JPH07316140A - 新規トリアゾール化合物及びその製法並びにその用途 - Google Patents

新規トリアゾール化合物及びその製法並びにその用途

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JPH07316140A
JPH07316140A JP7094558A JP9455895A JPH07316140A JP H07316140 A JPH07316140 A JP H07316140A JP 7094558 A JP7094558 A JP 7094558A JP 9455895 A JP9455895 A JP 9455895A JP H07316140 A JPH07316140 A JP H07316140A
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halogen atom
compound represented
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Application number
JP7094558A
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English (en)
Inventor
Hiroyoshi Kodama
浩宜 児玉
Michihiko Kawaguchi
道彦 川口
Yoshiyuki Kato
善行 加藤
Yoshiki Niwano
吉己 庭野
Masanori Yoshida
正徳 吉田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon Nohyaku Co Ltd
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式(I) ： 【化１】 〔式中，Ｒ1 及びＲ2 はＨ、ハロゲン又はＣ1 〜Ｃ6 ト
リハロアルキル基を示し、Ｒ3 は置換されていてもよい
フェニル基又は置換されていてもよい複素芳香環基を示
し、ＸはＳ，ＳＯ2 又は−（ＣＨ2 ）n −（n は０、１
乃至２の整数）を示す。但しＲ1 及びＲ2 が同時にＨの
場合を除く。〕で表されるトリアゾール化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩、及びその製法並びに抗真菌
剤。 【効果】 ヒトや動物に対する真菌感染の防除作用を有
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なトリアゾール化
合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のトリアゾール化合物と構造類似
の化合物が農業用殺菌活性を有することは、特開平１−
２７５５６６号公報に記載されているが、医療用の抗真
菌活性を有することは記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、免疫不全あるい
は抗ガン剤等の使用などによる免疫力の低下による、真
菌症への感染が問題となっている。本発明者らはこのよ
うな現状において、抗真菌剤を提供すべく鋭意検討を行
った結果、低用量で抗真菌作用を示す一般式（Ｉ）；
【化７】 〔式中，Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子又はＣ1 〜Ｃ6 トリハロアルキル基を示し、
Ｒ3 は置換されていてもよいフェニル基又は置換されて
いてもよい複素芳香環基を示し、ＸはＳ、ＳＯ2 又は−
（ＣＨ2 ）n −（n は０、１乃至２の整数を示す）を示
す。但しＲ1 及びＲ2 が同時に水素原子の場合を除
く。〕で表される化合物を見出し本発明を完成させるに
到った。
【０００４】前記一般式（Ｉ）で表される置換基の定義
において、ハロゲン原子としては，フッ素原子、臭素原
子、塩素原子等が、トリハロアルキル基としては、トリ
フルオロメチル基、トリクロロメチル基等が、複素芳香
環基としては1,2,4-トリアゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、
イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソ
キサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラ
ゾリル基、イミダゾピリミジル基、ベンゾチアゾリル
基、ベンズイミダゾリル基等が、フェニル基及び複素芳
香環基は置換されていてもよく、置換基としては、例え
ばフッ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、
例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペ
ンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1,2-ジメチ
ルプロピル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチル
ペンチル、3-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,
2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチル
ブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-
エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロ
ピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1- メチル
プロピル、1-エチル-2- メチルプロピル等のＣ1 〜Ｃ6
アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-
ブトキシ、tert- ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキ
シルオキシ等のＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、例えばメチル
チオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert- ブチルチオ等のＣ1 〜Ｃ6 アルキルチオ基、例え
ばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフ
ルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリ
クロロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチ
ル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1,1-トリフル
オロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル等のＣ1 〜Ｃ6
ハロアルキル基、例えば1-クロロエトキシ、1-ブロモエ
トキシ、3-ブロモ-n- プロポキシ、ジフルオロメトキ
シ、1,1,1-トリフルオロエトキシ、1,1,2-トリフルオロ
エトキシ等のＣ1 〜Ｃ6 ハロアルコキシ基、2-クロロエ
チルチオ、2-ブロモエチルチオ、3-ブロモ-n- プロピル
チオ、1,1,1 −トリフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフ
ルオロエチルチオ等のＣ1 〜Ｃ6 ハロアルキルチオ基、
シアノ基、アミノ基、ニトロ基、イミノ基、ホルミル
基、ホルミルヒドラゾニルメチル基、芳香族複素環基が
挙げられる。
【０００５】本発明において好ましい置換基としては、
Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異なってハロゲン原子、Ｃ1 〜
Ｃ4 トリハロアルキル基、Ｒ3 がハロゲン原子、Ｃ1 〜
Ｃ4ハロアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ
1 〜Ｃ4 ハロアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、
１，２，４−トリアゾリル基から選ばれる基１〜２個の
置換基で置換されたフェニル基、Ｘが単結合、Ｃ1 〜Ｃ
2 アルキレン基が挙げられる。
【０００６】一般式（Ｉ）で表される化合物は、２種類
のジアステレオマーが存在し、それらは、公知の方法、
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー或いは、高
速液体クロマトグラフィー等の方法を用いて分離するこ
とができる。またそれぞれのジアステレオマーは公知の
方法、例えば光学活性分割カラム等で各エナンチオマー
に分離できる。従って、本発明の一般式（Ｉ）で表され
る化合物は、これらのジアステレオマー及びエナンチオ
マーの分離されたもの、およびこれらの混合物を包含す
るものである。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
はそのままで、あるいはその酸付加塩の形状で抗真菌剤
として使用することができ，用いられる酸としては、塩
酸、硫酸、硝酸等の無機酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸等の有機酸が挙げられる。
【０００７】一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば
下記に示す方法により合成することができる。
【化８】Ａ）法 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ） 即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物は一般式（II）で
表される化合物を金属触媒の存在下に水素添加するか又
は水素化剤を用いて還元することにより得ることができ
る。金属触媒としてはパラジウム、ロジウム、白金等の
金属単体が使用できる。また、それらは、炭素、アルミ
ナ等の担体に保持した形でも使用することができる。本
反応を行うに当たっての金属触媒の量は、一般に触媒量
でよいが、必要により当量から過剰量を用いてもよい。
【０００８】本反応で使用できる溶媒としては、本反応
の進行を阻害しないものであればよく、例えばメタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、酢酸、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、水及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混
合溶媒を用いることができる。反応温度はー２０℃乃至
溶媒の沸点域から適宜選択すればよい。反応時間は、反
応温度、反応スケールによって変動するが０．５乃至４
８時間の範囲から適宜選択すればよい。反応終了後、目
的物は通常の方法で精製されるが、エナンチオマーは、
例えば光学異性分離用カラムなどの通常の方法によって
分離される。
【０００９】また別の還元方法として、適当な水素化剤
を用いて還元することもできる。水素化剤としては、水
素化リチウムアルミニウム、ボラン、アルミニウムヒド
リド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等を使用する
ことができる。本反応を行うにあたっての水素化剤のモ
ル比は、等モルでもよいが、必要に応じ過剰量用いても
よい。本反応で使用できる溶媒としては、本反応の進行
を阻害しないものであればよく、例えばメタノール、エ
タノール、ジエチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン及びこれらから選択される溶媒を組み合わせ
た混合溶媒を用いることができる。反応温度はー８０℃
乃至溶媒の沸点域から適宜選択すればよい。反応時間
は、反応温度、反応スケールによって変動するが０．５
乃至４８時間の範囲から適宜選択すればよい。
【００１０】一般式（II）で表される化合物は特開平１
−２７５５６６号及びＥＰ−６１３８９０Ａに記載の方
法によって合成することができる。
【化９】 （式中，Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ）
【００１１】Ｂ法）一般式（Ｉ）で表される化合物は、
一般式（IV）で表される化合物と1,2,4-トリアゾールを
塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させて得られる。
【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ）
【００１２】本反応を行うに当たっての反応試剤のモル
比は等モル使用すればよいが、どちらか一方を過剰に用
いてもよい。本反応で使用できる溶媒としては、本反応
の進行を阻害しないものであればよく、例えばメタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢
酸、水及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混
合溶媒を用いることができる。反応温度は−２０℃乃至
溶媒の沸点域から適宜選択すればよい。反応時間は、反
応温度、反応スケールによって変動するが０．５乃至４
８時間の範囲から適宜選択すればよい。
【００１３】一般式（IV）で表される化合物は、一般式
（VI）で表される化合物から公知の方法、例えばJ.Am.C
hem.Soc.,84,867(1962) 、Pesticide Science 31,457(1
991)の方法によって合成することができる。
【化１１】 （式中，Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ）
【００１４】一般式（Ｖ）で表される化合物は、一般に
以下の方法で合成できる。 Ａ法）
【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ、Ｂはハ
ロゲン原子を示す）即ち、一般式（VI）で表される化合
物を適当なメチル化剤でメチル化することにより合成す
ることができる。
【００１５】Ｂ法）
【化１３】 （式中，Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｂ及びＸは前記に同じ） 即ち、一般式（VIII）で表されるベンゼン誘導体と一般
式（IX）で表される化合物のフリーデルクラフツ反応に
より得ることができる。
【００１６】Ｃ法）Ｘが−（ＣＨ2 ）n −の場合
【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ、Ｂ' は
塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基を示し、
ｎは１及び２の整数を示し、ｍは１乃至３の整数を示
す） 即ち、プロピオフェノン（Ｘ）からアルキル化またはア
ルドール縮合の後還元することにより得られる。
【００１７】Ｄ法）Ｘが−Ｓ−、−ＳＯ2 −の場合
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ、Ｘ’は
−Ｓ−、−ＳＯ2 −を示す） 即ち、プロピオフェンオン（Ｘ）からヒドロキシブチロ
フェノン（XV）、或いはヒドロキシアクリロフェノン
（ XVI）を中間体として、次に置換反応を行うことによ
り得られる。
【００１８】Ｅ法）Ｘが−ＳＯ2 −の場合
【化１６】 （式中，Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ） 即ち、ＸがＳの化合物を適当な酸化剤、例えば過酸化水
素、ｍ−クロロ過安息香酸等で酸化することにより得ら
れる。
【００１９】次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代
表例を表１に示すが、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。尚，表中のジアステレオマーＡとＢはシ
リカゲルＴＬＣ（展開溶媒として酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝１／０〜１／１の中から好ましいものを選んだ）
で測定したＲｆ値の高いものをＡ、低いものをＢとし
た。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】
【００２５】
【表６】
【００２６】
【実施例】次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。 実施例１ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔１−メチ
ル−２（４−フルオロフェニル）−エチル−１−トリア
ゾリル−２−エタノール（化合物番号１１）の合成 １） ２，４−ジフルオロプロピオフェノン４ｇとｐ−
フルオロベンズアルデヒド３．５ｇをメタノール４０ml
に溶解し、室温で水酸化ナトリウム０．２ｇを加えて、
室温で一晩攪拌した。メタノールを減圧下に留去し、残
渣を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製
し２’，４’−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３
−（４−フルオロフェニル）−アクリロフェノン３．０
ｇを得た。 収率４５％
【００２７】２） トリメチルスルホニウムヨード７．
４ｇをジメチルスルホキシド３０mlに溶解し、１５℃迄
冷却した。次いで１５℃以下でｔ−ブトキシカリウム
４．１ｇを加え、同温度で１時間攪拌した。その後
２’，４’−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−
（４−フルオロフェニル）−アクリロフェノン２．０ｇ
のジメチルスルホキシド１０ml溶液を１５℃以下で滴下
し、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔１−メチル−
２−（４−フルオロフェニル）−エテニル〕−オキシラ
ン２．０ｇを得た。 収率９６％
【００２８】３） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−〔１−メチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−エテニル〕−オキシラン２．０ｇ、１，２，４−
トリアゾール１．９ｇおよびｔ−ブトキシカリウム１．
６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中に溶解し
１００℃で４時間攪拌した。その後室温まで冷却し、反
応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製し２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−〔１−メチル−２−（４−フルオ
ロフェニル）−エテニル〕−１−トリアゾリル−２−エ
タノール１．６ｇを得た。 収率３６％
【００２９】４） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−〔１−メチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−エテニル〕−１−トリアゾリル−２−エタノール
０．３ｇを酢酸２０mlに溶解し、１０％Ｐｄ−炭素０．
０２ｇを加え常圧下で４時間水添を行った。反応終了
後、減圧下に酢酸を留去し、残査を水中に加え、炭酸水
素ナトリウムで中和した後酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減
圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
−トリアゾリル−３−メチル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−ブタノール０．１５ｇを得た。収率４８％
【００３０】実施例２ １） １−トリアゾリル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−メ
ルカプト−２−ブタノール（化合物番号４）の合成 ｐ−フルオロ−３−ヒドロキシアクリロフェノン０．５
ｇとトリエチルアミン０．３ｇを塩化メチレン３０mlに
溶解し、氷冷下でメタンスルホン酸クロリド０．３５ｇ
を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を水洗し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を留去し、メタンスルホン酸ー１’−（４−フルオロ
フェニル）−２’−メチル−１’−オキソ−２’−プロ
ペニルエステル０．６ｇを得た。 収率８３％
【００３１】２） フルオロチオフェノール０．３ｇを
アセトン２０mlに溶解し、次いで炭酸カリウム０．３５
ｇを加え、氷冷下でメタンスルホン酸−１’−（４−フ
ルオロフェニル）−２’−メチル−１’−オキソ−２’
−プロペニルエステル０．６ｇを加えた。その後、室温
で４時間攪拌し、反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：５）で精製し４−フルオロ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−メルカプトアクリロフェノン０．８ｇを
得た。 収率１００％
【００３２】３） トリメチルスルホニウムヨード２．
８ｇをジメチルスルホキシド５０mlに溶解し、１５℃迄
冷却した。次いで１５℃以下でｔ−ブトキシカリウム
１．６ｇを加え、同温度で１時間攪拌した。その後、４
−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−メルカプ
トアクリロフェノン０．８ｇのジメチルスルホキシド５
ml溶液を１５℃以下で滴下し、室温で一晩攪拌した。反
応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下で留去し、２−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル−４−（４−フルオロフェニル）−メルカプト−
１，２−エポキシ−３−ブテン０．８ｇを得た。 収率
９５％
【００３３】４） ２−（４ーフルオロフェニル）−３
−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−メルカプト
−１，２−エポキシ−３−ブテン０．８ｇおよびｔ−ブ
トキシカリウム０．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３０ml中に溶解し１００℃で４時間攪拌した。その後
室温まで冷却し、反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１）で精製し１−トリアゾリル−２−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−メルカプト−３−ブテン−２−オール０．４ｇ
を得た。 収率３９％
【００３４】５） リチウムアルミニウムヒドリド０．
０８ｇをテトラヒドロフラン１０mlに加え，１−トリア
ゾリル−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−
４−（４−フルオロフェニル）−メルカプト−３−ブテ
ン−２−オール０．２ｇのテトラヒドロフラン３ml溶液
を２０分以上かけて滴下した。その後、室温で５時間以
上攪拌した後、常法に従い後処理を行い、生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝２：１）で精製し１−トリアゾリル−２−（４
−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−メルカプト−３−ブタノール０．１５ｇ
を得た。 収率７５％
【００３５】実施例３ １−トリアゾリル−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチル−４−（４−シアノフェニル）−２−
ブタノール（化合物番号７、８及び９）の合成 １） ２，４−ジフルオロプロピオフェノン１９ｇをテ
トラヒドロフラン１５０mlに溶解し、ドライアイスーア
セトンバスで冷却下リリウムヘキサメチルジシラシドの
１Ｎテトラヒドロフラン溶液１１２mlを２０分以上かけ
て滴下した。その後、同温度で１時間攪拌し、次いで４
−シアノベンジルブロミド１４ｇのテトラヒドロフラン
５０ml溶液を２０分以上かけて滴下し、室温で一晩攪拌
した。反応液に飽和塩化アンモン水溶液を加えた後、水
中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製し
２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−３−（４−シア
ノフェニル）−プロピオフェノン１３ｇを得た。 収率
４１％
【００３６】２）６０％ナトリウムヒドリド１．０ｇを
ジメチルスルホキシド５０mlに溶解し、６０℃で１時間
攪拌した。１５℃まで冷却しトリメチルスルホキソニウ
ムヨード５．６ｇを加えた。その後、室温で１時間攪拌
し、再び１５℃迄冷却し２，４−ジフルオロ−２−メチ
ル−３−（４−シアノフェニル）−プロピオフェノン
２．４ｇのジメチルスルホキシド１０ml溶液を加えた。
その後６０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した後、氷
水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
で留去し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
メチル−４（４−シアノフェニル）−１，２−ブタンオ
キサイド２．３ｇを得た。 収率９５％
【００３７】３） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチル−４−（４−シアノフェニル）−１，
２−ブタンオキサイド２．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５０ml中に溶解し、１，２，４−トリアゾール
２．１ｇおよびｔ−ブトキシカリウム２．０ｇを加え、
１００℃で２時間攪拌した。その後室温まで冷却し、反
応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製
し１−トリアゾリル−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチル−４−（４−シアノフェニル）−２−
ブタノール１．５ｇを得た。 収率５２％４） １−ト
リアゾリル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチル−４−（４−シアノフェニル）−２−ブタノー
ル１．２ｇを溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィ
ーで分取用カラム（μ−ボンダースフェアー１９mm×１
５cm）を用いて分取した。リテンションタイム〔早い〕
（エリトロ体）０．５ｇとリテンションタイム〔遅い〕
（トレオ体）０．４ｇを得た。
【００３８】実施例４ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５
−（４−トリアゾリルフェニル）−１−トリアゾリル−
ペンタン−２−オール（化合物番号３７及び３８）の合
成 １） ２，４−ジフルオロフェナシルブロマイド４２ｇ
をエタノール８０mlに溶解し、ＮａＢＨ4 ３．３ｇを加
え室温で２時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブ
ロモプロパノール３８ｇを得た。収率８８％２）１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブロモプロパノ
ール２５ｇをジメチルスルホキシド８０mlに溶解し、２
０℃以下で２５％ＫＯＨ水溶液１００mlを加えた。２０
℃で１時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロピ
レンオキサイド１４ｇを得た。 収率８１％
【００３９】３） リチウムアセチリド．エチレンジア
ミン１７ｇと２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−プロピレンオキサイド１４ｇをジメチルスルホキシド
４０mlとヘキサメチルホスホロアミド４５mlの混合溶媒
に室温で２日間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−アセチレニル−
１−プロパノール９ｇを得た。 収率６０％ ４） ４−フルオロニトロベンゼン７ｇと１，２，４−
トリアゾール７ｇ及び炭酸カリウム７．６ｇをＮ−メチ
ルピロリドン４０mlに溶解し１００℃で４時間攪拌し
た。室温まで冷却した後、反応液を水中に注ぎ込み酢酸
エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸で洗浄した後、水洗、乾
燥し、減圧下で溶媒を留去し４−トリアゾリルニトロベ
ンゼン８ｇを得た。収率８５％
【００４０】５） ４−トリアゾリルニトロベンゼン５
ｇを酢酸２０mlに溶解し、１０％Ｐｄ−炭素０．３ｇを
加え、水素圧３kg／cm2 で水添した。反応液を水中に注
ぎ込みクロロホルムで抽出した。有機層を重曹水で洗浄
した後、水洗、乾燥し、減圧下で溶媒を留去し４−トリ
アゾリルアニリン３ｇを得た。 収率７１％ ６） ４−トリアゾリルアニリン３ｇを２．４Ｎ−塩酸
５０mlに加え、５℃以下でＮａＮＯ2 ５ｇの水６ml溶液
を滴下した。同温度で１５分攪拌した後、ＫＩ１１ｇの
水４０ml溶液にそそぎ込み，室温で一晩攪拌した。不溶
物を濾過した後、濾液ジメチルエーテルで抽出した。有
機層をＮａＯＨ水溶液で洗浄した後、水洗、乾燥し、減
圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精
製し４−トリアゾリルヨードベンゼン２．２５ｇを得
た。収率４５％ ７） １−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−アセ
チレニル−１−プロパノール０．３ｇとジクロロビスト
リフェニルフォスイニルパラジウム３５mgと４−トリア
ゾリルヨードベンゼン０．４５ｇと沃化銅２０mgをトリ
エチルアミン１０mlに加え室温で２４時間攪拌した。反
応液を水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリアゾールフ
ェニル）−２−メチル−３−ブチン−１−オール０．４
ｇを得た。 収率７１％
【００４１】８） １−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−（４−トリアゾールフェニル）−２−メチル
−３−ブチン−１−オール１．３ｇと１０％Ｐｄ−炭素
０．２ｇをメタノール１５mlに加え、水素圧１kg／cm2
で水添した。不溶物を濾過した後、濾液を水中に注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４
−（４−トリアゾールフェニル）−２−メチル−３−ブ
チルアルコール１．３ｇを得た。 収率９９％ ９） １−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４
−トリアゾールフェニル）−２−メチル−３−ブチルア
ルコール１．３ｇを塩化メチレン２０mlに溶解し、ピリ
ジニウムクロロクロメート１．３ｇを加え、室温で２時
間攪拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリアゾールフェ
ニル）−２−メチル−３−ブタン−１−オン０．６ｇを
得た。 収率４６％
【００４２】１０） トリメチルスルホニウムヨード
０．９ｇをジメチルスルホキシド４mlに溶解し、１５℃
まで冷却した。次いで１５℃以下でｔ−ブトキシカリウ
ム０．５ｇを加え、同温度で１時間攪拌した。その後、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリ
アゾールフェニル）−２−メチル−３−ブタン−１−オ
ン０．３ｇのジメチルスルホキシド１mlに溶液を１５℃
以下で滴下し、室温で１時間攪拌した。室温まで冷却
後、反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔１−メチ
ル−３−（４−トリアゾールフェニル）−プロピル〕−
オキシラン０．３ｇを得た。 収率９６％ １１） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
〔１−メチル−３−（４−トリアゾールフェニル）−プ
ロピル〕−オキシラン０．３ｇと１，２，４−トリアゾ
ール０．２４ｇとｔ−ブトキシカリウム０．２ｇをジメ
チルホルムアミド５mlに加え、１００℃で５時間攪拌し
た。室温まで冷却後、反応液氷水中に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、
Ｒｆ大（化合物番号３７）７０mgとＲｆ小（化合物番号
３８）４０mgを得た。
【００４３】本発明化合物は、人間や動物の真菌感染を
治療するのに有用な抗真菌剤である。たとえば、これら
は白癬菌属（Trichophyton),カンジダ属(Candida)、アス
ペルギルス属(Aspergills)等によってひきおこされる局
所性真菌感染、粘膜感染、全身性真菌感染の治療に用い
ることができる。本発明化合物は、単独で、もしくは医
薬上許容される不活性な担体または希釈剤からなる組成
物を経口もしくは非経口投与に適した投与剤型、例えば
液剤、錠剤、座剤、乳化剤、軟膏、クリーム、ローショ
ン、パップ剤等に調整して使用される。投与量は症状、
年齢、体重、投与形態等によって異なるが、全身的治療
の場合には、通常成人１日当たり体重１kg当たり０．０
５〜１００mg、好ましくは０．５〜５０mgを１回または
数回に分けて投与することができる。局所的治療におけ
る有効成分の濃度は０．００１％〜５％、好ましくは
０．１〜２％が最適である。勿論、本剤の適用にあたっ
ては、他の抗真菌剤、抗菌剤、例えばアンホテシンＢ、
トリコマイシン、バリトイン、クロトリマゾールなどと
混合して使用してもよい。
【００４４】次に処方例を示すが、本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。尚、部は重量部を表す。 処方例１ 本発明化合物 ０．０１部 を０．５％カルボキシメチルセルロース ９９．９部 に懸濁させて懸濁液とした。 処方例２ 本発明化合物 １部 ポリエチレングリコール４００ ９９部 を混合溶解して塗布用液剤とした。
【００４５】処方例３ 本発明化合物 ２部 ポリエチレングリコール ４００ ４９部 ポリエチレングリコール ４０００ ４９部 を加温下混合溶解した後、冷却して軟膏とした。 処方例４ 本発明化合物 ３部 １，２プロパンジオール ５部 グリセロールステアレート ５部 鯨ロウ ５部 イソプロピルミリステート １０部 ポリソルベート ４部 の混合物を加温し、冷却し、次いで攪拌しながら水６８
部を加えクリームとした。
【００４６】処方例５ 本発明化合物 ０．１部 ステアリルアルコール ５．０部 セタノール ５．０部 中鎖脂肪酸トリグリセリド １０．０部 ミリスチン酸イソプロピル ５．０部 ポリソルベート６０ ４．０部 モノステアリン酸ソルビタン １．０部 パラオキシ安息香酸メチル ０．１４部 パラオキシ安息香酸プロピル ０．０６部 ジブチルヒドロキシトルエン ０．０２部 精製水 残部 を常法に従って調整しクリームとした。
【００４７】試験例１ Sabouraudp's glucose broth ９．８mlに Candida albi
cans IFO 1270 (1.0K×107 cells/ml）０．１mlを加
え、試験化合物１０μｇ／mlおよび０．１μｇ／mlを加
えた時のそれぞれの発育阻害率を測定した。結果を表２
に示す。
【００４８】
【表７】 表２ ───────────────────────────── 化合物番号 発育阻害率（％） １０μｇ／ml ０．１μｇ／ml ───────────────────────────── １ ８５ ７１ ２ ７６ ６０ ３ ７４ ５８ ４ ７２ ６ ５ １０ ５ ７ ７４ ５３ ８ ７８ ５９ １１ ７４ ４５ １４ ２０ ２ １５ ６６ ５３ ２０ ６８ ５３ ２２ ７０ ５８ ２５ ７０ ６０ ３０ ６３ ６ ３５ ７４ ６０ ３９ ６８ ５３ ──────────────────────────── 対照薬剤Ａ ７７ ５９ ──────────────────────────── 対照薬剤Ａ：シスー１ーアセチルー４ー〔４ー〔〔２ー
（２，４ージクロロフェニル）ー２ー（イミダゾールー
１ーイルメチル）ー１，３ージオキソランー４ーイル〕
メトキシ〕フェニル〕ピペラジン（一般名：ケトコナゾ
ール）
【００４９】試験例２ ６週齢の雄ddY 系マウスを対照群は１群１０匹、薬剤投
与群は１群５匹として供試した。カンジダＧＥ培地（日
水製薬（株）製）で３７℃で２４時間前培養した。C. a
lbicans IFO 1270（２．５×１０7 cells/ml）４ml／mg
の割合で接種し、試験化合物を１０mg／kgの容量で１日
１回３日間連日経口投与した。生存数の調査は菌接種日
より１０日目に行った。結果を表３に示した。
【００５０】
【表８】
【００５１】
【発明の効果】本発明のトリアゾール誘導体は、人間や
動物の真菌感染を治療するのに有用な抗真菌剤である。 以上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ 403/06 ２３３ 403/12 ２３３ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 213:24 249:08） (Ｃ０７Ｄ 403/06 233:60 249:08） (Ｃ０７Ｄ 403/12 233:84 249:08） (72)発明者 吉田 正徳 和歌山県橋本市光陽台２−５−３

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中，Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハ
    ロゲン原子又はＣ1 〜Ｃ6 トリハロアルキル基を示し、
    Ｒ3 は置換されていてもよいフェニル基又は置換されて
    いてもよい複素芳香環基を示し、ＸはＳ，ＳＯ2 又は−
    （ＣＨ2 ）n −（n は０、１乃至２の整数を示す）を示
    す。但しＲ1 及びＲ2 が同時に水素原子の場合を除
    く。〕で表されるトリアゾール化合物またはその薬理学
    的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 がフェニル基又は複素芳香環基を示
    し、それらは、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基、
    Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 ハロアルコキシ
    基、Ｃ1 〜Ｃ6 ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、
    複素芳香環基から選ばれる基で置換されていてもよい請
    求項１記載のトリアゾール化合物又はその薬理学的に許
    容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 が同一または異なってハロ
    ゲン原子又はＣ1 〜Ｃ4 トリハロアルキル基、Ｒ3 がピ
    リジル基又はハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 ハロアルコキシ
    基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ4 ハロアルキ
    ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、１，２，４−トリアゾ
    リル基から選ばれる基１〜２個の置換基で置換されたフ
    ェニル基、Ｘが単結合又はＣ1 〜Ｃ2 アルキレン基であ
    る請求項１又は２記載のトリアゾール化合物，又はその
    薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 一般式（II）； 【化２】 〔式中，Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハ
    ロゲン原子又はＣ1 〜Ｃ6 トリハロアルキル基を示し、
    Ｒ3 は置換されていてもよいフェニル基又は置換されて
    いてもよい複素芳香環基を示し、ＸはＳ，ＳＯ2 又は−
    （ＣＨ2 ）n −（ｎは０、１乃至２の整数を示す）を示
    す。但しＲ1 及びＲ2 が同時に水素原子の場合を除
    く。〕で表される化合物を還元することを特徴とする一
    般式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ）で表さ
    れるトリアゾール化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 一般式（IV）： 【化４】 〔式中，Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハ
    ロゲン原子又はＣ1 〜Ｃ6 トリハロアルキル基を示し、
    Ｒ3 は置換されていてもよいフェニル基又は置換されて
    いてもよい複素芳香環基を示し、ＸはＳ，ＳＯ2 又は−
    （ＣＨ2 ）n −（n は０，１乃至２の整数を示す）を示
    す。但しＲ1 およびＲ2 が同時に水素原子の場合を除
    く。〕で表される化合物と１，２，４−トリアゾールを
    反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）： 【化５】 （式中，Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ）で表れ
    るトリアゾール化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）； 【化６】 〔式中，Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、ハ
    ロゲン原子又はＣ1 〜Ｃ6 トリハロアルキル基を示し、
    Ｒ3 は置換されていてもよいフェニル基又は置換されて
    いてもよい複素芳香環基を示し、ＸはＳ、ＳＯ2 又は−
    （ＣＨ2 ）n −（n は０、１乃至２の整数を示す）を示
    す。但しＲ1 およびＲ2 が同時に水素原子の場合を除
    く。〕で表されるトリアゾール化合物又はその薬理学的
    に許容される塩を有効成分とする抗真菌剤。
  7. 【請求項７】 Ｒ3 がフェニル基又は複素芳香環基を示
    し、それらは、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基、
    Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 ハロアルコキシ
    基、Ｃ1 〜Ｃ6 ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、
    複素芳香環基から選ばれる基で置換されていてもよい請
    求項６記載の抗真菌剤。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 及びＲ2 が同一または異なってハロ
    ゲン原子又はＣ1 〜Ｃ4 トリハロアルキル基、Ｒ3 がピ
    リジル基又はハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 ハロアルコキシ
    基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ4 ハロアルキ
    ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、１，２，４−トリアゾ
    リル基から選ばれる基１〜２個の置換基で置換されたフ
    ェニル基、Ｘが単結合又はＣ1 〜Ｃ2 アルキレン基であ
    る請求項６又は７記載の抗真菌剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2007074789A1 (ja) * 2005-12-26 2007-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. １，３－ビス（置換フェニル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オンおよび２－プロペン－１－オン化合物およびその塩

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007074789A1 (ja) * 2005-12-26 2007-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. １，３－ビス（置換フェニル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オンおよび２－プロペン－１－オン化合物およびその塩
US7700808B2 (en) 2005-12-26 2010-04-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. 1-3-bis(substituted phenyl)-3-hydroxypropan-1-one or 2-propen-1-one compound, and salt thereof
JP5304981B2 (ja) * 2005-12-26 2013-10-02 日産化学工業株式会社 １，３−ビス（置換フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンおよび２−プロペン−１−オン化合物およびその塩

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