100）。
（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、シロ
ップとして：質量スペクトルm/e:M+325（４）、121
（９）、58（100）。
ｄ） ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフ
ェノン、油として；質量スペクトルm/e:M+363（２）、1
59（３）、58（100）。
４′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフ
ェノン、油として；質量スペクトルm/e:M+363（２）、1
59（３）、58（100）。
ｅ） ３−（４−メチルフェニル）−４′−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油とし
て；質量スペクトルm/e:M+309（10.5）、145（3.8）、1
05（7.0）、58（100）。
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油とし
て；質量スペクトルm/e:M+309（10.5）、145（3.8）、1
05（7.0）、58（100）。
ｆ） ３−（３−クロロフェニル）−４′−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油とし
て、；質量スペクトルm/e:M+329（1.0）、125（2.5）、
58（100）。
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油とし
て、；質量スペクトルm/e:M+329（1.0）、125（2.5）、
58（100）。
ｇ） ３−フェニル−４′−［３−（エチルメチルアミ
ノ）プロピル］プロピオフェノン、油として；質量スペ
クトルm/e:M+309（６）、294（１）、91（６）、72（10
0）。
ノ）プロピル］プロピオフェノン、油として；質量スペ
クトルm/e:M+309（６）、294（１）、91（６）、72（10
0）。
ｈ） ３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４′−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油と
して；質量スペクトルm/e:M+351（34.7）、131（32.
8）、91（34.5）、58（100）。
（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、油と
して；質量スペクトルm/e:M+351（34.7）、131（32.
8）、91（34.5）、58（100）。
ｉ） ３−（４−フルオロフェニル）−４′−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、シロ
ップとして；質量スペクトルm/e:M+313（３）、109（1
1）、58（100）。
（ジメチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン、シロ
ップとして；質量スペクトルm/e:M+313（３）、109（1
1）、58（100）。
ｊ） ３−（３−メチルフェニル）−４′−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン；融点145
−147℃（テトラヒドロフランから）。
メチルアミノ）プロピル］プロピオフェノン；融点145
−147℃（テトラヒドロフランから）。
ｋ） ３−フェニル−４′−［３−（ピロリジル）プロ
ピル］プロピオフェノン、シロップとして；質量スペク
トルm/e:M+321（７）、91（６）、72（100）。
ピル］プロピオフェノン、シロップとして；質量スペク
トルm/e:M+321（７）、91（６）、72（100）。
実施例 12 下に列挙する化合物は、実施例１におけるようにして調
製することができる： ａ） ４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］ベンゾ
フェノン、無色の油として（収率96％）；質量スペクト
ルm/e:M+295（２％、M+）、100（３％）、58（100
％）。
製することができる： ａ） ４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］ベンゾ
フェノン、無色の油として（収率96％）；質量スペクト
ルm/e:M+295（２％、M+）、100（３％）、58（100
％）。
ｂ） ４−［８−（ジメチルアミノ）オクチル］ベンゾ
フェノン、無色の油として（収率88％）；質量スペクト
ルm/e:M+337（２％、M+）、149（2.8％）;105（3.3
％）、58（100％）。
フェノン、無色の油として（収率88％）；質量スペクト
ルm/e:M+337（２％、M+）、149（2.8％）;105（3.3
％）、58（100％）。
実施例 13 ａ） 100mlの塩化メチレン中の13.3gのｐ−トルエンス
ルホニルクロライドの溶液を、100mlの塩化メチレン中
の10gの７−クロロヘプタノール（Rec.Trav.Chim.Pasy
−Bas、99、87（1980））および18.7mlのトリエチルア
ミンの溶液に、アルゴン下に０℃において１時間以内に
滴々添加する。反応混合物を室温において６時間攪拌
し、次いで各回200mlの2N塩酸で２回洗浄し、各回200ml
の飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、そして200m
lの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗製７−
クロロ−ヘプチルｐ−トルエンスルホネート（19.5g、9
6％）を40mlのテトラヒドロフラン中に0.6ミリモルのジ
リチウムテトラクプレートとともに溶解する。この溶液
を０℃にアルゴン下に冷却する。次いで、フェニルマグ
ネシウムブロミドの溶液（80mlのテトラヒドロフラン中
の3.1gのマグネシウム切屑および20gのブロモベンゼン
から調製した）を２時間以内にそれに添加する。反応混
合物を室温において18時間攪拌し、そして蒸発させる。
ルホニルクロライドの溶液を、100mlの塩化メチレン中
の10gの７−クロロヘプタノール（Rec.Trav.Chim.Pasy
−Bas、99、87（1980））および18.7mlのトリエチルア
ミンの溶液に、アルゴン下に０℃において１時間以内に
滴々添加する。反応混合物を室温において６時間攪拌
し、次いで各回200mlの2N塩酸で２回洗浄し、各回200ml
の飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、そして200m
lの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗製７−
クロロ−ヘプチルｐ−トルエンスルホネート（19.5g、9
6％）を40mlのテトラヒドロフラン中に0.6ミリモルのジ
リチウムテトラクプレートとともに溶解する。この溶液
を０℃にアルゴン下に冷却する。次いで、フェニルマグ
ネシウムブロミドの溶液（80mlのテトラヒドロフラン中
の3.1gのマグネシウム切屑および20gのブロモベンゼン
から調製した）を２時間以内にそれに添加する。反応混
合物を室温において18時間攪拌し、そして蒸発させる。
残留物を200mlの飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、
そして各回20mlのエーテルで３回抽出する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留物を
高い真空下に100〜110℃および約13.4Paにおいて蒸留す
る。13g（86％）の７−クロロヘプチルベンゼンが無色
の液体として得られる。
そして各回20mlのエーテルで３回抽出する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留物を
高い真空下に100〜110℃および約13.4Paにおいて蒸留す
る。13g（86％）の７−クロロヘプチルベンゼンが無色
の液体として得られる。
ｂ） 1.07gの７−クロロヘプチルベンゼンおよび0.89g
の４−クロロベンゾイルクロライドを10mlのニトロベン
ゼン中に溶解し、そして雰囲気下に氷で冷却しながら0.
82gの塩化アルミニウムで処理する。次いで、この混合
物を室温において18時間攪拌し、100mlの氷冷2N塩酸溶
液中に取り、そして各回50mlのエーテルで３回抽出す
る。有機相を50mlの10％の重炭酸ナトリウム溶液および
50mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして濃縮する。ニトロベンゼンを80〜
100℃および20paにおいて蒸留により除去する。240〜25
0℃および約13.4Paにおける蒸留により、1.32g（74％）
の４−クロロ−４′−（７−クロロヘプチル）ベンゾフ
ェノンが淡黄色油として得られる。1 H−NMR（CDCl3）:1.2−1.9（ｍ、9H）;1.72（ｔ、Ｊ＝
7.5Hz、2H）;3.53（ｔ、Ｊ＝7.2Hz、2H）;7.2−7.9
（ｍ、8H）ppm。
の４−クロロベンゾイルクロライドを10mlのニトロベン
ゼン中に溶解し、そして雰囲気下に氷で冷却しながら0.
82gの塩化アルミニウムで処理する。次いで、この混合
物を室温において18時間攪拌し、100mlの氷冷2N塩酸溶
液中に取り、そして各回50mlのエーテルで３回抽出す
る。有機相を50mlの10％の重炭酸ナトリウム溶液および
50mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして濃縮する。ニトロベンゼンを80〜
100℃および20paにおいて蒸留により除去する。240〜25
0℃および約13.4Paにおける蒸留により、1.32g（74％）
の４−クロロ−４′−（７−クロロヘプチル）ベンゾフ
ェノンが淡黄色油として得られる。1 H−NMR（CDCl3）:1.2−1.9（ｍ、9H）;1.72（ｔ、Ｊ＝
7.5Hz、2H）;3.53（ｔ、Ｊ＝7.2Hz、2H）;7.2−7.9
（ｍ、8H）ppm。
ｃ） 1.32gの４−クロロ−４′−（７−クロロヘプチ
ル）ベンゾフェノンおよび0.85gのヨウ化ナトリウム
を、20mlのエチルメチルケトン中で還流加熱する。24時
間後、反応混合物を蒸発させる。残留物を50mlの水中に
懸濁させ、次いでこの懸濁液を各回50mlの酢酸エチルで
３回抽出し、一緒にした有機相を50mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させる。1.5g（90％）の粗製４−クロロ−４′−
（７−ヨウドヘプチル）ベンゾフェノンが黄色味油とし
て得られ、これを次の工程においてそれ以上精製しない
で使用する。
ル）ベンゾフェノンおよび0.85gのヨウ化ナトリウム
を、20mlのエチルメチルケトン中で還流加熱する。24時
間後、反応混合物を蒸発させる。残留物を50mlの水中に
懸濁させ、次いでこの懸濁液を各回50mlの酢酸エチルで
３回抽出し、一緒にした有機相を50mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させる。1.5g（90％）の粗製４−クロロ−４′−
（７−ヨウドヘプチル）ベンゾフェノンが黄色味油とし
て得られ、これを次の工程においてそれ以上精製しない
で使用する。
ｄ） この粗製油を10mlのエタノール中の33％の溶液で
処理し、この混合物を室温において24時間攪拌し、次い
で蒸発させ、残留物を50mlの1N塩酸中に取り、そして各
回50mlのエーテルで３回洗浄する。水性相を氷で冷却し
ながら2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、そして各
回50mlのエーテルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を100gの
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン
／メタノール／塩化アルミニウム10:10:1で溶離する。
0.6g（51％）の４−クロロ−４′−［７−（ジメチルア
ミノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として得ら
れる。
処理し、この混合物を室温において24時間攪拌し、次い
で蒸発させ、残留物を50mlの1N塩酸中に取り、そして各
回50mlのエーテルで３回洗浄する。水性相を氷で冷却し
ながら2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、そして各
回50mlのエーテルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を100gの
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン
／メタノール／塩化アルミニウム10:10:1で溶離する。
0.6g（51％）の４−クロロ−４′−［７−（ジメチルア
ミノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として得ら
れる。
質量スペクトルm/e:M+357（0.6％、M+）、128（４
％）、58（100％）。
％）、58（100％）。
実施例 14 下に列挙する化合物は、実施例１におけるようにして調
製することができる： ａ） ４−ブロモ−４−［７−（アリルメチルアミノ）
ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として得られる
（収率38％）。対応する塩酸塩、融点122−123℃、がエ
ーテル性塩酸塩で処理すると得られる（収率85％）。
製することができる： ａ） ４−ブロモ−４−［７−（アリルメチルアミノ）
ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として得られる
（収率38％）。対応する塩酸塩、融点122−123℃、がエ
ーテル性塩酸塩で処理すると得られる（収率85％）。
ｂ） 2,4−ジクロロ−４′−［７−（ジメチルアミ
ノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として得られ
る（収率73％）。質量スペクトルm/e:M+391（0.3％、
M+）、173（1.3％）、128（4.2％）、58（100％）。
ノ）ヘプチル］ベンゾフェノンが無色の油として得られ
る（収率73％）。質量スペクトルm/e:M+391（0.3％、
M+）、173（1.3％）、128（4.2％）、58（100％）。
ｃ） ４−［４−（ジメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾ
イル］ベンゾニトリルが無色の油として得られる（収率
68％）。質量スペクトルm/e:M+348（0.6％、M+）、128
（2.7％）、58（100％）。
イル］ベンゾニトリルが無色の油として得られる（収率
68％）。質量スペクトルm/e:M+348（0.6％、M+）、128
（2.7％）、58（100％）。
ｄ） ４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］ベ
ンゾフェノンが無色の油として得られる（収率66％）。
質量スペクトルm/e:M+349（1.7％、M+）、167（4.3
％）、84（100％）。
ンゾフェノンが無色の油として得られる（収率66％）。
質量スペクトルm/e:M+349（1.7％、M+）、167（4.3
％）、84（100％）。
ｅ） ４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］−
４′−ブロモベンゾフェノが無色の油として得られる
（収率62％）。質量スペクトルm/e:M+427（0.7％、
M+）、400（3.3％）、84（100％）。
４′−ブロモベンゾフェノが無色の油として得られる
（収率62％）。質量スペクトルm/e:M+427（0.7％、
M+）、400（3.3％）、84（100％）。
ｆ） ４−［４′−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプ
チル］ベンゾイル］−４′−ブロモベンゾフェノが無色
の油として得られる（収率46％）。質量スペクトルm/e:
M+374（２％、M+）、345（８％）、84（100％）。
チル］ベンゾイル］−４′−ブロモベンゾフェノが無色
の油として得られる（収率46％）。質量スペクトルm/e:
M+374（２％、M+）、345（８％）、84（100％）。
ｇ） ４−ブロモ−４′−［６−（ジメチルアミノ）ヘ
キシル］ベンゾフェノン塩酸塩が無色の結晶として得ら
れる（収率72％）、融点115−117℃。
キシル］ベンゾフェノン塩酸塩が無色の結晶として得ら
れる（収率72％）、融点115−117℃。
ｈ） ４−［６−（アリルメチルアミノ）ヘキシル］−
４′−ブロモベンゾフェノンが無色の油として得られる
（収率77％）。質量スペクトルm/e:M+415（0.8％、
M+）、413（0.8％）、386（２％）、84（100％）。
４′−ブロモベンゾフェノンが無色の油として得られる
（収率77％）。質量スペクトルm/e:M+415（0.8％、
M+）、413（0.8％）、386（２％）、84（100％）。
ｉ） ３−ブロモ−４′−［６−（ジメチルアミノ）ヘ
キシル］ベンゾフェノンが淡黄色油として得られる（収
率48％）。質量スペクトルm/e:M+387（0.3％、M+）、11
4（７％）、58（100％）。
キシル］ベンゾフェノンが淡黄色油として得られる（収
率48％）。質量スペクトルm/e:M+387（0.3％、M+）、11
4（７％）、58（100％）。
ｊ） ４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−２′
−メチルベンゾフェノンが淡黄色油として得られる（収
率36％）。質量スペクトルm/e:M+325（0.9％、M+）、11
4（８％）、58（100％）。
−メチルベンゾフェノンが淡黄色油として得られる（収
率36％）。質量スペクトルm/e:M+325（0.9％、M+）、11
4（８％）、58（100％）。
ｋ） ４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−４′
−ニトロベンゾフェノンが淡黄色油として得られる（収
率80％）。質量スペクトルm/e:M+354（0.4％、M+）、11
4（６％）、58（100％）。
−ニトロベンゾフェノンが淡黄色油として得られる（収
率80％）。質量スペクトルm/e:M+354（0.4％、M+）、11
4（６％）、58（100％）。
ｌ） ２−クロロ−４′−［６−（ジメチルアミノ）ヘ
キシル］ベンゾフェノン（収率59％）。対応する塩酸
塩、融点176−178℃、はエーテル性塩酸で処理して得ら
れる（収率86％）。
キシル］ベンゾフェノン（収率59％）。対応する塩酸
塩、融点176−178℃、はエーテル性塩酸で処理して得ら
れる（収率86％）。
ｍ） ４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］−２−
メチルベンゾフェノンが無色の油として得られる。質量
スペクトルm/e:M+337（1.5％、M+）、128（６％）、105
（４％）、77（３％）、58（100％）。
メチルベンゾフェノンが無色の油として得られる。質量
スペクトルm/e:M+337（1.5％、M+）、128（６％）、105
（４％）、77（３％）、58（100％）。
実施例 Ａ 化合物４−［７−（アリルメチルアミノ）ヘプチル］ベ
ンゾフェノンを、次のようにして、活性成分として錠剤
の調製に使用することができる：成分 mg/錠剤 活性成分 200 散剤状ラクトース 100 ポビドン（Povidon）K30 15 Naカルボキシメチル澱粉 10 タルク ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤の重量 330 活性成分および粉末状ラクトースを緊密に混合する。次
いで、得られる混合物をポビドンK30の水溶液で湿潤し
そして混練し、次いで得られる塊を造粒し、乾燥し、そ
して篩がけする。粒体を残りの成分と混合し、次いでプ
レスして適当な大きさの錠剤にする。
ンゾフェノンを、次のようにして、活性成分として錠剤
の調製に使用することができる：成分 mg/錠剤 活性成分 200 散剤状ラクトース 100 ポビドン（Povidon）K30 15 Naカルボキシメチル澱粉 10 タルク ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤の重量 330 活性成分および粉末状ラクトースを緊密に混合する。次
いで、得られる混合物をポビドンK30の水溶液で湿潤し
そして混練し、次いで得られる塊を造粒し、乾燥し、そ
して篩がけする。粒体を残りの成分と混合し、次いでプ
レスして適当な大きさの錠剤にする。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味する、 の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび治療学的に不活性な担体を含有する製剤学的組成
物。
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味する、 の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび治療学的に不活性な担体を含有する製剤学的組成
物。
２、式中、R1およびR2の各々は水素または低級アルキル
であるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭素原子を
有する直鎖状のアルキレンであり、R3は水素であり、Ｑ
は２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少
なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンであり、そ
してＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、
−CH2CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、基R1
R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または４−
位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換されてい
ないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシにより
置換されていることを意味する、上記第１項記載の式Ｉ
の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび治療学的に不活性な担体を含有する製剤学的組成
物。
であるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭素原子を
有する直鎖状のアルキレンであり、R3は水素であり、Ｑ
は２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少
なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンであり、そ
してＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、
−CH2CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、基R1
R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または４−
位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換されてい
ないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシにより
置換されていることを意味する、上記第１項記載の式Ｉ
の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび治療学的に不活性な担体を含有する製剤学的組成
物。
３、一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味し、ただしR1およびR2の
各々が水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒
になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレ
ンであり、R3が水素であり、そしてＱが４個より少ない
炭素原子を有するアルキレンであるとき、ＹおよびＹ′
は同時に直接結合ではない、 の化合物またはそれらの製剤学的に許容されうる酸付加
塩。
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味し、ただしR1およびR2の
各々が水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒
になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレ
ンであり、R3が水素であり、そしてＱが４個より少ない
炭素原子を有するアルキレンであるとき、ＹおよびＹ′
は同時に直接結合ではない、 の化合物またはそれらの製剤学的に許容されうる酸付加
塩。
４、式中、R1およびR2の各々は水素または低級アルキル
であるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭素原子を
有する直鎖状のアルキレンであり、R3は水素であり、Ｑ
は２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少
なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンであり、そ
してＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、
−CH2CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、基R1
R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または４−
位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換されてい
ないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシにより
置換されていることを意味し、ただしR3が水素であり、
そしてＱが４個より少ない炭素原子を有するアルキレン
であるとき、ＹおよびＹ′は同時に直接結合ではない、
上記第３項記載の化合物。
であるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭素原子を
有する直鎖状のアルキレンであり、R3は水素であり、Ｑ
は２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少
なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンであり、そ
してＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、
−CH2CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、基R1
R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または４−
位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換されてい
ないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシにより
置換されていることを意味し、ただしR3が水素であり、
そしてＱが４個より少ない炭素原子を有するアルキレン
であるとき、ＹおよびＹ′は同時に直接結合ではない、
上記第３項記載の化合物。
５、Ｑは４〜７個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレ
ンである、上記第３項記載の化合物。
ンである、上記第３項記載の化合物。
６、R1およびR2の各々はC1−C4アルキルまたはC3−C4ア
ルケニルであるか、あるいはC3−C4アルキレンである、
上記第５項記載の化合物。
ルケニルであるか、あるいはC3−C4アルキレンである、
上記第５項記載の化合物。
７、R3は水素である、上記第５または６項記載の化合
物。
物。
８、基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の４−位
置に結合している、上記第５〜７項のいずれかに記載の
化合物。
置に結合している、上記第５〜７項のいずれかに記載の
化合物。
９、Ｙは直接結合または基−CH2−である、上記第５〜
８項のいずれかに記載の化合物。
８項のいずれかに記載の化合物。
10、Ｙ′は直接結合または基−CH2−、−CH2CH2−また
は−CH＝CH−である、上記第５〜９項のいずれかに記載
の化合物。
は−CH＝CH−である、上記第５〜９項のいずれかに記載
の化合物。
11、記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロまたは低級アルキルに
より置換されていることを意味する、上記第５〜10項の
いずれかに記載の化合物。
ン、トリフルオロメチル、ニトロまたは低級アルキルに
より置換されていることを意味する、上記第５〜10項の
いずれかに記載の化合物。
12、４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］ベンゾフ
ェノン。
ェノン。
13、４′−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］−３−
フェニルアセトフェノン。
フェニルアセトフェノン。
14、４′−フルオロ−４−［７−（ジメチルアミノ）ヘ
プチル］ベンゾフェノン。
プチル］ベンゾフェノン。
15、４−［７−（ジメチルアミノ）ヘプチル］−４′−
（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン。
（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン。
16、2,4−ジフルオロ−４′−［７−（ジメチルアミ
ノ）ヘプチル］ベンゾフェノン。
ノ）ヘプチル］ベンゾフェノン。
17、Ｑは２または３個の炭素原子を有する直鎖状のアル
キレンである、上記第３項記載の化合物。
キレンである、上記第３項記載の化合物。
18、R1およびR2の各々はC1−C4アルキルまたはC3−C4ア
ルケニルであるか、あるいはC3−C4アルキレンである、
上記第17項記載の化合物。
ルケニルであるか、あるいはC3−C4アルキレンである、
上記第17項記載の化合物。
19、R3は水素である、上記第17または18項記載の化合
物。
物。
20、基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の４−位
置に結合している、上記第17〜19項のいずれかに記載の
化合物。
置に結合している、上記第17〜19項のいずれかに記載の
化合物。
21、Ｙは直接結合であり、そしてＹ′は直接結合または
基−CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−である、上記
第17〜20項のいずれかに記載の化合物。
基−CH2−、−CH2CH2−または−CH＝CH−である、上記
第17〜20項のいずれかに記載の化合物。
22、記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロまたは低級アルキルに
より置換されていることを意味する、上記第17〜21項の
いずれかに記載の化合物。
ン、トリフルオロメチル、ニトロまたは低級アルキルに
より置換されていることを意味する、上記第17〜21項の
いずれかに記載の化合物。
23、３−（４−クロロフェニル）−４′−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］プロピオフェノン。
チルアミノ）プロピル］プロピオフェノン。
24、３−（２−メチルフェニル）−４′−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］プロピオフェノン。
チルアミノ）プロピル］プロピオフェノン。
25、（Ｅ）−３−フェニル−４′−［３−（１−ピロリ
ジニル）プロピル］アクリロフェノン。
ジニル）プロピル］アクリロフェノン。
26、治療学的に活性な物質として使用するための、上記
第３〜25項のいずれかに記載の化合物。
第３〜25項のいずれかに記載の化合物。
27、抗菌的に活性な物質として使用するための、上記第
１〜25項のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびそれら
の製剤学的に許容されうる酸付加塩。
１〜25項のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびそれら
の製剤学的に許容されうる酸付加塩。
28、一般式 式中、 Ｘは離脱基であり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基Ｘ−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または４
−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換されて
いないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シ
アノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシによ
り置換されていることを意味し、ただしR3が水素であ
り、そしてＱが４個より少ない炭素原子を有するアルキ
レンであるとき、ＹおよびＹ′は同時に直接結合ではな
い、 の化合物。
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基Ｘ−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または４
−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換されて
いないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シ
アノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシによ
り置換されていることを意味し、ただしR3が水素であ
り、そしてＱが４個より少ない炭素原子を有するアルキ
レンであるとき、ＹおよびＹ′は同時に直接結合ではな
い、 の化合物。
29、一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味し、ただしR1およびR2の
各々は水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒
になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレ
ンであり、R3は水素であり、そしてＱが４個より少ない
炭素原子を有するアルキレンであるとき、ＹおよびＹ′
は同時に直接結合ではない、 の化合物。
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味し、ただしR1およびR2の
各々は水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒
になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレ
ンであり、R3は水素であり、そしてＱが４個より少ない
炭素原子を有するアルキレンであるとき、ＹおよびＹ′
は同時に直接結合ではない、 の化合物。
30、一般式 式中、 Ｒ″およびＲの各々は低級アルキルであるか、あるい
は一緒になってジメチレンまたはトリメチレンであり、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味し、ただしR1およびR2の
各々が水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒
になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレ
ンであり、R3が水素であり、そしてＱが４個より少ない
炭素原子を有するアルキレンであるとき、ＹおよびＹ′
は同時に直接結合ではない、 の化合物。
は一緒になってジメチレンまたはトリメチレンであり、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、そして記号Ｒは環が置換され
ていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシに
より置換されていることを意味し、ただしR1およびR2の
各々が水素または低級アルキルであるか、あるいは一緒
になって２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレ
ンであり、R3が水素であり、そしてＱが４個より少ない
炭素原子を有するアルキレンであるとき、ＹおよびＹ′
は同時に直接結合ではない、 の化合物。
31、工程： ａ）一般式 式中、 Ｘは離脱基であり、そして Ａ、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記載の意味
を有する、 の化合物を、一般式 NHR1R2 式中、 R1およびR2は上記第３項記載の意味を有する、 のアミンと反応させるか、あるいは ｂ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物を酸化するか、あるいは ｃ）一般式 式中、 Ｒ′は低級アルキルであり、そして Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上記第３項記載の意味を
有する、 の化合物を、一般式 式中、 Ｍは−MgCl、−MgBr、−MgIまたは−Liであり、そして Ｙ′およびＲは上記第３項記載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｄ）一般式 式中、 Ｒ″およびＲの各々は低級アルキルであるか、あるい
は一緒になってジメチレンまたはトリメチレンであり、
そして Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物を水性酸で処理するか、あるいは ｅ）一般式 の化合物を反応性誘導体の形態でルイス酸の存在下に、
それぞれ、一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｆ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上記第３項記載の意味を
有する、 の化合物を塩基の存在下に、一般式 式中、 Ｒは上記第３項記載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｇ）一般式 式中、 Ｑ′は水素原子を除去したＱであり、そして Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物を水素化し、そして ｈ）必要に応じて、得られた式Ｉの化合物を製剤学的に
許容されうる酸付加塩に転化する、からなる、上記第３
〜25項のいずれかに記載の化合物およびそれらの製剤学
的に許容されうる酸付加塩を調製する方法。
を有する、 の化合物を、一般式 NHR1R2 式中、 R1およびR2は上記第３項記載の意味を有する、 のアミンと反応させるか、あるいは ｂ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物を酸化するか、あるいは ｃ）一般式 式中、 Ｒ′は低級アルキルであり、そして Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上記第３項記載の意味を
有する、 の化合物を、一般式 式中、 Ｍは−MgCl、−MgBr、−MgIまたは−Liであり、そして Ｙ′およびＲは上記第３項記載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｄ）一般式 式中、 Ｒ″およびＲの各々は低級アルキルであるか、あるい
は一緒になってジメチレンまたはトリメチレンであり、
そして Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物を水性酸で処理するか、あるいは ｅ）一般式 の化合物を反応性誘導体の形態でルイス酸の存在下に、
それぞれ、一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｆ）一般式 式中、 Ａ、R1、R2、R3、ＱおよびＹは上記第３項記載の意味を
有する、 の化合物を塩基の存在下に、一般式 式中、 Ｒは上記第３項記載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、あるいは ｇ）一般式 式中、 Ｑ′は水素原子を除去したＱであり、そして Ａ、R1、R2、R3、Ｑ、Ｙ、Ｙ′およびＲは上記第３項記
載の意味を有する、 の化合物を水素化し、そして ｈ）必要に応じて、得られた式Ｉの化合物を製剤学的に
許容されうる酸付加塩に転化する、からなる、上記第３
〜25項のいずれかに記載の化合物およびそれらの製剤学
的に許容されうる酸付加塩を調製する方法。
32、上記第３〜25項のいずれかに記載の化合物および治
療学的に不活性の担体を含有する製剤学的組成物。
療学的に不活性の担体を含有する製剤学的組成物。
33、上記第１〜25項のいずれかに記載の式Ｉの化合物ま
たはその製剤学的に許容されうる酸付加塩および治療学
的に不活性の担体を含有する、抗菌的に活性な組成物。
たはその製剤学的に許容されうる酸付加塩および治療学
的に不活性の担体を含有する、抗菌的に活性な組成物。
34、追加の活性物質として、ステロールの生合成を阻害
する既知の抗菌的に活性な物質を含有する、上記第１、
２、32または33項記載の製剤学的組成物。
する既知の抗菌的に活性な物質を含有する、上記第１、
２、32または33項記載の製剤学的組成物。
35、抗菌的に活性な製剤学的組成物の調製のための、必
要に応じてステロールの生合成を阻害する既知の抗菌的
に活性な物質と組み合わせて、上記第１〜25項のいずれ
かに記載の式Ｉの化合物またはその製剤学的に許容され
うる酸付加塩の使用。
要に応じてステロールの生合成を阻害する既知の抗菌的
に活性な物質と組み合わせて、上記第１〜25項のいずれ
かに記載の式Ｉの化合物またはその製剤学的に許容され
うる酸付加塩の使用。
36、上記第31項記載の方法またはその明らかな化学的同
等の方法により調製された、上記第３〜25項のいずれか
に記載の化合物。
等の方法により調製された、上記第３〜25項のいずれか
に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、 そして記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アル
キルまたは低級アルコキシにより置換されていることを
意味する、 の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび治療学的に不活性な担体を含有する抗菌剤。 - 【請求項２】一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、 そして記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アル
キルまたは低級アルコキシにより置換されていることを
意味し、ただしR1およびR2の各々が水素または低級アル
キルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭素原
子を有する直鎖状のアルキレンであり、R3が水素であ
り、そしてＱが４個より少ない炭素原子を有するアルキ
レンであるとき、ＹおよびＹ′は同時に直接結合ではな
い、 の化合物またはそれらの製剤学的に許容されうる酸付加
塩。 - 【請求項３】一般式 式中、 Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシまた
はアリールスルホニルオキシであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基Ｘ−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または４
−位置に結合しており、 そして記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アル
キルまたは低級アルコキシにより置換されていることを
意味し、ただしR3が水素であり、そしてＱが４個より少
ない炭素原子を有するアルキレンであるとき、Ｙおよび
Ｙ′は同時に直接結合ではない、 の化合物。 - 【請求項４】一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、 そして記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アル
キルまたは低級アルコキシにより置換されていることを
意味し、ただしR1およびR2の各々が水素または低級アル
キルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭素原
子を有する直鎖状のアルキレンであり、R3が水素であ
り、そしてＱが４個より少ない炭素原子を有するアルキ
レンであるとき、ＹおよびＹ′は同時に直接結合ではな
い、 の化合物。 - 【請求項５】一般式 式中、 Ｒ″およびＲの各々は低級アルキルであるか、あるい
は一緒になってジメチレンまたはトリメチレンであり、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、 そして記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アル
キルまたは低級アルコキシにより置換されていることを
意味し、ただしR1およびR2の各々が水素または低級アル
キルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭素原
子を有する直鎖状のアルキレンであり、R3が水素であ
り、そしてＱが４個より少ない炭素原子を有するアルキ
レンであるとき、ＹおよびＹ′は同時に直接結合ではな
い、 の化合物。 - 【請求項６】一般式 式中、 R1およびR2の各々は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルケニルであるか、あるいは一緒になって２〜４個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキレンであり、 R3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｑは２〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に
少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンまたは４
〜11個の炭素原子および２つの遊離原子価の間に少なく
とも４個の炭素原子を有するアルケニレンであり、そし
て ＹおよびＹ′の各々は直接結合または基−CH2−、−CH2
CH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 基R1R2N−Ｑ−CH2−はＡにより表される環の３−または
４−位置に結合しており、 そして記号Ｒは環が置換されていないか、あるいはハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アル
キルまたは低級アルコキシにより置換されていることを
意味する、 の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩お
よび治療学的に不活性な担体を含有する、抗菌的に活性
な組成物。 - 【請求項７】追加の活性物質として、ステロールの生合
成を阻害する既知の抗菌的に活性な物質を含有する、上
記第１または６項記載の製剤学的組成物。
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|---|---|---|---|
| CH215989 | 1989-06-08 | ||
| CH890/90-0 | 1990-03-19 | ||
| CH2159/89-5 | 1990-03-19 | ||
| CH89090 | 1990-03-19 |
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|---|---|
| JPH0324043A JPH0324043A (ja) | 1991-02-01 |
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|---|---|---|---|
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