JPS6345673B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗真菌活性をもち、ヒトを含む動物
において真菌感染の治療に有用であり、また農業
用殺真菌薬として有用である新規なトリアゾール
誘導体に関する。 本発明によれば、式 〔式中Ｒはハロゲン原子１〜３個により置換され
ているフエニル基であり、R¹は(a)

【式】（C₁− C₄アルキル）、(b)−SO₂（C₁−C₄アルキル）、(c)−
SO₂NR²R³（式中R²およびR³は双方ともC₁−C₄ア
ルキル基であるか、あるいはR²およびR³はそれ
らが結合しているＮ原子と共にピペリジノ基を表
わす）、(d)−NHSO₂（C₁−C₄アルキル）、および
(e)−CONR⁴R⁵（式中R⁴はＨまたはC₁−C₄アルキ
ル基でありかつR⁵はC₁−C₄アルキル基であるか、
あるいはR⁴およびR⁵はそれらが結合しているＮ
原子と共にピペリジノ基を表わす）から選ばれ、
そして ｎは１または２であり、ただしR¹が−NHSO₂
（C₁−C₄アルキル）である場合、ｎは２である〕
の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容できる
塩が提供される。 Ｒは最も好ましくはハロゲン原子１〜３個、特
に１個もしくは２個により置換されたフエニル基
である。 “ハロゲン”は、Ｆ、Cl、BrまたはＩを意味
する。 アルキル基は適宜直鎖でも分枝鎖でもよい。 Ｒは最も好ましくは２，４−ジクロルフエニル
基である。ｎが１である場合、R¹は好ましくは

【式】（C₁−C₄アルキル）または−SO₂（C₁− C₄アルキル）である。ｎが２である場合、R¹は
好ましくは−CONR⁴R⁵（式中R⁴およびR⁵は先き
に定義とされたものである）である。 さらに本発明は、式（）の化合物またはそれ
らの薬学的に受容できる塩を薬学的に受容できる
希釈剤またはキヤリヤーと共に含む薬剤組成物を
も提供する。 本発明はさらに、ヒトを含む動物における真菌
感染の治療に用いられる式（）の化合物、また
はそれらの薬学的に受容できる塩を提供する。 式（）の化合物は下記のものを含む多数の経
路により製造することができる。 代表的方法においては適切な溶剤（たとえば
THFまたはDMF）中のチオール（）を塩基
（たとえば水素化ナトリウム）と共に数分間撹
拌する。次いでハロゲン化合物を添加し、反応
関与体を室温で約18時間まで一緒に撹拌する
か、またはこれらをより短期間（たとえば３時
間）還流下に一緒に加熱し、反応を促進させ
る。生成物は常法により単離精製できる。 式（）の化合物は本発明者らの出願中の欧
州特許出願第83301679.3号明細書中に記載さ
れ、特許請求されている。これを参考のためこ
こに引用する。 この反応は一般に低温（たとえば５℃）で有
機溶剤たとえばピリジン中で行われる。次いで
生成物を単離し、常法により精製する。出発物
質である塩化スルホニル類は常法により得られ
る。 代表的な出発物質アミンの製造は実験の部に
記載されている。 代表的な方法においては上記の酸を適切な溶
剤（たとえばジオキサン）に懸濁し、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドおよびジシクロヘキシル
カルボジイミドを添加する。室温で数時間撹拌
したのちアミンを添加し、短期間（たとえば30
分間）撹拌を続け、次いで生成物を常法により
単離することができる。出発物質アミンは常法
により得られる。出発物質である酸の代表例の
製造については実験の部に記載する。 (4) エーテルは常法により、たとえば式（）の
アルコールのアルカリ金属塩（たとえばリチウ
ム塩またはナトリウム塩）を適切なハロゲン化
物（たとえばハロゲン化アルキル、−アルケニ
ル、−アルキニルまたは−アルアルキル）で処
理することによつて製造することができる。エ
ステルは化合物（）のアルカリ金属塩を適切
な酸塩化物、酸臭化物または酸無水物で処理す
ることによつて製造することができる。 本発明の化合物が光学活性中心を１個またはそ
れ以上含む場合、本発明には分割された形のもの
および未分割の形のものが双方とも含まれる。 式（）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付
加塩は、無毒性の酸付加塩を形成する強酸、たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、シユウ酸およびメ
タンスルホン酸から形成されるものである。 これらの塩は常法により、等モル量の遊離塩基
と所期の酸を含有する溶液を混和し、必要な塩を
不溶性の場合は過により、または溶媒の蒸発に
より採取することにより得ることができる。 また常法により製造できるアルカリ金属塩も含
まれる。 式（）の化合物およびそれらの薬剤学的に受
容できる塩は抗真菌薬であり、ヒトを含む動物に
おいて真菌感染戦う際に有用である。たとえばこ
れらは、ヒトにおいて特にカンジダ属
（Candida）、トリコフイトン属
（Trichophyton）、ミクロスポラム属
（Microsporum）またはエピデルモフイトン属
（Epidermophyton）などの菌種により起こる局
所性真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカンス
（C.albicans）により起こる粘膜感染（たとえば
口腔カンジダ症および膣カンジタ症）の治療に有
用である。これらはたとえばカンジダ・アルビカ
ンス、クリプトコツカス・ネオホルマンス
（Cryptococcus neoformans）、アスペルギル
ス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、コ
クシジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシ
ジオイデス属（Paracoccidioides）ヒストプラズ
マ属（Histoplasma）またはブラストミセス属
（Blastomyces）などにより起こる全身性真菌感
染の治療に際して全身的に用いることもできる。 本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、適
宜な培地中において特定の微生物の生育が起こら
なくなる被験化合物の最低発育阻止濃度（m.i.c.）
を測定することにより行うことができる。実際に
はそれぞれ被験化合物を特定濃度で含有する一連
の寒天平板にたとえばカンジダ・アルビカンスの
標準培養物を接種し、次いで各平板を37℃で48時
間培養する。次いで平板をその真菌の生育の有無
につき検査し、適切なm.i.c.値を記録する。この
種の試験に用いられる他の微生物にはクリプトコ
ツカス・ネオホルマンス、アスペルギルス・フミ
ガータス、トリコフイトンspp；ミクロスポラム
spp；エピデルモフイトン・フロツコサム（E.
floccosum）、コクシジオイデス・イミチス（C.
immitis）およびトルロプシス・グラブラータ
（Torulopsis glabrata）が含まれる。 本化合物のインビボ評価は次のようにして行
う。即ち、接種用の菌として、カンジダ・アルビ
カンス（Candida albicans）YO102株の菌をサ
ブロー・デキストロース・アガープレート
（Saboraud dextrose agar plate）上で一晩37℃
で培養した後、培地表面から菌を洗い出すことに
より調製する。この菌の懸濁液を希釈して、0.2
ml中に約10⁷個の菌を含有する接種液を得る。試
験化合物の各投与量に対して５匹づつのタツクア
ルビノ種（Tuck albino）雌マウスのグループ
に、尾静脈から接種液0.2mlを投与する。試験化
合物は、PH７のリン酸緩衝液に適当な溶解助剤と
ともに溶解し、上記マウスに菌を接種した後１時
間、４時間および24時間目にマウスに経口投与す
る。各化合物の投与量は、10、５、1.0、0.5およ
び0.1mg／Kgとするが、必要であれば増減させて
よい。この試験において、試験化合物を投与しな
い対照群のマウスは48時間以内に死亡する。化合
物の各投与量について、接種した菌の感染による
死亡から半数のマウスを保護する化合物量
（PD₅₀）を、接種２日後の生存マウス数から統計
的に計算する。PD₅₀値が小さいほど化合物の効
果は大である。 ヒトに使用するためには式（）の抗真菌化合
物を単独で投与することができるが、一般には意
図する投与経路および標準的な薬剤業務に関連し
て選ばれた薬剤キヤリヤーと混合して投与される
であろう。 たとえばこれらをデンプンもしくは乳糖などの
賦形剤を含む錠剤の形で、または単独もしくは賦
形剤との混合物のカプセル剤もしくは小卵形状
で、または芳香剤もしくは着色剤を含有するエリ
キシル剤もしくは懸濁剤の形で経口投与すること
ができる。これらをたとえば静脈内、筋肉内また
は皮下に非経口的に注射することもできる。非経
口投与のためにはこれらを他の物質、たとえば溶
液を等張するのに十分な塩またはグルコースを含
有してもよい無菌水溶液の形で用いることが最も
良い。 患者（人体）に経口および非経口投与するため
には、式（）の抗真菌化合物（およびそれらの
塩）の１日量は、経口または非経口のいずれによ
り投与する場合も0.1〜５mg／Kg（分割投与の形
で）であろう。従つて本化合物の錠剤またはカプ
セル剤は、１回に適宜１個または２個以上を投与
するためには一般に５mgから0.5ｇの有効物質を
含有するであろう。いずれにしろ個々の患者に最
適であると思われる実際の用量は医師が決定する
であろう。これは患者個人の年令、体重および反
応性に応じて変わると考えられる。前記の用量は
平均的な場合を例示したものである。もちろんこ
れよりも高いかまたは低い用量範囲が相応する
個々の例もあり、これらは本発明の範囲に含まれ
る。 あるいは式（）の抗真菌化合物を坐剤もしく
は膣坐剤の形で投与することもでき、またはロー
シヨン、液剤、クリーム、軟こうもしくは散粉剤
の形で局所的に適用することもできる。たとえば
これらをポリエチレングリコールまたは流動パラ
フインの水性エマルジヨンを含むクリームに含有
させることもできる。あるいはこれらを１〜10％
の濃度で、必要と思われる安定剤および保存剤と
共に白ろうまたは白色軟質パラフイン基剤を含む
軟こうに含有させることもできる。 下記の例は本発明を具体的に示すものである。
温度はすべて℃による。 実施例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（メシ
ルメチルチオ）−１−（1H−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−プロパン−２−オー
ル・シユウ酸塩の製造 ２−（２，４−ジクロルフエニル）−１−メルカ
プト−３−（1H−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−プロパン−２−オール（0.304ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、水素化
ナトリウム（油中の50％分散液58mg、1.2当量）
を添加した。10分間撹拌したのち、クロルジメチ
ルスルホン（0.141ｇ、1.1当量）を添加し、反応
混合物を一夜（18時間）撹拌した。次いで反応混
合物を水（20ml）に注入し、酢酸エチル（３×20
ml）で抽出した。有機抽出液を合わせて飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、
蒸発させてゴム状物0.55ｇを得た。 このゴム状物をシリカ上で、イソプロパノール
５％および水酸化アンモニウム0.5％を含有する
塩化メチレンにより溶離するクロマトグラフイー
処理し、ゴム状物を得た。これはエーテルおよび
酢酸エチルの混合物中でシユウ酸と結晶状シユウ
酸塩を形成し、表題の化合物を与えた。0.116ｇ、
融点131〜133゜。 元素分析： 実測値：Ｃ、350；Ｈ、3.2；Ｎ、6.9 C₁₃H₁₅Cl₂N₃O₃S₂・２（COOH）₂理論値：
Ｃ、35.4；Ｈ、3.3；Ｎ、7.3％ 実施例 ２ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（メチ
ルスルフイニルメチルチオ）−１−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン
−２−オールの製造 前記実施例１と同様な様式で上記のスルフイニ
ル化合物を用い、ただし溶剤として乾燥DMFを
用いて表題の化合物を製造した。クロマトグラフ
イーは塩化メチレン中の10％イソプロパノール／
１％水酸化アンモニウムを用いて行つた。第１の
ジアステレオマー対は酢酸エチルから結晶化さ
れ、表題の化合物を与えた。融点147〜149゜。 元素分析 実測値：Ｃ、41.1；Ｈ、3.9；Ｎ、11.3 C₁₃H₁₅CL₂N₃O₂S₂理論値：
Ｃ、41.0；Ｈ、4.0；Ｎ、11.0％。 第２のジアステレオマー対はシユウ酸塩（融点
171〜173℃）に変えられ、NMRおよび質量分析
により定性された。 実施例 ３ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（２−
〔メシルアミノ〕エチルチオ）−１−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン
−２−オール・シユウ酸塩の製造 ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（２−
アミノエチルチオ）−１−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
（0.347ｇ）をピリジン（３ml）に溶解し、溶液を
氷浴中で５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル
（0.126ｇ、1.1当量）を５分間にわたつて滴加し
た。５℃で30分間撹拌したのち混合物を飽和塩化
ナトリウム溶液（20ml）に注入し、酢酸エチル
（３×10ml）で抽出した。有機抽出液を合わせて
飽和塩化ナトリウム溶液（２×10ml）で洗浄し、
乾燥させ（Na₂SO₄）、蒸発させて、橙色のゴム
状物を得た。0.31ｇ。 このゴム状物をシリカ上で、イソプロパノール
５％を含有する塩化メチレンで溶離するクロマト
グラフイー処理して無色ゴム状物を得た。これを
酢酸エチル／エーテル混合物中でジユウ酸塩に変
えた。このシユウ酸塩をイソプロパノール／エー
テルから再結晶して表題の化合物の無色結晶を得
た。0.173ｇ、融点115〜118゜。 元素分析： 実測値：Ｃ、37.0；Ｈ、3.9；Ｎ、10.8 C₁₄H₁₈Cl₂N₄O₃S₂・（COOH）₂理論値：
Ｃ、37.3；Ｈ、3.9；Ｎ、10.8％ 実施例 ４ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（ピペ
リジノスルホニルメチルチオ）−１−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン
−２−オールの製造 ２−（２，４−ジクロルフエニル）−１−メルカ
プト−３−（1H−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−プロパン−２−オール（0.304ｇ）をテ
トラヒドロフラン（５ml）中で撹拌し、その間に
水素化ナトリウム（油中の50％分散液58mg、1.2
当量）を一度に添加した。さらに５分間撹拌した
のちＮ−（クロル−メチルスルホニル）ピペリジ
ン（0.296ｇ、1.1当量）を添加し、還流下に３時
間撹拌した。反応混合物を室温にまで放冷したの
ち氷／水混合物（20ml）に注入し、酢酸エチル
（３×15ml）で抽出した。有機抽出液を合わせて
乾燥させ（Na₂SO₄）、蒸発させてゴム状物を得
た。0.71ｇ。 シリカ上でメタノール10％を含有する酢酸エチ
ルにより溶離するクロマトグラフイーでは部分的
に精製されたにすぎない。生成物を含有する画分
（TLCにより判定）を合わせて再びシリカ上で、
イソプロパノール５％および水酸化アンモニウム
0.5％を含有する塩化メチレンで溶離するクロマ
トグラフイー処理を行い、白色固体を得た。これ
をイソプロパノール／エーテルより再結晶し、表
題の化合物の無色結晶を得た。0.067ｇ、融点126
〜128℃。 元素分析： 実測値：Ｃ、44.2；Ｈ、4.7；Ｎ、12.3 C₁₇H₂₂Cl₂N₄O₃S₂理論値：
Ｃ、43.9；Ｈ、4.8；Ｎ、12.0％ 実施例 ５ ２−（２，４−ジクロフエニル）−３−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルエチルチオ）−１−
（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−プロパン−２−オール塩酸塩・1/2水化物の
製造 ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（２−
カルボキシエチルチオ）−１−（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オ
ール（0.38ｇ）をジオキサンに懸濁し、その間に
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.172ｇ、1.5当
量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.309ｇ、1.5当量）を添加した。反応混合物を
室温で一夜（19時間）撹拌した。無水ジメチルア
ミン（0.09ｇ、2.0当量）を添加し、30分間撹拌
を続けた。 沈殿したジシクロヘキシル尿素を去し、液
を蒸発させてゴム状物となし、これを酢酸エチル
（15ml）に溶解した。酢酸エチル溶液を飽和塩化
ナトリウム溶液（３×10ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO₄）、蒸発させてゴム状物となした。0.53
ｇ。 このゴム状物をシリカ上でエーテル20％を含有
するアセトンにより溶離するクロマトグラフイー
処理した。得られたゴム状物を酢酸エチル中で塩
酸塩に変え、表題の化合物をガラス状物として得
た。143mg、融点48〜53℃。 元素分析： 実測値：Ｃ、42.5；Ｈ、4.3；Ｎ、12.2 C₁₆H₂₀Cl₂N₄O₂S.HCl.1/2H₂O理論値：
Ｃ、42.8；Ｈ、4.9：Ｎ、12.5％ 実施例 ６〜８ 上記実施例と同様にして同一の酸、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドおよび適宜なアミンから出発して下記の化
合物を製造し、塩酸塩として定性した。

【表】 実施例７の場合はイソプロパノール（５％）お
よび酢酸（0.5％）を含有する塩塩化メチレンで
溶離することによりクロマトグラフイーを行つて
ゴム状物を得た。これを塩酸塩に変えた。 下記の製造例は特定の出発物質に至る経路を具
体的に示したものである。温度はすべて℃によ
る。 製造例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（２−
アミノエチルチオ）−１−（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オ
ール・シユウ酸塩の製造 ２−アミノエタンチオール塩酸塩（1.2ｇ）を
ジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、５℃に
冷却し、水素化ナトリウム（油中の50％分散液
1.6ｇ、3.3当量）を10分間にわたつて少量ずつ添
加した。15分間撹拌したのち２−（２，４−ジク
ロルフエニル）−２−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）オキシラン・メシラー
ト（3.60ｇ）を10分間にわたつて少量ずつ添加し
た。撹拌を室温で一夜（20時間）続けた。次いで
反応混合物を氷（150ml）上に注ぎ、酢酸エチル
（３×50ml）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥
させ（Na₂SO₄）、減圧下に蒸発させてゴム状物
を得た。3.0ｇ。 シリカ上でクロロホルム中の10％メタノールを
用いて溶離するクロマトグラフイーによりゴム状
物を得た。1.8ｇ、52％。 このゴム状物の一部をエーテル中のシユウ酸に
よりシユウ酸塩に変えて結晶性固体となし、これ
をイソプロパノールから再結晶して表題の化合物
の無色結晶を得た。融点168〜170゜。 元素分析： 実測値：Ｃ、41.3；Ｈ、4.4；Ｎ、13.3 C₁₃H₁₆Cl₂N₄OS.（COOH）₂理論値：
Ｃ、41.2；Ｈ、4.1、Ｎ、12.8％ 製造例 ２ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−メルカ
プト−１−（1H−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−プロパン−２−オールの製造 ２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−２−（２，４−ジクロルフエニル）オ
キシラン５ｇ（0.185モル）をチオール酢酸
（CH₃COSH）（５ml）中で緩和な還流下に３時間
加熱した。次いで混合物を冷却し、氷冷した飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）および酢酸エ
チル（200ml）の混合物に添加し、水層を分離し
た。有機層を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でさらに４回洗浄し（合計200ml）、乾燥させ
（MgSO₄）、蒸発させて赤色ゴム状物を得た。こ
れをエタノール（20ml）に溶解し、この溶液を撹
拌および氷冷したエタノール（100ml）中のナト
リウムエトキシド（3.78ｇ、0.0556モル）の溶液
に15分間にわたつて滴加した。１時間後に混合物
を1N塩酸（100ml）に注入し、次いでこの溶液を
固体炭酸水素ナトリウムの添加により中和した。
塩化メチレン（６×50ml）で抽出し、乾燥させ
（MgSO₄）、抽出液を合わせて蒸発させ、ゴム状
物を得た。これをシリカ上で酢酸エチルにより溶
離するクロマトグラフイー処理し、酢酸エチル／
ヘキサンから１回再結晶したのち表題の化合物を
得た。収量2.3ｇ、融点139〜142.5゜。 元素分析： 実測値：Ｃ、43.3；Ｈ、3.7、Ｎ、14.0 C₁₁H₁₁Cl₂N₃OS理論値：
Ｃ、43.4；Ｈ、3.6；Ｎ、13.8％ 製造例 ３ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−３−（２−
カルボキシエチルチオ）−１−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２
−オールの製造 ３−メルカプトプロピオン酸（1.2ｇ、1.1当
量）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、
氷浴中で５℃に冷却した。水素化ナトリウム（油
中の50％分散液1.6ｇ、3.3当量）を10分間にわた
つて少量ずつ添加し、次いで２−（２，４−ジク
ロルフエニル）−２−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）−オキシラン・メシラ
ート（3.6ｇ）を添加した。一夜（19時間）撹拌
したのち混合物を氷（200ml）上に注ぎ、塩化メ
チレン（３×50ml）で抽出した。水層を塩酸
（5N）でPH３に調整し、塩化メチレン（３×50
ml）で抽出した。有機抽出液を合わせて飽和塩化
ナトリウム溶液（２×50ml）で洗浄し、乾燥させ
（Na₃SO₄）、減圧下に蒸発させてゴム状物を得
た。5.6ｇ。 これをシリカ上でクロマトグラフイー処理し
た。イソプロパノール10％および酢酸１％を含有
する塩化メチレンで溶離し、濃縮したのち固体を
得た。これをイソプロパノール／エーテル混合物
から再結晶して、表題の化合物の無色結晶を得
た。1.18ｇ、融点179〜181゜、31％。 元素分析： 実測値：Ｃ、44.7；Ｈ、4.2；Ｎ、11.5 C₁₄H₁₅Cl₂N₃O₃S理論値：
Ｃ、44.7；Ｈ、4.0；Ｎ、11.2％ 製造例 ４ (i) ２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−2′，4′−ジクロルアセトフエノン(A)の
製造 この化合物は英国特許第1512918号明細書に
記載の方法と同様にして製造された。 (ii) １−（２，４−ジクロルフエニル）−１−（1H
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−オキシラン(B)の製造 水素化ナトリウム（油中の50％懸濁液）3.78ｇ
（0.079モル）を撹拌下に乾燥エーテル20mlに懸濁
した。次いでエーテルをデカンテーシヨンにより
除去し、水素化ナトリウムを乾燥窒素流中で乾燥
させた。乾燥ジメチルスルホキシド100mlを添加
したのち乾燥粉末状のヨウ化トリメチルスルホキ
ソニウム17.34ｇ（0.079モル）を15分間にわたつ
て少量ずつ添加した。得られた混合物を室温（20
℃）で30分間撹拌した。次いで化合物(A)18.33ｇ
（0.072モル）を乾燥ジメチルスルホキシド50ml中
の溶液として添加した。混合物を60℃に３時間加
熱し、次いで室温に一夜放置した。反応混合物を
氷中で冷却し、反応を停止させた。次いで生成物
を酢酸エチル（600ml）中に抽出した。酢酸エチ
ル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して、赤色ゴム状物を得た。このゴム状物をシ
リカ上でエーテルにより溶離するカラムクロマト
グラフイー処理し、次いで適切な画分を蒸発させ
ることにより表題の化合物(B)6.62ｇ（34.4％）が
ゴム状物として得られた。これを結晶化させるこ
とはできなかつた。NMR（CDCl₃）は目的の構造
に一致した。次いで化合物(B)はをメタンスルホン
酸を使用して常法によりメシラートに変え、その
まま使用した。 カンジダ・アルビカンスに感染したマウスにお
ける実施例の化合物の経口PD₅₀値は下記のとお
りである。 実施例No. PD₅₀（mg／Kg） １ 4.2 ２ 2.2 ３ 〜17 ４ 〜20 ５ 2.2 ６ 9.4 ７ 〜20 ８ 〜20 最も好ましい個々の化合物は実施例１、２およ
び５のものである。 マウスを用いて実施例２の化合物を夫々20mgお
よび40mg／Kg静脈投与して急性毒性を調べたが、
40mg／Kgの投与でも急性毒性は認められなかつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｒはハロゲン原子１〜３個により置換され
   ているフエニル基であり、 R¹は(a)【式】（C₁−C₄アルキル）、(b)−SO₂（C₁ −C₄アルキル）、(c)−SO₂NR²R³（式中R²および
   R³は双方ともC₁−C₄アルキル基であるか、ある
   いはR²およびR³はそれらが結合しているＮ原子
   と共にピペリジノ基を表わす）、(d)−NHSO₂（C₁
   −C₄アルキル）、および(e)−CONR⁴R⁵（式中R⁴は
   ＨまたはC₁−C₄アルキル基であり、R⁵はC₁−C₄
   アルキル基であるか、あるいはR⁴およびR⁵はそ
   れらが結合しているＮ原子と共にピペリジノ基を
   表わす）から選ばれ、そして ｎは１または２であり、ただしR¹が−NHSO₂
   （C₁−C₄アルキル）である場合、ｎは２である］
   の化合物、あるいは薬学的に受容できるそれらの
   塩。 ２ Ｒが２，４−ジクロルフエニル基であり、(a)
   ｎが１でありかつR¹が【式】（C₁−C₄アルキ ル）もしくは−SO₂（C₁−C₄アルキル）であるか、
   または(b)ｎが２でありかつR¹が−CONR⁴R⁵（式
   中R⁴およびR⁵は同第１項に定義されたものであ
   る）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ (a)ｎが１でありかつR¹が 【式】もしくは−SO₂CH₃であるか、また は(b)ｎが２でありかつR¹が−CON（CH₃）₂である
   特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ 一般式 ［式中Ｒはハロゲン原子１〜３個により置換され
   ているフエニル基であり、 R¹は(a)【式】（C₁−C₄アルキル）、(b)−SO₂（C₁ −C₄アルキル）、(c)−SO₂NR²R³（式中R²および
   R³は双方ともC₁−C₄アルキル基であるか、ある
   いはR²およびR³はそれらが結合しているＮ原子
   と共にピペリジノ基を表わす）、(d)−NHSO₂（C₁
   −C₄アルキル）、および(e)−CONR⁴R⁵（式中R⁴は
   ＨまたはC₁−C₄アルキル基であり、R⁵はC₁−C₄
   アルキル基であるか、あるいはR⁴およびR⁵はそ
   れらが結合しているＮ原子と共にピペリジノ基を
   表わす）から選ばれ、そして ｎは１または２であり、ただしR¹が−NHSO₂
   （C₁−C₄アルキル）である場合、ｎは２である］
   の化合物、または薬学的に受容できるそれらの塩
   を薬学的に受容できる希釈剤またはキヤリヤーと
   共に含む、真菌感染の治療剤。