CZ282897A3

CZ282897A3 - N-benzylazoliové deriváty

Info

Publication number: CZ282897A3
Application number: CZ972828A
Authority: CZ
Inventors: Shigeyasu Ichihara; Chikako Murasaki; Noriko Ohga; Jun Ohwada; Daisuke Sawada; Nobuo Shimma; Michio Shirai; Isao Umeda
Original assignee: F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date: 1996-09-09
Filing date: 1997-09-08
Publication date: 1998-06-17
Also published as: HU9701479D0; NO974125D0; NO974125L; JP2965532B2; HUP9701479A2; HUP9701479A3; MA26440A1; US5962686A; KR100252433B1; NZ328607A; KR19980024429A; CN1182739A; AU3685097A; IL121691A0; JPH10114758A; CA2214669A1; US5900486A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových ve vodě rozpustných azolových sloucenin užitečných pro léčení systemických mykóz a vhodných pro jak orální tak zejména parenterální podání, způsobu jejich výroby, antifungálních směsí obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčení mykó.z.

Ačkoli jsou různé azolové sloučeniny běžně používány u systemických mykóz, žádná z nich neplní nutný klinický požadavek v plné míře, to je účinnost vůči hlavních systemickým mykózám včetně roztroušené aspergilózy, bezpečnosti a orálních nebo parenterálních formulací. Zejména požadavek parenterálního podává azolových sloučenin vzrůstá při léčení vážných systemických mykóz. Většina azolových sloučenin na trhu, stejně jako ve vývoji, má vysoce lipofilní molekuly, což působí vážné potíže u parenterálních formulací.

Podstata vynálezu

Zejména se předložený vynález týká nových azolových sloučenin ' představených obecným vzorcem I

X (I)

* » · kde

Q je zbytek azolové sloučeniny vzorce II

mající antifungální účinek,

Z je dusík nebo methin,

R¹ a R² jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupina -0Y (ve které Y je skupina snadno hydrolyzovatelná ve fyziologickém stavu), a R⁴ jsou každý nezávisle na sobě vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl, a

X je farmaceuticky akceptovatelný anion, stejně jako solí, hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I.

Výhodnými mezi výše uvedenými azolovými sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny vzorce 1'

ď) * · «44

- 2a C / Z w kde R je nerozvětvený nebo rozvětvený až alkyl, aryl, pyridyl, pyrrolidinyl nebo skupina A-NH-B(kde A je atom vodíku nebo nerozvětvený nebo rozvětvený Cj, až C^alkyl, B je nerozvětvený nebo rozvětvený až C^alkylen, -CH₂-CONH-CH₂- nebo -ch₂ch₂ch₂-ch(nh₂)- ), a R⁴ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chloru nebo nižší aikoxy, a

Z,Q a X mají výše uvedený význam.

Zvlášt výhodnými mezi výše uvedenými azolovými slou ceninami vzorce I a I' jsou sloučeniny, kde Q je skupina vzorce Q¹

nebo Q

kde D je nižší alkanoyl nebo skupina vzorce

9

R je atom halogenu, a

O

R je nerozvětvený nebo rozvětvený až alkyl.

Příslušné skupiny v obecném vzorci I, které jsou de finovány výše, jsou dále vysvětleny detailněji.

Příkladyazolových sloučenin vzorce ..II

(II) jsou

01-1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-/ (2,4-dichlorfenyl)methoxy/ethyl/lH-imidazol, dl-cis-l-acety1-4-/4-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(imidazol-1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/fenyl/piperazin, dl-2-/(RS)-sek .buty 1/-4-/4-/4-/-4-/( 2R, 4S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/f enyl/-l-piperazinyl/fenyl-3H-/1,2,4/triazol-3-on,

2- /(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )propy 1/-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, (+)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)3-(6-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pyridazin-3-ylthio)butan-2-ol, (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-/3-/(E)-4-(2,2,3,3-tetraf luorpropoxy) styryl/- (1,2,4-triazol-l-yl )-3-(1,2,4-triazol-l-yl)/ propan-2-ol, dl-threo-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol, ( -)-4-/4-/4-/4-//5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazoll-ylmethyl )tetrahydrofuran-3-yl/methoxy/fenyl7piperazinyl/feny 1/-2-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl/-3H-l,2,4-triazol-3-on, ( 2R, 3Řj-3-/4- ( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl)/-2-( 2,4-dif luorf enyl) -1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol,

3- methyl-3-methylthio-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(trifluormethylfenyl)butan-2-ol, • · · · ·

1-//( IR,2S,6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6-( 2-p-tolylethyl) cyklohexyl/methyl/-lH/l,2,4/triazol, ( 5R,6R) -2,2-dimethyl-6-/( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl/-5-//4-(trifluormethoxy)fenoxy/methyl/cyklohexanon-O-methyloxim, a podobně.

R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo skupina OY (ve které je Y snadno hydrolyzovatelná skupina za fyziologického stavu).

K výše uvedenému, skupina Y, která je snadno hydrolyzovatelná za fyziologického stavu znamená výhodně acylový zbytek aminokyseliny nebo skupinu představenou vzorcem

R⁵CO-, nebo (R⁶O)₂PO- , kde r5 je vodík, nižší alkoxy, nižší alkyl, který může být volitelně substituován karboxylem, amino, nižší alkylamino, dinižší alkylamino nebo aryl, g

a R je vodík nebo nižší alkyl.

Jak je použito v tomto popisu, výraz nižší alkyl se týká výhodně nerozvětveného nebo rozvětveného řetězce, který má 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl isobutyl nebo terc.butyl.

Výraz nižší alkoxy se týká výhodně rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce, který má 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy a isobutoxy.

• · • · » «> ·

Výraz aryl znamená především nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu jako je fenyl, methoxyfenyl, pyridyl, pyrazinyl nebo furyl.

Y je výhodně formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, pivaloyl, sukcinoyl, benzoyl, nikotinoyl, fosforyl, dimethylfosforyl, aminoacetyl, 3-aminopropionyl, 4-aminobutyryl, (2-aminoacetylamino)acetyl, (S-2,5-diaminopentoyl, (s)-2-aminopropionyl, (S)-pyrrolidin-2-karbonyl, (methylamino)acetyl, (propylamino)acetyl, (S)-2-(methylamino)propionyl, 3-(methylamino)propionyl , (S)-2-amino-3-methylbutanoyl, (isopropylamino)acetyl, (2S)-2-(ethylamino)propionyl, (ethylamino)acetyl a podobně.

4 - ,

R a R jsou každý nezávisle vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl.

Výraz halogen znamená fluor, chlor nebo brom.

Výraz nižší alkylthio se týká především nerozvětveného nebo rozvětveného řetězce s 1 až 4 atomy uhlíku jako je methylthio, ethylthio, n-propylthio.

Výraz nižší alkyl a nižší alkoxy mají stejný význam jak je popsáno výše.

4

Výhodně R a R jsou nezávisle methyl, methoxy nebo chlor.

X je anion od farmaceutícky přijatelné anorganické kyseliny například minerální kyseliny, jako je chlorid, bromid nebo síran, nebo od organické kyseliny, například alifataické, aromatické nebo aralifatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je acetoxy, trifluoracetoxy, mesyloxy, anion a podobně.

Zvlášt výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:

dl-l-( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxybenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1- (4-acetoxybenzyl) -3-/( 2R, 4S) -4-/4- (4-acetylpiperazin1-yl) f enoxymethy 1/-2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/1,3_/dioxan-2-ylmethyl/3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/ϊ,3/dioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3ydioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methoxybenzyl)-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l, 3ydioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethyiy-l-(4-isobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy lý2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethyl/-l-(4-pivaloyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, ¢31-3-/( 2R,4S) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl) fenoxymethyl/2-(2,4-dichlorfenyl)-/1, 3/dioxan-2-ylmethy1/-1-/4-(2,2-dimethylpropionyloxy)benzyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-4-(4-benzoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4(1-(2-butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl(fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/-2- ( 2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-/4-(pyridin-3-karbonyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/1-/4-/4-/4-/4-( 1- ( 2-butyl-5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4/triazol

4- yl)fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)/1, 3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1-(2butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazinl-yl/f enoxymethyl/-2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/l, 3_/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1(2-butyl5- oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxybenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1-(2-butyl-5-oxo1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)f enyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/-2- (2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,24/triazol-4-ium-bromid, dl-l-/4- ( 4-^4-/4-( 1-sek.butyl-5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-ylj -fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/'dioxolan-2-ylmethyl/-4- (4-hexanoyloxy-3,5-dimethylbenzyl )-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-methansulfonat,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-^5-oxo-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)feny l/4,5-dihydro/l,2,4/triazol-l-ylJbutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R)-2-(2,4-difluorfenyl) -2-hydroxy-3-methyl-3-( 6-/1,2,4j-triazol-l-yl-pyridazin3-ylsulfanyl)buty1/-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/(2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-(3-^(2)-2-/4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)f enyl/vinylj -/1,2,47-triazol-l-yl) propylJ-lH-^ 1,2,4/triazol-4ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methansulfonylbutyl7“l^H”/lz² z 47triazol4-ium-bromid,

-( 4-ace<^toxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R-cis )-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5oxo-1,5-dihydro-/l, 2 , £7triazol-4-yl/^ífenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethy1/-1H-/1,2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo1,5-dihydro-fl, 2,47triazoi-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)4-/4-/4-/4-/1-(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo-l,5-dihydro- /1/2 , 4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lII-/Í, 2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-{2,4-dif luorf enyl) -4-/4-/4-/4-/1-/' 1S, 2S) -l-ethyl-2-hydroxypropyl) 5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/í,2,4/triazol-4ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl) -4-/4-/4-/4-/1-/( 1S, 2S) -1- (ethyl-2-hydroxypropyl)J-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/l,2,4/triazol-4ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/buty17^-1H/1,2,47triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/í-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,

- (4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/-lH/1,2,47triazol-4-ium-bromid, • · • · • · · · (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/1Η-/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kys. trifluoroctové,

1—/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty 1/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2-karabonyloxy )benzyl/-lH-/í , 2,4/triazol-4-ium-bro,Tiid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-(3-aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/-l/4-/4-( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2- ( 2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-(4-amino-butyryloxy)-3,5-dimethylbenzyl/1-/4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-methylbuty]/-lH-/í ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-//2-(aminoacetyl)amino/acetoxy/-3,5-dimethylbenzyl/-l-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-butyl/-lH-/í ,2, 47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyL7^_4-/4-/( S)-2,5-diaminopentoyloxy/3,5-dimethylbenzylT’-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,

4-/4-/( S ) -2-amino-propionyloxy) -3,5-dimethylbenzyl/-l/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)2-hydroxy-butyl7-lH-/l,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/( 2R, 3R) - ( 4-kyanf enyl) -thiazol-2-yl_7-2- ( 2,4-dif luorfenyl) -2-hydroxybutyl/-4-/3,5-dimethyl-4-/(methylamino)acetoxyybenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové , (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/3,5-dimethyl-4-/(propylamino)acetoxy/benzyl/’-lH-/í , 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,

1—/( 2R, 3R) -3-/4-( 4-kyanf enyl) -thiazol-2-yl/-2-( 2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl/'-4-/4-/( S ) -2-(methylamino)propionyloxy/-3,5-dimethyl-benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, ( 2R, 3R) -1-/4-/4- ( 4-kyanf enyl) -thiazol-2-ylý⁷- ( 2,4-dif luorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-butyl/ -4-/3,5-dimethyl-4-/3-(methylamino)-propionyloxy/benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,

4-/4-/( S)-2-amino-3-methyl-butanoyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/1—/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-(2,4-difluorf enyl) -2-hydroxybutyl/'-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/^_2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/(isopropylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl)-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, ···· ··· ··· ·· ·· ·

1-/7 2R,3R)-3-/4-( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2-( 2,4-difluorfenyl) -2-hydro >.xybuty 1/-4-/1 2S) -4-/2-( ethylamino) propionyloxy/-3,5-dimethylbenzyiy-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl7-4-/4-/1 ethylamino) acetoxy7~3,5dimethylbenzyl7-lH-/l,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/2-hydroxy-3-methyl3-methylsulfanyl-2-( 4-trif luormethyl fenyl )butyl7-lH-/fí, 2, 4?triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-//1IR,6R)-2-methoxyimino3,3~dimethyl-6-/*( 4-trif luormethoxyfenoxy )methyl/cyklohexyl7methyl/-lH-/l, 2,4_7triazol-4-ium-bromid,

4- ( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1-/1 IR, 2S, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-p-tolyl-ethyl)cyklohexylmethyl/-lH/1,2, ^/triazol-d-ium-bromid,

1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl))-1H-/Í,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové,

1-/2R, 3R) -3-/4- ( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2- ( 2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyi/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1Η-/Ϊ, 2,4/triazol-.4-ium-chlorid sůl kyseliny chlorovodíkové a

1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1Η-/Ϊ ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny bromovodíkové.

Nové azolové sloučeniny představené obecným vzorcem I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty mohou být vyrobeny

A) reakcí azolové sloučeniny mající antifungální účinek, obecného vzorce II

2 kde R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo skupina -0Y (ve které Y je skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologických podmínek), a jsou každý nezávisle vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl, a

L je odstupující skupina, nebo

B) reakcí sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována výše, se sloučeninou obecného vzorce III, v níž jeden ze substituentů R nebo R je hydroxy a pak reakcí výsledné sloučeniny 5 6 ^c se sloučeninou vzorce R COL nebo (R O)^POL, kde R^CO je acylový zbytek N-chráněné aminokyseliny nebo R° je vodík, nižší alkoxy, nižší alkyl, který může být volitelně substituován karboxylem, amino, nižší alkylamino s nebo bez chránící skupiny, di-nižší alkylamino, nebo aryl, a j_e vodík nebo nižší alkyl, a

L je odstupující skupina jako je hydroxy, chlor, brom, OCOR^, methansulfonyl, p-toluensulfonyl a podobně.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět v rozpouštědle jako methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, výhodně chloroform, acetonitril nebo dimethylformamid.

Reakční doba při výše uvedené benzylační reakci může kolísat v relativně širokém rozmezí. Obecně se může reakce provádět při teplotě mezi 0 °C až 100 °C, výhodně mezi O °C až 50 °C.

Při postupu B) se acylace nebo fosforylace může provádět s volnou kyselinou v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je 1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid a podobně nebo s halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, směsnými anhydridy, alkoxykarbonylhalogenidy, dialkoxyfosforylchloridem nebo fosforylchloridem v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je triethylamin, pyridin, pikolin, lutidin, dimethylaminopyridin nebo uhličitan alkalického kovu postupem známým odborníkům v oboru.

Výhodně je aminoskupina přítomna v R^ ve sloučenině 'vzorce III chráněna vhodnou aminochránicí skupinou jako je terč.butoxykarbonyl .

Chrániči skupina může být, když je to nutné, odstraněna po reakci postupy známými odborníkům z oboru.

• · *

Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat aminokyselinový esterový 1 2 substituent R a/nebo R , kteréžto substituenty mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Výraz soli sloučenin vzorce I se týká takovýchto adičních solí s kyselinou. Tyto soli mohou být odvozeny od farmaceuticky přijatelných kyselin, jak je popsáno dříve s odkazem na symbol X . Tvorba solí se může provést když se odstraní chránící skupina, nebo se může provést ad hoc postupy o sobě známými.

Hydratace se může provádět během výrobního postupu nebo může nastávat postupně jako výsledek hygroskopických vlastností zpočátku bezvodého produktu. Solvaty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je ethanol mohou být získány například během krystalizace.

Nové azolové sloučeniny představené obecným vzorcem I stejně:; jako jejich hydráty nebo solvaty mají mnohem vyšší rozpustnost ve vodě než známé antimykotické azolové sloučeniny představené obecným vzorcem II (viz tabulka 1).

Tabulka 1

Sloučenina \|( Přík1ad č.)	Rozpustnost (mg/ml)	Rozpouštědlo ^X//
1	1/θ	b
2	0,4	b
3	0,4	b
4	>2,0	a
5	>1,0	a
6	6,5	a
7	>1,0	a
8	14,0	a
9	>2,0	a
10	>2,0	a
11	-6,0	a
12	5,0	a
13	0,5	b

rozpouštědlo a = deštil.voda, rozpouštědlo b = Mellvainův pufr (pH 8,02) • ·

- 16 • « · · · A · • A ···· · » « ♦ · ϊ • · ·» l· · · · * * r * ♦ · * » » J · »9 · A · * * ·

Navíc nové azolové sloučeniny jsou chemicky stabilní ve vodném roztoku při teplotě místnosti déle než 3 dny, ale účinně se převedou na sloučeniny vzorce II jak v myší, krysí, opičí nebo lidské plazmě.

Konverze reprezentantů nových azolových sloučenin obecného vzorce I na ketokonazol a itrakonazol v lidské plazmě je znázorněna v tabulce 2. Sloučeniny vzorce I byly inkubovány s lidskou plazmou v koncentraci 10 mikrogramů/ml při teplotě 37 °C po dobu až 120 minut.

Tabulka 2

Konverze nových azolových sloučenin na ketokonazol (KCZ) a itrakonazol (ICZ) v lidské plazmě

Příklad č.	Poločas konverze (min)	Inkubační doba (min)	Zjištěno (%)
Slouč.I	KCZ
9	<1	5	<5	89
11	<1	5	<5	100
4	¥	20	19	74
10	3,5	10	<5	80
				ICZ
1	53	60	47	28

• · « « ···· ·» ··· ··

Účinnost sloučenin tohoto vynálezu in vivo je znázorněna v tabulce 3. Samčí Fischer krysy, kmen F344/DuCrj, byly použity pro experimentální infekční modely jako je systemická kandidóFza, systemická aspergilóza a pulmonární aspergilózní model. Imunokompetentní 4 týdny staré krysy byly použity pro systemickou kandidóžuu nebo systemickou aspergilózu, které propukly po infekci konidii Candida albicans 5.10 /krysu nebo konidii Aspergillus fumigatus 6.10 /krysu, ocasní žilou. Jinak pro pulmonární aspergilózní model byly krysy imunosupresovány kortizonacetatovými ošetřeními před infekcí 2.10^/krysu intrachiálně. Ošetření byla provedena dvakrát první den a jednou denně po následující 4 dny jak pro systemickou, tak pulmonární aspregilózu (Ib.i.+4q.d.), pro systemickou kandidózu byly krysy ošetřeny v čase 0, 4, 24 a 48 hodin po infekci (Ib.i,d,+2q.d.).

Účinné 50%ní dávkové (ED50) hodnoty byly určeny 14.den po infekci.

Tabulka 3 (^imol/kg)

	Systemická kandidóza	Pulmonární aspergilóza	Systemická aspergilóza
	i. v.	p.o.	i .v.	p.o.	i. v.	p.o.
Příkl. 16	3,5	2,1	17	18	35	55
Příkl. 23	4,6	4,7	8,0	17	17	19
Intrakonazol	n .t.	n, t.	n .t.	n. t.	n.t.	17
Flukonazol	n. t.	2,9	n. t.	n.t.	n.t.	n.t.

• · · · · ·

Tedy ve vodě rozpustné azolové antifungální prostředky představené obecným vzorcem I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty podle tohoto vynálezu vykazují značnou antifungální účinnost vůči různým fungálním infekcím včetně aspergilózy u myší ve velmi širokém rozmezí dávek jak orálních tak parenterálních a jsou užitečné jako antifungální prostředky.

Předložený vynález se dále týká farmaceutických směsí obsahujících azolovou sloučeninu obecného vzorce I stejně jako její soli, hydráty nebo solvaty.

Azolové sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty jsou velmi účinnými antimykotickými prostředky. Jsou účinné vůči mnoha fungálním druhům včetně Can dida spp., Cryptotoccus neoformans, Aspergillus spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis a Histoplasma capsulatum.

Tak sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné pro topické a systemické léčení mykóz u živočichů stejně jako u lidí. Například jsou užitečné při léčení topických a mukózních fungálních infekcí vyvolaných mimo jiné rody Candida, Trichophyton nebo Microsporum. Mohou být také použity při léčení systemických fungálních infekcí vyvolaných například Candida spp., Cryptococcus neoformansH Aspergillus spp., Paracoccidiodes spp., Sporotrix spp., Exaphiala spp., Blastomyces spp., nebo Histoplasma spp.

Pro klinické použití mohou být azolové sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty podávány samotné, ale budou obvykle podávány ve farmaceutické směsi formulované vhodně k příslušnému požadovanému použití a účelu, smísením excipientu, pojivá, lubrikantu, dezintegračního pro- 19 středku, povlakového materiálu, emulgátoru, suspenzního prostředku, rozpouštědla, stabilizátoru, zvyšovače absorpce a/nebo masřového základu. Směs může být použita pro orální, injetovatelné, rektální nebo topické podání.

Farmaceutická formulace pro orální podání může být granule, tableta, cukrem povlečená tableta, tobolka, pilulka, suspenze nebo emulze. Pro parenterální injekci, například intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní mohou být azoly vzorce I použity ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat jiné látky, například soli nebo glukózu, aby byl roztok izotonický. Azoly mohou být také podávány ve formě čípku nebo pesaru nebo mohou být aplikovány topicky ve formě omývacího prostředku, roztoku, krému, masti nebo poprašového prášku.

Úroveň denní dávky azolových sloučenin vzorce I je od asi 0,1 do asi 50 mg/kg (v rozdělených dávkách) když se podávají v jednom, dvou nebo více dávkováních bučí orální nebo parenterální cestou. Tak tablety nebo tobolky sloučenin mohou obsahovat od asi 5 mg do asi 0,5 g účinné sloučeniny pro podání.

V každém případě skutečné dávkování může být určeno lékařem a může kolísat podle věku, hmotnosti a odezvy příslušného pacienta

Dále azolové sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty mají účinek vůči různým rostlinným patogenním houbám včetně například Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp. a Paecilomyces variotii.

Tak mohou být použity pro zemědělské a zahradnické účely výhodně ve formě směsi formulované vhodně k požadovanému přísluš nému použití a účelu například jako poprašek nebo granule, povlaky semen, vodné roztoky, disperze nebo emulze, smáčedla, postřiky nebo aerosoly.

• · · · · ·

Takovéto kompozice mohou obsahovat takové konvenční nosiče, ředidla nebo adjuvans, které jsou známé a akceptovatelné v zemědělství a zahradnictví.

Jiné sloučeniny, které mají herbicidní nebo insekticidni účinky nebo další antifungální účinky, mohou být začleněny v těchto směsích. Sloučeniny a kompozice mohou být aplikovány mnoha způsoby, například mohou být aplikovány přímo na listoví rostlin, stonky, větve, semena nebo kořeny nebo do půdy nebo jiného růstového prostředí a mohou být použity nejen k likvidaci choroby, ale také profylaktieky k ochraně rostlin nebo semen od napadení.

• · · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady znázorňují výhodné postupy pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu, které nejsou určeny k omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 1

Příprava 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-(4-^4-/4-(1(2-butyl) -5-oxo-l, 5-dihydro-/í, 2,4_/triazol-4-yl) f enyl/piperazin-l-yl]fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-Ji,3/dioxolan-2ylmethyl/lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromidu

Do roztoku 1 g 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylbromidu v CHC1₃/ /CH^CN (7/3 ml) bylo přidáno 400 mg itrakonazolu a pokračovalo míchání po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl míchán ve směsi anhdyrid kyseliny octQvé/pyridin (4/4 ml) po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Směs byla koncentrována a podrobena sloupcové chromatografií na silikagelu (20 nm, rozpouštědlo:

Cí^C^/MeOH = 10/1), čímž se získal 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-(4-(4-/4-(1-(2-butyl)-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piP^erazi^n-l-yl}fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-Ji,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/Í,2,4/triazol-4-ium-bromid (507 mg, 93%, jako amorfní prášek).

FAB-MS : m/z 881 (M-Br)+; 1H-NMR(CDC13) d 0,90(3H,t,J=7,3Hz), l,39(3H,d,J=6.9Hz), 1,69-1,77(lH,m), l,81~l,87(lH,m), 2,02(3H,s), 2,10(3H,s), 2,32(3H,s), 3,22-3,29(2H,m), 3_z31~3,38(lH,m), 3,66-3,74 (lH,m),

3,85~3,91(lH,m), 4,ll~4,15(lH,m), 4,28~4,33(2H,m), 4,35 ~4,45(lH,m), 5,02(lH,d,J=14,2Hz), 5,03(lH,d,J=14.5Hz), 5,13(lH,d,J=14,5Hz), 5_;54(lH,d,J=14.2Hz), 6,88~7,04(8H,m), 7,29(lH,dd,J=2,0,7,3Hz),

7,45(lH,d,J=8,9), 7,47(lH,d,J=2_;0), 7,62(lH,s), 7,68(lH,d,

J=8,2), 8,02(lH,s), ll,5~ll,6(lH,brs).

Následující sloučeniny v příkladech 2 až 8 byly získány postupem analogickým jako v příkladu 1.

Příklad 2

4-(4-( Pyridin-3-karbonyloxy) -3,5-dimethylbenzyl) -l-/*4-(4-^4-/4(1-(2-buty1)-5-oxo-1,5-dihydro-/l,2,47triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-ylj fenoxymethyl )-2-(2,4-dichlorf enyl) -/1,3_/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l, 2,4ý'triazol-4-ium-bromid

Fyzikální forma: amorfní prášek

MALDI-TOF-MS: m/z 945 (M-Br)+, 1H-NMR{CD3OD) d 0,88 (3H,t,J= =7,6Hz), l,36(3H,d,J=5,3Hz), 1,73 (2H,m), 2,16(6H,s),

3,30(8H,m), 3,63-4,44(6H,m), 5,18(2H,s), 5,48(2H,s), 6,84-8,56(18H,m), 9,01(lH,s).

Příklad 3

4-(4-Benzoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-(4-^4-/4-( l-(2butyl) -5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4_/triazol-4-yl) fenyl/piperazon1-ylJ fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/í,2,47triazol-4-ium-bromid

Fyzik.forma:amorfní prášek ; FAB-MS : m/z 943 (M-Br)+ ; lH-NMR(d6DMSO) d 0_;80(3H,t,J=7_;3fíz), l,29(3H,d,J=6.6Hz), 1_;67(2H, m), 2,ll(6H,s), 3_?40(8H,brs), 3_;77(2H,m), 3_;95(2H,m), 4,12(lH,m), 4,40(lH,m), 5_;08(2H,s), 5,42(2H,s), 6_;90(2H,brd), 7,11-7,80(14H,m), 8,17(2H,d,J=7,2Hz), 8,35(lH,s), 9_;40(lH,s), 10,4(lH,s).

Příklad 4

1-(4-Acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/( 2R*S*) -4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)-fenoxymethyl/^2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl7^-3ři_i^midazol-l-ium-bromid

Fyzikální forma:

světle hnědý olej ; FAB-MS : m/z 707 (M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d

2,ll(6H,s), 2,14(3H,s), 2,33(3H,-s), 3,07(4H,m), 3,62(2H,m), 3,68(1H, dd,J=4,6,10,2Hz), 3,77(2H,m), 3,89~3,95(2H,m), 4,02(lH,dd,J=4,0,ll,6Hz), 4,37(lH,m), 4,85(2Η,δ), 5,08(lH,d,J=14,2Hz), 5,48(lH,d,J=14,2Hz), 6,81(2H,d,J=8_;9Hz), 6,91(2H,d,J=8,9Hz), 6,99(lH,s), 7,05(2H,s), 7,18(lH,s), 7_;31(lH,dd,J=2,0,8,6Hz), 7,47( lH,d,J=2,0Hz), 7,69(lH,d,J=8,6Hz), 10,42(111,8).

Příklad 5

3-/(2R*,4S*)-4-/4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-fenoxymethyl/2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/l, 3_/dioxolan-2-ylmethyl/-l- ( 4-isobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid

Fyzik.forma:čirý filgiFAB-MS: m/z 735 (M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d l,34(6H,d,J=6,9Hz), 2,09(6H,s), 2,14(3H,s), 2,85(1H, sept,J=6,9Hz), 3,06(4H,m), 3,61(lH,dd,J=4,9,5,2Hz), 3,67(lH,dd,J=4,0,10,6Hz), 3,97(lH,dd,J=4,9,5,2Hz), 3,90(2H,m), 3,97(lH,dd,J=4,0,10,6Hz), 4,35(lH,m), 4,83(2H,s),

5_;15(lH,d,J=14,5Hz), 5,49(lH,d,J=14_/5Hz), 6,80(2H,d,J=8,9Hz),

6,91(2H,d,J=8,9Hz), 7,08(2H,s), 7,10(lH,d,J=2,0Hz), 7,19(lH,brs),

7_J30(lH,dd,J=2,0,8,3Hz), 7,46(lH,d,J=2,0Hz), 7,67(lH,d,J=8,3Hz), 10,32(lH,brs).

4 4·4·

Příklad 6

1- ( 4-Acetoxy-3,5-dichlorbenzyl )-3-/( 2R*, 4S*) -/4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl)-fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)/1,3/dioxolan-2-ylmethyl7-3H-imidazol-l-ium-bromid

Fyzikální forma:

světle hnědý olej; FAB-MS : m/z 747 (M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d

2,14(3H,s), 2,39(3H,s), 3,07(4H,m), 3,62(3H,m), 3>78(2H,m), 3,89(lH,m), 3,97(lH,m), 4_?10(lH,m), 4,39(lH,m), 4,75 (lH,d,J=16,2Hz), 4,83(lH,d,J=16,2Hz), 5,ll(lH,d,J=14,8Hz), 5,77(lH,d_}J=14,8Hz), 6,79(2H,d,J=9,lHz), 6_;92(2H,d,J=9,lHz), 7,01(lH,s), 7,22(lH,s), 7,33(lH,dd,J=8,6_;2,0Hz), 7,42(2H,s), 7,48(lH,d,J=2_;0Hz), 7,68(lH,d,J=8_;6Hz), 10,52(lH,s).

Příklad 7 dl-1- ( 4-Acetoxy-3,5-dimethylbenzyl )-3-/(2-(2,^ -dichlorbenzyloxy) 2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol~l-ium-bromid

Fyzik.forma: amorfní prášek; FAB-MS : m/z 593 (M-Br)+; 1HNMR(CD30D) d 2,15(6H,s), 2,35(3H,s), 4,41-4_?58(4H,m),

5_/22(lH,dd,J=3_z5,-7,8Hz), 5,32(2H,s), 7,16(2H,brs), 7,24~7,56(7H,m), 7_;66(lH,d,J=l,0Hz), 9,OO(1H, brs).

Příklad 8

4- ( 4-Acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1-/1 IR, 2S, 6R) -2-methoxy-3,3dimethyl-6- ( 2-p-tolylethyl) cyklohexylmethyl/-lH-/í, 2,4_/triazol 4-ium-bromid ···· · · · · · · · · ·· ·

Fyzikální forma:

bezbarvý ole j: MALDI-TOF-MS : m/z 518 (M-Br)+ ; 1HNMR(CDC13) d 0,84(3H,s), l,02(3H,s), 1,10-1,30(3H,m), 1,37-1,42 (lH,m), 1,45-1,65(lH,m), l,71(lH,m), l,93(2H,m), 2,15(6H,s), 2,31 (3H,s), 2,34(3H,s), 2,51(lH,m), 2,71(lH,m), 2,83(lH,d,J=10,9Hz), 3,50 (3H,s), 4,49(lH,d,J=18,9Hz), 4,60(lH,dd,J=18,9;5,9Hz), 5,58(lH,d,J=14,4Hz), 5,66(lH,d,J=14,4Hz), 7,08(4H,s), 7,21(2H,s), 8,31(lH,s), 11,64(1H,s).

Příklad 9

Příprava 1- ( 4-acetoxybenzyl )-3-/( 2 A, 4S*) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl) f enoxymathyl7~2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/1,3,ýdioxolan 2-yl)methyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid

Do roztoku 28 mg 4-acetoxybenzylbromidu v 1,5 ml CHCl^ bylo přidáno 30 mg ketokonazolu a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Sloupcová chromatografie na silikagelu Wakogel C-200, rozpouštědlo CH₂Cl₂/MeOH=10/l) dala 1- ( 4-acetoxybenzyl)-3-/7 2R*, 4S*) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl) f enoxymethy V-2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/Ϊ, 3.7dioxolan-2ylmethyi/-3H-imidazol-l-ium-bromid (32 mg, 76 %, jako bezbarvý olej) .

MALDI-TOF-MS : m/z 679 (M-Br)+; 1H-NMR(CDC13) d

2,14(3H,s), 2,28(3H,s), 3,05(4H,m), 3/0-3,89(8H,m), 4,33(lH,m), 4_y80(2H,s), 5,37(lH,d,J=14,5Hz), 5,61(lH,d,J=14,5Hz), 6,78(2H,d,J=9.1Hz), 6,92, (2H,d,J=9,lHz), 7,03(2H,d,J=8/Hz), 7,24-7,63(7H,m), 10,l(lH,s).

Následující sloučeniny v příkladu 10 až 13 byly získány postupem analogickým jako v příkladu 9.

Příklad 10

3-/( 2R*, 4S^X) -4-/4-( 4-Acetylpiperazin-l-yl) f enoxymethyl/-2( 2, 4-dichlorfenyl) -/Ϊ, 3_/dioxolan-2-ylmethyl_7-l-/4- (2,2dimethylpropionyloxy)benzyl7“3H-imidazol-l-ium-bromid

Fyzikální forma:

amorfní prášek; MALDI-TOF-MS; m/z 721 (M-Br)+, 1HNMR (CDCI3) d l_y34(9H,s), 2,14(3H,s), 3,06(4H,m), 3,60-4,00(8H,m),4_?36, (lH,m), 4,81(2H,s), 5,29(lH,d,J=14_z4Hz), 5_z62(lH,d,J=14,4Hz), 6_/80(2H,d,J=9,3Hz), 6,92(2H,d,J=9,3Hz), 7,02(2H,d,J=8,6Hz), 7,15(lH,brs), 7_;20(lH,brs), 7,28(lH,brs), 7,43(2H,d,J=8_;6Hz), 7,46(lH,brs), 7,65(1Η^/=8_?3Ηζ), 10,3(1^).

Příklad 11

1- (4-Acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/( 2R*,4S*j-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl) f enoxymethyl7~2-( 2,4-dichlorf,-:enyl) -/Ϊ, 3/dioxolan2- ylmethyl7-3H-imidazol-l-ium-bromid

Fyzikální forma:

čirý film; FAB-MS: m/z 693(M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d

2,13(6H,s), 2_;31(3H,s), 3,06(4H,dt,J=5,OHz), 3,62(2H,t,J=5_>0Hz),

3_J66(lH,dd,J=4_/6Hz), 3,76(2H,t,J=9,0Hz), 3,88(2H,m), 3_;94(lH,dd,J=4,6Hz), 4,36(lH,m), 4,81(2H,s), 5_?26(lH,d,J=14_/0Hz), 5,55(lH,d,J=14,0Hz), 6_;79(2H,d,J=9,0Hz), 6,91(2H₎d,J=9_/0Hz), 6,96 (lH,d,J=8,0Hz), 7,22(2H,brs), 7,23(lH,dd,J=2,0₅8,0Hz), 7,29(lH,dd,J=2,0_;8,0Hz), 7,39(lH,brd), 7_;45(lH,d,J=2_ř0Hz), 7_?64(lH,d,J=8,0Hz), 10,21(lH,s).

Příklad 12 l-(4-Acetoxy-methoxybenzyl)-3-/( 2R^X, 4S*)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l, 3j~ dioxolan-2-ylmethyl/-3II-imidazol-l-ium-bromid

Fyz.forma: amorfní prášek/ MALDI-TOF-MS: m/z 709(M-Br)+, 1HNMR(CDC13) d 2,14(3H,s), 2,30(3H,s)', 3_;06(4H,m), 3,62(2H,m),

3,65(lH,dd,J=4,6;10,2Hz), 3,77(2H,m), 3,86(3H,s), 3,88~3,94(2H,m), 4,03(lH,dd,J=4_;0₅ll,6Hz), 4,36(lH,m), 4,80(2H,s), 5_/12(lH,d,J=14,2Hz), 5,54(lH,d,J=14_/2Hz), 6,80(2H,d,J=8_;9Hz), 6,81(lH,s), 6,92 (2H,d,J=8,9Hz), 6,95(lH,s), 7,07(lH,s), 7,17(lH,s), 7,31(lH,dd,J=2,0,8,6Hz), 7,44(lH,d,J=2,0Hz), 7,47(lH,J=2/)Hz), 7_<,66(lH,d,J=8,6Hz), 10,41(lH,s).

Příklad 13 dl-1-/4-(4-^4-/4-(1-sek.butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l ,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperzin-l-ylj fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorf enyl )-/Ϊ,3/dioxolan-2-ylmathyl/-4-(4-hexanoyloxy-3,5dimethylbenzyl)-1Η-/Ϊ,3,4/triazol-4-ium-methansulfonat

Fyz.forma: amorfní prášek; FA3-.MS: m/z 937(M-MsO)+, 1HNMR(CDC13) δ 0,80-l,00(6H,m), l,42(3H,d,J=6,6Hz), 1,20-1,50 (6H,m),

1,70-2,00(2H,m), 2,10(9H,s), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 3,26(4H,m), 3,36(4H,m),3,62~3,70(2H,m), 3,75(lH,m), 4,10~4,50(3H,m), 4,84(lH,d,J=14,2Hz), 5,00(lH,d,J=13,8Hz), 5,12(lH,d,J=13,8Hz), 5,44(lH,d,J=14,2Hz), 6,90(2H,d,J=8,9Hz), 6,94(2H,s), 6_;99(2H,d,J=8,9Hz), 7,03(2H,d,J=8,9Hz),

7,31(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7_/43(2H,d,J=8_/9Hz), 7_?48(lH,d,J=2,0Hz), 7,62(lH,s), 7_;71(lH,d,J=8_;6Hz), 7,90(lH,s), ll,30(lH,s).

·· • *

Příklad 14 (2R,3R)-4-(4-Acetyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-butyl/“ 11I-/1,2,4/triazol-4-ium~bromid

Fyz.forma: amorfní prášek; FAB-MS: m/z 614 (M-Br)⁺, 1KNMR(CDjOD) d l,24(3H,d,J=6,9Hz), 2,25(6H,s), 2,36(3H,s),

4,30(lH,q,J=6,9Hz), 4,64(lH,d,J=14,2Hz), 5,10(lH,d,J=14,2Hz), 5,31(2H,s), 6,75-7,27(3H,m), 7,10(2H,s), 7_z82(2H,d,J=8,3Hz), 8,09(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,2Hz), 8_;73(lH,s), 9,95(lH,s)

Příklad 15 (2R,3R)-4-(4-Aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7^-2-(²/4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl7“ 1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

a) Příprava terč.butylesteru kyseliny 3-(terc.butoxykarbonylaminoaceoxy)-6-(brommethyl)benzoové kyseliny

Směs 200 mg terč.butylesteru 3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)benzoové kyseliny, 187 mg Boc-glycinu, 65 mg 4-dimethylaminopyridinu a 245 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu v 8 ml dichlormethanu byla míchána po dobu hodin při teplotě místnosti a byla zředěna 40 ml dichormethanu. Směs byla promyta IN HCI a vysušena nad bezvodým

Na_nSO..

4

Odstranění rozpouštědla dalo 180 mg 3-(terč.butoxykarbonylaminoacetoxy ) -6-hydroxymethylbenzoové kyseliny ve formě terč.butylesteru.

Do roztoku 650 mg terč.butylesteru kyseliny 3-(terc.butoxykarbonylaminoacetoxy)-6-hydroxymethylbenzoové kyseliny a 580 mg trifenylfosfinu bylo přidáno 840 mg tetrabromidu uhličitého a směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým Na2SO^ a koncentrována ve vakuu.

Sloupcové chromatografie na silikagelu poskytla 322 mg terč.butylesteru 3-(terč.butoxykarbonylaminoacetoxy)-6-(brommethyl ) benzoové kyseliny jako bezbarvý olej.

• ·

1NMR(CDCl-) d l,34(9H,s), l,51(9H,s), 4,08(2H,br.d,J=5,6Hz), n J

4,80(2H,s), 4,95(lH,br.s), 7,12(1H,dd,J=8,6;2,6Hz), 7,34(1H, d,J=8,6Hz, 7,51(lH,d,J=2,6Hz).

b) (2R,3R)-4-(4-Aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4-kyanf enyl) thiazol-2-yl_/2- (2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl7^1H~ /l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové byla získána jako bílá tuhá látka z (IR,2R)-4-/2-/2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3—/1,2,4/triazol-l-yl-propyl/thiazol-4-yl7benzonitrilu·a terč. butylesteru 3-(terč.butoxykarbonylaminoacetoxy)-6-(brommethyl) benzoové kyseliny postupem analogickým jako v příkladu 1.

Fyz.forma: bílý prášek^ FAB-MS: m/z 645 (M-Br)⁺, 1HNMR(CD30D) d l_?22(3H,d,J=7_;3Hz), 4,21(2H,s), 4_/28(lH,q,J=_s7,3Hz), 4_;61(lH,d,J=14_;2Hz), 5_/09(lH,d,J=14_/2Hz), 5_?68(lH,d,J=14,0Hz), 5_;75(lH,d,J=14,0Hz), 6,78-7,28(3H,m), 7_;55(lH,dd,J=2_/3_;8_?6Hz), 7,64(lH,d,J=8,6Hz), 7_?81(2H,d,J=8_/5Hz), 8,03(lH,d,J=2,3Hz), 8,10(lH,s), 8_?17(2H,d,J=8.5Hz), 8,67(lH,s), 9_;80(lH,s)

Příklad 16 l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-Kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/^_4~/( S) -3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2karbonyloxy)benzyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové byl získán bud násleujícím postupem A nebo B • ·

i) Postup A

Do roztoku 3 g 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylbromidu v CH₃CN (30 ml) bylo přidáno 1,2 g (lR,2R)-4-/2-2-(2,4-difluor fenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-/l,2,4/triazol-l-ylpropyl/thiazol-4-yl/benzonitrilu a pokračovalo míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Sraženina byla zfiltrována a promyta etherem, čímž se získalo 1,37 g (81 %) l-/( 2R, 3R)-3-/4-(4-kyan fenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4(3,5-dimethyl-4-hydroxy)benzyl-1H/1,2,4/triazol-4-ium-bromidu (Ro09-3846) jako bílá tuhá látka.

Do směsi 30 g l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl-/ -2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyl)-lH-/L,2,4/triazol-4-ium-bromidu, 10,9 g Boc-(L)-prolinu a 2,8 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu-v 1,2 1 dichlormethanu bylo přidáno 17,6 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě místnosti a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (Wakogel C-200, rozpouštědlo: CH₂Cl₂/MeOH = 14/1), čímž se získalo 30,9 g (79 %)s 1-/(2R,

3r)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)2-hydroxybutyl/-4-/(S)-3,5-dimethyl-4-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy)benzyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-iumbromidu jako bílé tuhé látky.

30,9 g l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-/2,4difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(N-terc. butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy)benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromidu bylo mícháno v 600 ml 10%ního TFA-dichlormethanu po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl zředěn etherem a sraženina byla promyta etherem, čímž se získala l-/( 2R,3R)-3-/4(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy32 butyl/^-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2-karbonyloxyJbenzyl/1Η-/Ϊ,2,4_/triazol-4-ium-bromid sul kyseliny trifluoroctové jako bílá tuhá látka.

ii) Postup B

Směs 1,06 g (IR,2R)-4-/2-/2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxyl-methyl-3-/í,2,4/triazol-l-ylpropyl/thiazol-4-yiybenzonitrilu a 1,1 g 3,5-dimethyl-4-/( S-N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy/benzylbromidu, připravená z 3,5-dimethyl4-hydroxybenzaldehydu ve 3 stupních, ve 20 ml acetonitrilu byla míchána po dobu 15 hodin při refluxní teplotě a pak koncentrována. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (Wakogel C-200, rozpouštědlo: (Π^ΟΙ/ΜεΟΗ = 12/1), Čímž se získalo 1,92 g (94 %) l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty 1/-4-/(S)-3,5-dimethyl4-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy)benzyl/-lH/l,2,4/triazol-4-ium-bromidu jako bílá tuhá látka.

l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-Kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2karbonyloxy)benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové byla získána odstraněním chránící skupiny jak je popsáno v postupu A.

Fyz.forma: bílý prášek; MALDI-TOF-MS: m/z 669 (M-Br)⁺, ^HNMR(CD3OD) d l,24(3H,d,J=7,3Hz), 2,18-2,25(2H,m), 2,21(6H,s), 2,362,44(lH,m), 2,66-2,71(lH,ro), 3,43-3,50(2H,m), 4,30(lH,q,J=7,3Hz), 4j65(lH,d,J=14,2Hz), 4,88(lH,m), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,33(2H,s), 6,736,79(lH,m), 6,99-7,06(lH,m), 7,14(2H,s), 7,21-7,30(lH,m), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,10(lH,s), 8_;18(2H,d,J=S_/6Hz), 8,74(lH,s), 10.00(lH,s) • ·

Následující sloučeniny v příkladech 17 - 30 byly získány postupem analogickým jako v příkladu 16.

Příklad 17 (2R,3R)-4-(4-Aminoacetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl7~lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové + 4

Fyz.forma: bílý prásek; FAB-MS: m/z 629 (M-Br) , HNMR(CD3OD) d l,25(3H,d,J=7_;3Hz), 2,21(6H,s), 4,29(lH,q,J=7.3Hz), 4_;31(2H,s), 4_}66(lH,d,J=14_;2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(2H,s), 6,727_;30(3H,m), 7,15(2H,s), 7_?81(2H,d,J=6,6Hz), 8,10(lH,s), 8,17(2H,d,J=6,6Hz), 8,74(lH,s), 10,0(lH,s)

Příklad 18 (2R,3R)-4-/4-(3-Aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/1-/4-/4-( 4-kyanf enyl)thiazol-2-yl/“2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyz.forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 643 (M-TFA-Br)⁺, ^HNMR(CD3OD) d 1,24(3H, t, J=7,3Hz), 2,19(6H, s), 3,09-3,37(4H, m), 4,3O(1H, q, J=7_;3Hz), 4,66(1H, d, J=14,2Hz), 5,11(1H, d, J=14,2Hz), 5,33(2H, br. s), 6,73-6,81(1¾ m), 6,98-7,07(1¾ m), 7,12(2H, s), 7,20-7,33(1¾ m), 7,81(2¾ d, J=6,9Hz), 8,10(1¾ s), 8,18(2¾ d, J=6,9Hz), 8,74(1H, s), 10,00(1¾ s).

♦ · · I* » > «· • « · * 4» • · · · · · · ··· ·· ··

Příklad 19 (2R,3R)-4-/4-(4-Aminobutyryloxy)-3,5-dimethylbenzyl/“¹“/^/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl) -2hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l,247triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyz.forma: bílý prášek) FAB-MS: m/z 657 (M-TFA-Br)⁺, ^HNMR(CD30D) d 1,24(3¾ d, J=7,26Hz), 2,03-2,12(2¾ m), 2^17(6¾ s), 2,87(2H, t, J=7,5Hz), 3,07(2H, t, J=7,5Hz), 4,30(1¾ t, J=7,5Hz), 4,65(1¾ d, J=14,4Hz) 5,10(1¾ d, J=14,4Hz), 5,31(2¾ s),

6,73-6,80(1¾ m), 6,98-7,07(1¾ m), 7,11(2¾ s), 7,18-7,28(1¾ m), 7,82(2¾ d, J=8,6Hz), 8,10(1¾ s), 8,17(2¾ d, J=8,6Hz), 8,73(lH,s).

Příklad 20 (2R, 3R) -4-/4-/( 2-Aminoacetylamino)ačetoxy_/-3,5-dimethylbenzy 3/-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH-/L ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyz.forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 686 (M-Br)⁺m^H-NMR(DMSOd6) d l,18(3H,d,J=6,9Hz), 2_>0S(6H,s), 3,67(2H,brs), 4,14(lH,q,J=6,9Hz),

4,34(2H,d,J=5,6), 4,69(lH,d,J=14,2Hz), 5,01(lH,d,J=14,2Hz), 5,35(2H,s), 6/>8(lH,s), 6,90-6,96(lH,m), 7,07(2H,s), 7_;21-7,37(2H,m), 7,94(2H,d,J=7,9Hz), 8,07(2H,brs), 8,21(2H,d,J=7,9Hz), 8,43(lH,s), 8_?99(lH,t,J=5,6), 9,02(lH,s), 10,06(lH,s).

Příklad 21

1-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/4-/( S)-2,5-diaminopentoyloxy7~3,5dimethylbenzyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyzikální forma: bílý prášekj FAB-MS: m/z 686 (M-Br)⁺, ^HNMR(CD30D) d l,24(3H,d,J=6,9Hz), 1,95-2,43(4H,m), 2,22(6H,s), 3,09(2H,t,J=7,0Hz), 4,30( lH,q,J=6,9Hz), 4,60(lH,m), 4,67(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(2H,s), 6,76-7.27(3H,m), 7,15(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,2Hz), 8,10(lH,s), 8_;18(2H,d,J=8,2Hz), 8,74(lH,s), 10,0(lH,s)

Příklad 22

4-/4-/(S)-2-Aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/-l-/(2R,3R)3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyzikální forma: bílý prášekj FAB-MS: m/z 643 (M-Br)⁺j ~*~HNMR(CD3OD) d l,23(3H,d,J=6.9Hz), l,79(3H,d,J=6.9Hz), 2,20(6H,s), 4,29 (lH,q,J=6,9Hz), 4_}57(lH,q,J=6_;9Hz), 4,67(lH,d,J=14,2Hz),

5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(211,3), 6,70-7,26(3H,m), 7,14(2H,s),

7_;80(2H,d,J=8,2Hz), 8,10(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,2Hz), 8,74(lH,s), 10,0(111,s)

Příklad 23

1—/( 2R, 3R) -3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl) -2-hydroxybuty^-4-/3,5-dimethyl-4-/(methylamino)acaetoxy/benzylý-lH-/!,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové • · · ·

Fyzikální forma: amorfní prášek; FAB-MS: m/z 643 (M-Br)⁺;^ΗNMR(CD30D) d l,24(3H,d,J=7_?3Hz), 2,21(6H,s), 2,84(3H,s), 4₎30(lH,qbJ=7_;3Hz), 4,45(2H,s), 4_;65(lH,d,J=14_;2Hz), 5,ll(lH,d,J=d4,2Hz),

5_;33(2H,s), 6,76(lH,m), 7,02(lH,m), 7,14(2H,s), 7,24(lH,m),

7₇82(2H,d,J=8,6Hz), 8ýL0(lH,s), 8_}18(2H,d,J=8,6Hz), 8,74(lH,s), 9,99(lH,s).

Příklad 24 (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-dif luorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/‘3,5-dimethyl-4-/'(propylamino)acetoxy/benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyzikální forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 671 (M-Br)⁺: ^HNMR(CD30D) d l,05(3H,t,J=7,4Hz), l,25(3H,d,J=7,3Hz), l_?77(2H,m), 2,21(6H,s), 3,10(2H,m), 4,31(lH,q,J=7,4Hz), 4,47(2H,s), 4,66(lH,d,J=13,9Hz), 5,12(lH,d,J=13,9Hz), 5,33(2H,s), 6,72-7,29(3H,m), 7,14(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,3Hz), 8,09(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,3Hz), 8,74(lH,s), 10,0(lH,s)

Příklad 25 l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-ky_anfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl ) -2-hydroxy buty 1/4-/4-/*( S) - 2- (methy lamino) propionyloxy/^-3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové fyzikální forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 657 (M-Br)⁺j ^HNMR(CD30D) d l,25(3H,d,J=7,3Hz), l,83(3H,d_JJ=7_>3Hz), 2,21(6H,s), 2,83(3H,s), 4_/26(lH,q,J=7,3Hz), 4,57(lH,q,J=7,3Hz), 4₎66(lH,d,J=14,5Hz), 5_?12(lH,d,J=14,5Hz), 5,34(2H,s), 6,72-7,26(3H,m), 7,15(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,ll(lH,s), 8_y18(2H,d,J=8,6Hz), 8,75(lH,s)

Příklad 26 (2R,3R)-1-/4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methylabutyl/-4-/3,5-dimethy1-4-/3(methylamino) propionyloxy7bnzyJ5/-lH-/l, 2, j/^,triazol-4-iumbromidtrifluoracetat

Fyzikální forma: bílý prášekj FAB-MS: m/z 657 (M-TFA-Br)⁺j NMR(CD30D) d 1_;24(3Η, d, J=6,9Hz), 2,19(6¾s),~2_z78(3H, s), 3,21(2¾ tf J=6,6Hz), 3,42(2¾ t, J=6,6Hz), 4,30(1¾ q, J=6,9Hz), 4,66(1¾ d, J=14,2Hz), 5,11(1¾ d, J=14,2Hz), 5,33(2¾ s), 6,73-6,81(1¾ m), 6,98-7,07(1¾ m), 7,12(2¾ s), 7,20-7,30(1¾ m), 7,82(2¾ d, J=8,7Hz), 8,10(1¾ s), 8,18(2¾ d, J=8,7Hz), 8,73(lH,s), 9,98(1¾ s)

Příklad 27

4-/4-/( S)-2-Amino-3-methylbutanoyloxy7“3,5-dimethylbenzyl7~ l-/(2R,3R)-3-/4 (4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydraoxybutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyzikální forma: bílý prášek FAB-MSj m/z 671 (M-Br)⁺; ^HNMR(CD3OD) d l,21(3H,d^J=6^9Hz), l,25(3H,d,J=6,9Hz), 1,27(3Η/ΐ^6,9Ηζ), 2,22(6H,s), 2,66(lH,m), 4,27(lH,q,J=6,9Hz), 4,49(lH,d,J=3,6Hz),

4,66(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,35(2H,s), 6,73-7,30(3H,m), 7_;15(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,10(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,6Hz), 8,75(lH,s), 10,0(lH,s)

Příklad 28 (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/( isopropylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-ium-bromid kyseliny trifluoroctové

Fyzikální forma: amorfní prášek; FAB-MS: m/z 671 (M-Br)⁺; ^HNMR(CD30D) d l,24(3H,d,J=6,9Hz), 1,41(6H, d,J=6,6HzTl,22(6H,s), 3,323,53(lH,m), 4,30(lH,q,J=7,3Hz), 4,50(2H,s), 4,66(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(2H,s), 6,73-6,78(lH,m), 6,98-7,06(lH,m), 7,15(2H,s), 7,20-7,29(lH,m), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,ll(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,6Hz), 8,74(lH,s).

Příklad 29 l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/( 2S)-4-/2-(ethylamino)propionyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyzikální forma: amorfní prášek; MALDI-TOF-MS: m/z 671 (M-Br)⁺, !H-NMR(CD3OD) d l_;24(3H,d,J=7,3Hz), l,38(3H,t,J=7,3Hž\ l,83(3H,d,J=7,3Hz), 2,21(6H,s), 3,14~3,25(2H,m), 4,30(lH,q,J=7,3Hz), 4,63(lH,q,J=7,3Hz), 4,66(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,35(2H,s),

Příklad 30 (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/( ethylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové

Fyzikální forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 657 (M-Br)⁺j ^HNMR(CD3OD) d l_/25(3H₎d,J=7,3Hz), l,38(3H,t,J=7,3Hz), 2,22(6íís)7 3,22(2H,q,J=7,3Hz), 4,27(lH,q,J=7,3Hz), 4,48(2H,s), 4,67(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5_/35(2H,s), 6,73-7,29(3H,m), 7,15(2H,s), 7_;82(2H,d,J=8,6Hz), 8,10(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,6Hz), 8,75(lH,s), 10,0(lH,s)

Příklad 31

1- /( 2R, 3R) -3-/4- ( 4-Kyanfenyl) thiazol-2-yl/-2- ( 2,4-dif luorf enyl)

2- hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)1Η-/Ϊ,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové

4-/4/( terč .Butoxykarbonylmethylamino)acetoxy_7-3,5-dimethylbenzyl/-l-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-1Η-/Ϊ,2, -£/triazol-4-iumbromid (1:1) byl získán podobným postupem jaký je popsán v postupu B. Do roztoku 4-{4-/(terc.butoxykarbonylmethylamino) acetoxy/-3 ,5-dimethylbenzyl) -1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromidu (1:1) (198,7 g, 241 mmol) v EtOAc. (1 000 ml) byl přidán roztok HCI v EtOAc (4 N, 600 ml) při teplotě místnosti během 30 minut za živého míchání. Výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodinu.. Sraženiny byly shromážděny na skleněném filtru (3G) a promyty etherem (500 ml . 10) a vysušeny za vakua při 40 °C po dobu 2 dní a pak při 80 °C po dobu 12 hodin, čímž se získala 1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl )-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1H-/L,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové (183,3 g, 100 %) jako bezbarvý prášek.

Fyzikální forma: amorfní prášek: FAB-MS: m/z 643 (M-Br)+, 1H-NMR(DMSO-dg) δ 1,19(3H,d,J=7,3Hz), 2,12(6H,s), 2,64(3H,s),

4,13(lH,q,J=7,3), 4,42(2H,s), 4,72(1H,d,J=14,2), 5,01(lH,d,J= 14,2), 5,39(2H,s), 6,70(lH,s), 6,90-6,94(lH,m), 7,13(2H,m),

7,26-7,34(2H,m), 7,94(2H,d,J=8,3), 8,20(2H,d,J=8,3),8,44(1H,s), 9,07(lH,s), 9,51(2H,brs), 10,17 (lH,s).

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-[5-oxo-4-/4-( 2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/4,5-dihydro/l,2,4/triazol-l-ylJ butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R) -2-(2,4-difluorf enyl) -2-hydroxy-3-methyl-3- ( 6-/1,2,4j-triazol-l-yl-pyridazin3-ylsulfanyl)buty1/-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-(3-^(Z )-2-/4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/viny lj -/1,2,4/-triazol-l-yl )propyíJ-lH-/l, 2,4/triazol-4ium-bromid,

- ( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -l-/( 2R, 3R) -2-( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methansulfonylbutyl/-ÍH-/l,2,£7triazol4-ium-bromid,

- ( 4-ace<^toxy-3,5-dimethylbenzyl )-1-/( 2R-cis )-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,47triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,

- ( 4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo1,5-dihydro-fl, 2,4_/triazol-4-yl/f enyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)4-/4-/4-/4-/1-(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-y/7feny/7piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/Í,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4_/triazol-4-yl/f enyl/piperazin-l-yl/^_fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/í,2, éýTtriazol-Aium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl) -4-/4-/4-/4-/1-/( 1S, 2S) -1- (ethyl-2-hydroxypropyl )/-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl7~lH-/í,2,4/triazol-4ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl7-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxybenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-{4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-1-/(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/1Η-/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/2-hydroxy-3-methyl3-methylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)butyl/-lH-/l,2, 4Jtriazol-4-ium-bromid a

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-//(5R,6R)-2-methoxyimino-3,3-dimethyl-6-/( 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid.

Příklad A

Výroba bezvodých ampulí pro intramuskulární podání

Lyofilizát 0,5 g 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/^/( IR, 6R)-2-methoxyimino-3,3-dimethyl-6-/( 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromidu se připraví obvyklým postupem a naplní do ampulí. Před podáním se lyofilizát upraví 2,5 ml 2%ního vodného roztoku lidokainhydrochloridu.

Příklad B

Tvrdé želatinové tobolky, každá obsahující následující složky byly vyrobeny známým postupem.

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/77 5R,6R)-2-methoxyimino3,S-dimethyl-ó-ZI4-trifluormethoxyfenoxy)methy1/cyklohexyl/-

methyl7-lH-/l,2,47triazol-4-ium-bromid	100	mg
laktosa	56	mg
krystalická celulosa	30	mg
kyselina křemičitá, mírně bezvodá	10	mg
talek	3	mg
stearan hořečnatý	1	mg

Celkem

200 mg • ·

Příklad C

Tablety, každá obsahující následující složky, byly vyrobeny známým postupem.

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl-l-//( 5R,6R)-2-methoxyimino3,S-dimethyl-S-ZÍ 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl_/-lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromid 100 mg laktosa 60 mg kukuřičný škrob 20 mg sodný škrobový glykolat 10 mg polyvinylpyrrolidon 6 mg talek 3 mg stearan hořečnatý 1 mg

Celkem 200 mg • · ···· ··· ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Sloučenina obecného vzorce I kde Q je zbytek azolové sloučeniny vzorce II (II) mající antifungální účinek,

Z je dusík nebo methin,
2 v

R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo skupina -0Y, ve které Y je skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologického stavu,

4

R a R jsou kazdy nezávisle vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl, a • · · · · » · • ··· · · · ··· ·· · · ·

X je farmaceuticky přijatelný anion, stejně jako soli, hydráty nebo solvaty sloučenin obecného vzorce I.

2. Sloučenina podle nároku 1, v níž snadno hydrolyzovatelnou skupinou Y je acylový zbytek aminokyseliny nebo je

Y vybrána ze skupiny sestávající z

R⁵CO-, nebo (R⁶O)₂PO- , kde r5 je vodík, nižší alkoxy, nižší alkyl, který může být případně substituován karboxylem, amino, nižší alkylamino, dinižší alkylamino nebo aryl,a r6 je vodík nebo nižší alkyl.
3. Sloučenina podle nároku 1 v níž skupina ₇ f n— Q je skupina odvozená od azolové sloučeniny ze skupiny sestávající z dl-1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-/(2,4-dichlorfenyl)methoxy/ethyl/ lH-imidazol, dl-cis-l-acetyl-4-/4-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(imidazol-1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/fenyl/piperazin, dl-2-/(RS)-sek.butyl/-4-/4-/4 -/-4-/( 2R,4S)-2-(2,4-dichlor fenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/fenyl/-l-piperazinyl/fenyl-3H-/l,2,4/triazol-3-on, • · · ·

2- /(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl/-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, (+)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)3-(6-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pyridazin-3-ylthio)butan-2-ol, (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-/3-/( E)-4-(2,2,3,3-tetraf luorpropoxy )styryl/-( 1,2,4-triazol-l-yl )-3-(1,2,4-triazol-l-yl )_/propan-2-ol, dl-threo-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methylsulfonyl-l-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol, (-)-4-/4-/4-/4-//5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazoll-ylmethyl) tetrahydrofuran-3-yl/methoxy7fenylZpiperazinyl/fenyl/-2-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl/-3H-l,2,4-triazol-3-on, ( 2R, 3Ř)-3-/4- ( 4-kyanfenyl )thiazol-2-y 1)/-2-(2,4-dif luorfenyl) -l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol,

3- methyl-3-methylthio-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(trifluormethylfenyl)butan-2-ol,

1-//(IR,2S,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-p-tolylethyl)cyklohexyl/methyl/-lH/l,2,4/triazol, (5R,6R)-2,2-dimethyl-6-/( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl/-5-//4-(trifluormethoxy)fenoxy/methyl/cyklohexanon-O-methyloxim.
4. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající z dl-1- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -3-//2-( 2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxybenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1- ( 4-acetoxybenzyl) -3-/( 2R, 4S) -4-/4- ( 4-acetylpiperazin1-yl) f enoxymethy V-2- (2,4-dichlorf enyl) -/1,3_/dioxan-2-ylmethyl/3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l,3/dioxan -2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l, 3ydioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-l-(4-acetoxy-3-methoxybenzyl)-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l,3/dioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy 1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethy V-l-(4-isobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy 1/2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethy lý-1-(4-pivaloyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, ¢31-3-/( 2R, 4S) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/2 - (2,4-dichlorfenyl) -/l, 3/dioxan-2-ylraethyl/-l-/4- ( 2,2-dimethylpropionyloxy)benzyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-4-(4-benzoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4 -/4-/4-/4(1-(2-butyl-5-oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl(fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-/4-(pyridin-3-karbonyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/1-/4-/4-/4-/4-(1-(2-butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol

4- yl)fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethy 1/-2-(2,4-dichlorfenyl)/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/Ϊ-(2butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fehyl/piperazin1-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1(2-butyl5- oxo-1,5-dihydro-/!,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethy^7^_1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxybenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1-(2-butyl-5-oxo1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,24/triazol-4-ium-bromid, dl-1-/4-(4-^4-/4-(1-sek.buty1-5-oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-ylj -fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-4-(4-hexanoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-methansulfonat, • · · »

- 49 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-^5-oxo-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/

4,5-dihydro/l, 2,47triazol-l-ylJbutyl7-lH-/l, 2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-3- ( 6-/1,2,4}-triazol-l-yl-pyridazin3- ylsulf anyl )butyl/-lH-/l, 2,4_7triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/(2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-(3—£ (Z )-2-/4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)f enyl/vinylj -/1,2,4/-triazol-l-yl) propyí}-lH-/l, 2,4/triazol-4ium-bromid,

4-( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -.1-/( 2R, 3R) -2 - ( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methansulfonylbutyl/-lH-/l,2,47triazol4- ium-bromid,

- ( 4-ace<^toxy-3,5-dimethylbenzyl) -l-/( 2R-cis )-2-(2,4-difluor fenyl )-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5oxo-1,5-dihydro-/l, 2,47triazol-4-yl/f enyl/piperazin-l-yJ^/f enoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl?-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl )-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo1,5-dihydro-fl, 2,4_7triazol-4-yl/fenyl/pip_erazin-l-yl7fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/Í,2,4/triazol-4-iumbromid,

4-(4-acetoxybenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)4-/4-/4-/4-/1-(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo-l,5-dihydro-fl,2,Vtriazol-4-yl/fenyl7piperazin-l-yl7fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/1z 2,4/triazol-4-ium-bromid,

- 50 4- (4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-!-/(2R-cis )-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/^-: 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,47triazol-4-yl7fenyl/piperazin-l-yV“ fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R-cis)—2—(2,4-difluorf enyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S, 2S) -1- (ethyl-2-hydroxypropyl)]-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/l,2,4/triazol-4ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluor fenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl7-ÍH/1,2,47triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxy-3-/4- (4-kyanf enyl) thiazol-2-y]J7butyl/1H-/1,2,4/triazol-4 -ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-1-/(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/-lH7l,2,4/triazol-4-ium-bromid, ···· ··· ··· ·« * · ·

4-( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/2-hydroxy-3-methyl3-methylsulfanyl-2- ( 4-trif luormethylf enyl) butyl/-lH-/l, 2 , 4_7 triazol-4-ium-bromid,

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-//( 5R,6R)-2-methoxyimino-3,3-dimethyl-6-/( 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl/-lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromid, a

4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( IR,2S,6R)-2-methoxy3,3-dimethyl-6-(2-p-tolylethyl)cyklohexylmethyl/“!^“/!i 2> triazol-4-ium-bromid.
5. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající z (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)-thiazol-2-y lJ-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/1Η-/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kys . trifluoroctové, l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2-karabonyloxy)benzyl7“!H-/Í,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-(3-aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/“l“ /4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/“²“(²'4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, • · · · · · (2R,3R)-4-/4-(4-amino-butyryloxy)-3,5-dimethylbenzyl/ 1-/4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-methylbutyV-1H-/Í ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R) -4-/4-//2-(aminoacetyl)amino/acetoxy/-3,5-dimethylbenzyl/-l-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-y 1/-2-( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl7-4-/4-/( S)-2,5-diaminopentoyloxy/3,5-dimethylbenzyl/-lI-I-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,

4-/4-/( S) -2-amino-propionyloxy) -3 ,'5-dimethylbenzyl/-l/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yJ/-2-(2,4-difluorfenyl)2-hydroxy-butyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,

1—/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/3,5-dimethyl-4-/(methylamino)acetoxy/benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-y1/-2-(2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl/-4-/3,5-dimethyJ.-4-/( propyl amino) acetoxý/benzyl/-lH-/í , 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/( S)-2-(methylamino)propionyloxy_/-3,5-dimethyl-benzyl/-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R) -1-/4-/4- (4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-(2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-butyl/-4-/3,5-dimethyl-4-/3-(methylamino)-propionyloxY/benzyl/-lH-/l' ² ' l/triazQl^-ium-br·⁰mid sul kyseliny trifluoroctové,

4-/4-/( S)-2-amino-3-methyl-butanoyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl?-(2,4-difluorf enyl) -2-hydroxybutyl7-^1H“/’¹ '²'4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/(isopropylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl)-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-dif luorfenyl) -2-hydro.?.xybuty 1/-4-/( 2S) -4-/2-(ethylamino)propionyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l ,2,4/triazol-4-iumbromid sůl kyseliny trifluoroctové, ( 2R, 3R) -1-/3-/4- ( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2 - ( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/^-4-/⁴“/(ethylamino)acetoxy/-3,5dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,

1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl )-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové.
6. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I /1/ kde R·*· až R⁴, Q, X a Z mají stejný význam jako v nároku 1, stejně jako jejích solí, hydrátů nebo solvatů, vyznačený tím, že se nechá zreagovat azolová sloučenina mající antifungální účinek, obecného vzorce II /11/ se sloučeninou obecného vzorce III /111/ kde R až R mají stejný význam jako v nároku I 1 2 pina přítomná v R neabo R může být v chráněné L je odstupující skupina, a kde aminoskuformě, a načež se v případě potřeby odstraní chránící skupina a/nebo se vytvoří sůl.
7. Způsob jako v nároku 1 pro výrobu sloučeniny z nároku 2 vyznačený tím, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II definovaného v nároku 6 se sloučeninou obecného vzorce III definovaného v nároku 6, kde jeden ze substituentů nebo R je hydroxy, načež se vzniklá sloučenina nechá zreagovat se sloučeninou R^COL nebo (R^0)₉P0L, přičemž R^CO je acylový 5 zbytek z N-chráněné aminokyseliny nebo R je vodík, nižší alk, oxy, nižší alkyl, který může být případně substituován karboxylem, amino, nižším alkvlamino s nebo bez chránící skupiny, di-nižším alkylamino nebo arylem, a R^ je vodík nebo nižší alkyl a L je odstupující skupina.
8. Antifungální směs obsahující sloučeninu definovanou v kterémkoli z nároků 1 až 4 a nosič.
9. Způsob léčení fungálních infekcí, při němž se podá infikovanému organizmu účinné množství sloučeniny vymezené v kterémkoli z nároků 1 až 4.
10. Použití sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv pro léčení fungálních infekcí.
11. Nové sloučeniny, směsi a použití jak zde byly dosud popsány, zejména s odkazem na příklady provedení.
12. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1' r⁵'-coo

1'

X ···» ··· ·· · kde 5 ·

R je nerozvetvený nebo rozvětveny C^^-C^alkyl, aryl, pyridyl, pyrrolidinyl nebo skupina A-NH-B-, v niž A je atom vodíku nebo nerozvetvený nebo rozvětvený C^-Ci-alkyl, B je rozvětvený nebo nerozvetvený C₁-C₄alkylen, -CH₂-CONH-CH₂- nebo -CH₂CH₂CH₂~CH(nh₂)-,

R^ a R^ jsou každý nezávisle vodík nebo atom halogenu nebo nižší alkoxy, a

Z,Q a X mají význam uvedený v nároku 1.
13. Substituovaná azolová sloučenina podle nároku 1 nebo 2,

2 kde Q je skupina obecného vzorce Q nebo Q

CN /Q¹/ nebo /Q²/ kde

D je nižší alkanoyl nebo skupina vzorce je atom halogenu a je nerozvětvený nebo rozvětvený C^-C^alkyl.

Zastupuje: JUDr. Ing. Mil re jš