JPH06340637A - １，３−ビス（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の製造法 - Google Patents
１，３−ビス（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の製造法Info
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- JPH06340637A JPH06340637A JP6057563A JP5756394A JPH06340637A JP H06340637 A JPH06340637 A JP H06340637A JP 6057563 A JP6057563 A JP 6057563A JP 5756394 A JP5756394 A JP 5756394A JP H06340637 A JPH06340637 A JP H06340637A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 人体の菌類感染の処置に有用な１，３−ビス
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−
２−オール誘導体の位置特異的製造法を提供する。 【構成】 式IIのオキシランまたはその酸性塩を、酸性
条件下で４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
と反応させることおよびこのようにして得られた式Ｉａ
の化合物を任意に脱アミンさせることよりなる、式Ｉお
よび式Ｉａの化合物の製造方法。 〔式中、Ｒは任意に１個以上の同一のまたは異なるハロ
ゲン基によって置換されたアルキル、シクロアルキル、
アリールまたはアラルキルであり、Ｘは強酸のアニオン
である〕
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−
２−オール誘導体の位置特異的製造法を提供する。 【構成】 式IIのオキシランまたはその酸性塩を、酸性
条件下で４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
と反応させることおよびこのようにして得られた式Ｉａ
の化合物を任意に脱アミンさせることよりなる、式Ｉお
よび式Ｉａの化合物の製造方法。 〔式中、Ｒは任意に１個以上の同一のまたは異なるハロ
ゲン基によって置換されたアルキル、シクロアルキル、
アリールまたはアラルキルであり、Ｘは強酸のアニオン
である〕
Description
【０００１】本発明は１，３−ビス（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の
製造のための位置特異的方法に関する。
アゾール−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の
製造のための位置特異的方法に関する。
【０００２】より詳細には、本発明は２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オールの製
造のための向上した方法に関し、それはフルコナゾール
（ＩＶ）、
フルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オールの製
造のための向上した方法に関し、それはフルコナゾール
（ＩＶ）、
【０００３】
【化１２】
【０００４】の総称によっても知られ、それは動物およ
び人体への菌類感染の処置に有用である。
び人体への菌類感染の処置に有用である。
【０００５】別の方法によるフルコナゾール（ＩＶ）の
製造は英国特許第2,099,818 号に記載されている。
製造は英国特許第2,099,818 号に記載されている。
【０００６】第一の方法は式Ｖ、
【化１３】 （ここで、Ｑは離脱容易基（facile leaving group) で
あり、ＱはＣｌまたはＢｒである）の化合物を１，２，
４−トリアゾールと反応させることを含む。
あり、ＱはＣｌまたはＢｒである）の化合物を１，２，
４−トリアゾールと反応させることを含む。
【０００７】第二の可能な方法は式ＶＩ、
【化１４】 のオキシランを１，２，４−トリアゾールと反応させ
る。
る。
【０００８】両方の場合、これらの反応は位置特異的で
なく、２種の異性体が生成混合物中に観察される。英国
特許第2,099,818 号において、「生成物は、一般に、ト
リアゾール環のうちの１個が４−位を通して隣接するＣ
Ｈ2 に結合した異性体によって汚染されている。」と述
べられている。それ故、英国特許第2,099,818 号の方法
は副生成物のイソ−フルコナゾールから望ましい生成物
を単離するためにカラムクロマトグラフィーが必要であ
ると開示している。
なく、２種の異性体が生成混合物中に観察される。英国
特許第2,099,818 号において、「生成物は、一般に、ト
リアゾール環のうちの１個が４−位を通して隣接するＣ
Ｈ2 に結合した異性体によって汚染されている。」と述
べられている。それ故、英国特許第2,099,818 号の方法
は副生成物のイソ−フルコナゾールから望ましい生成物
を単離するためにカラムクロマトグラフィーが必要であ
ると開示している。
【０００９】英国特許第2,099,818 号に記載されるフル
コナゾールの製造法における位置特異性の欠如は次のよ
うな欠点を導く。低い全体での収率；カラムクロマトグ
ラフィーの必要性；通常の工業生産条件での適切さの欠
如およびイソ−フルコナゾールによる最終製品の汚染で
ある。
コナゾールの製造法における位置特異性の欠如は次のよ
うな欠点を導く。低い全体での収率；カラムクロマトグ
ラフィーの必要性；通常の工業生産条件での適切さの欠
如およびイソ−フルコナゾールによる最終製品の汚染で
ある。
【００１０】前記の英国特許の教示に反して、本発明に
より、一般式ＩおよびＩａ、
より、一般式ＩおよびＩａ、
【化１５】
【００１１】（ここで、Ｒは任意に１個以上の同一のま
たは異なるハロゲン基によって置換されたアルキル、シ
クロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘは
強酸のアニオンである）の１，３−ビス（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール誘導
体の製造のための位置特異的方法が驚くべきことに発見
された。本方法は、一般式ＩＩ、
たは異なるハロゲン基によって置換されたアルキル、シ
クロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘは
強酸のアニオンである）の１，３−ビス（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール誘導
体の製造のための位置特異的方法が驚くべきことに発見
された。本方法は、一般式ＩＩ、
【化１６】
【００１２】（ＲおよびＸは上記の通りである）のオキ
シラン酸性塩を、または一般式ＩＩ’、
シラン酸性塩を、または一般式ＩＩ’、
【化１７】
【００１３】（ＲおよびＸは上記の通りである）のオキ
シランを、酸性条件下で式ＩＩＩ、
シランを、酸性条件下で式ＩＩＩ、
【化１８】
【００１４】の４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリア
ゾールと反応させ、任意に式Ｉａの化合物を脱アミンさ
せて式Ｉの化合物を形成することを含む。
ゾールと反応させ、任意に式Ｉａの化合物を脱アミンさ
せて式Ｉの化合物を形成することを含む。
【００１５】本発明の好ましい態様において、本方法は
酸の存在下で一般式ＩＩ’のオキシランを用いるよりも
むしろ上記の一般式ＩＩのオキシラン酸性塩を用いて行
われる。
酸の存在下で一般式ＩＩ’のオキシランを用いるよりも
むしろ上記の一般式ＩＩのオキシラン酸性塩を用いて行
われる。
【００１６】好ましくはＸはクロリド、スルフェート、
ｐ−トルエンスルホネートおよびメタンスルホネートか
らなる群より選ばれる強酸のアニオンである。
ｐ−トルエンスルホネートおよびメタンスルホネートか
らなる群より選ばれる強酸のアニオンである。
【００１７】本発明の方法において、上記の式Ｉの化合
物は上記の式Ｉａの中間化合物の脱アミンによって製造
され、この中間化合物はそれ自体が新規であり、この中
間化合物は以前に式Ｉの製造においての使用のために教
示または提案されていない。これらの新規の中間体は、
式Ｉの化合物の製造のためにここで記載されて例示され
るように、望むならば、単離されることができ、または
現場で反応することができる。
物は上記の式Ｉａの中間化合物の脱アミンによって製造
され、この中間化合物はそれ自体が新規であり、この中
間化合物は以前に式Ｉの製造においての使用のために教
示または提案されていない。これらの新規の中間体は、
式Ｉの化合物の製造のためにここで記載されて例示され
るように、望むならば、単離されることができ、または
現場で反応することができる。
【００１８】記載されるように、本発明の方法におい
て、式ＩＩＩの４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
が用いられ、ここで、４−アルキル化の可能性はアミノ
基によって妨害される。
て、式ＩＩＩの４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
が用いられ、ここで、４−アルキル化の可能性はアミノ
基によって妨害される。
【００１９】Bret A. Astleford らによるJ. Org. Che
m., Vol.54, No.3, p.731 (1989) は式ＶＩＩ、
m., Vol.54, No.3, p.731 (1989) は式ＶＩＩ、
【化１９】
【００２０】の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタ
ノンの合成について記載しており、この合成法は、位置
特異的方法において、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−
トリアゾール（ＩＩＩ）を式ＶＩＩＩ、
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタ
ノンの合成について記載しており、この合成法は、位置
特異的方法において、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−
トリアゾール（ＩＩＩ）を式ＶＩＩＩ、
【化２０】
【００２１】の２−クロロ−２’，４’−ジクロロアセ
トフェノンとの縮合で用いて、異性体的に純粋なＩＸ
トフェノンとの縮合で用いて、異性体的に純粋なＩＸ
【化２１】 の塩酸塩を生じ、それから硝酸ナトリウムにより脱アミ
ンして式ＶＩＩの１−２，４−ジクロロフェニル−１−
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エ
タノンを与える。
ンして式ＶＩＩの１−２，４−ジクロロフェニル−１−
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エ
タノンを与える。
【００２２】しかし、記載されるように、前記のAstlef
ord らの文献は４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
のオキシランとの反応を教示しておらず、以下の比較例
Ａに示すように、文献中で記載される条件下でこのよう
な反応を試みたとき、フルコナゾールがほんの少量の成
分である複合生成混合物が得られる。
ord らの文献は４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
のオキシランとの反応を教示しておらず、以下の比較例
Ａに示すように、文献中で記載される条件下でこのよう
な反応を試みたとき、フルコナゾールがほんの少量の成
分である複合生成混合物が得られる。
【００２３】同様に、以下の比較例Ｂに記載されるよう
に４−アミノ−１，２，４−トリアゾールをトリアゾー
ルの代わりに用いて英国特許第2,099,818 号の実施例Ｄ
に開示された反応条件を試みたとき、反応混合物中に望
ましい生成物は実質的に存在しなかった。
に４−アミノ−１，２，４−トリアゾールをトリアゾー
ルの代わりに用いて英国特許第2,099,818 号の実施例Ｄ
に開示された反応条件を試みたとき、反応混合物中に望
ましい生成物は実質的に存在しなかった。
【００２４】Astleford らおよび英国特許第2,099,818
号の従来技術に記載されるトリアゾールもしくはアミノ
トリアゾールとクロリド、またはトリアゾールとオキシ
ランの反応は塩基の反応条件を指定している。本発明の
アミノトリアゾールとオキシランの反応は驚くべきこと
に酸性条件を必要とする。
号の従来技術に記載されるトリアゾールもしくはアミノ
トリアゾールとクロリド、またはトリアゾールとオキシ
ランの反応は塩基の反応条件を指定している。本発明の
アミノトリアゾールとオキシランの反応は驚くべきこと
に酸性条件を必要とする。
【００２５】特に好ましい態様において、前記の強酸の
アニオンはメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスル
ホネートである。
アニオンはメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスル
ホネートである。
【００２６】本発明の方法は、好ましくは式Ｉの化合物
を形成するための式Ｉａの化合物の脱アミンを含み、本
発明の特に好ましい態様において、位置特異的方法を提
供し、ここで、Ｒは２，４−ジフルオロフェニルであ
り、それによってこの方法は式ＩＶのフルコナゾールを
提供する。
を形成するための式Ｉａの化合物の脱アミンを含み、本
発明の特に好ましい態様において、位置特異的方法を提
供し、ここで、Ｒは２，４−ジフルオロフェニルであ
り、それによってこの方法は式ＩＶのフルコナゾールを
提供する。
【００２７】分かるとおり、一旦フルコナゾールが本発
明の新規の方法によって製造されると、それまたは医薬
上許容されるそれの塩は、例えば、英国特許第2,099,81
8 号に教示されるように製薬組成物の製造のために用い
られうる。ここで、その教示を参考文献として取り入れ
る。
明の新規の方法によって製造されると、それまたは医薬
上許容されるそれの塩は、例えば、英国特許第2,099,81
8 号に教示されるように製薬組成物の製造のために用い
られうる。ここで、その教示を参考文献として取り入れ
る。
【００２８】こうして、前記の特許に知られ、教示され
るように、好ましい医薬上許容される塩は酸付加塩であ
る。式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩は強酸か
ら形成され、塩酸塩、臭化水素塩および硫酸塩のような
医薬上許容されるアニオンを含有する無毒性の酸付加塩
を形成する。
るように、好ましい医薬上許容される塩は酸付加塩であ
る。式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩は強酸か
ら形成され、塩酸塩、臭化水素塩および硫酸塩のような
医薬上許容されるアニオンを含有する無毒性の酸付加塩
を形成する。
【００２９】塩は従来の手順、例えば、等モル量の遊離
塩基および望ましい酸を含有する溶液を混合することに
よって得ることができ、要求される塩は不溶性であれば
濾過によって回収されまたは溶剤の蒸発によって回収さ
れる。
塩基および望ましい酸を含有する溶液を混合することに
よって得ることができ、要求される塩は不溶性であれば
濾過によって回収されまたは溶剤の蒸発によって回収さ
れる。
【００３０】このように、本発明は、人体への菌類感染
を処置するのに用いられる、本発明の方法によって製造
された式Ｉの化合物または医薬上許容されるそれの塩を
も提供する。
を処置するのに用いられる、本発明の方法によって製造
された式Ｉの化合物または医薬上許容されるそれの塩を
も提供する。
【００３１】更に、本発明の方法におけるオキシランも
しくはオキシラン酸性塩と４Ｈ−４−アミノ−１，２，
４−トリアゾールの間の反応の一般原理は置換オキシラ
ンもしくはオキシラン酸性塩が１，２，４−トリアゾー
ルと反応することが望ましいような同様の例に用いられ
ることができ、即ち、このような例は、オキシランは式
ＸＩ、
しくはオキシラン酸性塩と４Ｈ−４−アミノ−１，２，
４−トリアゾールの間の反応の一般原理は置換オキシラ
ンもしくはオキシラン酸性塩が１，２，４−トリアゾー
ルと反応することが望ましいような同様の例に用いられ
ることができ、即ち、このような例は、オキシランは式
ＸＩ、
【００３２】
【化２２】 であり、またはオキシラン酸性塩は式ＸＩａ、
【００３３】
【化２３】 であり、ここで、Ｒは上記に定義の通りであり、Ｒ1 は
ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキルまたは複素環式基であって、各々は
任意に置換または未置換である。
ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキルまたは複素環式基であって、各々は
任意に置換または未置換である。
【００３４】このように、本発明は一般式ＸＩＩおよび
ＸＩＩａ、
ＸＩＩａ、
【化２４】 （ここで、Ｒは上記に定義の通りであり、Ｒ1 はヒドロ
キシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキルまたは複素環式基であって、各々は任意
に置換または未置換であり、Ｘは強酸の塩である）の１
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン
−２−オール誘導体の製造のための位置特異的方法にも
関し、この方法は、一般式ＸＩａ、
キシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキルまたは複素環式基であって、各々は任意
に置換または未置換であり、Ｘは強酸の塩である）の１
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン
−２−オール誘導体の製造のための位置特異的方法にも
関し、この方法は、一般式ＸＩａ、
【００３５】
【化２５】 のオキシラン酸性塩（ここで、Ｒ、Ｒ1 およびＸは上記
に定義の通りである）、または一般式ＸＩ、
に定義の通りである）、または一般式ＸＩ、
【００３６】
【化２６】 のオキシラン（ここで、Ｒ、Ｒ1 およびＸは上記に定義
の通りである）を、酸性条件下で、式ＩＩＩ、
の通りである）を、酸性条件下で、式ＩＩＩ、
【００３７】
【化２７】 の４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾールと反応
させること、および、式Ｉの化合物を形成するために任
意に式Ｉａの化合物を脱アミンすること、を含む。
させること、および、式Ｉの化合物を形成するために任
意に式Ｉａの化合物を脱アミンすること、を含む。
【００３８】上記の方法が用いられうるこのような反応
の例は、Drugs of the Future, Vol.18, pp. 424〜427
(1993)に記載される（Ｒ）−（−）−２−（２，４−ジ
フロロフェニル）−２，３−エポキシプロパノールと
１，２，４−トリアゾールの反応であり、ここで、１，
２，４−トリアゾールが４Ｈ−４−アミノ−１，２，４
−トリアゾールによって置き換えられ、望ましい生成物
を生じるために本明細書に記載される条件が適用されう
る。
の例は、Drugs of the Future, Vol.18, pp. 424〜427
(1993)に記載される（Ｒ）−（−）−２−（２，４−ジ
フロロフェニル）−２，３−エポキシプロパノールと
１，２，４−トリアゾールの反応であり、ここで、１，
２，４−トリアゾールが４Ｈ−４−アミノ−１，２，４
−トリアゾールによって置き換えられ、望ましい生成物
を生じるために本明細書に記載される条件が適用されう
る。
【００３９】人体への使用のために、式Ｉの抗真菌性化
合物（またはその塩）は単独で投与されてもよいが、意
図される投与法および標準製薬手順を考慮して選択され
た医薬用担体と混合して一般には投与される。例えば、
スターチまたはラクトースのような付形剤を含有するタ
ブレットの形で、または単独または付形剤と混合するか
のいずれかでカプセルもしくはオブール（ovule)とし
て、或いは香味剤または着色剤を含有するエリキシルま
たは懸濁液の形で経口的に投与されてよい。それは非経
口的に静脈内に、筋肉内にまたは皮下に注射されてよ
い。非経口的な投与については、他の物質、例えば、溶
液を等張性にするために充分な塩またはグルコースを含
みうる滅菌水性溶液の形で最も良好に用いられる。
合物（またはその塩）は単独で投与されてもよいが、意
図される投与法および標準製薬手順を考慮して選択され
た医薬用担体と混合して一般には投与される。例えば、
スターチまたはラクトースのような付形剤を含有するタ
ブレットの形で、または単独または付形剤と混合するか
のいずれかでカプセルもしくはオブール（ovule)とし
て、或いは香味剤または着色剤を含有するエリキシルま
たは懸濁液の形で経口的に投与されてよい。それは非経
口的に静脈内に、筋肉内にまたは皮下に注射されてよ
い。非経口的な投与については、他の物質、例えば、溶
液を等張性にするために充分な塩またはグルコースを含
みうる滅菌水性溶液の形で最も良好に用いられる。
【００４０】患者への経口または非経口投与に関して
は、式Ｉの抗真菌性化合物の１日当たりの服用量は、経
口または非経口のいずれかの経路で投与されるときに
０．１〜５ｍｇ／ｋｇ（分割して服用して）であろうと
期待される。このように、化合物のタブレットまたはカ
プセルは、一回に１個または２個以上の投与に対して、
おおよそ５ｍｇ〜０．５ｇの活性化合物を含むことが期
待されうる。医師はいかなる場合にも個々の患者に最も
適切な実際の量を決め、それは特定の患者の年齢、体重
および応答によって変化するであろう。上記の服用量は
平均的な場合の代表例である。勿論、より高いまたはよ
り低い服用量が有利である場合が存在でき、そのような
服用量は本発明の範囲内である。
は、式Ｉの抗真菌性化合物の１日当たりの服用量は、経
口または非経口のいずれかの経路で投与されるときに
０．１〜５ｍｇ／ｋｇ（分割して服用して）であろうと
期待される。このように、化合物のタブレットまたはカ
プセルは、一回に１個または２個以上の投与に対して、
おおよそ５ｍｇ〜０．５ｇの活性化合物を含むことが期
待されうる。医師はいかなる場合にも個々の患者に最も
適切な実際の量を決め、それは特定の患者の年齢、体重
および応答によって変化するであろう。上記の服用量は
平均的な場合の代表例である。勿論、より高いまたはよ
り低い服用量が有利である場合が存在でき、そのような
服用量は本発明の範囲内である。
【００４１】別には、式Ｉの抗真菌性化合物は坐薬また
は膣坐薬の形で投与されても、またはローション、溶
液、軟膏または粉末の形で局所的に適用されてもよい。
例えば、それはポリエチレングリコールまたは液状パラ
フィンの水性エマルジョンからなる軟膏に混入されても
よく、またはそれは、必要ならば安定剤および保存剤に
濃縮されて混入されてもよい。
は膣坐薬の形で投与されても、またはローション、溶
液、軟膏または粉末の形で局所的に適用されてもよい。
例えば、それはポリエチレングリコールまたは液状パラ
フィンの水性エマルジョンからなる軟膏に混入されても
よく、またはそれは、必要ならば安定剤および保存剤に
濃縮されて混入されてもよい。
【００４２】本発明の方法は好ましくはアルコール、
水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル等の中において５０〜１００℃で行われ、
より好ましくは沸騰２−プロパノール中で行われ、次い
で硝酸ナトリウムで脱アミンされる。
水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル等の中において５０〜１００℃で行われ、
より好ましくは沸騰２−プロパノール中で行われ、次い
で硝酸ナトリウムで脱アミンされる。
【００４３】示すように、Ｒは好ましくはハロゲン置換
アリール基であり、Ｒが２，４−ジフルオロフェニルで
あるときは、得られる生成物はフルコナゾール（ＩＶ）
である。
アリール基であり、Ｒが２，４−ジフルオロフェニルで
あるときは、得られる生成物はフルコナゾール（ＩＶ）
である。
【００４４】本発明の方法によると、ＩＶは実質的に純
粋な状態で単離され、カラムクロマトグラフィーは必要
ない。英国特許第2,099,818 号と反して、異性体副生成
物が、粗反応混合物中でさえ観測されない。フルコナゾ
ールの収率も英国特許第2,099,818 号に開示された収率
よりも優れている。
粋な状態で単離され、カラムクロマトグラフィーは必要
ない。英国特許第2,099,818 号と反して、異性体副生成
物が、粗反応混合物中でさえ観測されない。フルコナゾ
ールの収率も英国特許第2,099,818 号に開示された収率
よりも優れている。
【００４５】本発明の態様がより完全に理解され、評価
されるように特定の好ましい態様に関連させて次の実施
例で本発明は説明されるが、本発明をこれらの特定の態
様に制限することは意図しない。これに反して、添付の
請求項に規定される本発明の範囲に包含されうる全ての
変更、改良および同等なことを網羅することを意図す
る。このように、好ましい態様を含む次の実施例は本発
明の実施を例示するために用いられ、示された特定の例
は実施例の方法によるものであり、本発明の好ましい態
様の例示的な議論の目的のみであり、最も有用で、明確
な手順の説明並びに本発明の原理および概念的な態様を
容易に理解できると信じられるために示されることが理
解される。
されるように特定の好ましい態様に関連させて次の実施
例で本発明は説明されるが、本発明をこれらの特定の態
様に制限することは意図しない。これに反して、添付の
請求項に規定される本発明の範囲に包含されうる全ての
変更、改良および同等なことを網羅することを意図す
る。このように、好ましい態様を含む次の実施例は本発
明の実施を例示するために用いられ、示された特定の例
は実施例の方法によるものであり、本発明の好ましい態
様の例示的な議論の目的のみであり、最も有用で、明確
な手順の説明並びに本発明の原理および概念的な態様を
容易に理解できると信じられるために示されることが理
解される。
【００４６】実施例１ ［２−ヒドロキシ−２−（２’，４’−ジフルオロフェ
ニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）プロピル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウム）メタンスルホネートの製造 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘがメタンス
ルホネートアニオンである式ＩＩのオキシラン塩（４．
８ｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
（ＩＩＩ）（１．５ｇ）および２−プロパノール（５０
０ｍｌ）の混合物を３５時間加熱して還流した。生成物
を結晶化させ、それから２−プロパノールから再結晶化
させて１．３５ｇ（２７％）の白色結晶物質を生じた。
Ｍ．ｐ．は９８〜１０１℃であり、ＵＶ（エタノール）
最大値２０４ｎｍ（ε＝１１，２００）、最大値２０１
ｎｍ（ε＝６４５）、最大値２６６ｎｍ（ε＝５３７）
っであった。
ニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）プロピル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウム）メタンスルホネートの製造 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘがメタンス
ルホネートアニオンである式ＩＩのオキシラン塩（４．
８ｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
（ＩＩＩ）（１．５ｇ）および２−プロパノール（５０
０ｍｌ）の混合物を３５時間加熱して還流した。生成物
を結晶化させ、それから２−プロパノールから再結晶化
させて１．３５ｇ（２７％）の白色結晶物質を生じた。
Ｍ．ｐ．は９８〜１０１℃であり、ＵＶ（エタノール）
最大値２０４ｎｍ（ε＝１１，２００）、最大値２０１
ｎｍ（ε＝６４５）、最大値２６６ｎｍ（ε＝５３７）
っであった。
【００４７】実施例２ ２−（２’，４’−ジフルオロフェニル）１，３−ビス
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール（フルコナゾール）（ＩＶ）の製造 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘがメタンス
ルホネートアニオンである式ＩＩのオキシラン塩（１６
７ｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
（ＩＩＩ）（８４ｇ）および２−プロパノール（５００
ｍｌ）の混合物を７時間加熱して還流し、その後、溶剤
を真空中で蒸発させて乾固させた。上記の式Ｉａの新規
の中間体化合物を含む残留物を水（２０００ｍｌ）に溶
解させ、エチルアセテート洗浄した。濃塩酸（１８０ｍ
ｌ）を冷却された（５℃）水溶液に加え、それから水
（２５０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（７２．５ｇ）を
滴下して加えた（５〜７℃）。この混合物を室温に加熱
し、メチレンクロリドを加え、次いで水酸化アンモニウ
ムを加えてｐＨ８にした。メチレンクロリド層を分離
し、水溶液をメチレンクロリドで洗浄した。混合したメ
チレンクロリド溶液を水酸化アンモニウム（１％）で洗
浄し、蒸発乾固させた。このメチレンクロリド溶液のク
ロマトグラフィーによる検定は１３０ｇのフルコナゾー
ルが存在することを示した。
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール（フルコナゾール）（ＩＶ）の製造 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘがメタンス
ルホネートアニオンである式ＩＩのオキシラン塩（１６
７ｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾール
（ＩＩＩ）（８４ｇ）および２−プロパノール（５００
ｍｌ）の混合物を７時間加熱して還流し、その後、溶剤
を真空中で蒸発させて乾固させた。上記の式Ｉａの新規
の中間体化合物を含む残留物を水（２０００ｍｌ）に溶
解させ、エチルアセテート洗浄した。濃塩酸（１８０ｍ
ｌ）を冷却された（５℃）水溶液に加え、それから水
（２５０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（７２．５ｇ）を
滴下して加えた（５〜７℃）。この混合物を室温に加熱
し、メチレンクロリドを加え、次いで水酸化アンモニウ
ムを加えてｐＨ８にした。メチレンクロリド層を分離
し、水溶液をメチレンクロリドで洗浄した。混合したメ
チレンクロリド溶液を水酸化アンモニウム（１％）で洗
浄し、蒸発乾固させた。このメチレンクロリド溶液のク
ロマトグラフィーによる検定は１３０ｇのフルコナゾー
ルが存在することを示した。
【００４８】生成物を塩酸溶液中への溶解により更に純
粋化させて、水酸化アンモニウムで中和して沈澱させ
た。表題の化合物がイソプロパノールから再結晶化し
て、英国特許第2,099,818 号により製造された物質と完
全に一致した物理特性および分光特性を有する９３ｇの
白色結晶物質が得られた。収率は９２．９ｇ（６０．５
％）であり、Ｍ．ｐ．は１３８〜１４０℃であった。
粋化させて、水酸化アンモニウムで中和して沈澱させ
た。表題の化合物がイソプロパノールから再結晶化し
て、英国特許第2,099,818 号により製造された物質と完
全に一致した物理特性および分光特性を有する９３ｇの
白色結晶物質が得られた。収率は９２．９ｇ（６０．５
％）であり、Ｍ．ｐ．は１３８〜１４０℃であった。
【００４９】実施例３ フルコナゾールの別の製造法 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルである式ＩＩ’のオキ
シラン（４１０ｍｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４
−トリアゾール（２８４ｇ）および２−プロパノール
（１．５ｍｌ）中のメタンスルホン酸（１９０ｍｇ）の
混合物を４時間加熱して還流し、その後、溶剤を真空中
で蒸発させて乾固させた。残留物を水（６ｍｌ）に溶解
させ、５℃に冷却し、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、次いで
水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３００ｍｇ）の溶
液を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで放置して
温め、メチレンクロリド（６ｍｌ）を加え、水酸化アン
モニウムによりｐＨ１０に調整し、相は分離した。
シラン（４１０ｍｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４
−トリアゾール（２８４ｇ）および２−プロパノール
（１．５ｍｌ）中のメタンスルホン酸（１９０ｍｇ）の
混合物を４時間加熱して還流し、その後、溶剤を真空中
で蒸発させて乾固させた。残留物を水（６ｍｌ）に溶解
させ、５℃に冷却し、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、次いで
水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３００ｍｇ）の溶
液を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで放置して
温め、メチレンクロリド（６ｍｌ）を加え、水酸化アン
モニウムによりｐＨ１０に調整し、相は分離した。
【００５０】クロマトグラフィーの手段によって有機相
中にフルコナゾールの実質的な存在が示されたが、反応
混合物は実施例２の好ましい方法で得られたものよりも
複合されていた。
中にフルコナゾールの実質的な存在が示されたが、反応
混合物は実施例２の好ましい方法で得られたものよりも
複合されていた。
【００５１】比較例Ａ フルコナゾールの試験的製造 ｎが０であり、Ｒが２，４−ジフルオロフェニルである
式ＩＩ’のオキシラン（５００ｍｇ）、４Ｈ−４−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾール（１７６ｍｇ）および２
−プロパノール（４ｍｌ）の混合物を４時間加熱して還
流した。次いで、溶剤を真空中で除去し、残留物を水
（６ｍｌ）に溶解させ、冷却し、濃塩酸（１．５ｍｌ）
を加え、次いで水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３
００ｍｇ）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温
まで放置して温め、メチレンクロリド（６ｍｌ）を加
え、混合物のｐＨを水酸化アンモニウムにより１０に調
整し、相は分離した。
式ＩＩ’のオキシラン（５００ｍｇ）、４Ｈ−４−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾール（１７６ｍｇ）および２
−プロパノール（４ｍｌ）の混合物を４時間加熱して還
流した。次いで、溶剤を真空中で除去し、残留物を水
（６ｍｌ）に溶解させ、冷却し、濃塩酸（１．５ｍｌ）
を加え、次いで水（２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３
００ｍｇ）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温
まで放置して温め、メチレンクロリド（６ｍｌ）を加
え、混合物のｐＨを水酸化アンモニウムにより１０に調
整し、相は分離した。
【００５２】有機相のクロマトグラフィーによる分析に
よりフルコナゾールがほんの少量である複合生成混合物
であることが判明した。
よりフルコナゾールがほんの少量である複合生成混合物
であることが判明した。
【００５３】比較例Ｂ フルコナゾールの試験的製造 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｘがメタンス
ルホネートアニオンである式ＩＩのオキシラン塩（１．
６８ｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾー
ル（８４０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（９ｍ
ｌ）中の無水炭酸カリウム（２．２７ｇ）の混合物を９
０℃に４．５時間加熱して、そこでそれを５℃に冷却し
て、濃塩酸（４ｍｌ）を加えた。水（６ｍｌ）中の亜硝
酸ナトリウム（７００ｍｇ）溶液を滴下して加え、得ら
れた溶液を室温まで放置して温め、メチレンクロリド
（１２ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを水酸化アンモニウ
ムにより１０に調整し、相は分離した。
ルホネートアニオンである式ＩＩのオキシラン塩（１．
６８ｇ）、４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾー
ル（８４０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（９ｍ
ｌ）中の無水炭酸カリウム（２．２７ｇ）の混合物を９
０℃に４．５時間加熱して、そこでそれを５℃に冷却し
て、濃塩酸（４ｍｌ）を加えた。水（６ｍｌ）中の亜硝
酸ナトリウム（７００ｍｇ）溶液を滴下して加え、得ら
れた溶液を室温まで放置して温め、メチレンクロリド
（１２ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを水酸化アンモニウ
ムにより１０に調整し、相は分離した。
【００５４】有機相のクロマトグラフィーによる分析に
よりフルコナゾールを含まない複合生成混合物であるこ
とが判明した。
よりフルコナゾールを含まない複合生成混合物であるこ
とが判明した。
【００５５】比較例Ｃ フルコナゾールの試験的製造 アセトニトリル（３ｍｌ）中の炭酸カリウム（６９ｍ
ｇ）、エポキシド塩ＩＩ（５０ｍｇ）およびアミノトリ
アゾールＶ（２５ｍｇ）の懸濁液を２１時間加熱して還
流した。反応混合物のクロマトグラフィー試験は出発物
質のみの存在を示した。
ｇ）、エポキシド塩ＩＩ（５０ｍｇ）およびアミノトリ
アゾールＶ（２５ｍｇ）の懸濁液を２１時間加熱して還
流した。反応混合物のクロマトグラフィー試験は出発物
質のみの存在を示した。
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式ＩおよびＩａ、 【化１】 （ここで、Ｒは任意に１個以上の同一のまたは異なるハ
ロゲン基によって置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘは強酸のアニ
オンである）の１，３−ビス（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の製造の
ための位置特異的方法であって、前記の方法は、一般式
ＩＩ、 【化２】 （ＲおよびＸは上記の通りである）のオキシラン酸性塩
を、または一般式ＩＩ’、 【化３】 （ＲおよびＸは上記の通りである）のオキシランを、酸
性条件下で式ＩＩＩ、 【化４】 の４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾールと反応
させること、および、任意に式Ｉａの化合物を脱アミン
させて式Ｉの化合物を形成させることを含む方法。 - 【請求項２】 一般式ＩおよびＩａ、 【化５】 （ここで、Ｒは任意に１個以上の同一のまたは異なるハ
ロゲン基によって置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘは強酸のアニ
オンである）の１，３−ビス（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の製造の
ための請求項１に記載の位置特異的方法であって、前記
の方法は、一般式ＩＩ、 【化６】 （ＲおよびＸは上記の通りである）のオキシラン酸性塩
を、酸性条件下で式ＩＩＩ、 【化７】 の４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾールと反応
させることを含む方法。 - 【請求項３】 Ｒがハロゲン置換アリール基である請求
項１に記載の位置特異的方法。 - 【請求項４】 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルである
請求項３に記載の位置特異的方法。 - 【請求項５】 Ｘがクロリド、スルフェート、ｐ−トル
エンスルホネートおよびメタンスルホネートからなる群
より選ばれる強酸のアニオンである請求項１に記載の位
置特異的方法。 - 【請求項６】 強酸のアニオンがメタンスルホネートで
ある請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 強酸のアニオンがｐ−トルエンスルホネ
ートである請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 式Ｉの化合物を形成するための式Ｉａの
化合物の脱アミンを含む請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 一般式ＩＩで規定されるオキシランと４
Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾールとを、オキ
シラン１モル当たり少なくとも１当量の酸の存在下で反
応させることを含む請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の方法によって製造さ
れた、人体への菌類感染の処置のために使用のための式
Ｉの化合物または医薬上許容される塩。 - 【請求項１１】 一般式ＸＩＩおよびＸＩＩａ、 【化８】 （ここで、Ｒは任意に１個以上の同一のまたは異なるハ
ロゲン基によって置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ1 はヒドロキ
シ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、複素環式基
であって、各々任意に置換または未置換であり、Ｘは強
酸のアニオンである）の１−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の製造の
ための位置特異的方法であって、前記の方法は、一般式
ＸＩａ、 【化９】 （Ｒ、Ｒ1 およびＸは上記の通りである）のオキシラン
酸性塩を、または一般式ＸＩ、 【化１０】 （Ｒ、Ｒ1 およびＸは上記の通りである）のオキシラン
を、酸性条件下で式ＩＩＩ、 【化１１】 の４Ｈ−４−アミノ−１，２，４−トリアゾールと反応
させること、および、任意に式Ｉａの化合物を脱アミン
させて式Ｉの化合物を形成させることを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL105200A IL105200A (en) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives |
| IL105200 | 1993-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340637A true JPH06340637A (ja) | 1994-12-13 |
Family
ID=11064666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6057563A Pending JPH06340637A (ja) | 1993-03-29 | 1994-03-28 | １，３−ビス（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール誘導体の製造法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5484936A (ja) |
| EP (1) | EP0618198B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06340637A (ja) |
| KR (1) | KR940021536A (ja) |
| AT (1) | ATE192440T1 (ja) |
| AU (1) | AU683443B2 (ja) |
| CA (1) | CA2119995A1 (ja) |
| DE (1) | DE69424215T2 (ja) |
| DK (1) | DK0618198T3 (ja) |
| ES (1) | ES2145097T3 (ja) |
| HU (1) | HUT70751A (ja) |
| IL (1) | IL105200A (ja) |
| NZ (1) | NZ260190A (ja) |
| SK (1) | SK281688B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA942093B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022177016A1 (ja) * | 2021-02-22 | 2022-08-25 | 株式会社クレハ | アゾール誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| NZ272586A (en) * | 1995-07-17 | 1996-10-28 | Apotex Inc | Process for preparing fluconazole and triazolylepoxypropane precursors |
| WO2004000835A1 (de) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranen |
| GB0900786D0 (en) * | 2009-01-19 | 2009-03-04 | Natracine Uk Ltd | Therapeutic compositions |
| BR102013027313B1 (pt) * | 2013-10-23 | 2019-06-18 | Iharabras S.A. Indústrias Químicas | Processo para a preparação seletiva de (1h-1,2,4-triazol-1-il) alcanóis, composto hidrazinil alcanol obtido por tal processo e seu uso |
| US11225463B2 (en) * | 2016-11-28 | 2022-01-18 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of oral infectious diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU529930B2 (en) * | 1979-03-07 | 1983-06-23 | Zeneca Limited | Fungicidal triazole derivatives |
| NZ208653A (en) * | 1980-08-18 | 1985-09-13 | Ici Plc | Certain ethylene and 2-halogenoethanols |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1249211B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo |
-
1993
- 1993-03-29 IL IL105200A patent/IL105200A/xx not_active IP Right Cessation
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1994
- 1994-03-23 DK DK94302105T patent/DK0618198T3/da active
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022177016A1 (ja) * | 2021-02-22 | 2022-08-25 | 株式会社クレハ | アゾール誘導体の製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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