JPS6346072B2 - - Google Patents

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JPS6346072B2
JPS6346072B2 JP59008381A JP838184A JPS6346072B2 JP S6346072 B2 JPS6346072 B2 JP S6346072B2 JP 59008381 A JP59008381 A JP 59008381A JP 838184 A JP838184 A JP 838184A JP S6346072 B2 JPS6346072 B2 JP S6346072B2
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JP
Japan
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formula
compound
het
group
triazol
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JP59008381A
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JPS59137470A (ja
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Richaadoson Kenesu
Edowaado Gaimaa Jofurii
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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Publication of JPS59137470A publication Critical patent/JPS59137470A/ja
Publication of JPS6346072B2 publication Critical patent/JPS6346072B2/ja
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物の
真菌感染の治療に有用な新規トリアゾール誘導体
に関するものである。 英国特許出願第2078719A号明細書および欧州
特許出願第44605号明細書には、複素環基が1,
2,4−トリアゾール−1−イル基またはイミダ
ゾール−1−イル基である種の1,3−ビス−ヘ
テロ環−2−アリール−プロパン−2−オール誘
導体が開示されている。これらの化合物は植物用
抗真菌剤および生長調節剤として並びにヒト及び
他の動物の真菌性の病気の治療に有用であると記
載されている。 本発明によれば、複素環基が環炭素原子により
結合されている特定のイミダゾール基、トリアゾ
リル基またはテトラゾリル基から選ばれる1−ヘ
テロ環−2−アリール−3−(1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−プロパン−2−オール化
合物が提供される。本発明者らは、これらの化合
物がヒト及び他の動物の真菌性の病気の治療のた
めの全身性薬剤として特に有効であることを見出
した。 従つて、本発明は次式: 〔式中、Arは各々独立にハロゲン原子1ないし
3個により置換されたフエニル基を表わし、 Hetは次式:
【式】 【式】
【式】
【式】または
【式】 (式中、RはHまたはCH3を表わす。) で表わされる基を表わす。〕 で表わされるトリアゾール誘導体及びその薬剤学
的に許容される塩を提供するものである。 本発明は式の化合物またはその薬剤学的に許
容される塩を薬剤学的に許容しうる希釈剤もしく
は担体とともに含有してなる医薬組成物をも提供
するものである。 本発明はさらに、ヒトを含む動物の真菌感染を
治療するために使用する式の化合物またはその
薬剤学的に許容される塩も提供する。 炭素原子数3または4のアルキル基およびアル
コキシ基は直鎖でも分岐鎖でもよい。 Arで表わされる基の置換成分としてのハロゲ
ン原子は、F、Cl、BrおよびIから選択される。
Arで表わされる好ましい基は、4−クロロフエ
ニル基、2−クロロフエニル基および2,4−ジ
クロロフエニル基であり、2,4−ジクロロフエ
ニル基が特に好ましい。 好ましい複素環基Hetは、1−メチルテトラゾ
ール−5−イル基である。 特に好ましい本発明の具体的化合物は、2−
(2,4−ジクロロフエニル)−1−(1−メチル
テトラゾール−5−イル)−3−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オ
ールである。 式においてHetが1−メチル−テトラゾリル
基を表わす化合物は、下記反応式によつて製造さ
れる。なお、下記反応式中Arは前記の意味を表
わす。 ニトリル()とトリ−n−ブチル錫アジトと
の反応は、単に反応体を一緒に加熱するだけで行
なわれる。反応の完全を期すために、好ましくは
10−20%過剰モルのアジトを使用する。100ない
し180℃の範囲の温度が使用できる。反応完了迄
に要する時間は、反応体の細かい性質および使用
する温度によつて異なるが、一般に160℃で3時
間で十分であろう。反応混合物を冷却し、有機溶
媒中で砕いて未反応のアジトを除き生成物()
を得る。これを室温で数時間メタノール性塩化水
素溶液中に分散させて分解することによりテトラ
ゾール誘導体()を得る。 最後のメチル化工程は、慣用方法により、テト
ラゾール()をメチルヨージドおよび炭酸カリ
ウムで例えばN,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな不活性有機溶媒中で処理することによつて行
なう。反応の完全を期すためには一般に室温にて
3時間で十分であり、得られる1−メチルおよび
2−メチル−テトラゾール異性体の混合物はクロ
マトグラフイーで分離して所望の生成物が得られ
る。 式においてHetがトリアゾリル基または1
−、2−もしくは4−メチルトリアゾリル基を表
わす化合物は下記の反応式により製造できる。な
お、下記式中Arは前記の意味を表わす。 イミノエーテル()とホルミルヒドラジンと
の反応は、これらの反応体を等モル比で不活性有
機溶媒、例えば塩化メチレン中に加えて行ない、
反応の完了を達するには室温で12時間で一般に十
分である。中間体()は単離する必要はなく、
不活性有機溶媒中、例えばトルエン中、例えばパ
ラ−トルエンスルホン酸のような酸の微量の存在
下に加熱して閉環させることによつて、式にお
いてHetが1,2,4−トリアゾール−3−イル
基を表わす誘導体を得る。生成物は慣用方法によ
り、洗浄および溶媒の蒸発により単離され、この
粗生成物は所望によりクロマトグラフイーまたは
塩形成によつて更に精製できる。 Hetが1−、2−または4−メチル−トリアゾ
リル基を表わす化合物は、未置換トリアゾリル誘
導体を慣用のメチル化反応により、例えば既にテ
トラゾール誘導体について記載したようにメチル
ヨージドおよび炭酸カリウムを使用してメチル化
することにより容易に製造される。この場合に
は、生成物は三種の可能なN−メチル異性体の混
合物として得られ、これらはクロマトグラフイー
で分離して所望の1−、2−および4−メチル異
性体を得ることができる。 式()においてHetが2−イミダゾリル基を
表わす化合物は、イミノエーテル()から先ず
ジエチルアセタールとしてのアミノアセトアルデ
ヒドと反応させ、続いて酸で処理して閉環させる
ことによつて製造される。1−メチルイミダゾリ
ル誘導体はやはり未置換化合物を例えばアセトン
中でメチルヨージドおよび炭酸カリウムと反応さ
せることによりメチル化して容易に得ることがで
きる。 式()の化合物の薬剤学的に受容できる酸付
加塩は、無毒性の酸付加塩を形成する強酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、シユウ酸およびメタ
ンスルホン酸から形成されるものである。 これらの塩は常法により、例えばほぼ等モル量
の遊離塩基および希望する酸を含有する溶液を混
和し、必要な塩を不溶性の場合は過により、ま
たは溶剤の蒸発により回収することにより得られ
る。 式()の化合物およびそれらの薬剤学的に受
容できる塩は抗真菌薬であり、ヒトを含む動物に
おいて真菌感染を克服するのに有用である。例え
ばこれらはヒトにおいて特にカンジタ属
(Candida)、トリコフイトン属
(Trichophyton)、ミクロスポラム属
(Microsporum)、またはエピデルモフイトン属
(Epidermophyton)の菌種により起こる局所性
真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカンス(C.
albicans)により起こる粘膜感染(例えば口腔カ
ンジダ症および腔カンジダ症)の治療に有用であ
る。またこれらを例えばカンジダ・アルビカン
ス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス
(Cryptococcus neoformans)、アスペルギル
ス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、コ
クシジオイデス属(Coccidioides)、パラコクシ
ジオイデス属(Paracoccidioides)、ヒストプラ
ズマ属(Histoplasma)またはブラストミセス属
(Blastomyces)の菌により起こる全身性真菌感
染の治療にも用いることができる。 本発明化合物の抗菌活性のインビトロ評価は、
適切な培地中において、特定の微生物の発育を阻
害する被験化合物の最低発育阻止濃度(m.i.c.)
を測定することにより行うことができる。実際に
は、被験化合物を特定の濃度で含有する一連の寒
天平板に例えばカンジダ・アルビカンスの標準培
養物を接種し、次いで各平板を37℃で48時間培養
する。次いで平板を上記真菌の生育の有無につき
調べ、適宜なm.i.c.値を記録する。この種の試験
に用いられる他の微生物にはクリプトコツカス・
ネオフオルマンス、アスペルギルス・フミガータ
ス、トリコフイトンspp、ミクロスポラムspp、
エピデルモフイトン・フロツコサム(E.
floccosum)、コクシジオイデス・イミチス(C.
immitis)およびトルロプシス・グラブラータ
(Torulopsis glabrata)が含まれる。 本化合物のイン・ビボ評価は次のようにして行
う。即ち、接種用の菌として、カンジダ・アルビ
カンス(Candida albicansY0102株の菌をサ
ブロー・デキストロース・アガープレート
(Saboraud dextrose agar plate)上で一晩37℃
で培養した後、培地表面から菌を洗い出すことに
より調製する。この菌の懸濁液を希釈して、0.2
ml中に約107個の菌を含有する接種液を得る。試
験化合物の各投与量に対して5匹づつのタツクア
ルビノ種(Tuck albino)雌マウスのグループ
に、尾静脈から接種液0.2mlを投与する。試験化
合物は、PH7のリン酸緩衝液に適当な溶解助剤と
ともに溶解し、上記マウスに菌を接種した後1時
間、4時間および24時間目にマウスに経口投与す
る。各化合物の投与量は、10、5、1.0、0.5およ
び0.1mg/Kgとするが、必要であれば増減させて
よい。この試験において、試験化合物を投与しな
い対照群のマウスは48時間以内に死亡する。化合
物の各投与量について、接種した菌の感染による
死亡から半数のマウスを保護する化合物量
(PD50)を、接種2日後の生存マウス数から統計
的に計算する。PD50値が小さいほど化合物の効
果は大である。 人体に使用するためには式()の抗真菌化合
物を単独で投与することができるが、一般には意
図する投与経路および標準的な製剤の手段に関し
て選ばれる製剤用キヤリヤーとの混合物として投
与されるであろう。例えばこれらを、澱粉もしく
は乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、また
は単独のもしくは賦形剤と混合したカプセルもし
くは小卵状態(ovule)で、または矯味矯臭剤も
しくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁
剤の形で経口投与することができる。これらを非
経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注
射することもできる。非経口投与のためには、他
の物質例えば溶液を血液と等張にするのに十撫な
塩またはグルコースを含有する無菌水溶液の形で
用いることが最もよい。 患者(ヒト)に経口および非経口投与するため
には、式()の抗真菌化合物の1日用量の水準
は経口、非経口いずれの経路で投与した場合も
0.1〜10mg/Kg(分割した用量で)であろう。従
つて本発明化合物の錠剤またはカプセル剤は、1
回に適宜1個または2個以上を投与するために有
効化合物5mgないし0.5gを含有するであろう。
何れにしろ医師が患者に最適と思われる実際量を
判定するであろう。これはその患者の年令、体重
および反応に応じて変わると思われる。上記の用
量は平均的症例の一例であり、勿論これよりも高
いかまたは低い用量範囲が有益である個々の例も
あり得る。これも本発明の範囲に包含される。 あるいは式()の抗真菌化合物を坐剤または
腟坐剤の形で投与することができ、あるいはこれ
らをローシヨン、液剤、クリーム、軟こうまたは
散粉剤の形で局所投与することもできる。例えば
これらをポリエチレングリコールまたは流動パラ
フインの水性エマルジヨンよりなるクリーム中に
含有させることもでき、あるいはこれらを白ろう
又は白色軟ろう基材ならびに必要と思われる安定
剤および保存剤よりなる軟こうに1〜10%の濃度
で含有させることもできる。 式()の化合物およびそれらの塩は、例えば
種々のさび病、うどんこ病およびかびを含む各種
の植物病原菌に対しても有用であり、従つて本発
明化合物はこれらの病害を駆除または予防するた
めに植物を処理するのに有用である。 以下、実施例に基づいて本発明を更に詳しく説
明する。 実施例 1 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(1−
メチルテトラゾール−5−イル)−3−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパ
ン−2−オール (1) トリ−n−ブチル錫アジド2.45g及び1−シ
アノ−2−(2,4−ジクロロフエニル)−3−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
プロパン−2−オール2.0gのペーストを160℃
で3時間加熱した。更に0.2gのトリ−n−ブ
チル錫アジドを加え、加熱をさらに1時間続け
て反応を完了させた。得られた粘稠油状物を酢
酸エチル中で砕き、生成物を回収して減圧乾燥
することにより2−(2,4−ジクロロフエニ
ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)−3−(2−トリブト−1−イルスタ
ニルテトラゾール−5−イル)プロパン−2−
オールを結晶固体として得た(3.1g、73%)、
m/e628。 (2) 上記(1)の生成物をメタノール100ml中に分散
し、この液に塩化水素ガスの急速流を10分間通
じた。次いで液を3時間撹拌し、溶媒を減圧留
去した。残渣を何回かジイソプロピルエーテル
中で砕き、得られた白色固体を水から結晶化し
て、2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−
(テトラゾール−5−イル)−3−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−
2−オールを得た(1.6g、95%)、融点214〜
215℃。 実測値 C42.4 H3.4 N27.7% 計算値 C42.3 H3.3 N28.8 (C12H11Cl2N7O) (3) 上記(2)で得たテトラゾール生成物1.3gをN,
N−ジメチルホルムアミド25mlに溶解した溶液
をメチルヨージド2.5gおよび過剰量の炭酸カ
リウム(1.3g)とともに室温で3時間撹拌し
た。次いで反応混合物を水75mlで希釈し、酢酸
エチル(3×50ml)で抽出した。抽出液を合わ
せて塩水(brine)(2×50ml)で洗浄し、
MgSO4で乾燥して蒸発させることにより、1
−メチルおよび2−メチル異性体の混合物をガ
ム状物として得た。シリカでのクロマトグラフ
イーを行い、1容量%のイソプロパノールを含
有する塩化メチレンで溶離することにより二成
分が得られた。第二の極性の強い方の成分を含
むフラクシヨンを蒸発させて得られた固体物質
を酢酸エチルから再結晶して目的生成物を得た
(0.45g、34%)、融点182−184℃。 実測値 C44.1 H3.6 N28.0% 計算値 C44.1 H3.7 N27.7 (C13H13Cl2N7O) NMR(CDCl3)は4.08にメチルのシグナルを示
し、1−メチル異性体に一致した。m/e354
(M+)。 実施例 2 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(1,
2,4−トリアゾール−3−イル)−3−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロ
パン−2−オール・ジオキザレート 3−(2,4−ジクロロフエニル)−3−ヒドロ
キシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)ブチルイミジツクアシツド・エチルエス
テル二塩酸塩0.5gを塩化メチレン20mlおよび飽
和炭酸水素ナトリウム溶液5mlの間で分配して遊
離塩基に変換した。有機層をMgSO4で乾燥し、
室温で減圧蒸発させてガム状物0.42gを得た。ホ
ルミルヒドラジン0.1gおよびエタノール2mlを
添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。生じた
沈殿を過して集め、微量のパラトルエンスルホ
ン酸を含有するトルエン25mlに添加した。この溶
液を還流下に1時間加添し、このトルエン溶液を
次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液5mlで洗浄
し、MgSO4で乾燥し、蒸発させてガム状物を得
た。この生成物をジエチルエーテルおよび酢酸エ
チルの混合物中に取り、酢酸エチル中の蓚酸溶液
を滴加して蓚酸塩に変えた。得られた非晶性固体
を集めて乾燥することにより、表題の化合物を得
た(0.108g、27%)。吸水性を有する。 実測値 C37.2 H3.2 N15.6% 計算値 C38.0 H3.5 N15.6 (C13H12Cl2N60.2C2O4H2・H2O) NMR (δ、CDCl3):3.38(d、J=15Hz、
1H)、3.95(d、J=15Hz、1H)4.7(d、J=
15Hz、1H)、5.0(d、J=15Hz、1H)、6.25
(bs、1H)、7.05(dd、J=9Hz、2Hz、1H)、
7.27(d、J=2Hz、1H)、7.55(d、J=9Hz、
1H)、7.77(s、1H)、7.9(s、1H)、8.15(s、
1H)。 実施例 3 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(1−
メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)
−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)プロパン−2−オール、 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(2−
メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)
−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)プロパン−2−オールおよび 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(4−
メチル1,2,4−トリアゾール−3−イル)−
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)プロパン−2−オール 遊離塩基状態の実施例2の生成物0.18gを、ア
セトン12ml中でメチルヨージド0.25gおよび炭酸
カリウム0.2gとともに室温で1時間撹拌した。
アセトンを減圧下に除去し、残渣をクロロホルム
中に取り、過して、この溶液をシリカカラムに
通じた。2容量%の初濃度から6容量%まで上昇
するイソプロパノールおよび微量のアンモニアを
含む塩化メチレンで溶離して、三つの成分が得ら
れ、これらは三種の可能なN−メチル−トリアゾ
リル異性体であると同定された。 フラクシヨン1:45mg(24%)、融点170−173
℃;m/e352(M+) NMR δ(CDCl3):3.18(d、J=15Hz、1H)、
3.75(s、3H)、4.0(d、J=15Hz、1H)、4.85
(s、2H)、6.54(bs、1H)、7.15(dd、J=9
Hz、2Hz、1H)、7.35(d、J=2Hz、1H)、
7.65(d、J=9Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.8
(s、1H)、8.2(s、1H)。 フラクシヨン2:44mg(19%)ガラス様m/e270
(M+−82) NMR δ(CDCl3):3.14(d、J=16Hz、1H)、
3.75(s、3H)、3.95(d、J=16Hz、1H)、
4.85(s、2H)、6.0(bs、1H)、7.05(dd、J=
9Hz、2Hz、1H)、7.3(d、J=2Hz、1H)、
7.55(d、J=9Hz、1H)、7.8(bs、2H)、8.15
(s、1H)。 フラクシヨン3:8mg(4%)融点190−193℃
m/e270(M+−82) NMR δ(CDCl3):3.27(d、J=16Hz、1H)、
3.55(s、3H)、3.85(d、J=16Hz、1H)、4.9
(s、2H)、6.25(bs、1H)、7.17(dd、J=9
Hz、2Hz、1H)、7.37(d、J=2Hz、1H)、
7.7(d、J=9Hz、1H)、7.8(3、1H)、7.9
(s、1H)8.15(s、1H)。 実施例 4 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(イミ
ダゾール−2−イル)−3−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オ
ール テトラヒドロフラン4mlの3−(2,4−ジク
ロロフエニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブチルイミジ
ツクアシツド・エチルエステル遊離塩基546mg、
アミノアセトアルデヒド・ジエチルアセタール
234mgおよび酢酸210mgを還流下に2時間加熱し
た。塩酸(4ml、5N)を加え、混合物を70℃に
30分間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムで
PH8に希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出し
た。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させてガム状物を得、これをシリカによるクロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレン、イソプロ
パノールおよび濃厚水酸化アンモニウム(容量で
85:15:1)の混合物で溶離した。目的生成物を
含むフラクシヨンを一緒に集めて蒸発させてガム
状物を得、これをジエチルエーテル中で砕くと固
状物に変化した(246mg)。イソプロパノールから
再結晶して表題の化合物を融点168−170℃の無色
結晶として得た。 実測値 C49.8 H3.9 N20.9% 計算値 C49.7 H3.9 N20.7 (C14H13Cl2N5O) 実施例 5 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(1−
メチルイミダゾール−2−イル)−3−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパ
ン−2−オール・ジメシレート 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(イミ
ダゾール−2−イル)−3−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール
80mg。粉末状無水炭酸カリウム200mgおよびメチ
ルヨージド200mgをアセトン5ml中で室温で3時
間撹拌した。アセトンを蒸発させ、残渣をシリカ
でのクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン、
イソプロパノールおよび濃厚水酸化アンモニウム
(容量で95:5:1)の混合物で溶離した。主生
成物を含有するフラクシヨンを一緒に集めて蒸発
させてガム状物質を得、これを酢酸エチル2ml中
に取つてジエチルエーテル中のメタンスルホン酸
溶液で処理した。ジメシレート塩の沈(70mg)を
集めてイソプロパノールから再結晶して表題の化
合物を無色結晶として得た。融点201−203℃。 実測値 C37.4 H4.3 N12.7% 計算値 C37.5 H4.2 N12.9 (C15H15Cl2N50.2CH3SO3H) 出発物質調製例 1 1−シアノ−2−(2,4−ジクロロフエニル)
−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)プロパン−2−オールの調製 2−(2,4−ジクロロフエニル)−2−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オ
キシラン1.09gおよびシアン化ナトリウム0.6g
をジメチルホルムアミド30ml中で65−70℃に1時
間加熱した。反応混合物を次いで冷却し、水150
ml中に注加し、そして酢酸エチル(3×25ml)で
抽出した。有機抽出液を合せ、飽和水性ブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して淡黄
色固体0.76gを得、これをエーテル中で砕いた。
残渣の固形物をエーテル/メタノールから再結晶
して表題の化合物285mg(24%)を得た;融点217
−219℃。 実測値 C48.3 H3.4 N18.4% 計算値 C48.5 H3.4 N18.8 (C12H10Cl2N4O) 出発物質調製例 2 3−(2,4−ジクロロフエニル)−3−ヒドロ
キシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブチルイミジツクアシツド・エチル
エステル二塩酸塩の調製 1−シアノ−2−(2,4−ジクロロフエニル)
−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)プロパン−2−オール1gを乾燥エチルアル
コール100ml中に溶解し、乾燥塩化水素ガスを0
℃で10分間泡立つように吹き込んだ。次いで反応
混合物を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を固体か
らデカントした。固体物を次いで乾燥エーテルで
洗浄し、乾燥させて表題の化合物1.15gを得た;
融点154−156℃。 実測値 C40.6 H4.4 N13.6% 計算値 C40.4 H4.4 N13.5 (C14H16Cl4O2・2HCl) 薬理試験例 実施例で得た化合物を本明細書に記載した方法
でカンジダ・アルビカンスを致死感染量で接種し
たマウスに経口投与し、イン・ビボ試験を行つ
た。50%保護を与える用量(PD50)は次の通り
であつた。
【表】
【表】 マウスを用いて実施例1の化合物を静脈投与し
て急性毒性を調べたが、少くとも10mg/Kgの投与
では急性毒性は認められなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 次式: [式中、Arは各々独立にハロゲン原子1ないし
    3個により置換されたフエニル基を表わし、 Hetは次式: 【式】【式】【式】 【式】または【式】 (式中、RはHまたはCH3を表わす。) で表わされる基を表わす。] で表わされるトリアゾール誘導体またはその薬剤
    学的に許容される塩。 2 式において、Arが2,4−ジクロロフエ
    ニル基を表わす特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 3 式において、Hetが1−メチルテトラゾー
    ル−5−イル基を表わす特許請求の範囲第1項ま
    たは第2項に記載の化合物。 4 2−(2,4−ジクロロフエニル)−1−(1
    −メチルテトラゾール−5−イル)−3−(1H−
    1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン
    −2−オールである特許請求の範囲第1項記載の
    化合物。 5 次式: [式中、Arは各々独立にハロゲン原子1ないし
    3個により置換されたフエニル基を表わし、 Hetは次式: 【式】【式】【式】 【式】または【式】 (式中、RはHまたはCH3を表わす。) で表わされる基を表わす。] で表わされるトリアゾール誘導体またはその薬剤
    学的に許容される塩を薬剤学的に許容される希釈
    剤もしくは担体とともに含有してなる抗真菌剤組
    成物。 6 次式: [式中、Arは各々独立にハロゲン原子1ないし
    3個により置換されたフエニル基を表わし、 Hetは次式: で表わされる基を表わす。] で表わされるトリアゾール誘導体を製造するにあ
    たり、次式: (式中、Arは前記の意味を表わす。) で表わされる化合物をメチル化することよりな
    る、式においてHetが上記の基である化合物の
    製造方法。 7 次式: [式中、Arは各々独立にハロゲン原子1ないし
    3個により置換されたフエニル基を表わし、 Hetは次式: 【式】【式】または (式中、RはHまたはCH3を表わす。) で表わされる基を表わす。] で表わされるトリアゾール誘導体を製造するにあ
    たり、次式: (式中、Arは前記の意味を表わす。) で表わされる化合物をホルミルヒドラジンと反応
    させて式においてHetが1,2,4−トリアゾ
    ール−3−イル基を表わす化合物を得、場合によ
    りメチル化して異性体を分離することによりな
    る、式においてHetが上記の基である化合物の
    製造方法。 8 次式: [式中、Arは各々独立にハロゲン原子1ないし
    3個により置換されたフエニル基を表わし、 Hetは次式: (式中、RはHまたはCH3を表わす。) で表わされる基を表わす。] で表わされるトリアゾール誘導体を製造するにあ
    たり、次式: (式中、Arは前記の意味を表わす。) で表わされる化合物をアミノアセトアルデヒドと
    反応させ、続いて酸で処理して式においてHet
    がイミダゾール−2−イル基を表わす化合物を
    得、場合によりメチル化して式においてHetが
    1−メチル−イミダゾール−2−イル基を表わす
    化合物を得ることによりなる式で表わされる化
    合物の製造方法。
JP59008381A 1983-01-21 1984-01-20 トリアゾ−ル系抗真菌剤 Granted JPS59137470A (ja)

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