DK162494B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK162494B
DK162494B DK337183A DK337183A DK162494B DK 162494 B DK162494 B DK 162494B DK 337183 A DK337183 A DK 337183A DK 337183 A DK337183 A DK 337183A DK 162494 B DK162494 B DK 162494B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
preparation
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
DK337183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK337183D0 (da
DK162494C (da
DK337183A (da
Inventor
Geoffrey Edward Gymer
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK337183D0 publication Critical patent/DK337183D0/da
Publication of DK337183A publication Critical patent/DK337183A/da
Publication of DK162494B publication Critical patent/DK162494B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162494C publication Critical patent/DK162494C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

! DK 162494B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf, som har antifungal aktivitet og er nyttige til behandling af svampeinfek-5 tioner hos dyr, herunder mennesker. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er defineret ved nogle fremgangsmådevarianter som angivet i krav l's kendetegnende del.
Ued fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles for-10 bindeiser med den almene formel:
OH
I 1 N N-CH2-<j:-CH2-S-(CH2)n-R ---(I) ‘==rN R 15 hvori R betyder phenyl med 1-3 subs ti tuen ter, som hver for sig er valgt blandt halogen og CF,, n er 1 eller 2, og R er valgt blandt 0 20 (a) -S(C1_4alkyl), (b) -S02 (C^alkyl), (c) -S0^NR2R3 hvor enten R2 og R3 begge er C^_4alkyl, eller R og R3 sammen med N-atomet, hvortil de er knyttet, betyder piperidino, (d) -NHS09(C, .alkyl) og (e) -CONR^R3 hvor 4 L 5 enten R er H eller C. ^alkyl, og R er C, .alkyl, eller 25 R og R sammen med N-atomet, hvortil de er knyttet, betyder piperidino, idet n er 2, når R^ er -NH-S02(C^ ^al-kyl), og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Foretrukne eksempler på de nævnte substituerede phenyl-30 grupper er phenyl substitueret med 4-fluor? 4-chlor, 4-brom, 2,4-dichlor, 2,4-difluor, 2,4,6-trifluor og 4-brom-2,5-difluor. R er mest foretrukket 2,4-dichlorphe-nyl.
35 "Halogen" betyder F, Cl, Br eller I.
2 DK 162494 B
Alkylgrupperne kan ware ligekædede eller forgrenede.
1 0 Når n er 1, er R fortrinsvis f eller -S-(C^_^alkyl) 5 -S07(C., .alkyl). Når n er 2, er R^ fortrinsvis -CONR^R^, L 5 hvor R og R har den ovenstående betydning.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i farmaceutiske præparater om-^ fattende en forbindelse med formlen (I) eller et farma ceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel bærer.
15
Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ad de følgende tre reaktionsveje: i)Base 0 t 20 (1) ii)X-(CH-) -S- (C. ,, alkyl) Δ n J.-4 r\ * OH OH 7 » ' t N N-CH.-C-CH_-SH ->n^C-CH„-S-(CH0) -S-(C, , U j 2,2 , 2 2 n 1-4 N . R \ R alkyl) 25 (II) \ \ i) Base \i) X~(CH2)nS02(Cl 4 alkyl)
\ OH
30 ’ ^ ~»«r-C-CH2-S-(CH2)nS02(C1_4 alkyl)
R
i)Base yf ii)X-(CH2)nS02NR2R3
35 OH
<wArv-C-CH0-S- (CH,) S07NR2R3
,2 2 n Z
(X=C1 R
eller Br) 3
DK 162494 B
Ved en typisk procedure omrores thiolen (II) i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dimethyl-formamid, med en base, såsom natriumhydrid, i nogle få minutter. Derpå tilsættes halogenforbindelsen, og re-5 aktanterne omrøres sammen ued stuetemperatur i op til omkring 18 timer eller under opvarmning i et kortere tidsrum, f.eks. 3 timer under tilbagesualing, for at fremskynde reaktionen. Produktet kan isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
10
Forbindelserne med formlen (II) er beskrevet i den sideløbende EP patentansøgning nr. 83301679.3.
(2) 15
OH
^ I
ir n-ch2-c-ch2-s-(ch2),nh,
\= / R
20 alkyl) S02C1.
OH
25 ^ N N-CH9-C-CH2-S- (CH2) 2NHS02 (Cx _ 4 alkyl).
^=N R
Reaktionen udføres typisk ved lav temperatur,(f.eks.
30 5 °C) i et organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin.
Produktet kan derpå isoleres og renses konventionelt.
Sulfonylchlorid-udgangsmaterialet er kommercielt tilgængeligt.
Fremstillingen af et typisk aminudgangsmateriale er beskrevet i de efterfølgende eksempler.
35 4 (3)
DK 16 2 4 9 4 B
OH
ς N H-CH--C-CH- -S-(CH0) -CO_H
° v j 2 j 2 2 n 2
N R
N-hydroxysuccinimid', ^0 dicyclohexylcarbodiimidj 4 5 RRNH.
''
OH
15 - 1 i c N N-CH_ -C-CH* -S (CH ) CONR R .
\ / 21 2 2 ” ^== N R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 2
Ued en typisk procedure suspenderes syren i et egnet 3 opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, og der tilsættes N- 4 hydroxysuccinimid og dicyclohexylcarbodiimid. Efter omrøring i nogle få timer ved stuetemperatur tilsættes 5 aminen, og omrøringen fortsættes i et kort tidsrum, 6 7 f.eks. 30 minutter, hvorefter produktet kan isoleres 8 konventionelt. Aminudgangsmaterialet er kommercielt til 9 gængeligt. Fremstillingen af et typisk syreudgangsmate 10 riale er beskrevet i de efterfølgende eksempler.
11
Hvor de fremstillede forbindelser indeholder et eller flere optisk aktive centre, kan de adskilte former opnås ved konventionelle metoder.
5 DK 162494B
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der er dannet ud fra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditions-5 salte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvi-10 molære mængder af den frie base og den ønskede syre, hvorefter det ønskede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet .
Opfindelsen omfatter også fremstillingen af alkalimetalsalte, som kan fremstilles konventionelt.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige 2q til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesker, forårsaget af blandt andet arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton eller slimhindeinfektioner forårsa-25 get af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes systemisk til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks.
Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma 3Q eller Blastomyces.
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan udføres ved bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC) af prøveforbindelserne i et egnet medium, hvorved der ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis podes en række agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkor-
DK 162494 B
6 poreret i en bestemt koncentration, med en standard-kultur af f.eks. Candida albicans, og huer plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre ® mikroorganismer, der kan anvendes ved sådanne prøvninger, er f.eks. Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epider-mophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
10
In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med en stamme af Candida albicans. Akti-15 viteten baseres pa overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter døden af en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, hvorved forbindelsen giver 50 % beskyttelse over for infektionens dødelige virkning, noteres.
20
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene, men i almindelighed vil de blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceu-25 tisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De kan 30 injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkelig salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
35
7 DK 162494B
Til oral og parenteral indgivning til mennesker vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) (eller farmaceutisk acceptable salte deraf) 5 være fra 0,1 til 5 mg/kg (i delte doser), når de indgives ad den orale eller den parenterale vej. Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne typisk indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning alene eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i 1° hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion.
De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitst ilfælde. Der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, 15 hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi .
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, el-20 ler de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller et pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylen-glycoler eller flydende paraffin, eller de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10¾ i en salve beståen-25 de af en hvid voks eller hvid blød paraffinbase sammen med sådanne stabiliseringsmidler og konserveringsmidler, som kan være nødvendige.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af op-30 findelsen.
35 8
DK 162494 B
EKSEMPEL 1
Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(mesylmethyl-thio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol, oxalatsalt
OH
i K N-CH.-C-CH-SH + CH_SO.CH_Cl
\ j Z - L· J / Z
fyC1
KaH
OH
N-CH2-C-CH2-S-CH2S02CH3
Cl 2-(2,4-Dichlorphenyl)-l-mercapto-3-(lH-l,2,4-triazol-5 1-yl)propan-2-ol (0,304 g) blew opløst i tørt tetra-hydrofuran (5 ml), og der tilsattes natriumhydrid (58 mg af en 50?£ dispersion i olie, 1,2 ækv.). Efter omrøring i 10 minutter tilsattes chlordimethyl-sulfon (0,141 g, 1,1 ækv.), og reaktionsblandingen 10 blev omrørt natten over (18 timer). Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand (20 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret (Na2S0^) og inddampet til en gummi, 0,55 g.
DK 162494 B
9
Denne gummi blev chromatograferet på siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende 5?ό isopropylalkohol og 0,5?ό ammoniumhydroxid til opnåelse af en gummi, som dannede et krystallinsk oxalat 5 med oxalsyre i en blanding af ether og ethylacetat, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 0,116 g, smp. 131-131 °C.
Analyse:
Fundet: C 35,0; H 3,2; N 6,9; 10 C13H15C12N303S2.2(COOH)2 kræver: C 35,4; H 3,3; N 7,38.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(methylsulfinyl-methylthio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol
OH
tv N-CEL-C-CH-SH
\ / 2| 2
'—N
M
Cl
NaH, CH,SCH,C1 3v 2 OH 0 ^ 1 f IT N-CH0-C-CH0-SCH,S-CH, \ / 2 I 2 2 ^ ψ
Cl
DK 162494B
ία
Den i overskriften angivne forbindelse blev fremstillet på lignende måde som eksempel 1 under anvendelse af den ovenfor viste sulfinylforbindelse, men der anvendtes tørt dimethylformamid som opløsningsmiddel, 5 og chromatografien blev gennemført under anvendelse af 10¾ isopropylalkohol/1% ammoniumhydroxid i methy-lenchlorid. Det første diastereoisomere par blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 147-149 °C.
10 Analyse:
Fundet: C 41,1; H 3,9; N 11,3; C13H15C12N3°2S2 kræver: C 41»°; H 4>0> 11,0¾.
Det andet diastereoisomere par blev omdannet til oxalat-saltet, smp. 171-173 °C, og blev karakteriseret ved 15 NMR og massespektroskopi.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(2-[mesylamino]-ethylthio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol, oxalat-salt_ 11
DK 162494B
OH
i N N-CH„-C-CH_-S-CH_CH0NH0
W/ i L L L L
Ψ
Cl ch3so2ci
V
OH
N N-CH.-C-CH.SCH-CH-NHSO-CH- . / 2 i 2 2 2 23
Cl (5) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(2-aminoethylthio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (0,347 g) blev opløst 1 py-ridin (3 ml), opløsningen blev afkølet til 5 °C i et isbad, og der tilsattes dråbevis methansulfonylchlo-5 rid (0,126 g, 1,1 ækv.) i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 30 minutter ved 5 °C blev blandingen hældt ud i mættet natriumchloridopløsning (20 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 10 ml). Den kombinerede organiske ekstrakt blev vasket med mættet natriumchlo-10 ridopløsning (2 x 10 ml), tørret (Na2S0^) og inddampet til en orange gummi, 0,31 g.
Denne gummi blev chromatograferet på siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende 5% iso-propylalkohol til opnåelse af en farveløs gummi, som 15 blev omdannet til oxalatsaltet i en blanding af ethylacetat og ether. Oxalatsaltet blev omkrystalliseret fra 12
DK 162494 B
isopropylalkohol/ether, hvorved der blev opnået farveløse krystaller af den i overskriften angivne forbindelse, 0,173 g, smp. 113-118 °C.
Analyse: 5 Fundet: C 37,0; H 3,9; N 10,8;
Ci4hi8C1203S2.(C00h)2 kræver: C 37,3; H 3,9; N 10,8¾.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af 2-((2,4-dichlorphenyl)-3-(piperidinosul-fonylmethylthio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol L,- \ / 21 2 (7
Cl C1CH2SQ2N^ ^
OH
N N-CH_-C-CHo-S-CHoS0-N \ \ / 21 2 22\_/ N ifC1
Cl
DK 162494 B
13 2-(2,4-Dichlorphenyl)-l-mercapto-3-(lH-l,2,4-triazol- 1-yl)-propan-2-ol (0,304 g) bleu omrørt i tetrahydro-furan (5 ml), medens der tilsattes atriumhydrid (58 mg af en 50¾ dispersion i olie, 1,2 ækv.) i 5 en portion. Efter omrøring i yderligere 5 minutter sattes N-(chlormethylsulfony1)piperidin (0,296 g, 1,1 æku.), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen fik lov at afkøles til stuetemperatur og blev derpå hældt ud i en 10 blanding af is og vand og blev ekstraheret med ethyl-acetat (3 x 15 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, tørret (Na2S0^) og inddampet til en gummi, 0,71 g.
Chromatografi på siliciumdioxid under eluering med 15 ethylacetat indeholdende 10¾ methanol gav kun en delvis rensning. Fraktionerne indeholdende produktet (bedømt ved tyndtlagschromatografi) blev kombineret og chromatograferet igen på siliciumdioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende 5% isopropyl-20 alkohol og 0,5¾ ammoniumhydroxid til opnåelse af et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra isopro-pylalkohol/ether, hvorved der blev opnået farveløse krystaller af den i overskriften angivne forbindelse, 0,067 g, smp. 126-128 °C.
25 Analyse;
Fundet: C 44,2; H 4,7; N 12,3 C17H22C12N403S2 kræver: C 43,9; H 4,8; N 12,0¾.
Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(2-[N,N-dimethyl- carbamoyl]-ethylthio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-propan- 2-ol-hydrochloridhemihydrat 14
DK 162494 B
EKSEMPEL 5
OH
^ 1
N N-CH_-C-CH0S“CH_ CH-COOH
\ / 2 Ϊ 2 22
Cl K-hydroxysucciniæid, dicyclohexylcarbodiimid, (ce3)2nh
V
OH
N N“CH0-C-CH_-S-CH0 CH« CON (CH. ) 0
\ j l \ l l l s L
Cl 1 2 3 4 5 6 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(2-carboxyethylthio)-l-(lH- 2 l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol (0,38 g) blev/ suspen 3 deret i dioxan, medens der tilsattes N-hydroxysuccinimid 4 (0,172 g, 1,5 ækv.), og dicyclohexylcarbodiimid (0,309 g, 5 1,5 ækv.“). Reaktionsblandingen blev omrørt natten over 6 (19 timer) ved stuetemperatur. Der tilsattes vandfrit dimethylamin (0,09 g, 2,0 ækv.), og omrøringen fortsattes i 30 minutter.
15
DK 162494B
Det udfældede dicyclohexylurinstof blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet til en gummi, som blev opløst i ethylacetat (15 ml). Ethylacetatopløsnin-gen blev vasket med mættet natriumchloridopløsning 5 ( 3 x 10 ml), tørret (MgSO^) og inddampet til en gummi, 0,53 g.
Denne gummi blev chromatograferet på siliciumdioxid under eluering med acetone indeholdende 20¾ ether.
Den resulterende gummi blev omdannet til hydrochlorid-10 salt i ethylacetat, hvorved den i overskriften angivne forbindelse blev opnået som et glasagtigt stof, 143 mg, smp. 48-53 °C.
Analyse;
Fundet: C 42,5; H 4,3; N 12,2, 15 C16H20CWrHCl.l/2H20 kræver: C 42,8; H 4,9; N 12,5¾.
EKSEMPEL 6-8
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som i det forudgående eksempel ud fra den samme syre, N-hydroxysuccinimid, dicyclohexylcarbodiimid og 20 den passende amin og blev karakteriseret som hydro-chloridsaltene:
OH
I 4 5
N N-CH„-C-CH.-S-CH„ OLCONRV
./2.2 22
'===rN
.HCl Cl 16
DK 162494 B
Eksempel -NR^R1 Smp. Analyse % ('teoretisk (eC) i parentes).
ηΓ· C Η N
6 .(som 1/2 -NH(CH7)_CH- 54-60 45,3 5,5 12,4 hydrat) J J (45,3 5,5 11,7) 7 (som 1/2 -N(C7H-)7 38-41 44,4 5,6 11,8 monohydrat) (44,4 5,6 11,5) 8 (som. 1/2 -N ) 48-52 46,5 5,1 11,9 hydrat) \_J (46,7 5,4 11,5) I eksempel 7 udførtes chromatografien ved eluering med methylenchlorid indeholdende isopropylalkohol (5¾) og eddikesyre (0,5¾) til opnåelse af en gummi, som blev omdannet til hydrochloridsaltet.
De følgende præparationer belyser veje til fremstilling af visse udgangsmaterialer.
Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(2-aminoethylthio)- l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol, oxalatsalt
DK 162494 B
17
Præparation 1 0 / \ N N-CH0-C-CH, \ / 2 i 2
't=rN r-^S^Cl -CH3S03H
V
Cl
HSCH2CH2NH3®Cl®/NaH
V
OH
N N-CH„ -C-CH0-S-CH^CH0 NH_.
\ / 2 2 2 2 2 6“
Cl 2-Aminoethanthiol-hydrochlorid (1,2 g) ble»/ opløst i di-5 methylformamid (50 ml), afkølet til 5 °C, og der tilsattes natriumhydrid (1,6 g af en 50¾ dispersion i olie, 3,3 ækv.) i portioner i løbet af 10 minutter.
Efter omrøring i 15 minutter tilsattes 2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxiranmesylat 10 (3,60 g) i portioner i løbet af 10 minutter. Omrøringen fortsattes natten over (20 timer) ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud på is (150 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Ekstrakterne blev kombineret, tørret (Na2S0^) og inddampet under for- 18
DK 162494 B
mindsket tryk til opnåelse af en gummi, 3,0 g.
Chromatografi på siliciumdioxid under eluering med 10¾ methanol i chloroform gav en gummi, 1,8 g, 32¾.
En portion af denne gummi blev omdannet til oxalatsalt 5 med oxalsyre i ether til opnåelse af et krystallinsk stof, som blev omkrystalliseret fra isopropylalkohol, hvorved der blev opnået farveløse krystaller af det i overskriften angivne produkt, smp. 168-170 °C.
Analyse: 10 Fundet: C 41,3; H 4,4; N 13,3, C13H16C12N40S* (C00H)2 kræver: C 41,2; H 4’lj N 12’8?0'·
Præparation 2
Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-mercapto-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol
/0\ °H
_C__CH_ CH3C0SHv k^K-CH.-C-CH„SCOCH, 2 2-84-Τ’ " 2 . * 5
& tV
Cl Cl ψ
i) C_H ONa/EtOH ^ I
-2-5----.-> N—CH_-— C — CH SH
ii) HC1 \ /
Cl
DK 162494 B
19 2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-oxiran (5 g, 0,185 M) blev opvarmet under mild tilbagesvaling i thioleddikesyre (CH^COSH) (5 ml) i 3 timer. Blandingen blev derpå afkølet og sat til 5 en blanding af isafkølet mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning (200 ml) og ethylacetat (200 ml), og det vandige lag blev skilt fra. Det organiske lag blev vasket yderligere fire gange med isafkølet mættet na-triumhydrogencarbonatopløsning (200 ml i alt), tørret 10 (MgSO^) og inddampet til opnåelse af en rød gummi, som blev opløst i ethanol (20 ml). Denne opløsning sattes dråbevis i løbet af 15 minutter til en omrørt og isafkølet opløsning af natriumethoxid (3,78 g, 0,0556 M) i ethanol (100 ml). Efter 1 time blev blandingen hældt 15 ud i IN saltsyre (100 ml), og denne opløsning blev derefter neutraliseret ved tilsætning af fast natriumhy-drogencarbonat. Ekstraktion med methylenchlorid (6 x 50 ml), tørring (MgSO^) og inddampning af de kombinerede ekstrakter gav en gummi, som blev chromatogra-20 feret på siliciumdioxid under eluering med ethylacetat, hvorved der efter en omkrystallisation fra ethylace-tat/hexan blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, udbytte 2,3 g, smp. 139-142,5 °C.
Analyse; 25 Fundet: C 43,3; H 3,7; N 14,0,
Beregnet for ^ ]. ^n^^N^OS: C 43,4; H 3,6; N 13,8.
Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(2-carboxyethyl- thio)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol 20
DK 162494 B
Præparation 3 0 / \ N N-CH„-C-CH_
w iLQ
IJ ,ch3so3h
Cl
HSCH-CH-COOH/NaH
v 2 2
OH
i
1Γ H-CH„-C-CH«“S-CH_-CH„COOH
\ /1
V
Cl 3-Mercaptopropionsyre (1,2 g, 1,1 ækv.) blev opløst i 5 dimethyl formamid (50 ml) og afkølet til 5 °C i et isbad.
Der tilsattes natriumhydrid (1,6 g af en 50?ό dispersion i olie, 3,3 ækv.) i portioner i løbet af 10 minutter efterfulgt af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxiranmesylat (3,6 g). Efter 10 omrøring natten over (19 timer) blev blandingen hældt ud på is (200 ml) og ekstraheret med methylenchlorid (3 x 50 ml). Det vandige lag blev indstillet til pH 3 med saltsyre (5 N) og ekstraheret med methylenchlorid (3 x 50 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, 15 vasket med mættet natriumchloridopløsning (2 x 50 ml),
DK 162494 B
21 tørret (Na2S0^) og inddampet under formindsket tryk til en gummi, 5,6 g.
Denne gummi blev/ chromatograferet på siliciumdioxid.
Eluering med methylenchlorid indeholdende 10¾ i sopro-5 pylalkohol og 1¾ eddikesyre gav efter koncentrering et fast stof, som blev omkrystalliseret fra en blanding af isopropylalkohol/ether, hvorved der blev opnået farveløse krystaller af den i overskriften angivne forbindelse, 1,18 g (31 %), smp. 179-181 °C.
10 Analyse:
Fundet: C 44,7; H 4,2; N 11,5; C14H15C12N3°3S kræver: C 44>75 H 4>°> N H»2S.
Præparation 4 (i) Fremstilling af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2 ',4 ' -15 dichloracetophenon (A)
Denne forbindelse blev fremstillet ifølge den metode, som er beskrevet i GB patentskrift nr. 1 512 918:
O
^ 11 JT\ N NH + Br.CH.C0/ M-Cl K,C0,, N NCH,C< 'vCl + HBr \ / W-UL* \ / 2 >=/ == N / Acetonitril-, ' N cl / tilbagesvaling Cl 20 timer (A) 22
DK 162494 B
(ii) Fremstilling af l-(2,4-dichlorphenyl)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-oxiran (B) 0 /°\ ^ II . Trimethylsulfoxonium- / \
N^Nicf · ... 4. · N XNCH7C-CH
" NCE^L-< iodid og natrium- i /2. ^
\-^ qi hydrid * rN
? C7
Cl (A) (B) 3,78 g (0,079 mol) natriumhydrid (50?ί dispersion i olie) blev suspenderet under omrøring i 20 ml tørt ether.
5 Etheren blev derpå fjernet ved dekantering, og natrium-hydridet tilsattes i en strøm af tørt niteogen. Der tilsattes 100 ml tørt dimethylsulfoxid efterfulgt af 17,34 g (0,079 mol) tørt pulveriseret trimethylsulfoxo-niumiodid i portioner i løbet af 15 minutter. Den resul-10 terende blanding blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur (20 °C). Derpå tilsattes 18,33 g (0,072 mol) forbindelse (A) som en opløsning i 50 ml tørt dimethylsul-foxid. Blandingen blev opvarmet til 60 °C i 3 timer og stod derpå ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblan-15 dingen blev afkølet og udslukt i is. Produktet blev derpå ekstraheret i ethylacetat (600 ml). Ethylacetatlaget blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af en rød gummi. Søjleshromatografi af gummien på siliciumdioxid under eluering med ether 20 efterfulgt af inddampning af passende fraktioner gav 6,62 g (34,4 %) af den i overskriften angivne forbindelse (B) som en gummi, der ikke kunne krystalliseres. NMR (CDCl-j) stemte overens med den ønskede struktur. Forbindelse (B) blev derpå omdannet til mesylatet på konventi-25 onel måde under anvendelse af methansulfonsyre og anvendt direkte.
DK 162494 B
23
Orale PD,-g-værdier for de i eksemplerne fremstillede forbindelser hos mus inficeret med Candida albicans er som følger:
Eksempel nr. —D50 (mq/kq) 1 4,2 2 2,2 3 cxj17 4 oj 20 5 2,2 6 9,4 7 (O 20 8 ^v/ 20
De mest foretrukne enkelte forbindelser er dem fra 5 eksempel 1, 2 og 5.

Claims (5)

24 DK 162494 B Patentkrav/ : 5 _____________________
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser med den almene formel: . OH 10 n^N'n-ch,-c-ch.-s-(ch ) -R1 —r (i) w i hvori R betyder phenyl med 1-3 substituenter, som hver for sig er valgt blandt halogen og CF^, n er 1 eller 2, og Rx er valgt blandt 0 (a) -S(C1_4alkyl), (b) -SO^C^alkyl), (c) -S02NRZR3, hvor enten RZ og R3 begge er C^_4alkyl, eller RZ og R3 sammen med N-atomet, hvortil de er knyttet, betyder pipe- 20 ridino, (d) -NHS09(C, ,alkyl) og (e) -CONR^R5, hvor enten
2. Fremgangsmåde (1) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som base anvendes natriumhydrid.
3. Fremgangsmåde (1) ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med formlen (II), hvori R er 2,4-dichlorphenyl, og en for- 10 bindelse med formlen X-iCHg^-R^ » hvori X er Cl, n er 1, og R1' er 0 eller -S0„CH,. 4> 2 3 -S-CH2
4. Fremgangsmåde (2) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med formlen (III), hvori R er 2,4-dichlorphenyl. 1
4 L 1 4 5 R betyder H eller C,.alkyl, og R betyder C, .alkyl, 4 5 1 4 14 eller R og R sammen med N-atomet, hvortil de er knyttet, betyder piperidino, idet n er 2, når R^ er -NHSC^CC^ ^- alkyl), eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 25 kendetegnet ved, at (1) en forbindelse med formlen: OH
30 I K N-CH-C-CH.-SH (xi) \ / 2 i 2 UD '-N R 35 DK 162494 B hvori R har den ovenstående betydning, omsættes med en base, og produktet deraf omsættes med en forbindelse med formlen: X-(CH„) -R1' L n hvori n har den ovenstående betydning, R er valgt blandt 5 0 (a) -S-(C1 .alkyl), (b) -S09(C .alkyl) og (c) -S0?NR2R3 ia2 3 z 1 4 2Z3 hvor enten R og R begge er ^alkyl, eller R og R sammen med N-atomet, hvortil de er knyttet, betyder pipe-ridino, og X betyder Cl eller Br, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R og n har den ovenstående 1 1' betydning, og R er R , eller (2) en forbindelsé med formlen: OH
15 I » N-CH2-C-CH2-S-(CH2^ NH2 ---(III) R hvori R har den ovenstående betydning, omsættes med en forbindelse med formlen (C^ ^alky1)S02C1, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R har den ovenstående 2° 2 betydning, n er 2, og R er -NHS02(C^_^alkyl), eller (3) en forbindelse med formlen: OH
25 N^^N-CH^C-CH^S-iCH^-COOH ---(IV) \=Ν R hvori R og n har den ovenstående betydning, omsættes med N-hydroxysuccinimid og dicyclohexylcarbodiimid, og det 30 dannede produkt omsættes med en forbindelse med formlen: R4R5NH hvori R4 og R3 har den ovenstående betydning, til dannelse 35 af en forbindelse med formlen (I), hvori R og n har den 1 4 5 4 5 ovenstående betydning, og R er -CONR R , hvor R og R DK 162494 B har den ovenstående betydning, hvorpå en under (1), (2) eller (3) dannet forbindelse, om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5. Fremgangsmåde (3) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med formlen (IV), hvori R er 2,4-dichlorphenyl, og n er 2, og en forbind- 4 5 4 5 else med formlen R R NH, hvori R og R begge er CH^.
DK337183A 1982-07-24 1983-07-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK162494C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221477 1982-07-24
GB8221477 1982-07-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK337183D0 DK337183D0 (da) 1983-07-22
DK337183A DK337183A (da) 1984-01-25
DK162494B true DK162494B (da) 1991-11-04
DK162494C DK162494C (da) 1992-04-06

Family

ID=10531893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK337183A DK162494C (da) 1982-07-24 1983-07-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4507484A (da)
EP (1) EP0100193B1 (da)
JP (1) JPS5933271A (da)
AT (1) ATE17239T1 (da)
DE (1) DE3361708D1 (da)
DK (1) DK162494C (da)
GR (1) GR78881B (da)
IE (1) IE55696B1 (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2539611Y2 (ja) * 1989-09-20 1997-06-25 株式会社荏原製作所 自吸式ポンプ
TW206224B (da) * 1989-12-14 1993-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2038201A1 (en) * 1990-03-15 1991-09-16 Katsumi Itoh Triazoles, their production and use
NO913302L (no) * 1990-08-26 1992-03-02 Sankyo Co Anti-fungale triazolderivater, samt fremstilling og anvendelse derav
CN1046278C (zh) * 1993-05-10 1999-11-10 科研制药株式会社 吡咯胺衍生物
JPH09505083A (ja) * 1994-03-12 1997-05-20 ユーハン・コーポレーション トリアゾール化合物およびその製造方法
ATE206410T1 (de) * 1995-04-06 2001-10-15 Sankyo Co Triazole als fungizide mittel.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ATE17239T1 (de) 1986-01-15
US4507484A (en) 1985-03-26
JPS6345673B2 (da) 1988-09-12
DE3361708D1 (en) 1986-02-13
DK337183D0 (da) 1983-07-22
DK162494C (da) 1992-04-06
EP0100193A1 (en) 1984-02-08
JPS5933271A (ja) 1984-02-23
GR78881B (da) 1984-10-02
IE831731L (en) 1984-01-24
EP0100193B1 (en) 1986-01-02
DK337183A (da) 1984-01-25
IE55696B1 (en) 1990-12-19
US4585778A (en) 1986-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71134C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol
JP3787307B2 (ja) Ｎ置換カルバモイルオキシアルキルアゾリウム誘導体
KR100339166B1 (ko) 아졸릴아민유도체
DK166622B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf og lacton-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
DK165180B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt 2-aryl-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanaminer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK169178B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-(heterocyclyl eller aryl)-methylthio-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP2004501867A (ja) 真菌感染症に対する治療薬としてのアゾール化合物
DK162494B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
PT89195B (pt) Processo para a preparacao de derivados de triazole uteis como agentes anti-fungicos
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
RU2690161C1 (ru) 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью
RU2703997C1 (ru) Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью
NO138025B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler
SK281688B6 (sk) Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu
DK157998B (da) 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(5-trifluormethylimidazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmaessigt acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat og landbrugsfungicid indeholdende disse
DK164362B (da) Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
JPH0138785B2 (da)
US6670363B1 (en) Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections
DK157134B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed