DK165180B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt 2-aryl-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanaminer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt 2-aryl-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanaminer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK165180B DK165180B DK275483A DK275483A DK165180B DK 165180 B DK165180 B DK 165180B DK 275483 A DK275483 A DK 275483A DK 275483 A DK275483 A DK 275483A DK 165180 B DK165180 B DK 165180B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- alkyl
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/30—Derivatives containing the group >N—CO—N aryl or >N—CS—N—aryl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/32—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing >N—CO—N< or >N—CS—N< groups directly attached to a cycloaliphatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i
DK 165180 B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsraåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,4-triazolderivater med den ’f i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, der har 5 antifungal virkning, og som kan anvendes til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. Opfindelsen angår også hidtil ukendte 2-aryl-2-hydroxy-3-(l,2,4-triazol-l-yl)propanaminer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden.
10 Når der fremstilles estere af forbindelserne med formlen I, er den foretrukne ester acetylesteren.
R er fortrinsvis phenyl substitueret med 1 eller 2 sub-15 stituenter valgt blandt halogen, CFg, (C-^-C^Jalkyl og (C^-C^)alkoxy, mest foretrukket 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen og CF^.
R er især 2,4-difluorphenyl eller 2,4-dichlorphenyl.
20 "Halogen" betyder F, Cl, Br eller I.
Hvor de forekommer, kan alkyl- og alkoxygrupperne være ligekædede eller forgrenede.
2S
Den foretrukne biphenylylgruppe er v )~y / <·
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er som defineret i krav l's kendetegnende del.
30
De hidtil ukendte mellemprodukter til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den almene formel
OH
35 i r »-cVfcVa2 (11)
V=-N R
DK 165180B
2 hvori R er som defineret i krav 6.
Forbindelserne med formlen I og deres salte. O-estere - og 0-ethere er særdeles aktive antifungale midler, der kan 5 anvendes til at bekæmpe svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. kan de anvendes ved behandlingen af topiske svampeinfektioner hos mennesket forårsaget af blandt andet organismer af arterne Candida, Trichopton, Microsporum eller Epidermophyton, eller slimhindeinfek-10 tioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes ved behandlingen af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides. Histoplasma 15 eller Blastomyces.
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan udføres ved at bestemme den minimale inhi-berende koncentration (m.i.c.), der er den koncentration 20 af forsøgsforbindelsen i et egnet substrat, ved hvilken væksten af den bestemte mikroorganisme ikke kan foregå. I praksis tilsås en række agarplader, der hver har forsøgsforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og herefter 25 inkuberes hver plade i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges herefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende m.i.c.-værdi noteres. Andre mikroorganismer, der kan anvendes ved disse forsøg omfatter Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, 30 Trichophyton ssp, Microsporum ssp, Epidermophyton flocco-sum, Coccidioides immitis, og Torulopsis glabrata.
In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs 35 injektion eller ved peroral indgivning til mus, der er podet med en stamme af Candida albicans. Ubehandlede mus dør i løbet af 48 timer, og det dosisniveau, ved hvilken
DK 165180B
3 forbindelsen giver 50% beskyttelse over for infektionens dødelige virkning noteres.
Til human brug kan de antifungale forbindelser med form-5 len I (eller salte, estere eller ethere heraf) indgives alene, men de vil sædvanligvis blive indgivet sammen med et farmaceutisk bærestof, der er udvalgt med hensyn til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives peroralt i form af tabletter, 10 der indeholder hjælpestoffer som f.eks. stivelse eller lactose eller som kapsler eller piller enten alene eller sammen med hjælpestoffer eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smagskorrigerende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt f.eks. intrave-15 nøst, intramuskulært eller subkutant. Til parenteral ind-givning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, der kan indeholde andre forbindelser f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
20
Til peroral eller parenteral indgivning til mennesker forventes det, at den daglige dosis af de antifungale forbindelser med formlen I vil være fra 0,1 til 5_ mg/kg (i opdelte doser). Tabletter eller kapsler med forbindel-25 seme skal således indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen afhængigt af, hvad der er passende. Under alle omstændigheder vil den behandlende læge bestemme den faktiske dosis, der er mest passende for den enkelte 30 patient, og denne vil variere med den pågældende patients alder, vægt og respons. Ovennævnte doser er eksempler på gennemsnitstilfælde. Der kan naturligvis være enkelte tilfælde, hvor højere eller lavere doser er en fordel.
35 Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen I indgives i form af suppositorier eller pessarer eller de kan anvendes topisk i form af en lotion, opløsning, salte
DK 165180 B
4 eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en salve bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler el-ler flydende paraffin, eller de kan inkorporeres i en koncentration på mellem 1 og 10% i en salve, der består 5 af et hvidt voks eller en hvid blød paraffinbase sammen med nødvendige stabilisatorer og konserveringsmidler.
Urinstofferne og thiourinstof ferne med formlen I kan fremstilles ved følgende almene metoder: 10 (a)
OH
^ 1
\ (ID
15 '=N R
R3.NCX
20 (III) (R betegner ikke hydrogen) Ψ - 25
OH
N^^^N-CK.-C-CH^RCNHR3 (IA) \ / 2 I 2 i!
^=N R X
30
Omsætningen udføres typisk i passende organisk opløs ningsmiddel f.eks. dichlormethan ved en temperatur på fra 35 0 til 30 °C indtil ca. 24 timer. Sædvanligvis anvendes et ringe overskud af III. Opløsningen kan herefter inddampes, og remanensen renses ved almindelige metoder, f.eks.
5
DK 165180 B
ved omkrystallisation eller chromatografi.
(b> i Λ
5 0 SB
\___/ (IV) 10 pyrrolidin eller piperidin
V
OH
15 N^SNN-CH0-C-CH_-NHC-N '(cL) [n = 4 eller 5].
\ / 2 I 2 (IB)
\=rN R X
(X = 0 eller S) 20
Omsætningen udføres typisk ved at opvarme 1,3-oxazolidin-2-on- eller l,3-oxazolidin-2-thionderivatet I med et overskud af den passende amin enten uden et opløsningsmiddel eller i et passende organisk opløsningsmiddel, 25 f.eks. dioxan, i indtil ca. 24 timer. Temperaturer indtil tilbagesvalingstemperaturen kan anvendes. Herefter afdampes opløsningsmidlet, og remanensen renses ved standardmetoder.
30 35 6
DK 165180B
(c) ‘f
OH
I (11) _ ' N N-CHo-C-CE.NH0 5 \ / 2 I 2 · 2
'=='» R
r2r3ncx.ci 10 , ? 3 (V) (R“ og R betegner ikke hydrogen ved denne fremgangsmåde) 15 Γ (IC) * 2 3 N N-CH.-C-CH0-NHCR R ·
\ / 21 2 I
'=S R X
20
Ved en typisk metode opløses aminen II i ét passende 25 organisk opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, under omrøring og afkøling. Herefter tilsættes carbamoyl- eller thiocar-bamoylchloridet V, sædvanligvis i et ringe overskud, og blandingen omrøres i indtil 18 timer. Dernæst tilsættes vand, og blandingen ekstraheres med et passende organisk 30 opløsningsmiddel f.eks. dichlormethan. Forbindelsen kan udvindes fra den organiske fase ved standardmetoder.
35
DK 165180B
7 (d) OH * N N-CH„-C-CH_-NH_ (II) 5 \ / 2| 2 2
U=n R
urinstof \' 10 OH (ID) -ch0-c-ch0-neconh9 \ / 2 i 2 2
^=N R
15
Omsætningen udføres sædvanligvis under tilbagesvaling under vandige sure betingelser i indtil 12 timer, hvorefter forbindelsen atter udvindes ved standardmetoder.
20
Acylaminderivaterne med formlen I kan fremstilles på følgende måde: (e) 25 CH_-C-CH„ -NH_ (I!) \ / 2 I 2 2
'-==-N R
30 R3COOH/l,l'-carboayldiimidazol, R3C0C1 eller (R^CO^O (R3 betegner ikke ^ hydrogen].
OH
35 I 3 (IE)
B N-CH,-C-CH,SHC0R
\ / 2 I 2
v===N R
8
DK 165180B
Dersom den fri syre anvendes, udføres omsætningen typisk ved at opvarme syren (sædvanligvis i et ringe overskud), aminen II og l,l’-carbonyldiimidazol til tilbagesvalings-temperatur i et passende organisk opløsningsmiddel, 5 f.eks. tørt tetrahydrofuran (THF), i indtil 6 timer. Dernæst afdampes opløsningsmidlet, og forbindelsen kan udvindes af remanensen og renses ved almindelige metoder.
Hvis der anvendes et syrechlorid eller anhydrid, er op-10 varmningen sædvanligvis ikke nødvendig. Typisk omrøres syrechloridet eller anhydridet og aminen II i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. tørt pyridin, i nogle få timer, typisk 1-2 timer ved 0-5 °C. Dernæst tilsættes vand, og blandingen ekstraheres med et passende organisk 15 opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan. Forbindelsen kan derpå udvindes fra den organiske fase og renses ved almindelige metoder.
(2) 20
OH
Kx N-CH9-C-CH,NE, (II) \ / 21 2 2
V=N R
25 formylerende middel (f.eks. et C.-C.alkyl-formiat) '/ 30 Γ (IF) N N-CH,-C-CH_NH.CH0 \ / 2I 2
- N R
35 9
DK 165180 B
Det foretrukne formylerende middel er ethylformiat.
"f
Typisk opvarmes aminen II og ethylformiatet (sædvanligvis i overskud) sammen under tilbagesvaling i nogle få timer.
5 Herefter kan forbindelsen udvindes og renses ved almindelige metoder.
Andre almindelige formylerende midler, som f.eks. myre-syre/eddikesyreanhydrid og dimethylformamid/natriummeth-10 oxid, kan også anvendes.
0-etherne kan fremstilles ved almindelige metoder, f.eks. ved at behandle et alkalimetalsalt af alkoholerne med formlen I, f.eks. et lithium- eller natriumsalt, med det 15 passende halogenid, f.eks. et alkyl-, alkenyl-, alkynyl-eller arylhalogenid. O-esterne kan også fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved at behandle et alkalimetalsalt af forbindelsen I med et passende syrechlorid eller anhy-drid.
20
De omhandlede forbindelser indeholder optisk aktive centre, og opfindelsen omfatter både de adskilte og de ikke adskilte former. Adskillelsen kan foretages ved almindeligt anvendte metoder.
25
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er sædvanligvis de, der stammer fra stærke syrer, som danner ikke toxiske syreadditionssalte, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre 30 og methansulfonsyre. Saltene kan fås på sædvanlig måde ved omsætning af den fri base med den pågældende syre i et passende organisk opløsningsmiddel. Opfindelsen omfatter også alkalimetal- og ammoniumsaltene, der for deres vedkommende fremstilles på sædvanlig måde.
Udgangsmaterialerne for de tidligere reaktionsskemaer er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles på sæd- 35
DK 165180B
10 vanlig måde. Typiske reaktioner, der er illustreret detaljeret i de følgende præparationer, er følgende:
0 LiN3 OH
5 -C—CH_ N^^N-CH^C-CH^
\ / 2 I 2 \ / I
\=N R R
P.Ph- 10 3 Ψ
OH · NaOH OH
15 I i N N-CH_-C-CH0NH0 4r-- N N-CH -C-CH N=P.Ph \ / I \ / 1
\=TI R '=N R
20 (II) A.
\ Ijl'-thiocarbonyldiimidazoL·-25 1,1* -carbonyldiiiaidazol \ o \ s
11 \ II
v/ C ^ C
/ \ / \
0 NH cI NH
30 \ / ' / N-CH„-C CH_ N N-CH_-C—CH_ .
\ / 21 2 \_ / I
V=ii R V=N R
35 (IVA) (IVB) 11
DK 165180 B
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen. Alle temperaturer er i °C.
5 10 15 20 25 30 35 EKSEMPEL 1 12
DK 165180B
Fremstilling af N-(4-chlorbenzyl)-N'-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl]-thiourinstof_
OH
N N-CH2-C-CH2NH2 + Cl-/ xVch2ncs -^ • v ·
(A) Cl I
j
OH
i jT\ N N-CH--C-CH„NHCSNHCH0V Cl \j 21 2 2\=y 0“
Cl 5 Aminen (A) (0,4 g, 1,39 mmol) og 4-chlorbenzyliso--thiocyanat (0,28 g, 1,53 mmol) omrørtes i dichlor- methan (20 ml), og blandingen afkøledes i et isbad. j
Efter 1 times forløb fjernedes isbadet, og omrøringen fortsattes yderligere 18 timer. Afdamp- 10 ning af opløsningsmidlet og omkrystallisation med | ethanol gav titelforbindelsen, 0,55 g (84¾) med et | t smeltepunkt 209-210 °C. j i
Analyse j i
Fundet: C 48,48, H 4,01 N 15,09, 15 Beregnet for C^H^gCl^N^OS: C 48,48, H 3,85, N 14,88.
EKSEMPLERNE 2-8 13
DK 165180B
F
Følgende forbindelser fremstilledes som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes samme udgangs-amin og det*passende isocyanat eller isothiocyanat:
OH
I i
N N-CH2-C-CH2-NHR
N
V
Cl
DK 165180B
14 Λ Λ /s vo -a· m σν m · cn cn ro 25 v *> ·* v CN . ·, cr> σν Ο o ~ m Ή t-i CN CN VO r-i i—t cn
CD
-u
c VO O 00 Ov *0 VO
goQj cn cn cn cn f-vo w -ct «a· vr <n ω cd ^ co a i—4 ·>*
CO
C 4-) <c ω r-c m øv \o in vo · c <r cn t-ι cn ·”* o
QlU *V ·> VS *' V
η en cn mm ov 7\ sr *β· Nr sr <f M S-» w ω co j ! ,-. co I co
,-, Ο I vO O
„ ^ rN CN
° I I I
•—' vo m
O VO O
.. CN T-4 CN
9
CL
B
cn co 4-) { 4-) i vo m m . i vo- vo m q « i j _i____ i i ! h - - i ό 23 S3
a a T
i 5 £ 33 IIs? =? i ! j -w==cf °=γ °~=ν i ! ! lit ! ! I 1 , . —......- I_1-.,.. -.. ,, ...... II. 4 — .. ,..1.. ..—I—......1,4 I I j i i ; 111! I l I i
. ! 1 I
cd · j cn S cn { «ΐ
-* (4 1 I I
Ld c 1 I I
i I I
_1_I__J_Li
DK 165180B
15 ✓—. ^ \C o 00 ιΛ CO 00 σ' σν r-« to ο cs 55 - ·, ·. ' · ·· ό vc ο o sr <r I-Η t-1 Μ <Ί *rl r~{
CO
CD
I ·*>
I C
I ω Ο γν in <n f-t σ> r-i oo r* co cs cose - · - <·* £OQ_ >3· in CM CN coco
(1) -H CO
>.-U
-H CD
5 £L coco coco e^u-1 1--01 i—( csj CO CM vouo < 1) Cj ·,·, «,·. ·> ·> u σι o ο o vo mo a) sf *sr sf »er -tf ω "" w w
- I
^ oo i I CJ O' 1-1 cv j \ t ? *1* t ! vo o vn i cv i ή σν i * ι-l I CS rH 1
I O. I
1 ε
! æ I
ί___i_ I ! ! i ! I ! j-> i i 1 4J 1 I σν C0 I <r
-LJ o-s i (A j \Q
ί ! i ί__1-:-j
I J
Ws ί
Ly -v- ' v3 ί
ffi S3 K
Z Z Z 1
I 1 I
W=U 0=sU V) =o i i i ! ! ί
I I I
I l J
- -—— jI
1 C 1 I
i ί I
» . ί ^ ^ " X u < . , UJ c i I j _l_i---1 16
DK 165180B
1-r-
I /-N
i <J\ vO
I O' eo I S * s 1 σ» σ» >-1 y l 03 1 0) I 4-> 1 c
i '£ ! r- H
I ^ r- CO
I ro X * s I S? CL en en
! 0 -H
I CO
I >»*-> ή æ ro c _ _ I r- rn Ό ^
I -Z i; CM CM
) < ro o .» ·, I t* CO 00
10) Mf MT
CD ^ u o
O ON
H
• i § i- ! H -
CD I
! i- i s?
I CD
i .+) _ ? jj ® s ^ 1-0 t Ό I 3 - _____1
" V
x 2 cn = o
1 I
_i ............ i i !
I I
co · j „ I
X u \ 00 I
LJ C j I
i i _1_! EKSEMPEL 9 17
DK 165180B
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl]-N',N'-tetra~ methy l&nurinstof_._ 0
It 0 NH pyrrolidin. OH 0.
\ / --> I II /
N N-CH--C CH„ / N N-CH»-C-CH.NHCN
^ j^-C1
Cl (B) Cl 5 1,3-0xazolidin-2-on (B) (0,35 g, 1,12 mmol) og pyr rolidin (0,59 g, 7 mmol) opvarmedes med tilbage-svaling i dioxan (15 ml) i 18 timer. Herefter af-dampedes opløsningsmidlet, og remanensen chromato-graferedes på 230-400 mesh siliciumoxid, der elue-10 redes med en blanding af dichlormethan:methanol: 0,88 ammoniak (98:2:1), hvorved der efter omkrystal— lisation med ethylacetat opnåedes titel forbindelsen, 0,18 g (42¾) med et smeltepunkt 174-176 °C.
Analyse 15 . Fondet C 49,71, H 4,94, N 18,33,
Beregnet for C16H19C12N502: c 50,01, H 4,98, N 18,23.
EKSEMPEL 10 N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl]-N',N'-tetramethylenthiourin-20 stof fremstilledes som angivet ovenfor, idet man gik ud fra den tilsvarende oxazolidin-2-thion og pyrrolidin. Forbindelsen havde smeltepunktet 209-210 °C.
DK 165180B
18 (33¾ udbytte).
y
Analyse
Fundet: C 48,09, H 4,75, N 17,87
Beregnet for C^H^Cl^OS: C 48,01, H 4,78, N 17,50.
5 EKSEMPEL 11
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl]-N',N'-dimethyl-urinstof_______
OH
N N-CH0 -C-CH- -NE0 + (CHJ.NCOCI-> \ I Δ i Δ i J L /
N
« Cl
OH
K N-CH.-C-CH0NHCON(CH-).
\ / M 2 32
'=S
V
Cl
Aniinen (A) (0,4 g, 1,39 mmol) opløstes i pyridin 10 (10 ml), og opløsningen omrørtes og afkøledes i is.
Dimethylcarbamoylchlorid (0,18 g, 1,67 mmol) tilsattes herefter, og omrøringen fortsattes 2 timer. Dernæst tilsattes vand (20 ml), og blandingen ekstra-heredes tre gange med dichlormethan (90 ml ialt).
DK 165180 B
19
De forenede ekstrakter tørredes (MgSO^), og der Inddampedes, og remanensen chromatograferedes på * siliciumoxid (230-400 mesh), der elueredes med en blanding af dichlormethan:methanol:0,88 ammoniak 5 (93:7:1), hvorved der efter en omkrystallisation med ethanol opnåedes titelforbindelsen 0,29 g (58¾) med smeltepunkt 189-190 °C.
Analyse %:-
Fundet: C 47,07, H 4,83, N 19,87, 10 Beregnet for : C 46,94, H 4,78, N 19,55.
EKSEMPEL 12
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl]urinstof_
OH i)HCl OH
W XN-CH„-C-CH„NH0-> ψ N-CH-C-CHNHCONH, w6~u-br
Cl Cl (A)
Aminen (A) (0,4 g, 1,39 mmol) opløstes i ether, og 15 en opløsning ef hydrogenchlorid i ether tilsattes.
Dernæst afdampedes opløsningesmidlet, og remanensen sattes til en blanding af urinstof (0,32 g, 5,3 mmol), vand (20 ml) og 24 ml af en blanding af vand:koncen-treret saltsyre:eddikesyre (50:1:1). Opløsningen op-20 varmedes ved tilbagesvaling i 11 timer, hvorefter den henstod for at afkøle, og dernæst indstilledes til basisk reaktion ved tilsætning af en fast na-
DK 165180 B
20 triumcarbonat. Ekstraktion med ethylacetat efterfulgt af tørring (MgSO^) og inddampning af de forenede f ekstrakter gav et hvidt glasagtigt fast materiale, der chromatograferedes på siliciumoxid (230-400 5 mesh), der elueredes med en blanding af dichlor-methan:methanol:0,88 ammoniak (93:7:1), hvorved der efter omkrystallisation med ethylacetat opnåedes titelforbindelsen, 0,19 g (41%), med et smeltepunkt 168-169 °C.
10 Analyse %:-
Fundet: C 43,90, H 4,01, N 21,16,
Beregnet for C12H13C12N5°21 C 43>65’ H 3’97’ N 21>21· EKSEMPEL 13
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-15 3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl ]-3-pyridin- carboxamid_ OH ^ ==\- C00H," CDA" ΌΗ N^^N-CH^-C-CH^NH, ----> N-CH2-C-CH2NHCO -/ } w Tv,·«; w T« w .
Cl « 3-Pyridincarboxylsyre (0,235 g, 1,9 mmol) og 1,1'— carbonyldiimidazol ("CDA") (0,310 g, 1,9 mmol) opløses i tør THF (10 ml). En opløsning af aminen (A) 20 (0,5 g, 1,74 mmol) i THF (20 ml) tilsattes dernæst, og blandingen opvarmedes 2 timer ved tilbagesvaling.
Dernæst afdampedes THF’en, og remanensen opløstes i ethylacetat. Opløsningen vaskedes med vand (2 x 100 ml),
DK 165180B
21 tørredes (MgSO^) og inddampedes, hvorved der opnåedes et hvidt glasagtigt fast materiale, der * tritureredes med ether, hvorved titelforbindelsen, 0,54 g, opnåedes som et fast materiale (81£), med et smeltepunkt 175 °C.
5 Analyse
Fundet: C 51,94, H 3,79, N 18,08
Beregnet for ^27^15^2^5^2 * C 52,05, H 3,85, N 17,85.
EKSEMPEL 14-19 Følgende forbindelser fremstilledes som beskrevet 10 ovenfor, idet man gik ud fra den samme amin, den passende syre og "CDA".
0H
I 1
N N-CH--C-CH--NHR
\_ / I
ifT
Cl
DK 165180B
22 |---,- I ^ \ i O *H ON 00 i VO <·
j . Γ^. ^ vO nO i O
I 25 *· % *v * j *t *t
I vO VO ιΛ m I O”) C'J
| i—I «Η fH iH j H f H
i - I
I cd I ω
i -U
IT- O O P^ 00 00 O' l'„_ Ό" cn o o σ\ co i ω —t ·,·, «..η « ·, l o? u cn oo mm cicn
CD
<d θά) >ϊ·Η r—i
CO -U
!£*<D 00 m n. 00 OSO
-re,, .ooo- nsr t^oo
_U *1 ·* ».*1 1 O I
ET CO P- O O rH r-4 co sr -c· i m cn mm ti s-f v_/ w ω
CD
V—-* i-I--——-- l 1 ! ! "" o o oo i m
v_x I I I
1 c^· i sr o . en i m m
Q. *"* ^ H
ε cn i i s? ^ i
I I
CD I , _ 1
4J 1 £ <2 O J
.pi® so m i
^ I
X) . I
"Ό I
_f_I___,-:-
r I
o
« r^N
-Λ % / V
.y Y i i Y=° γ=° γ^0 i i i t i .........— ..... "—--1 i . -<* · m so !
co . ·“* P-C Ή I
ίϊ i -j i_I__|___i — I — — — | 23
DK 165180B
03 ιΗ I 00 Γ- rH m I
O I O <n .. ri | 2 ·* ·» I ·> * ' r ·> | (>. vO CM r-i f» Γ» i r-t r-t CM CM t-l .-C | I ~ i i ω { I 4J | j £ en O i cm σι σι O i <d en co i vd m r-» r·» |
Hu ». -i i - *> » « i έ?05 enen enen eneni
I -cl I
I CD
CD Ή I
—( 4-> i CO Ql ,1 Γ r rH in Γ-* MO 00Ή) i ™ » co »oo o o ** 4b *, ♦· «. ·. *1 ·» i a) r^. r- oo oo o o i u sr *3· <r <· m m i
05 ^ w I
“ i -- ---—-—-:—i i i Q. i '-'O ! É .
O sr 03 I O I
0 I il 1
03 »I 05 I
j 3 S 1 S -o j
1 ! I -S
» i } I
_i___L_---1--—-—i “ΤΊ W ‘ - I i i ω i I !
t! i 30 i en ί S
I ! ί I
I =3 i 1 I
!_I_L_- - 1-- i i .
i I z i r Z I, i ‘ .V V V* i O O-rss O 0=0 o= o : 1 i 1 i ί i ! :
I I
-1--1 —
! I
. ! r>. oo j 03 CO . I * '-‘I ^
oi u J I
Ld C I
_I__J_i_
DK 165180 B
2 4 EKSEMPEL 2(3
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl]-2,4-dichlor-benzamid____
OH
N N-CH0-C-CH„NK. + Ctf 7-COCl -^ \ / 21 22 \=y. ^ '=== N ,/^sjCl i
V
Cl (A)
Cl OH \_ ^ i Jr\ \ / I \=/ H Λα
O
Cl 5 Til en omrørt og.isafkølet suspension af aminen (A) (0,4 g, 1,39 mmol) i pyridin (10 ml) sattes 2,4-dichlorbenzoylchlorid (0,35 g, 1,67 mmol), og omrøringen fortsattes 1 time. Dernæst tilsattes vand (20 ml), og blandingen ekstraheredes to gange 10 med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes, hvorved opnåedes en gul olie, der chromatograferedes på siliciumoxid (230-400 mesh), den> først elueredes med ethylacetat og herefter med en blanding af ether: ethanol:0,88 15 ammoniak (97:3:1), hvorved titelforbindelsen, 0,413 g (72¾) opnåedes som et fast hvidt materiale
DK 165180 B
25 efter omkrystallisation en gang med ethylacetat/-60-80° benzin med et smeltepunkt 153-154 °C. *
Analyse
Fundet: . C 46,88, H 3,05, N 12,55, 5 Beregnet for C18H14C14N4°2: C 46,98, H 3,07, N 12,18.
EKSEMPEL 21
Det tilsvarende 4-chlorbenzamid fremstilledes på sam- 4 me måde som beskrevet i ovenstående eksempel, idet man gik ud fra samme amin og 4-chlorbenzoylchlorid.
10 Forbindelsen havde et smeltepunkt på 199-200 °C
(75¾ udbytte ).
Analyse %:-
Fundet: C 50,96, H 3,61, N 13,10,
Beregnet for ^28^15^^3^4^25 ^ ^ 3,55, N 13,16.
. 15 EKSEMPEL 22
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yljazetamid_
OH (CH-C0)„0 OH
I 32 /x. I
N N-CH.-C-CK0-NH0 -> N N-CK,-C-CH,NHC0CH, \ / 2 I 2 2 \_ / 2 i 2 3 N .A^Cl '”N \\^C1
v M
Cl (A) Cl
Til en omrørt og isafkølet suspension af aminen (A) (0,4 g, 1,39 mmol) i pyridin (10 ml) sattes eddike-20 syreanhydrid (0,17 g, 1,67 mmol), og omrøringen fort sattes i 2 timer. Dernæst tilsattes vand (20 ml), og
DK 165180B
26 blandingen ekstraheredes tre gange med dichlormethan.
De forenede ekstrakter tørredes (MgSO^), og der inddampedes til opnåelse af et hvidt fast materiale, der omkrystalliseredes en gang med ethylacetat, 5 hvorved titelforbindelsen opnåedes, 0,27 g (59%) med smeltepunkt 178-179 °C.
Analyse-%:-
Fundet: C 47,31, H 4,23, N 17,20
Beregnet for C13H14C12N4°2: C 47’43’ H 4>29> N 17,02.
10 EKSEMPEL 23
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-yl]formamid_
OH. H.COOC2H5 OH
N-CH2-C-CH NH —:-> N-CH0 -C-CH- NH. CH0 u·' X. w T; v M..
Cl Cl (A)
Aminen (A) (250 mg) opvarmedes med tilbagesvaling med et overskud af ethylformiat (10 ml) i 3 timer.
15 Herefter afkøledes blandingen og inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen triturere-des med ether, hvorved titelforbindelsen, 253 mg (92%) opnåedes som et hvidt fast stof med smeltepunkt 137 °C.
20 Analyse-%:-
Fundet: C 45,73, H 3,83, N 17,78,
Beregnet for C12H12C12N4°2: C 45>55’ H 3>79> N 18,09.
DK 165180B
27 Følgende præparationer illustrerer fremgangsmåden til fremstilling af visse af udgangsmaterialerne '* anvendt i ovenstående eksempler. Alle temperaturer er i °C.
5 Præparation 1
Fremstilling af 5-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-oxazolidin-2-on_ OH l.l’-'carbonyldiimidazol N^^N-OL-C-CH-NH- ---» \ ! \ C1 (A) jj
C
X \
0 NH
\ / tT N-OL-C — CH, \ / 2 I 2
V=N ^^jCI
V . -
Cl
En opløsning af aminen (A) (0,1 g, 0,35 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (0,056 g, 0,35 mmol) i 10 THF (5 ml) omrørtes 5 timer ved stuetemperatur.
Dernæst inddampedes opløsningsmidlet, og remanensen opløses i ethylacetat (20 ml). Opløsningen vaskedes tre gange med vand (300 ml ialt), tørredes (MgSO^) og inddampedes, og remanensen tritureredes med en 15 blanding af 60-80 °C benzin: ether, hvorved titel-forbindelsen, 0,074 g (68¾) opnåedes som et fast hvidt stof med smeltepunkt 223 °C.
DK 165180 B
28
Analyse 'f
Fundet: C 45,91, H 3,27, N 18,09,
Beregnet for c12HioC12N4°2: C 46’02’ H 3>22> N 17,89.
Præparation 2 5 Fremstilling af 5-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1H-1,2,4- triazol-l-ylmethyl)-l,3-oxazolidin-2-thion_ OH 1,1’-thiocarbonyldiimidazol ·
1 V
N N-CH0-C-CH„NK0 ^ w
Cl (A)
S
il c / \
0 NH
X / N N-CH2-C_CH2
Cl
En opløsning af aminen (A) (1 g, 3,48 mmol) og 1,1'-thiocarbonyldiimidazol (0,62 g, 3,48 mmol) i THF (20 ml) omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Her-10 efter afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen chromatograferedes på siliciumoxid (230-400 mesh), der elueredes med ethylacetat, hvorved titelforbindelsen opnåedes, 0,65 g (57?i) efter en omkrystallisation med ethanol som et fast hvidt stof med et 15 smeltepunkt 232-235 °C.
DK 165180B
29
Analyse
V
Fundet: C 43,95, H 3,04, N 17,37
Beregnet for c12HioC12N4OS: C 43,79, H 3,06, N 17,02.
Præparation 3 5 Fremstilling af 1-[3-azido-2-(2-,4-dichlorphenyl)- 2-hydroxy-prop-l-yl3-lH-l,2,4-triazol (D)_
0 OH
/ \ I
N N-CH„-C--CH. LiN, W >-CH0-C-CH„N, \ 1 2 i 2 _ 3 V ; / 2.2 3 \=N C1 N /L.C1 K/ K/
Cl (C) Cl (D)
En opløsning af epoxidmethansulfonatsaltet (C) (10 g, 27,3 mmol) og lithiumazid (7 g, 143 mmol) omrørtes i 1,5 time ved 70 °C i dimethyl formamid 10 (100 ml). Herefter afkøledes blandingen, og den sattes til en blanding af dichlormethan (500 ml)~ og vand (50 ml). Det organiske lag fraskiltes, og det vandig lag vaskedes yderligere fem gange med dichlormethan (200 ml ialt). De forenede organiske 15 ekstrakter tørredes (MgSO^), og der inddampedes til et farveløst gummi, der ved triturering med ether gav titelforbindelsen 8,2 g (96¾) som et fast hvidt stof med et smeltepunkt 119-120 °C.
Analyse %:- 20 Fundet: C 42,31, H 3,23, N 27,07
Beregnet for C11H10C12N60: C 42,18, H 3,22, N 26,83.
DK 165180B
30
Præparation 4 ’Ψ
Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-prop-l-yl]-triphenyl-phosphinimin (E)_ OH P.Pho 9s N-CH.-C-CH N -—^ N-CH2-C-CH2N=P*Ph3 \ / 1 \ / i
- (Y
Cl (D) C1 tø.
5 En opløsning af azidet (D) (lg, 3,2 mmol) og triphe- nylphosphin (0,84 g, 3,2 mmol) dichlormethan om-rørtes 18 timer ved stuetemperatur. Afdampning af opløsningsmidlet og triturering af den tilbageblevne farveløse gummi med ether gav titelforbindelsen”, 10 1,72 g, (98/ό) som et fast hvidt stof med smelte punkt 183-184 °C.
Analyse -
Fundet: C 63,41, H 4,59, N 10,37
Beregnet for C29H23C12N^0P: C 63,6, H 4,57, N 10,24.
15 Præparation 5
Fremstilling af l-[3-Amino-2-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxyprop-l-yl3-lH-l,2,4-triazol (A)_
DK 165180B
31
OH NaOH gH
N N-CH2-C-CH2-N=P.Ph3 N'^NN-CH--C-CH0NH„ w ^jc, xx 01 (E) Cl (A)
En opløsning af phosphiniminen (E) (0,5 g, (0,914 mmol) i en blanding af methanol (15 ml) og IN natriumhydroxidopløsning (5 ml) opvarmedes med tilbagesvaling i 1,5 time. Dernæst henstod opløsnin*-5 gen for at afkøle, og methanolen afdampedes under reduceret tryk. 3N saltsyre (6 ml) og toluen (10 ml) tilsattes dernæst, og det vandige lag fraskiltes, vaskedes yderligere tre gange med toluen (30 ml ialt), hvorefter der neutraliseredes ved til-10 sætning af fast natriumbicarbonat. Ekstraktion af denne opløsning med dichlormethan (6 x 10 ml), tørring (MgSO^) og inddampning af de forenede ekstrakter gav titelforbindelsen, 254 mg (97¾) som et fast hvidt stof med et smeltepunkt 10-4-105 15 °C.
Analyse %; -
Fundet: C 45,97, H 4,31, N 19,26,
Beregnet for C;q^12^2^4^: C 45,99, H 4,18, N 19,5.
Foretrukne forbindelser er produkterne fra eksem-20 pel 14-16 og 20-22, der er særligt aktive som humane fungicider. Foretrukne enkeltforbindelser er forbindelserne fra eksempel 14 og 21.
DK 165180B
. 32
In vivo resultater (perorale? PD^g værdier ppnået hos mus podet med Candida albicans) for disse * forbindelser er følgende:
Forbindelse fra eksempel PD^g (m9/kg) nr♦_ _ 14 1,5 15 4,2 16 3,5 20 4,2 21 1,3 22 2,4
Foretrukket for R er 2,4-dichlorphenyl, og for 13 3 5 R -C0R , hvori R betegner 6-chlor-3-pyridyl, isopropyl, p-chlorbenzyl, 2,4-dichlorphenyl, 4-chlorphenyl eller methyl.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,4-tria-5 zolderivater med den almene formel OH 1 , (I) n-ch7-c-ch2-hhr W i hvori R betyder naphthyl, biphenylyl eller phenyl, som eventuelt har 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt halogen, CFg, (C1~C4)alkyl og (C^-C^Jalkoxy, 15 og R1 betyder -CNR2R3 eller -CR3 I I X o 20 2 hvor X betyder 0 eller S, R betyder hydrogen eller (C.- 3 ^ C^)alkyl, og R betyder hydrogen, (C^-C^)alkyl, (C^- Cg)cycloalkyl, phenyl, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt halogen, CFg, (C^-C^Jalkyl og (C^-C^alkoxy, benzyl, som eventuelt 23 er substitueret på phenylringen med 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt halogen, CFg, (Ci-C^alkyl og (C^-C^)alkoxy, eller pyridyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, som hver eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt halogen, CF^, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy og hydroxy, eller R2 og R3 sammen med det N-atom, hvortil de er knyttet, repræsenterer en 1-pyrrolidinyl- eller piperidinogruppe; eller (C^-Cg)alkyl-, (C2~C4)alkenyl-, (C2-C4)alkynyl-, phenyl- eller benzylethere deraf, hvor benzylgruppen eventuelt er ringsubstitueret med halogen, (C1~C4)alkyl 34 DK 165180B eller (C^-C^Jalkoxy, eller (C2-C4.)alkanoyl- eller ben-zoylestere deraf, hvor benzoylgruppen eventuelt er ringsubstitueret med halogen, (C^-C^)alkyl eller (C^-C^)alkoxy, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 5 kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen
10 OH (II) —CH,—i—CH,NH2 i i -li R 15 hvori R er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med formlen R3'nCX (III) 3' 3 20 hvori X er som defineret ovenfor, og R er som R for sig ovenfor undtagen H, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er som defineret ovenfor, og R^ er 2 3 2 3 -CXNR R , hvor X er som defineret ovenfor, R er H,_ og R er som defineret for sig ovenfor undtagen H, eller 25 (b) en forbindelse med formlen X
30. TVIH (IV) I I N N-CH„-C-1 L_1 I 35 hvori R og X er som defineret ovenfor, omsættes med pyr-rolidin eller piperidin" til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er som defineret ovenfor, og R^ er O DK 165180 B 35 2 3 2 3 -CXNR R , hvor X er som defineret ovenfor, og R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, repræ- » senterer en 1-pyrrolidinyl- eller piperidinogruppe, eller 5 (c) en forbindelse med formlen II ovenfor omsættes med. en forbindelse med formlen 2» 3 ' R* RJ NCC1 (V) X 10 2' 3’ 2 hvori X er som defineret ovenfor, og R og R er som R 3 og R ovenfor undtagen at de ikke kan være H, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er som defi- 1 2 3 2 3 neret ovenfor, og R er -CXNR R , hvor X, R og R er som te 2 3 defineret ovenfor, undtagen at R og R ikke er H, eller (d) en forbindelse med formlen II ovenfor omsættes med urinstof til dannelse af en forbindelse med formlen I, 1 2 3 hvori R er som defineret ovenfor, og R er -CXNR R , hvor 20 2 3 X er 0, og R og R begge er H, eller (e) en forbindelse med formlen II ovenfor omsættes med et 3 3 acyleringsmiddel, der indfører acylgruppen -C0R , hvor R er som defineret for sig ovenfor, til dannelse af en 25 forbindelse med formlen I, hvori R er som defineret oven- 13 3 for, og R er -C0R , hvor R er som defineret for sig ovenfor, hvorpå, om ønsket, en under (a) - (e) dannet forbindelse 30 etherificeres til dannelse af en ether deraf som defineret ovenfor eller acyleres til dannelse af en ester deraf som angivet ovenfor eller omsættes med en ikke-toxisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35 DK 165180 B 36
2. Fremgangsmåde (e) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som acyleringsmiddel anvendes (i) et (C.- 'f ^ C, )alkylformiat, (ii) et syrechlorid med formlen j 3 (R C0)o0, hvori R er som defineret for sig i krav 1 Z 3 5 undtagen H, eller (iii) en syre med formlen R COOH, hvori 3 R er som defineret for sig i krav 1 undtagen H, idet reaktionen med syren udføres i nærvær af 1,1'-carbonyldi-imidazol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at R er phenyl med 1 eller 2 substituenter, som hver for sig er valgt blandt halogen og CF3.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 15 ved, at R er 2,4-difluorphenyl eller 2,4-dichlorphenyl.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at R er 2,4-dichlorphenyl, og 13 3 R er -COR , hvor R er 6-chlor-3-pyridyl, isopropyl, p-20 chlorbenzyl, 2,4-dichlorphenyl, 4-chlorphenyl eller methyl.
6. 2-Aryl-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-l-yl)propanaminer med den almene formel 25 N—ch2—^—ch2nh2 (ii) i=J ^ 30 hvori R betyder naphthyl, biphenylyl eller phenyl, som eventuelt har 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt halogen, CF3, (^-^)alkyl og (C^-C^alkoxy, til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåde 35 (a), (c), (d) eller (e) ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8217721 | 1982-06-18 | ||
GB8217721 | 1982-06-18 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK275483D0 DK275483D0 (da) | 1983-06-15 |
DK275483A DK275483A (da) | 1983-12-19 |
DK165180B true DK165180B (da) | 1992-10-19 |
DK165180C DK165180C (da) | 1993-03-08 |
Family
ID=10531140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK275483A DK165180C (da) | 1982-06-18 | 1983-06-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt 2-aryl-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanaminer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4482558A (da) |
EP (1) | EP0097469B1 (da) |
JP (1) | JPS5962574A (da) |
AT (1) | ATE22886T1 (da) |
DE (1) | DE3366922D1 (da) |
DK (1) | DK165180C (da) |
GR (1) | GR79318B (da) |
IE (1) | IE55460B1 (da) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH19347A (en) * | 1982-09-30 | 1986-04-02 | Pfizer | Triazole derivatives,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
GB8306512D0 (en) * | 1983-03-09 | 1983-04-13 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
FR2558834B1 (fr) * | 1984-01-26 | 1988-01-08 | Rhone Poulenc Agrochimie | Fongicides a groupes triazole et oligoether |
GB8412750D0 (en) * | 1984-05-18 | 1984-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US4576957A (en) * | 1984-07-05 | 1986-03-18 | American Cyanamid Company | N-(Substituted phenyl)-N'-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas |
EP0318214B1 (en) * | 1987-11-20 | 1994-12-14 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and -tetrahydrofurans and intermediates thereof |
NO171272C (no) * | 1988-03-04 | 1993-02-17 | Sankyo Co | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser |
ES2024332A6 (es) * | 1990-10-08 | 1992-02-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas. |
ES2062941B1 (es) * | 1993-03-15 | 1995-10-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de azol activos por via oral. |
US5807854A (en) * | 1995-08-02 | 1998-09-15 | J. Uriah & Cia. S.A. | Pyrimidone derivatives with antifungal activity |
ES2112774B1 (es) * | 1995-10-20 | 1999-05-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados azolicos con actividad antifungica. |
CA2201478A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | J. Uriach & Cia S.A. | New carboxamides with antifungal activity |
JP4664597B2 (ja) * | 2002-04-17 | 2011-04-06 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
AU2003252025A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
WO2004018485A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azole derivatives as antifungal agents |
JP2005539062A (ja) * | 2002-09-13 | 2005-12-22 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
WO2005042697A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-12 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
CN115322182A (zh) * | 2022-08-23 | 2022-11-11 | 广西医科大学 | 一种氮唑类抗真菌化合物及其应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU187399B (en) * | 1980-12-24 | 1985-12-28 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives |
EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
-
1983
- 1983-06-03 US US06/500,748 patent/US4482558A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-13 DE DE8383303389T patent/DE3366922D1/de not_active Expired
- 1983-06-13 EP EP83303389A patent/EP0097469B1/en not_active Expired
- 1983-06-13 AT AT83303389T patent/ATE22886T1/de active
- 1983-06-15 DK DK275483A patent/DK165180C/da active
- 1983-06-15 GR GR71687A patent/GR79318B/el unknown
- 1983-06-17 IE IE1436/83A patent/IE55460B1/en unknown
- 1983-06-18 JP JP58110032A patent/JPS5962574A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR79318B (da) | 1984-10-22 |
DK275483A (da) | 1983-12-19 |
EP0097469B1 (en) | 1986-10-15 |
IE831436L (en) | 1983-12-18 |
IE55460B1 (en) | 1990-09-26 |
US4482558A (en) | 1984-11-13 |
JPS5962574A (ja) | 1984-04-10 |
ATE22886T1 (de) | 1986-11-15 |
JPS6345672B2 (da) | 1988-09-12 |
DK275483D0 (da) | 1983-06-15 |
DK165180C (da) | 1993-03-08 |
DE3366922D1 (en) | 1986-11-20 |
EP0097469A3 (en) | 1984-03-21 |
EP0097469A2 (en) | 1984-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK165180B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt 2-aryl-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanaminer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
AU777859B2 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
CZ570388A3 (cs) | Deriváty 1,2,3-benzothiadiazolu, způsob jejich výroby, prostředek, který je obsahuje a meziprodukt k jejich výrobě | |
US7189858B2 (en) | N-phenyl substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
JPH10507205A (ja) | 抗真菌活性を有する新規カルボンアミド | |
RU2131417C1 (ru) | Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство | |
HU184259B (en) | Process for producing 2-imidazoline derivatives | |
CA1306253C (en) | Triazole antifungal agents | |
AU3402301A (en) | Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections | |
EP0352946A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
DK159205B (da) | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion | |
US4128652A (en) | Triazapentadienes as acaricides | |
US5023258A (en) | Triazole antifungal agents | |
DK160091B (da) | 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte | |
RU2690161C1 (ru) | 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью | |
JPS6320432B2 (da) | ||
EP0100193B1 (en) | Triazole anti-fungal agents | |
RU2703997C1 (ru) | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью | |
EP0889881B1 (en) | New triazoles as therapeutic agents for fungal infections | |
CA2119995A1 (en) | Processes for the preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol derivatives | |
CZ282897A3 (cs) | N-benzylazoliové deriváty | |
US6319933B1 (en) | Azole derivatives | |
US6670363B1 (en) | Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections | |
US6153616A (en) | Triazoles as therapeutic agents for fungal infections |