CZ282897A3 - N-benzylazoliové deriváty - Google Patents
N-benzylazoliové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282897A3 CZ282897A3 CZ972828A CZ282897A CZ282897A3 CZ 282897 A3 CZ282897 A3 CZ 282897A3 CZ 972828 A CZ972828 A CZ 972828A CZ 282897 A CZ282897 A CZ 282897A CZ 282897 A3 CZ282897 A3 CZ 282897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- difluorophenyl
- triazole
- triazol
- dimethylbenzyl
- acetoxy
- Prior art date
Links
- FNEQHKCQXDKYEO-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole Chemical class C1=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 FNEQHKCQXDKYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- -1 azole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 99
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 58
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 49
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C[NH+]=CN1 VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYABOYVMXVMNPF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)C(F)(F)F YYABOYVMXVMNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- RLOWRCNOBNILBK-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=NNC=[NH+]1 RLOWRCNOBNILBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- ICRBJWBMXZYUGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridazin-3-yl]sulfanylbutan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)(C)SC(N=N1)=CC=C1N1C=NC=N1 ICRBJWBMXZYUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DORJLXYZUXWZSZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-methylsulfanyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]butan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(C(C)(C)SC)CN1C=NC=N1 DORJLXYZUXWZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIEKLMIZBQWQGQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UIEKLMIZBQWQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LCXYEPLVWLASCI-UHFFFAOYSA-N n-methoxycyclohexanimine Chemical compound CON=C1CCCCC1 LCXYEPLVWLASCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 5
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 5
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 5
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVQUEUMFZZEIBI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC(C)=C1O DVQUEUMFZZEIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHTUKXHISWMTH-JLCFBVMHSA-N 2-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 CBHTUKXHISWMTH-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000079253 Byssochlamys spectabilis Species 0.000 description 1
- REWVSWKTGZPBHR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NCC(=O)OC=1C=C(C(=O)O)C(=CC1)CO Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCC(=O)OC=1C=C(C(=O)O)C(=CC1)CO REWVSWKTGZPBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZGHAYJFHUAIAS-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1N=C(N=C1)O Chemical compound C(CCC)N1N=C(N=C1)O PZGHAYJFHUAIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001330975 Magnaporthe oryzae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000918585 Pythium aphanidermatum Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1 MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWGWXNXMTWEBJ-ZCEZHYSFSA-M [4-[[1-[(2r,3r)-3-[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxybutyl]-1,2,4-triazol-4-ium-4-yl]methyl]-2,6-dimethylphenyl] 2-aminoacetate;2,2,2-trifluoroacetic acid;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C(F)(F)F.C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=C[N+](CC=3C=C(C)C(OC(=O)CN)=C(C)C=3)=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 PLWGWXNXMTWEBJ-ZCEZHYSFSA-M 0.000 description 1
- JAWXAHVPOQSASD-UHFFFAOYSA-M [4-[[1-[2-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butyl]-1,2,4-triazol-4-ium-4-yl]methyl]-2,6-dimethylphenyl] acetate;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(O)(C(C)(C)SC)CN(N=C1)C=[N+]1CC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1 JAWXAHVPOQSASD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000000004 fungal plant pathogen Species 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- CSAROMURJIAFPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(bromomethyl)-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)OC1=CC=C(CBr)C(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 CSAROMURJIAFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYSICKJYBJTQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)OC1=CC=C(CO)C(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 CDYSICKJYBJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQIGTMLRQSOQJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1CO WQIGTMLRQSOQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových ve vodě rozpustných azolových sloucenin užitečných pro léčení systemických mykóz a vhodných pro jak orální tak zejména parenterální podání, způsobu jejich výroby, antifungálních směsí obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčení mykó.z.
Ačkoli jsou různé azolové sloučeniny běžně používány u systemických mykóz, žádná z nich neplní nutný klinický požadavek v plné míře, to je účinnost vůči hlavních systemickým mykózám včetně roztroušené aspergilózy, bezpečnosti a orálních nebo parenterálních formulací. Zejména požadavek parenterálního podává azolových sloučenin vzrůstá při léčení vážných systemických mykóz. Většina azolových sloučenin na trhu, stejně jako ve vývoji, má vysoce lipofilní molekuly, což působí vážné potíže u parenterálních formulací.
Podstata vynálezu
Zejména se předložený vynález týká nových azolových sloučenin ' představených obecným vzorcem I
X (I)
* » · kde
Q je zbytek azolové sloučeniny vzorce II
mající antifungální účinek,
Z je dusík nebo methin,
R1 a R2 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupina -0Y (ve které Y je skupina snadno hydrolyzovatelná ve fyziologickém stavu), a R4 jsou každý nezávisle na sobě vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl, a
X je farmaceuticky akceptovatelný anion, stejně jako solí, hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I.
Výhodnými mezi výše uvedenými azolovými sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny vzorce 1'
ď) * · «44
- 2a C / Z w kde R je nerozvětvený nebo rozvětvený až alkyl, aryl, pyridyl, pyrrolidinyl nebo skupina A-NH-B(kde A je atom vodíku nebo nerozvětvený nebo rozvětvený Cj, až C^alkyl, B je nerozvětvený nebo rozvětvený až C^alkylen, -CH2-CONH-CH2- nebo -ch2ch2ch2-ch(nh2)- ), a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo chloru nebo nižší aikoxy, a
Z,Q a X mají výše uvedený význam.
Zvlášt výhodnými mezi výše uvedenými azolovými slou ceninami vzorce I a I' jsou sloučeniny, kde Q je skupina vzorce Q1
nebo Q
kde D je nižší alkanoyl nebo skupina vzorce
9
R je atom halogenu, a
O
R je nerozvětvený nebo rozvětvený až alkyl.
Příslušné skupiny v obecném vzorci I, které jsou de finovány výše, jsou dále vysvětleny detailněji.
Příkladyazolových sloučenin vzorce ..II
(II) jsou
01-1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-/ (2,4-dichlorfenyl)methoxy/ethyl/lH-imidazol, dl-cis-l-acety1-4-/4-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(imidazol-1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/fenyl/piperazin, dl-2-/(RS)-sek .buty 1/-4-/4-/4-/-4-/( 2R, 4S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/f enyl/-l-piperazinyl/fenyl-3H-/1,2,4/triazol-3-on,
2- /(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )propy 1/-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, (+)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)3-(6-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pyridazin-3-ylthio)butan-2-ol, (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-/3-/(E)-4-(2,2,3,3-tetraf luorpropoxy) styryl/- (1,2,4-triazol-l-yl )-3-(1,2,4-triazol-l-yl)/ propan-2-ol, dl-threo-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol, ( -)-4-/4-/4-/4-//5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazoll-ylmethyl )tetrahydrofuran-3-yl/methoxy/fenyl7piperazinyl/feny 1/-2-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl/-3H-l,2,4-triazol-3-on, ( 2R, 3Řj-3-/4- ( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl)/-2-( 2,4-dif luorf enyl) -1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol,
3- methyl-3-methylthio-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(trifluormethylfenyl)butan-2-ol, • · · · ·
1-//( IR,2S,6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6-( 2-p-tolylethyl) cyklohexyl/methyl/-lH/l,2,4/triazol, ( 5R,6R) -2,2-dimethyl-6-/( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl/-5-//4-(trifluormethoxy)fenoxy/methyl/cyklohexanon-O-methyloxim, a podobně.
R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo skupina OY (ve které je Y snadno hydrolyzovatelná skupina za fyziologického stavu).
K výše uvedenému, skupina Y, která je snadno hydrolyzovatelná za fyziologického stavu znamená výhodně acylový zbytek aminokyseliny nebo skupinu představenou vzorcem
R5CO-, nebo (R6O)2PO- , kde r5 je vodík, nižší alkoxy, nižší alkyl, který může být volitelně substituován karboxylem, amino, nižší alkylamino, dinižší alkylamino nebo aryl, g
a R je vodík nebo nižší alkyl.
Jak je použito v tomto popisu, výraz nižší alkyl se týká výhodně nerozvětveného nebo rozvětveného řetězce, který má 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl isobutyl nebo terc.butyl.
Výraz nižší alkoxy se týká výhodně rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce, který má 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy a isobutoxy.
• · • · » «> ·
Výraz aryl znamená především nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu jako je fenyl, methoxyfenyl, pyridyl, pyrazinyl nebo furyl.
Y je výhodně formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, pivaloyl, sukcinoyl, benzoyl, nikotinoyl, fosforyl, dimethylfosforyl, aminoacetyl, 3-aminopropionyl, 4-aminobutyryl, (2-aminoacetylamino)acetyl, (S-2,5-diaminopentoyl, (s)-2-aminopropionyl, (S)-pyrrolidin-2-karbonyl, (methylamino)acetyl, (propylamino)acetyl, (S)-2-(methylamino)propionyl, 3-(methylamino)propionyl , (S)-2-amino-3-methylbutanoyl, (isopropylamino)acetyl, (2S)-2-(ethylamino)propionyl, (ethylamino)acetyl a podobně.
4 - ,
R a R jsou každý nezávisle vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl.
Výraz halogen znamená fluor, chlor nebo brom.
Výraz nižší alkylthio se týká především nerozvětveného nebo rozvětveného řetězce s 1 až 4 atomy uhlíku jako je methylthio, ethylthio, n-propylthio.
Výraz nižší alkyl a nižší alkoxy mají stejný význam jak je popsáno výše.
4
Výhodně R a R jsou nezávisle methyl, methoxy nebo chlor.
X je anion od farmaceutícky přijatelné anorganické kyseliny například minerální kyseliny, jako je chlorid, bromid nebo síran, nebo od organické kyseliny, například alifataické, aromatické nebo aralifatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je acetoxy, trifluoracetoxy, mesyloxy, anion a podobně.
Zvlášt výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:
dl-l-( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxybenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1- (4-acetoxybenzyl) -3-/( 2R, 4S) -4-/4- (4-acetylpiperazin1-yl) f enoxymethy 1/-2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/1,3_/dioxan-2-ylmethyl/3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/ϊ,3/dioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3ydioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methoxybenzyl)-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l, 3ydioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethyiy-l-(4-isobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy lý2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethyl/-l-(4-pivaloyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, ¢31-3-/( 2R,4S) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl) fenoxymethyl/2-(2,4-dichlorfenyl)-/1, 3/dioxan-2-ylmethy1/-1-/4-(2,2-dimethylpropionyloxy)benzyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-4-(4-benzoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4(1-(2-butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl(fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/-2- ( 2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-/4-(pyridin-3-karbonyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/1-/4-/4-/4-/4-( 1- ( 2-butyl-5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4/triazol
4- yl)fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)/1, 3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1-(2butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazinl-yl/f enoxymethyl/-2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/l, 3_/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1(2-butyl5- oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxybenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1-(2-butyl-5-oxo1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)f enyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/-2- (2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,24/triazol-4-ium-bromid, dl-l-/4- ( 4-^4-/4-( 1-sek.butyl-5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-ylj -fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/'dioxolan-2-ylmethyl/-4- (4-hexanoyloxy-3,5-dimethylbenzyl )-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-methansulfonat,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-^5-oxo-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)feny l/4,5-dihydro/l,2,4/triazol-l-ylJbutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R)-2-(2,4-difluorfenyl) -2-hydroxy-3-methyl-3-( 6-/1,2,4j-triazol-l-yl-pyridazin3-ylsulfanyl)buty1/-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/(2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-(3-^(2)-2-/4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)f enyl/vinylj -/1,2,47-triazol-l-yl) propylJ-lH-^ 1,2,4/triazol-4ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methansulfonylbutyl7“lH”/lz2 z 47triazol4-ium-bromid,
-( 4-ace<^toxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R-cis )-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5oxo-1,5-dihydro-/l, 2 , £7triazol-4-yl/ífenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethy1/-1H-/1,2,4/triazol-4-iumbromid,
4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo1,5-dihydro-fl, 2,47triazoi-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,
4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)4-/4-/4-/4-/1-(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo-l,5-dihydro- /1/2 , 4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lII-/Í, 2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-{2,4-dif luorf enyl) -4-/4-/4-/4-/1-/' 1S, 2S) -l-ethyl-2-hydroxypropyl) 5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/í,2,4/triazol-4ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl) -4-/4-/4-/4-/1-/( 1S, 2S) -1- (ethyl-2-hydroxypropyl)J-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/l,2,4/triazol-4ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/buty17-1H/1,2,47triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/í-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,
- (4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/-lH/1,2,47triazol-4-ium-bromid, • · • · • · · · (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/1Η-/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kys. trifluoroctové,
1—/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty 1/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2-karabonyloxy )benzyl/-lH-/í , 2,4/triazol-4-ium-bro,Tiid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-(3-aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/-l/4-/4-( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2- ( 2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-(4-amino-butyryloxy)-3,5-dimethylbenzyl/1-/4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-methylbuty]/-lH-/í ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-//2-(aminoacetyl)amino/acetoxy/-3,5-dimethylbenzyl/-l-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-butyl/-lH-/í ,2, 47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyL7_4-/4-/( S)-2,5-diaminopentoyloxy/3,5-dimethylbenzylT’-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,
4-/4-/( S ) -2-amino-propionyloxy) -3,5-dimethylbenzyl/-l/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)2-hydroxy-butyl7-lH-/l,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/( 2R, 3R) - ( 4-kyanf enyl) -thiazol-2-yl_7-2- ( 2,4-dif luorfenyl) -2-hydroxybutyl/-4-/3,5-dimethyl-4-/(methylamino)acetoxyybenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové , (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/3,5-dimethyl-4-/(propylamino)acetoxy/benzyl/’-lH-/í , 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,
1—/( 2R, 3R) -3-/4-( 4-kyanf enyl) -thiazol-2-yl/-2-( 2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl/'-4-/4-/( S ) -2-(methylamino)propionyloxy/-3,5-dimethyl-benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, ( 2R, 3R) -1-/4-/4- ( 4-kyanf enyl) -thiazol-2-ylý7- ( 2,4-dif luorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-butyl/ -4-/3,5-dimethyl-4-/3-(methylamino)-propionyloxy/benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,
4-/4-/( S)-2-amino-3-methyl-butanoyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/1—/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-(2,4-difluorf enyl) -2-hydroxybutyl/'-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/_2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/(isopropylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl)-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, ···· ··· ··· ·· ·· ·
1-/7 2R,3R)-3-/4-( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2-( 2,4-difluorfenyl) -2-hydro >.xybuty 1/-4-/1 2S) -4-/2-( ethylamino) propionyloxy/-3,5-dimethylbenzyiy-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl7-4-/4-/1 ethylamino) acetoxy7~3,5dimethylbenzyl7-lH-/l,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/2-hydroxy-3-methyl3-methylsulfanyl-2-( 4-trif luormethyl fenyl )butyl7-lH-/fí, 2, 4?triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-//1IR,6R)-2-methoxyimino3,3~dimethyl-6-/*( 4-trif luormethoxyfenoxy )methyl/cyklohexyl7methyl/-lH-/l, 2,4_7triazol-4-ium-bromid,
4- ( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1-/1 IR, 2S, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-p-tolyl-ethyl)cyklohexylmethyl/-lH/1,2, ^/triazol-d-ium-bromid,
1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl))-1H-/Í,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové,
1-/2R, 3R) -3-/4- ( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2- ( 2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyi/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1Η-/Ϊ, 2,4/triazol-.4-ium-chlorid sůl kyseliny chlorovodíkové a
1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1Η-/Ϊ ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny bromovodíkové.
Nové azolové sloučeniny představené obecným vzorcem I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty mohou být vyrobeny
A) reakcí azolové sloučeniny mající antifungální účinek, obecného vzorce II
2 kde R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo skupina -0Y (ve které Y je skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologických podmínek), a jsou každý nezávisle vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl, a
L je odstupující skupina, nebo
B) reakcí sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována výše, se sloučeninou obecného vzorce III, v níž jeden ze substituentů R nebo R je hydroxy a pak reakcí výsledné sloučeniny 5 6 c se sloučeninou vzorce R COL nebo (R O)^POL, kde R^CO je acylový zbytek N-chráněné aminokyseliny nebo R° je vodík, nižší alkoxy, nižší alkyl, který může být volitelně substituován karboxylem, amino, nižší alkylamino s nebo bez chránící skupiny, di-nižší alkylamino, nebo aryl, a je vodík nebo nižší alkyl, a
L je odstupující skupina jako je hydroxy, chlor, brom, OCOR^, methansulfonyl, p-toluensulfonyl a podobně.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět v rozpouštědle jako methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, výhodně chloroform, acetonitril nebo dimethylformamid.
Reakční doba při výše uvedené benzylační reakci může kolísat v relativně širokém rozmezí. Obecně se může reakce provádět při teplotě mezi 0 °C až 100 °C, výhodně mezi O °C až 50 °C.
Při postupu B) se acylace nebo fosforylace může provádět s volnou kyselinou v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je 1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid a podobně nebo s halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, směsnými anhydridy, alkoxykarbonylhalogenidy, dialkoxyfosforylchloridem nebo fosforylchloridem v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je triethylamin, pyridin, pikolin, lutidin, dimethylaminopyridin nebo uhličitan alkalického kovu postupem známým odborníkům v oboru.
Výhodně je aminoskupina přítomna v R^ ve sloučenině 'vzorce III chráněna vhodnou aminochránicí skupinou jako je terč.butoxykarbonyl .
Chrániči skupina může být, když je to nutné, odstraněna po reakci postupy známými odborníkům z oboru.
• · *
Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat aminokyselinový esterový 1 2 substituent R a/nebo R , kteréžto substituenty mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Výraz soli sloučenin vzorce I se týká takovýchto adičních solí s kyselinou. Tyto soli mohou být odvozeny od farmaceuticky přijatelných kyselin, jak je popsáno dříve s odkazem na symbol X . Tvorba solí se může provést když se odstraní chránící skupina, nebo se může provést ad hoc postupy o sobě známými.
Hydratace se může provádět během výrobního postupu nebo může nastávat postupně jako výsledek hygroskopických vlastností zpočátku bezvodého produktu. Solvaty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je ethanol mohou být získány například během krystalizace.
Nové azolové sloučeniny představené obecným vzorcem I stejně:; jako jejich hydráty nebo solvaty mají mnohem vyšší rozpustnost ve vodě než známé antimykotické azolové sloučeniny představené obecným vzorcem II (viz tabulka 1).
Tabulka 1
| Sloučenina |( Přík1ad č.) | Rozpustnost (mg/ml) | Rozpouštědlo X// |
| 1 | 1/θ | b |
| 2 | 0,4 | b |
| 3 | 0,4 | b |
| 4 | >2,0 | a |
| 5 | >1,0 | a |
| 6 | 6,5 | a |
| 7 | >1,0 | a |
| 8 | 14,0 | a |
| 9 | >2,0 | a |
| 10 | >2,0 | a |
| 11 | -6,0 | a |
| 12 | 5,0 | a |
| 13 | 0,5 | b |
rozpouštědlo a = deštil.voda, rozpouštědlo b = Mellvainův pufr (pH 8,02) • ·
- 16 • « · · · A · • A ···· · » « ♦ · ϊ • · ·» l· · · · * * r * ♦ · * » » J · »9 · A · * * ·
Navíc nové azolové sloučeniny jsou chemicky stabilní ve vodném roztoku při teplotě místnosti déle než 3 dny, ale účinně se převedou na sloučeniny vzorce II jak v myší, krysí, opičí nebo lidské plazmě.
Konverze reprezentantů nových azolových sloučenin obecného vzorce I na ketokonazol a itrakonazol v lidské plazmě je znázorněna v tabulce 2. Sloučeniny vzorce I byly inkubovány s lidskou plazmou v koncentraci 10 mikrogramů/ml při teplotě 37 °C po dobu až 120 minut.
Tabulka 2
Konverze nových azolových sloučenin na ketokonazol (KCZ) a itrakonazol (ICZ) v lidské plazmě
| Příklad č. | Poločas konverze (min) | Inkubační doba (min) | Zjištěno (%) | |
| Slouč.I | KCZ | |||
| 9 | <1 | 5 | <5 | 89 |
| 11 | <1 | 5 | <5 | 100 |
| 4 | ¥ | 20 | 19 | 74 |
| 10 | 3,5 | 10 | <5 | 80 |
| ICZ | ||||
| 1 | 53 | 60 | 47 | 28 |
• · « « ···· ·» ··· ··
Účinnost sloučenin tohoto vynálezu in vivo je znázorněna v tabulce 3. Samčí Fischer krysy, kmen F344/DuCrj, byly použity pro experimentální infekční modely jako je systemická kandidóFza, systemická aspergilóza a pulmonární aspergilózní model. Imunokompetentní 4 týdny staré krysy byly použity pro systemickou kandidóžuu nebo systemickou aspergilózu, které propukly po infekci konidii Candida albicans 5.10 /krysu nebo konidii Aspergillus fumigatus 6.10 /krysu, ocasní žilou. Jinak pro pulmonární aspergilózní model byly krysy imunosupresovány kortizonacetatovými ošetřeními před infekcí 2.10^/krysu intrachiálně. Ošetření byla provedena dvakrát první den a jednou denně po následující 4 dny jak pro systemickou, tak pulmonární aspregilózu (Ib.i.+4q.d.), pro systemickou kandidózu byly krysy ošetřeny v čase 0, 4, 24 a 48 hodin po infekci (Ib.i,d,+2q.d.).
Účinné 50%ní dávkové (ED50) hodnoty byly určeny 14.den po infekci.
Tabulka 3 (^imol/kg)
| Systemická kandidóza | Pulmonární aspergilóza | Systemická aspergilóza | ||||
| i. v. | p.o. | i .v. | p.o. | i. v. | p.o. | |
| Příkl. 16 | 3,5 | 2,1 | 17 | 18 | 35 | 55 |
| Příkl. 23 | 4,6 | 4,7 | 8,0 | 17 | 17 | 19 |
| Intrakonazol | n .t. | n, t. | n .t. | n. t. | n.t. | 17 |
| Flukonazol | n. t. | 2,9 | n. t. | n.t. | n.t. | n.t. |
• · · · · ·
Tedy ve vodě rozpustné azolové antifungální prostředky představené obecným vzorcem I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty podle tohoto vynálezu vykazují značnou antifungální účinnost vůči různým fungálním infekcím včetně aspergilózy u myší ve velmi širokém rozmezí dávek jak orálních tak parenterálních a jsou užitečné jako antifungální prostředky.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických směsí obsahujících azolovou sloučeninu obecného vzorce I stejně jako její soli, hydráty nebo solvaty.
Azolové sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty jsou velmi účinnými antimykotickými prostředky. Jsou účinné vůči mnoha fungálním druhům včetně Can dida spp., Cryptotoccus neoformans, Aspergillus spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis a Histoplasma capsulatum.
Tak sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné pro topické a systemické léčení mykóz u živočichů stejně jako u lidí. Například jsou užitečné při léčení topických a mukózních fungálních infekcí vyvolaných mimo jiné rody Candida, Trichophyton nebo Microsporum. Mohou být také použity při léčení systemických fungálních infekcí vyvolaných například Candida spp., Cryptococcus neoformansH Aspergillus spp., Paracoccidiodes spp., Sporotrix spp., Exaphiala spp., Blastomyces spp., nebo Histoplasma spp.
Pro klinické použití mohou být azolové sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty podávány samotné, ale budou obvykle podávány ve farmaceutické směsi formulované vhodně k příslušnému požadovanému použití a účelu, smísením excipientu, pojivá, lubrikantu, dezintegračního pro- 19 středku, povlakového materiálu, emulgátoru, suspenzního prostředku, rozpouštědla, stabilizátoru, zvyšovače absorpce a/nebo masřového základu. Směs může být použita pro orální, injetovatelné, rektální nebo topické podání.
Farmaceutická formulace pro orální podání může být granule, tableta, cukrem povlečená tableta, tobolka, pilulka, suspenze nebo emulze. Pro parenterální injekci, například intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní mohou být azoly vzorce I použity ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat jiné látky, například soli nebo glukózu, aby byl roztok izotonický. Azoly mohou být také podávány ve formě čípku nebo pesaru nebo mohou být aplikovány topicky ve formě omývacího prostředku, roztoku, krému, masti nebo poprašového prášku.
Úroveň denní dávky azolových sloučenin vzorce I je od asi 0,1 do asi 50 mg/kg (v rozdělených dávkách) když se podávají v jednom, dvou nebo více dávkováních bučí orální nebo parenterální cestou. Tak tablety nebo tobolky sloučenin mohou obsahovat od asi 5 mg do asi 0,5 g účinné sloučeniny pro podání.
V každém případě skutečné dávkování může být určeno lékařem a může kolísat podle věku, hmotnosti a odezvy příslušného pacienta
Dále azolové sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli, hydráty nebo solvaty mají účinek vůči různým rostlinným patogenním houbám včetně například Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp. a Paecilomyces variotii.
Tak mohou být použity pro zemědělské a zahradnické účely výhodně ve formě směsi formulované vhodně k požadovanému přísluš nému použití a účelu například jako poprašek nebo granule, povlaky semen, vodné roztoky, disperze nebo emulze, smáčedla, postřiky nebo aerosoly.
• · · · · ·
Takovéto kompozice mohou obsahovat takové konvenční nosiče, ředidla nebo adjuvans, které jsou známé a akceptovatelné v zemědělství a zahradnictví.
Jiné sloučeniny, které mají herbicidní nebo insekticidni účinky nebo další antifungální účinky, mohou být začleněny v těchto směsích. Sloučeniny a kompozice mohou být aplikovány mnoha způsoby, například mohou být aplikovány přímo na listoví rostlin, stonky, větve, semena nebo kořeny nebo do půdy nebo jiného růstového prostředí a mohou být použity nejen k likvidaci choroby, ale také profylaktieky k ochraně rostlin nebo semen od napadení.
• · · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady znázorňují výhodné postupy pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu, které nejsou určeny k omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-(4-^4-/4-(1(2-butyl) -5-oxo-l, 5-dihydro-/í, 2,4_/triazol-4-yl) f enyl/piperazin-l-yl]fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-Ji,3/dioxolan-2ylmethyl/lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromidu
Do roztoku 1 g 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylbromidu v CHC13/ /CH^CN (7/3 ml) bylo přidáno 400 mg itrakonazolu a pokračovalo míchání po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl míchán ve směsi anhdyrid kyseliny octQvé/pyridin (4/4 ml) po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Směs byla koncentrována a podrobena sloupcové chromatografií na silikagelu (20 nm, rozpouštědlo:
Cí^C^/MeOH = 10/1), čímž se získal 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-(4-(4-/4-(1-(2-butyl)-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piPerazin-l-yl}fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-Ji,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/Í,2,4/triazol-4-ium-bromid (507 mg, 93%, jako amorfní prášek).
FAB-MS : m/z 881 (M-Br)+; 1H-NMR(CDC13) d 0,90(3H,t,J=7,3Hz), l,39(3H,d,J=6.9Hz), 1,69-1,77(lH,m), l,81~l,87(lH,m), 2,02(3H,s), 2,10(3H,s), 2,32(3H,s), 3,22-3,29(2H,m), 3z31~3,38(lH,m), 3,66-3,74 (lH,m),
3,85~3,91(lH,m), 4,ll~4,15(lH,m), 4,28~4,33(2H,m), 4,35 ~4,45(lH,m), 5,02(lH,d,J=14,2Hz), 5,03(lH,d,J=14.5Hz), 5,13(lH,d,J=14,5Hz), 5;54(lH,d,J=14.2Hz), 6,88~7,04(8H,m), 7,29(lH,dd,J=2,0,7,3Hz),
7,45(lH,d,J=8,9), 7,47(lH,d,J=2;0), 7,62(lH,s), 7,68(lH,d,
J=8,2), 8,02(lH,s), ll,5~ll,6(lH,brs).
Následující sloučeniny v příkladech 2 až 8 byly získány postupem analogickým jako v příkladu 1.
Příklad 2
4-(4-( Pyridin-3-karbonyloxy) -3,5-dimethylbenzyl) -l-/*4-(4-^4-/4(1-(2-buty1)-5-oxo-1,5-dihydro-/l,2,47triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-ylj fenoxymethyl )-2-(2,4-dichlorf enyl) -/1,3_/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l, 2,4ý'triazol-4-ium-bromid
Fyzikální forma: amorfní prášek
MALDI-TOF-MS: m/z 945 (M-Br)+, 1H-NMR{CD3OD) d 0,88 (3H,t,J= =7,6Hz), l,36(3H,d,J=5,3Hz), 1,73 (2H,m), 2,16(6H,s),
3,30(8H,m), 3,63-4,44(6H,m), 5,18(2H,s), 5,48(2H,s), 6,84-8,56(18H,m), 9,01(lH,s).
Příklad 3
4-(4-Benzoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-(4-^4-/4-( l-(2butyl) -5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4_/triazol-4-yl) fenyl/piperazon1-ylJ fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/í,2,47triazol-4-ium-bromid
Fyzik.forma:amorfní prášek ; FAB-MS : m/z 943 (M-Br)+ ; lH-NMR(d6DMSO) d 0;80(3H,t,J=7;3fíz), l,29(3H,d,J=6.6Hz), 1;67(2H, m), 2,ll(6H,s), 3?40(8H,brs), 3;77(2H,m), 3;95(2H,m), 4,12(lH,m), 4,40(lH,m), 5;08(2H,s), 5,42(2H,s), 6;90(2H,brd), 7,11-7,80(14H,m), 8,17(2H,d,J=7,2Hz), 8,35(lH,s), 9;40(lH,s), 10,4(lH,s).
Příklad 4
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/( 2R*S*) -4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)-fenoxymethyl/2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl7-3ři_imidazol-l-ium-bromid
Fyzikální forma:
světle hnědý olej ; FAB-MS : m/z 707 (M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d
2,ll(6H,s), 2,14(3H,s), 2,33(3H,-s), 3,07(4H,m), 3,62(2H,m), 3,68(1H, dd,J=4,6,10,2Hz), 3,77(2H,m), 3,89~3,95(2H,m), 4,02(lH,dd,J=4,0,ll,6Hz), 4,37(lH,m), 4,85(2Η,δ), 5,08(lH,d,J=14,2Hz), 5,48(lH,d,J=14,2Hz), 6,81(2H,d,J=8;9Hz), 6,91(2H,d,J=8,9Hz), 6,99(lH,s), 7,05(2H,s), 7,18(lH,s), 7;31(lH,dd,J=2,0,8,6Hz), 7,47( lH,d,J=2,0Hz), 7,69(lH,d,J=8,6Hz), 10,42(111,8).
Příklad 5
3-/(2R*,4S*)-4-/4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-fenoxymethyl/2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/l, 3_/dioxolan-2-ylmethyl/-l- ( 4-isobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid
Fyzik.forma:čirý filgiFAB-MS: m/z 735 (M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d l,34(6H,d,J=6,9Hz), 2,09(6H,s), 2,14(3H,s), 2,85(1H, sept,J=6,9Hz), 3,06(4H,m), 3,61(lH,dd,J=4,9,5,2Hz), 3,67(lH,dd,J=4,0,10,6Hz), 3,97(lH,dd,J=4,9,5,2Hz), 3,90(2H,m), 3,97(lH,dd,J=4,0,10,6Hz), 4,35(lH,m), 4,83(2H,s),
5;15(lH,d,J=14,5Hz), 5,49(lH,d,J=14/5Hz), 6,80(2H,d,J=8,9Hz),
6,91(2H,d,J=8,9Hz), 7,08(2H,s), 7,10(lH,d,J=2,0Hz), 7,19(lH,brs),
7J30(lH,dd,J=2,0,8,3Hz), 7,46(lH,d,J=2,0Hz), 7,67(lH,d,J=8,3Hz), 10,32(lH,brs).
4 4·4·
Příklad 6
1- ( 4-Acetoxy-3,5-dichlorbenzyl )-3-/( 2R*, 4S*) -/4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl)-fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)/1,3/dioxolan-2-ylmethyl7-3H-imidazol-l-ium-bromid
Fyzikální forma:
světle hnědý olej; FAB-MS : m/z 747 (M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d
2,14(3H,s), 2,39(3H,s), 3,07(4H,m), 3,62(3H,m), 3>78(2H,m), 3,89(lH,m), 3,97(lH,m), 4?10(lH,m), 4,39(lH,m), 4,75 (lH,d,J=16,2Hz), 4,83(lH,d,J=16,2Hz), 5,ll(lH,d,J=14,8Hz), 5,77(lH,d}J=14,8Hz), 6,79(2H,d,J=9,lHz), 6;92(2H,d,J=9,lHz), 7,01(lH,s), 7,22(lH,s), 7,33(lH,dd,J=8,6;2,0Hz), 7,42(2H,s), 7,48(lH,d,J=2;0Hz), 7,68(lH,d,J=8;6Hz), 10,52(lH,s).
Příklad 7 dl-1- ( 4-Acetoxy-3,5-dimethylbenzyl )-3-/(2-(2,^ -dichlorbenzyloxy) 2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol~l-ium-bromid
Fyzik.forma: amorfní prášek; FAB-MS : m/z 593 (M-Br)+; 1HNMR(CD30D) d 2,15(6H,s), 2,35(3H,s), 4,41-4?58(4H,m),
5/22(lH,dd,J=3z5,-7,8Hz), 5,32(2H,s), 7,16(2H,brs), 7,24~7,56(7H,m), 7;66(lH,d,J=l,0Hz), 9,OO(1H, brs).
Příklad 8
4- ( 4-Acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1-/1 IR, 2S, 6R) -2-methoxy-3,3dimethyl-6- ( 2-p-tolylethyl) cyklohexylmethyl/-lH-/í, 2,4_/triazol 4-ium-bromid ···· · · · · · · · · ·· ·
Fyzikální forma:
bezbarvý ole j: MALDI-TOF-MS : m/z 518 (M-Br)+ ; 1HNMR(CDC13) d 0,84(3H,s), l,02(3H,s), 1,10-1,30(3H,m), 1,37-1,42 (lH,m), 1,45-1,65(lH,m), l,71(lH,m), l,93(2H,m), 2,15(6H,s), 2,31 (3H,s), 2,34(3H,s), 2,51(lH,m), 2,71(lH,m), 2,83(lH,d,J=10,9Hz), 3,50 (3H,s), 4,49(lH,d,J=18,9Hz), 4,60(lH,dd,J=18,9;5,9Hz), 5,58(lH,d,J=14,4Hz), 5,66(lH,d,J=14,4Hz), 7,08(4H,s), 7,21(2H,s), 8,31(lH,s), 11,64(1H,s).
Příklad 9
Příprava 1- ( 4-acetoxybenzyl )-3-/( 2 A, 4S*) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl) f enoxymathyl7~2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/1,3,ýdioxolan 2-yl)methyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid
Do roztoku 28 mg 4-acetoxybenzylbromidu v 1,5 ml CHCl^ bylo přidáno 30 mg ketokonazolu a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Sloupcová chromatografie na silikagelu Wakogel C-200, rozpouštědlo CH2Cl2/MeOH=10/l) dala 1- ( 4-acetoxybenzyl)-3-/7 2R*, 4S*) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl) f enoxymethy V-2- ( 2,4-dichlorf enyl) -/Ϊ, 3.7dioxolan-2ylmethyi/-3H-imidazol-l-ium-bromid (32 mg, 76 %, jako bezbarvý olej) .
MALDI-TOF-MS : m/z 679 (M-Br)+; 1H-NMR(CDC13) d
2,14(3H,s), 2,28(3H,s), 3,05(4H,m), 3/0-3,89(8H,m), 4,33(lH,m), 4y80(2H,s), 5,37(lH,d,J=14,5Hz), 5,61(lH,d,J=14,5Hz), 6,78(2H,d,J=9.1Hz), 6,92, (2H,d,J=9,lHz), 7,03(2H,d,J=8/Hz), 7,24-7,63(7H,m), 10,l(lH,s).
Následující sloučeniny v příkladu 10 až 13 byly získány postupem analogickým jako v příkladu 9.
Příklad 10
3-/( 2R*, 4SX) -4-/4-( 4-Acetylpiperazin-l-yl) f enoxymethyl/-2( 2, 4-dichlorfenyl) -/Ϊ, 3_/dioxolan-2-ylmethyl_7-l-/4- (2,2dimethylpropionyloxy)benzyl7“3H-imidazol-l-ium-bromid
Fyzikální forma:
amorfní prášek; MALDI-TOF-MS; m/z 721 (M-Br)+, 1HNMR (CDCI3) d ly34(9H,s), 2,14(3H,s), 3,06(4H,m), 3,60-4,00(8H,m),4?36, (lH,m), 4,81(2H,s), 5,29(lH,d,J=14z4Hz), 5z62(lH,d,J=14,4Hz), 6/80(2H,d,J=9,3Hz), 6,92(2H,d,J=9,3Hz), 7,02(2H,d,J=8,6Hz), 7,15(lH,brs), 7;20(lH,brs), 7,28(lH,brs), 7,43(2H,d,J=8;6Hz), 7,46(lH,brs), 7,65(1Η^/=8?3Ηζ), 10,3(1^).
Příklad 11
1- (4-Acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/( 2R*,4S*j-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl) f enoxymethyl7~2-( 2,4-dichlorf,-:enyl) -/Ϊ, 3/dioxolan2- ylmethyl7-3H-imidazol-l-ium-bromid
Fyzikální forma:
čirý film; FAB-MS: m/z 693(M-Br)+ ; 1H-NMR(CDC13) d
2,13(6H,s), 2;31(3H,s), 3,06(4H,dt,J=5,OHz), 3,62(2H,t,J=5>0Hz),
3J66(lH,dd,J=4/6Hz), 3,76(2H,t,J=9,0Hz), 3,88(2H,m), 3;94(lH,dd,J=4,6Hz), 4,36(lH,m), 4,81(2H,s), 5?26(lH,d,J=14/0Hz), 5,55(lH,d,J=14,0Hz), 6;79(2H,d,J=9,0Hz), 6,91(2H)d,J=9/0Hz), 6,96 (lH,d,J=8,0Hz), 7,22(2H,brs), 7,23(lH,dd,J=2,058,0Hz), 7,29(lH,dd,J=2,0;8,0Hz), 7,39(lH,brd), 7;45(lH,d,J=2ř0Hz), 7?64(lH,d,J=8,0Hz), 10,21(lH,s).
Příklad 12 l-(4-Acetoxy-methoxybenzyl)-3-/( 2RX, 4S*)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l, 3j~ dioxolan-2-ylmethyl/-3II-imidazol-l-ium-bromid
Fyz.forma: amorfní prášek/ MALDI-TOF-MS: m/z 709(M-Br)+, 1HNMR(CDC13) d 2,14(3H,s), 2,30(3H,s)', 3;06(4H,m), 3,62(2H,m),
3,65(lH,dd,J=4,6;10,2Hz), 3,77(2H,m), 3,86(3H,s), 3,88~3,94(2H,m), 4,03(lH,dd,J=4;05ll,6Hz), 4,36(lH,m), 4,80(2H,s), 5/12(lH,d,J=14,2Hz), 5,54(lH,d,J=14/2Hz), 6,80(2H,d,J=8;9Hz), 6,81(lH,s), 6,92 (2H,d,J=8,9Hz), 6,95(lH,s), 7,07(lH,s), 7,17(lH,s), 7,31(lH,dd,J=2,0,8,6Hz), 7,44(lH,d,J=2,0Hz), 7,47(lH,J=2/)Hz), 7<,66(lH,d,J=8,6Hz), 10,41(lH,s).
Příklad 13 dl-1-/4-(4-^4-/4-(1-sek.butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l ,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperzin-l-ylj fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorf enyl )-/Ϊ,3/dioxolan-2-ylmathyl/-4-(4-hexanoyloxy-3,5dimethylbenzyl)-1Η-/Ϊ,3,4/triazol-4-ium-methansulfonat
Fyz.forma: amorfní prášek; FA3-.MS: m/z 937(M-MsO)+, 1HNMR(CDC13) δ 0,80-l,00(6H,m), l,42(3H,d,J=6,6Hz), 1,20-1,50 (6H,m),
1,70-2,00(2H,m), 2,10(9H,s), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 3,26(4H,m), 3,36(4H,m),3,62~3,70(2H,m), 3,75(lH,m), 4,10~4,50(3H,m), 4,84(lH,d,J=14,2Hz), 5,00(lH,d,J=13,8Hz), 5,12(lH,d,J=13,8Hz), 5,44(lH,d,J=14,2Hz), 6,90(2H,d,J=8,9Hz), 6,94(2H,s), 6;99(2H,d,J=8,9Hz), 7,03(2H,d,J=8,9Hz),
7,31(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7/43(2H,d,J=8/9Hz), 7?48(lH,d,J=2,0Hz), 7,62(lH,s), 7;71(lH,d,J=8;6Hz), 7,90(lH,s), ll,30(lH,s).
·· • *
Příklad 14 (2R,3R)-4-(4-Acetyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-butyl/“ 11I-/1,2,4/triazol-4-ium~bromid
Fyz.forma: amorfní prášek; FAB-MS: m/z 614 (M-Br)+, 1KNMR(CDjOD) d l,24(3H,d,J=6,9Hz), 2,25(6H,s), 2,36(3H,s),
4,30(lH,q,J=6,9Hz), 4,64(lH,d,J=14,2Hz), 5,10(lH,d,J=14,2Hz), 5,31(2H,s), 6,75-7,27(3H,m), 7,10(2H,s), 7z82(2H,d,J=8,3Hz), 8,09(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,2Hz), 8;73(lH,s), 9,95(lH,s)
Příklad 15 (2R,3R)-4-(4-Aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2/4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl7“ 1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
a) Příprava terč.butylesteru kyseliny 3-(terc.butoxykarbonylaminoaceoxy)-6-(brommethyl)benzoové kyseliny
Směs 200 mg terč.butylesteru 3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)benzoové kyseliny, 187 mg Boc-glycinu, 65 mg 4-dimethylaminopyridinu a 245 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu v 8 ml dichlormethanu byla míchána po dobu hodin při teplotě místnosti a byla zředěna 40 ml dichormethanu. Směs byla promyta IN HCI a vysušena nad bezvodým
NanSO..
4
Odstranění rozpouštědla dalo 180 mg 3-(terč.butoxykarbonylaminoacetoxy ) -6-hydroxymethylbenzoové kyseliny ve formě terč.butylesteru.
Do roztoku 650 mg terč.butylesteru kyseliny 3-(terc.butoxykarbonylaminoacetoxy)-6-hydroxymethylbenzoové kyseliny a 580 mg trifenylfosfinu bylo přidáno 840 mg tetrabromidu uhličitého a směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým Na2SO^ a koncentrována ve vakuu.
Sloupcové chromatografie na silikagelu poskytla 322 mg terč.butylesteru 3-(terč.butoxykarbonylaminoacetoxy)-6-(brommethyl ) benzoové kyseliny jako bezbarvý olej.
• ·
1NMR(CDCl-) d l,34(9H,s), l,51(9H,s), 4,08(2H,br.d,J=5,6Hz), n J
4,80(2H,s), 4,95(lH,br.s), 7,12(1H,dd,J=8,6;2,6Hz), 7,34(1H, d,J=8,6Hz, 7,51(lH,d,J=2,6Hz).
b) (2R,3R)-4-(4-Aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4-kyanf enyl) thiazol-2-yl_/2- (2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl71H~ /l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové byla získána jako bílá tuhá látka z (IR,2R)-4-/2-/2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3—/1,2,4/triazol-l-yl-propyl/thiazol-4-yl7benzonitrilu·a terč. butylesteru 3-(terč.butoxykarbonylaminoacetoxy)-6-(brommethyl) benzoové kyseliny postupem analogickým jako v příkladu 1.
Fyz.forma: bílý prášek^ FAB-MS: m/z 645 (M-Br)+, 1HNMR(CD30D) d l?22(3H,d,J=7;3Hz), 4,21(2H,s), 4/28(lH,q,J=s7,3Hz), 4;61(lH,d,J=14;2Hz), 5/09(lH,d,J=14/2Hz), 5?68(lH,d,J=14,0Hz), 5;75(lH,d,J=14,0Hz), 6,78-7,28(3H,m), 7;55(lH,dd,J=2/3;8?6Hz), 7,64(lH,d,J=8,6Hz), 7?81(2H,d,J=8/5Hz), 8,03(lH,d,J=2,3Hz), 8,10(lH,s), 8?17(2H,d,J=8.5Hz), 8,67(lH,s), 9;80(lH,s)
Příklad 16 l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-Kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/_4~/( S) -3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2karbonyloxy)benzyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové byl získán bud násleujícím postupem A nebo B • ·
i) Postup A
Do roztoku 3 g 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylbromidu v CH3CN (30 ml) bylo přidáno 1,2 g (lR,2R)-4-/2-2-(2,4-difluor fenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-/l,2,4/triazol-l-ylpropyl/thiazol-4-yl/benzonitrilu a pokračovalo míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Sraženina byla zfiltrována a promyta etherem, čímž se získalo 1,37 g (81 %) l-/( 2R, 3R)-3-/4-(4-kyan fenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4(3,5-dimethyl-4-hydroxy)benzyl-1H/1,2,4/triazol-4-ium-bromidu (Ro09-3846) jako bílá tuhá látka.
Do směsi 30 g l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl-/ -2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyl)-lH-/L,2,4/triazol-4-ium-bromidu, 10,9 g Boc-(L)-prolinu a 2,8 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu-v 1,2 1 dichlormethanu bylo přidáno 17,6 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě místnosti a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (Wakogel C-200, rozpouštědlo: CH2Cl2/MeOH = 14/1), čímž se získalo 30,9 g (79 %)s 1-/(2R,
3r)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)2-hydroxybutyl/-4-/(S)-3,5-dimethyl-4-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy)benzyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-iumbromidu jako bílé tuhé látky.
30,9 g l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-/2,4difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(N-terc. butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy)benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromidu bylo mícháno v 600 ml 10%ního TFA-dichlormethanu po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl zředěn etherem a sraženina byla promyta etherem, čímž se získala l-/( 2R,3R)-3-/4(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy32 butyl/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2-karbonyloxyJbenzyl/1Η-/Ϊ,2,4_/triazol-4-ium-bromid sul kyseliny trifluoroctové jako bílá tuhá látka.
ii) Postup B
Směs 1,06 g (IR,2R)-4-/2-/2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxyl-methyl-3-/í,2,4/triazol-l-ylpropyl/thiazol-4-yiybenzonitrilu a 1,1 g 3,5-dimethyl-4-/( S-N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy/benzylbromidu, připravená z 3,5-dimethyl4-hydroxybenzaldehydu ve 3 stupních, ve 20 ml acetonitrilu byla míchána po dobu 15 hodin při refluxní teplotě a pak koncentrována. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (Wakogel C-200, rozpouštědlo: (Π^ΟΙ/ΜεΟΗ = 12/1), Čímž se získalo 1,92 g (94 %) l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty 1/-4-/(S)-3,5-dimethyl4-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-karbonyloxy)benzyl/-lH/l,2,4/triazol-4-ium-bromidu jako bílá tuhá látka.
l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-Kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2karbonyloxy)benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové byla získána odstraněním chránící skupiny jak je popsáno v postupu A.
Fyz.forma: bílý prášek; MALDI-TOF-MS: m/z 669 (M-Br)+, ^HNMR(CD3OD) d l,24(3H,d,J=7,3Hz), 2,18-2,25(2H,m), 2,21(6H,s), 2,362,44(lH,m), 2,66-2,71(lH,ro), 3,43-3,50(2H,m), 4,30(lH,q,J=7,3Hz), 4j65(lH,d,J=14,2Hz), 4,88(lH,m), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,33(2H,s), 6,736,79(lH,m), 6,99-7,06(lH,m), 7,14(2H,s), 7,21-7,30(lH,m), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,10(lH,s), 8;18(2H,d,J=S/6Hz), 8,74(lH,s), 10.00(lH,s) • ·
Následující sloučeniny v příkladech 17 - 30 byly získány postupem analogickým jako v příkladu 16.
Příklad 17 (2R,3R)-4-(4-Aminoacetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl7~lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové + 4
Fyz.forma: bílý prásek; FAB-MS: m/z 629 (M-Br) , HNMR(CD3OD) d l,25(3H,d,J=7;3Hz), 2,21(6H,s), 4,29(lH,q,J=7.3Hz), 4;31(2H,s), 4}66(lH,d,J=14;2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(2H,s), 6,727;30(3H,m), 7,15(2H,s), 7?81(2H,d,J=6,6Hz), 8,10(lH,s), 8,17(2H,d,J=6,6Hz), 8,74(lH,s), 10,0(lH,s)
Příklad 18 (2R,3R)-4-/4-(3-Aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/ 1-/4-/4-( 4-kyanf enyl)thiazol-2-yl/“2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyz.forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 643 (M-TFA-Br)+, ^HNMR(CD3OD) d 1,24(3H, t, J=7,3Hz), 2,19(6H, s), 3,09-3,37(4H, m), 4,3O(1H, q, J=7;3Hz), 4,66(1H, d, J=14,2Hz), 5,11(1H, d, J=14,2Hz), 5,33(2H, br. s), 6,73-6,81(1¾ m), 6,98-7,07(1¾ m), 7,12(2H, s), 7,20-7,33(1¾ m), 7,81(2¾ d, J=6,9Hz), 8,10(1¾ s), 8,18(2¾ d, J=6,9Hz), 8,74(1H, s), 10,00(1¾ s).
♦ · · I* » > «· • « · * 4» • · · · · · · ··· ·· ··
Příklad 19 (2R,3R)-4-/4-(4-Aminobutyryloxy)-3,5-dimethylbenzyl/“1“/^ /4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl) -2hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l,247triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyz.forma: bílý prášek) FAB-MS: m/z 657 (M-TFA-Br)+, ^HNMR(CD30D) d 1,24(3¾ d, J=7,26Hz), 2,03-2,12(2¾ m), 2^17(6¾ s), 2,87(2H, t, J=7,5Hz), 3,07(2H, t, J=7,5Hz), 4,30(1¾ t, J=7,5Hz), 4,65(1¾ d, J=14,4Hz) 5,10(1¾ d, J=14,4Hz), 5,31(2¾ s),
6,73-6,80(1¾ m), 6,98-7,07(1¾ m), 7,11(2¾ s), 7,18-7,28(1¾ m), 7,82(2¾ d, J=8,6Hz), 8,10(1¾ s), 8,17(2¾ d, J=8,6Hz), 8,73(lH,s).
Příklad 20 (2R, 3R) -4-/4-/( 2-Aminoacetylamino)ačetoxy_/-3,5-dimethylbenzy 3/-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH-/L ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyz.forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 686 (M-Br)+m^H-NMR(DMSOd6) d l,18(3H,d,J=6,9Hz), 2>0S(6H,s), 3,67(2H,brs), 4,14(lH,q,J=6,9Hz),
4,34(2H,d,J=5,6), 4,69(lH,d,J=14,2Hz), 5,01(lH,d,J=14,2Hz), 5,35(2H,s), 6/>8(lH,s), 6,90-6,96(lH,m), 7,07(2H,s), 7;21-7,37(2H,m), 7,94(2H,d,J=7,9Hz), 8,07(2H,brs), 8,21(2H,d,J=7,9Hz), 8,43(lH,s), 8?99(lH,t,J=5,6), 9,02(lH,s), 10,06(lH,s).
Příklad 21
1-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/4-/( S)-2,5-diaminopentoyloxy7~3,5dimethylbenzyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyzikální forma: bílý prášekj FAB-MS: m/z 686 (M-Br)+, ^HNMR(CD30D) d l,24(3H,d,J=6,9Hz), 1,95-2,43(4H,m), 2,22(6H,s), 3,09(2H,t,J=7,0Hz), 4,30( lH,q,J=6,9Hz), 4,60(lH,m), 4,67(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(2H,s), 6,76-7.27(3H,m), 7,15(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,2Hz), 8,10(lH,s), 8;18(2H,d,J=8,2Hz), 8,74(lH,s), 10,0(lH,s)
Příklad 22
4-/4-/(S)-2-Aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/-l-/(2R,3R)3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyzikální forma: bílý prášekj FAB-MS: m/z 643 (M-Br)+j ~*~HNMR(CD3OD) d l,23(3H,d,J=6.9Hz), l,79(3H,d,J=6.9Hz), 2,20(6H,s), 4,29 (lH,q,J=6,9Hz), 4}57(lH,q,J=6;9Hz), 4,67(lH,d,J=14,2Hz),
5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(211,3), 6,70-7,26(3H,m), 7,14(2H,s),
7;80(2H,d,J=8,2Hz), 8,10(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,2Hz), 8,74(lH,s), 10,0(111,s)
Příklad 23
1—/( 2R, 3R) -3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl) -2-hydroxybuty^-4-/3,5-dimethyl-4-/(methylamino)acaetoxy/benzylý-lH-/!,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové • · · ·
Fyzikální forma: amorfní prášek; FAB-MS: m/z 643 (M-Br)+;^ΗNMR(CD30D) d l,24(3H,d,J=7?3Hz), 2,21(6H,s), 2,84(3H,s), 4)30(lH,qbJ=7;3Hz), 4,45(2H,s), 4;65(lH,d,J=14;2Hz), 5,ll(lH,d,J=d4,2Hz),
5;33(2H,s), 6,76(lH,m), 7,02(lH,m), 7,14(2H,s), 7,24(lH,m),
7782(2H,d,J=8,6Hz), 8ýL0(lH,s), 8}18(2H,d,J=8,6Hz), 8,74(lH,s), 9,99(lH,s).
Příklad 24 (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-dif luorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/‘3,5-dimethyl-4-/'(propylamino)acetoxy/benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyzikální forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 671 (M-Br)+: ^HNMR(CD30D) d l,05(3H,t,J=7,4Hz), l,25(3H,d,J=7,3Hz), l?77(2H,m), 2,21(6H,s), 3,10(2H,m), 4,31(lH,q,J=7,4Hz), 4,47(2H,s), 4,66(lH,d,J=13,9Hz), 5,12(lH,d,J=13,9Hz), 5,33(2H,s), 6,72-7,29(3H,m), 7,14(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,3Hz), 8,09(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,3Hz), 8,74(lH,s), 10,0(lH,s)
Příklad 25 l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl ) -2-hydroxy buty 1/4-/4-/*( S) - 2- (methy lamino) propionyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové fyzikální forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 657 (M-Br)+j ^HNMR(CD30D) d l,25(3H,d,J=7,3Hz), l,83(3H,dJJ=7>3Hz), 2,21(6H,s), 2,83(3H,s), 4/26(lH,q,J=7,3Hz), 4,57(lH,q,J=7,3Hz), 4)66(lH,d,J=14,5Hz), 5?12(lH,d,J=14,5Hz), 5,34(2H,s), 6,72-7,26(3H,m), 7,15(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,ll(lH,s), 8y18(2H,d,J=8,6Hz), 8,75(lH,s)
Příklad 26 (2R,3R)-1-/4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methylabutyl/-4-/3,5-dimethy1-4-/3(methylamino) propionyloxy7bnzyJ5/-lH-/l, 2, j/,triazol-4-iumbromidtrifluoracetat
Fyzikální forma: bílý prášekj FAB-MS: m/z 657 (M-TFA-Br)+j NMR(CD30D) d 1;24(3Η, d, J=6,9Hz), 2,19(6¾s),~2z78(3H, s), 3,21(2¾ tf J=6,6Hz), 3,42(2¾ t, J=6,6Hz), 4,30(1¾ q, J=6,9Hz), 4,66(1¾ d, J=14,2Hz), 5,11(1¾ d, J=14,2Hz), 5,33(2¾ s), 6,73-6,81(1¾ m), 6,98-7,07(1¾ m), 7,12(2¾ s), 7,20-7,30(1¾ m), 7,82(2¾ d, J=8,7Hz), 8,10(1¾ s), 8,18(2¾ d, J=8,7Hz), 8,73(lH,s), 9,98(1¾ s)
Příklad 27
4-/4-/( S)-2-Amino-3-methylbutanoyloxy7“3,5-dimethylbenzyl7~ l-/(2R,3R)-3-/4 (4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydraoxybutyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyzikální forma: bílý prášek FAB-MSj m/z 671 (M-Br)+; ^HNMR(CD3OD) d l,21(3H,d^J=6^9Hz), l,25(3H,d,J=6,9Hz), 1,27(3Η/ΐ^6,9Ηζ), 2,22(6H,s), 2,66(lH,m), 4,27(lH,q,J=6,9Hz), 4,49(lH,d,J=3,6Hz),
4,66(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,35(2H,s), 6,73-7,30(3H,m), 7;15(2H,s), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,10(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,6Hz), 8,75(lH,s), 10,0(lH,s)
Příklad 28 (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/( isopropylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-ium-bromid kyseliny trifluoroctové
Fyzikální forma: amorfní prášek; FAB-MS: m/z 671 (M-Br)+; ^HNMR(CD30D) d l,24(3H,d,J=6,9Hz), 1,41(6H, d,J=6,6HzTl,22(6H,s), 3,323,53(lH,m), 4,30(lH,q,J=7,3Hz), 4,50(2H,s), 4,66(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,34(2H,s), 6,73-6,78(lH,m), 6,98-7,06(lH,m), 7,15(2H,s), 7,20-7,29(lH,m), 7,82(2H,d,J=8,6Hz), 8,ll(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,6Hz), 8,74(lH,s).
Příklad 29 l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-4-/( 2S)-4-/2-(ethylamino)propionyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyzikální forma: amorfní prášek; MALDI-TOF-MS: m/z 671 (M-Br)+, !H-NMR(CD3OD) d l;24(3H,d,J=7,3Hz), l,38(3H,t,J=7,3Hž\ l,83(3H,d,J=7,3Hz), 2,21(6H,s), 3,14~3,25(2H,m), 4,30(lH,q,J=7,3Hz), 4,63(lH,q,J=7,3Hz), 4,66(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5,35(2H,s),
Příklad 30 (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/( ethylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové
Fyzikální forma: bílý prášek; FAB-MS: m/z 657 (M-Br)+j ^HNMR(CD3OD) d l/25(3H)d,J=7,3Hz), l,38(3H,t,J=7,3Hz), 2,22(6íís)7 3,22(2H,q,J=7,3Hz), 4,27(lH,q,J=7,3Hz), 4,48(2H,s), 4,67(lH,d,J=14,2Hz), 5,12(lH,d,J=14,2Hz), 5/35(2H,s), 6,73-7,29(3H,m), 7,15(2H,s), 7;82(2H,d,J=8,6Hz), 8,10(lH,s), 8,18(2H,d,J=8,6Hz), 8,75(lH,s), 10,0(lH,s)
Příklad 31
1- /( 2R, 3R) -3-/4- ( 4-Kyanfenyl) thiazol-2-yl/-2- ( 2,4-dif luorf enyl)
2- hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)1Η-/Ϊ,2,47triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové
4-/4/( terč .Butoxykarbonylmethylamino)acetoxy_7-3,5-dimethylbenzyl/-l-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybuty1/-1Η-/Ϊ,2, -£/triazol-4-iumbromid (1:1) byl získán podobným postupem jaký je popsán v postupu B. Do roztoku 4-{4-/(terc.butoxykarbonylmethylamino) acetoxy/-3 ,5-dimethylbenzyl) -1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromidu (1:1) (198,7 g, 241 mmol) v EtOAc. (1 000 ml) byl přidán roztok HCI v EtOAc (4 N, 600 ml) při teplotě místnosti během 30 minut za živého míchání. Výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodinu.. Sraženiny byly shromážděny na skleněném filtru (3G) a promyty etherem (500 ml . 10) a vysušeny za vakua při 40 °C po dobu 2 dní a pak při 80 °C po dobu 12 hodin, čímž se získala 1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl )-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1H-/L,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové (183,3 g, 100 %) jako bezbarvý prášek.
Fyzikální forma: amorfní prášek: FAB-MS: m/z 643 (M-Br)+, 1H-NMR(DMSO-dg) δ 1,19(3H,d,J=7,3Hz), 2,12(6H,s), 2,64(3H,s),
4,13(lH,q,J=7,3), 4,42(2H,s), 4,72(1H,d,J=14,2), 5,01(lH,d,J= 14,2), 5,39(2H,s), 6,70(lH,s), 6,90-6,94(lH,m), 7,13(2H,m),
7,26-7,34(2H,m), 7,94(2H,d,J=8,3), 8,20(2H,d,J=8,3),8,44(1H,s), 9,07(lH,s), 9,51(2H,brs), 10,17 (lH,s).
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-[5-oxo-4-/4-( 2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/4,5-dihydro/l,2,4/triazol-l-ylJ butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R) -2-(2,4-difluorf enyl) -2-hydroxy-3-methyl-3- ( 6-/1,2,4j-triazol-l-yl-pyridazin3-ylsulfanyl)buty1/-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-(3-^(Z )-2-/4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/viny lj -/1,2,4/-triazol-l-yl )propyíJ-lH-/l, 2,4/triazol-4ium-bromid,
- ( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -l-/( 2R, 3R) -2-( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methansulfonylbutyl/-ÍH-/l,2,£7triazol4-ium-bromid,
- ( 4-ace<^toxy-3,5-dimethylbenzyl )-1-/( 2R-cis )-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,47triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,
- ( 4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo1,5-dihydro-fl, 2,4_/triazol-4-yl/f enyl/piperazin-l-yl/f enoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,
4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)4-/4-/4-/4-/1-(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-y/7feny/7piperazin-l-yl/fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/Í,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,4_/triazol-4-yl/f enyl/piperazin-l-yl/_ fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/í,2, éýTtriazol-Aium-bromid,
4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl) -4-/4-/4-/4-/1-/( 1S, 2S) -1- (ethyl-2-hydroxypropyl )/-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl7~lH-/í,2,4/triazol-4ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl7-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxybenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-{4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-1-/(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/1Η-/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/-lH/1,2,4/triazol-4-ium-bromid,
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/2-hydroxy-3-methyl3-methylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)butyl/-lH-/l,2, 4Jtriazol-4-ium-bromid a
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-//(5R,6R)-2-methoxyimino-3,3-dimethyl-6-/( 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid.
Příklad A
Výroba bezvodých ampulí pro intramuskulární podání
Lyofilizát 0,5 g 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/^/( IR, 6R)-2-methoxyimino-3,3-dimethyl-6-/( 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromidu se připraví obvyklým postupem a naplní do ampulí. Před podáním se lyofilizát upraví 2,5 ml 2%ního vodného roztoku lidokainhydrochloridu.
Příklad B
Tvrdé želatinové tobolky, každá obsahující následující složky byly vyrobeny známým postupem.
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/77 5R,6R)-2-methoxyimino3,S-dimethyl-ó-ZI4-trifluormethoxyfenoxy)methy1/cyklohexyl/-
| methyl7-lH-/l,2,47triazol-4-ium-bromid | 100 | mg |
| laktosa | 56 | mg |
| krystalická celulosa | 30 | mg |
| kyselina křemičitá, mírně bezvodá | 10 | mg |
| talek | 3 | mg |
| stearan hořečnatý | 1 | mg |
Celkem
200 mg • ·
Příklad C
Tablety, každá obsahující následující složky, byly vyrobeny známým postupem.
4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl-l-//( 5R,6R)-2-methoxyimino3,S-dimethyl-S-ZÍ 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl_/-lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromid 100 mg laktosa 60 mg kukuřičný škrob 20 mg sodný škrobový glykolat 10 mg polyvinylpyrrolidon 6 mg talek 3 mg stearan hořečnatý 1 mg
Celkem 200 mg • · ···· ··· ·
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Sloučenina obecného vzorce I kde Q je zbytek azolové sloučeniny vzorce II (II) mající antifungální účinek,Z je dusík nebo methin,
- 2 vR a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo skupina -0Y, ve které Y je skupina snadno hydrolyzovatelná za fyziologického stavu,4R a R jsou kazdy nezávisle vodík nebo atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, (nižší alkylkarbonyl)thiomethyl, karboxy nebo methoxykarbonyl, a • · · · · » · • ··· · · · ··· ·· · · ·X je farmaceuticky přijatelný anion, stejně jako soli, hydráty nebo solvaty sloučenin obecného vzorce I.2. Sloučenina podle nároku 1, v níž snadno hydrolyzovatelnou skupinou Y je acylový zbytek aminokyseliny nebo jeY vybrána ze skupiny sestávající zR5CO-, nebo (R6O)2PO- , kde r5 je vodík, nižší alkoxy, nižší alkyl, který může být případně substituován karboxylem, amino, nižší alkylamino, dinižší alkylamino nebo aryl,a r6 je vodík nebo nižší alkyl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 v níž skupina 7 f n— Q je skupina odvozená od azolové sloučeniny ze skupiny sestávající z dl-1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-/(2,4-dichlorfenyl)methoxy/ethyl/ lH-imidazol, dl-cis-l-acetyl-4-/4-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(imidazol-1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/fenyl/piperazin, dl-2-/(RS)-sek.butyl/-4-/4-/4 -/-4-/( 2R,4S)-2-(2,4-dichlor fenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/fenyl/-l-piperazinyl/fenyl-3H-/l,2,4/triazol-3-on, • · · ·2- /(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl/-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, (+)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)3-(6-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pyridazin-3-ylthio)butan-2-ol, (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-/3-/( E)-4-(2,2,3,3-tetraf luorpropoxy )styryl/-( 1,2,4-triazol-l-yl )-3-(1,2,4-triazol-l-yl )_/propan-2-ol, dl-threo-2-(2,4-difluorfenyl)-3-methylsulfonyl-l-(1H-1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol, (-)-4-/4-/4-/4-//5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1H-1,2,4-triazoll-ylmethyl) tetrahydrofuran-3-yl/methoxy7fenylZpiperazinyl/fenyl/-2-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl/-3H-l,2,4-triazol-3-on, ( 2R, 3Ř)-3-/4- ( 4-kyanfenyl )thiazol-2-y 1)/-2-(2,4-dif luorfenyl) -l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol,3- methyl-3-methylthio-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(trifluormethylfenyl)butan-2-ol,1-//(IR,2S,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-p-tolylethyl)cyklohexyl/methyl/-lH/l,2,4/triazol, (5R,6R)-2,2-dimethyl-6-/( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl/-5-//4-(trifluormethoxy)fenoxy/methyl/cyklohexanon-O-methyloxim.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající z dl-1- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -3-//2-( 2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxybenzyl)-3-/2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1- ( 4-acetoxybenzyl) -3-/( 2R, 4S) -4-/4- ( 4-acetylpiperazin1-yl) f enoxymethy V-2- (2,4-dichlorf enyl) -/1,3_/dioxan-2-ylmethyl/3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l,3/dioxan -2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-1-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l, 3ydioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-l-(4-acetoxy-3-methoxybenzyl)-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/l,3/dioxan-2-ylmethyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/( 2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy 1/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethy V-l-(4-isobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-3-/(2R,4S)-4-/4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethy 1/2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxan-2-ylmethy lý-1-(4-pivaloyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-3H-imidazol-l-ium-bromid, ¢31-3-/( 2R, 4S) -4-/4-( 4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxymethyl/2 - (2,4-dichlorfenyl) -/l, 3/dioxan-2-ylraethyl/-l-/4- ( 2,2-dimethylpropionyloxy)benzyl/-3H-imidazol-l-ium-bromid, dl-4-(4-benzoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4 -/4-/4-/4(1-(2-butyl-5-oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl(fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/í,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-/4-(pyridin-3-karbonyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/1-/4-/4-/4-/4-(1-(2-butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol4- yl)fenyl/piperazin-l-yl/f enoxymethy 1/-2-(2,4-dichlorfenyl)/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/Ϊ-(2butyl-5-oxo-l,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fehyl/piperazin1-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1(2-butyl5- oxo-1,5-dihydro-/!,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethy^7_ 1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid, dl-4-(4-acetoxybenzyl)-1-/4-/4-/4-/4-/1-(2-butyl-5-oxo1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl/-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-lH-/l,24/triazol-4-ium-bromid, dl-1-/4-(4-^4-/4-(1-sek.buty1-5-oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl)fenyl/piperazin-l-ylj -fenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-/1,3/dioxolan-2-ylmethyl/-4-(4-hexanoyloxy-3,5-dimethylbenzyl)-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-methansulfonat, • · · »- 49 4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-^5-oxo-4-/4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenyl/4,5-dihydro/l, 2,47triazol-l-ylJbutyl7-lH-/l, 2,4/triazol-4-iumbromid,4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/( 2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-3- ( 6-/1,2,4}-triazol-l-yl-pyridazin3- ylsulf anyl )butyl/-lH-/l, 2,4_7triazol-4-ium-bromid,4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/(2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-(3—£ (Z )-2-/4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)f enyl/vinylj -/1,2,4/-triazol-l-yl) propyí}-lH-/l, 2,4/triazol-4ium-bromid,4-( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -.1-/( 2R, 3R) -2 - ( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methansulfonylbutyl/-lH-/l,2,47triazol4- ium-bromid,- ( 4-ace<^toxy-3,5-dimethylbenzyl) -l-/( 2R-cis )-2-(2,4-difluor fenyl )-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5oxo-1,5-dihydro-/l, 2,47triazol-4-yl/f enyl/piperazin-l-yJ^/f enoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl?-lH-/l,2,4/triazol-4-iumbromid,4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl )-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo1,5-dihydro-fl, 2,4_7triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl7fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/Í,2,4/triazol-4-iumbromid,4-(4-acetoxybenzyl)-1-/( 2R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)4-/4-/4-/4-/1-(1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)-5-oxo-l,5-dihydro-fl,2,Vtriazol-4-yl/fenyl7piperazin-l-yl7fenoxymethyl/tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/1z 2,4/triazol-4-ium-bromid,- 50 4- (4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-!-/(2R-cis )-2-(2,4-difluorfenyl)-4-/4-/4-/4-/1-/-: 1S,2S)-l-ethyl-2-hydroxypropyl)5-oxo-l, 5-dihydro-/l, 2,47triazol-4-yl7fenyl/piperazin-l-yV“ fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl/-lH-/l,2,4/triazol-4ium-bromid,4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-l-/( 2R-cis)—2—(2,4-difluorf enyl)-4-/4-/4-/4-/1-/( 1S, 2S) -1- (ethyl-2-hydroxypropyl)]-5oxo-1,5-dihydro-/l,2,4/triazol-4-yl/fenyl/piperazin-l-yl/fenoxymethyl7tetrahydrofuran-2-ylmethyl7-lH-/l,2,4/triazol-4ium-bromid,4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluor fenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl7-ÍH/1,2,47triazol-4-ium-bromid,4-(4-acetoxy-3-methylbenzyl)-1-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,4-(4-acetoxybenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid,4-(4-acetoxy-3,5-dichlorbenzyl)-l-/( 2R,3R)-2-(2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxy-3-/4- (4-kyanf enyl) thiazol-2-y]J7butyl/1H-/1,2,4/triazol-4 -ium-bromid,4-(4-acetoxy-3-chlorbenzyl)-1-/(2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/butyl/-lH7l,2,4/triazol-4-ium-bromid, ···· ··· ··· ·« * · ·4-( 4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/2-hydroxy-3-methyl3-methylsulfanyl-2- ( 4-trif luormethylf enyl) butyl/-lH-/l, 2 , 4_7 triazol-4-ium-bromid,4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-//( 5R,6R)-2-methoxyimino-3,3-dimethyl-6-/( 4-trifluormethoxyfenoxy)methyl/cyklohexyl/methyl/-lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromid, a4-(4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-l-/( IR,2S,6R)-2-methoxy3,3-dimethyl-6-(2-p-tolylethyl)cyklohexylmethyl/“!^“/!i 2> triazol-4-ium-bromid.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající z (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-2-karboxybenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)-thiazol-2-y lJ-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/1Η-/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kys . trifluoroctové, l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/( S)-3,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-2-karabonyloxy)benzyl7“!H-/Í,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-(4-aminoacetoxy-3,5-dimethylbenzyl)-1-/3-/4-(4kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-lH/Ϊ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-4-/4-(3-aminopropionyloxy)-3,5-dimethylbenzyl/“l“ /4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/“2“(2'4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methylbutyl/-lH-/l, 2,4_/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, • · · · · · (2R,3R)-4-/4-(4-amino-butyryloxy)-3,5-dimethylbenzyl/ 1-/4-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl7-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-3-methylbutyV-1H-/Í ,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R) -4-/4-//2-(aminoacetyl)amino/acetoxy/-3,5-dimethylbenzyl/-l-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-y 1/-2-( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-butyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/(2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl7-4-/4-/( S)-2,5-diaminopentoyloxy/3,5-dimethylbenzyl/-lI-I-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,4-/4-/( S) -2-amino-propionyloxy) -3 ,'5-dimethylbenzyl/-l/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yJ/-2-(2,4-difluorfenyl)2-hydroxy-butyl7-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,1—/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/3,5-dimethyl-4-/(methylamino)acetoxy/benzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-y1/-2-(2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxybutyl/-4-/3,5-dimethyJ.-4-/( propyl amino) acetoxý/benzyl/-lH-/í , 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/( S)-2-(methylamino)propionyloxy_/-3,5-dimethyl-benzyl/-lH-/l, 2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R) -1-/4-/4- (4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-(2, 4-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-butyl/-4-/3,5-dimethyl-4-/3-(methylamino)-propionyloxY/benzyl/-lH-/l' 2 ' l/triazQl^-ium-br·0mid sul kyseliny trifluoroctové,4-/4-/( S)-2-amino-3-methyl-butanoyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl?-(2,4-difluorf enyl) -2-hydroxybutyl7-1H“/’1 '2'4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, (2R,3R)-1-/3-/4-(4-kyanfenyl)-thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4-/(isopropylamino)acetoxy/3,5-dimethylbenzyl)-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové, l-/( 2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-dif luorfenyl) -2-hydro.?.xybuty 1/-4-/( 2S) -4-/2-(ethylamino)propionyloxy/-3,5-dimethylbenzyl/-lH-/l ,2,4/triazol-4-iumbromid sůl kyseliny trifluoroctové, ( 2R, 3R) -1-/3-/4- ( 4-kyanf enyl) thiazol-2-yl/-2 - ( 2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl/-4-/4“/(ethylamino)acetoxy/-3,5dimethylbenzyl/-lH-/l,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny trifluoroctové,1-/2R,3R)-3-/4-(4-kyanfenyl)thiazol-2-yl/-2-(2,4-difluorfenyl )-2-hydroxybutyl/-4-(3,5-dimethyl-4-methylaminoacetoxybenzyl)-1H-/1,2,4/triazol-4-ium-bromid sůl kyseliny chlorovodíkové.
- 6. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I /1/ kde R·*· až R4, Q, X a Z mají stejný význam jako v nároku 1, stejně jako jejích solí, hydrátů nebo solvatů, vyznačený tím, že se nechá zreagovat azolová sloučenina mající antifungální účinek, obecného vzorce II /11/ se sloučeninou obecného vzorce III /111/ kde R až R mají stejný význam jako v nároku I 1 2 pina přítomná v R neabo R může být v chráněné L je odstupující skupina, a kde aminoskuformě, a načež se v případě potřeby odstraní chránící skupina a/nebo se vytvoří sůl.
- 7. Způsob jako v nároku 1 pro výrobu sloučeniny z nároku 2 vyznačený tím, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II definovaného v nároku 6 se sloučeninou obecného vzorce III definovaného v nároku 6, kde jeden ze substituentů nebo R je hydroxy, načež se vzniklá sloučenina nechá zreagovat se sloučeninou R^COL nebo (R^0)9P0L, přičemž R^CO je acylový 5 zbytek z N-chráněné aminokyseliny nebo R je vodík, nižší alk, oxy, nižší alkyl, který může být případně substituován karboxylem, amino, nižším alkvlamino s nebo bez chránící skupiny, di-nižším alkylamino nebo arylem, a R^ je vodík nebo nižší alkyl a L je odstupující skupina.
- 8. Antifungální směs obsahující sloučeninu definovanou v kterémkoli z nároků 1 až 4 a nosič.
- 9. Způsob léčení fungálních infekcí, při němž se podá infikovanému organizmu účinné množství sloučeniny vymezené v kterémkoli z nároků 1 až 4.
- 10. Použití sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv pro léčení fungálních infekcí.
- 11. Nové sloučeniny, směsi a použití jak zde byly dosud popsány, zejména s odkazem na příklady provedení.
- 12. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1' r5'-coo1'X ···» ··· ·· · kde 5 ·R je nerozvetvený nebo rozvětveny C^^-C^alkyl, aryl, pyridyl, pyrrolidinyl nebo skupina A-NH-B-, v niž A je atom vodíku nebo nerozvetvený nebo rozvětvený C^-Ci-alkyl, B je rozvětvený nebo nerozvetvený C1-C4alkylen, -CH2-CONH-CH2- nebo -CH2CH2CH2~CH(nh2)-,R^ a R^ jsou každý nezávisle vodík nebo atom halogenu nebo nižší alkoxy, aZ,Q a X mají význam uvedený v nároku 1.
- 13. Substituovaná azolová sloučenina podle nároku 1 nebo 2,2 kde Q je skupina obecného vzorce Q nebo QCN /Q1/ nebo /Q2/ kdeD je nižší alkanoyl nebo skupina vzorce je atom halogenu a je nerozvětvený nebo rozvětvený C^-C^alkyl.Zastupuje: JUDr. Ing. Mil re jš
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96114390 | 1996-09-09 | ||
| EP97114246 | 1997-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ282897A3 true CZ282897A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=26142161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972828A CZ282897A3 (cs) | 1996-09-09 | 1997-09-08 | N-benzylazoliové deriváty |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5900486A (cs) |
| JP (1) | JP2965532B2 (cs) |
| KR (1) | KR100252433B1 (cs) |
| CN (1) | CN1182739A (cs) |
| AU (1) | AU3685097A (cs) |
| CA (1) | CA2214669A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282897A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9701479A3 (cs) |
| IL (1) | IL121691A0 (cs) |
| MA (1) | MA26440A1 (cs) |
| NO (1) | NO974125L (cs) |
| NZ (1) | NZ328607A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2931399A (en) | 1998-03-06 | 1999-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y))-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) -butan-2-ol derivatives having antifungal activity |
| AU1915500A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6319933B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-11-20 | Basilea Pharmaceutica Ag | Azole derivatives |
| EP1501352B1 (en) | 2001-12-14 | 2015-02-18 | The University Of Wyoming | Controlled release of oxycodone |
| TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| CN101391985B (zh) * | 2007-09-18 | 2013-09-11 | 西南大学 | 具抗微生物活性的三唑鎓类化合物及制备方法和医药用途 |
| WO2012177986A2 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vyome Biosciences | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
| CN104974143A (zh) * | 2015-05-12 | 2015-10-14 | 深圳致君制药有限公司 | 一种季铵盐类化合物、其制备方法以及用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH468788A (de) * | 1966-04-29 | 1969-02-28 | Basf Ag | Mischung zur Bekämpfung von Algen und Pilzen |
| US4017631A (en) * | 1974-11-19 | 1977-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazolium salts |
| DE2531031C3 (de) * | 1975-07-11 | 1978-03-16 | Schuelke & Mayr Gmbh, 2000 Norderstedt | 1 -Benzyl-3-alkyI-imidazoliumsalze |
| DE2643563A1 (de) * | 1976-09-28 | 1978-03-30 | Bayer Ag | Alpha-(4-biphenylyl)-benzyl-azolium- salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur bekaempfung von mikroorganismen |
| DE2714290A1 (de) * | 1977-03-31 | 1978-10-05 | Bayer Ag | Fungizide mittel |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4402957A (en) * | 1979-04-04 | 1983-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| FR2486079A1 (fr) * | 1980-07-07 | 1982-01-08 | Rhone Poulenc Agrochimie | Sels quaternaires d'alcoyl-1-imidazolium de l'acide phosphoreux ou ses monoesters, procedes pour les preparer et compositions fongicides les contenant |
| US4490530A (en) * | 1981-01-14 | 1984-12-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3217963A1 (de) * | 1982-05-13 | 1983-11-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Dibenzofuranoxyalkyl-imidazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide |
| US4861879A (en) * | 1983-02-28 | 1989-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| DE3319845A1 (de) * | 1983-06-01 | 1984-12-06 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide |
| US5128351A (en) * | 1990-05-04 | 1992-07-07 | American Cyanamid Company | Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor |
| CA2179640C (en) * | 1994-01-24 | 2005-11-15 | Jan Heeres | Watersoluble azole antifungals |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
-
1997
- 1997-08-26 NZ NZ328607A patent/NZ328607A/xx unknown
- 1997-09-03 IL IL12169197A patent/IL121691A0/xx unknown
- 1997-09-04 CA CA002214669A patent/CA2214669A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-05 HU HU9701479A patent/HUP9701479A3/hu unknown
- 1997-09-05 AU AU36850/97A patent/AU3685097A/en not_active Abandoned
- 1997-09-08 CZ CZ972828A patent/CZ282897A3/cs unknown
- 1997-09-08 KR KR1019970046176A patent/KR100252433B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-08 CN CN97118228A patent/CN1182739A/zh active Pending
- 1997-09-08 NO NO974125A patent/NO974125L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-09-09 JP JP9244252A patent/JP2965532B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 MA MA24786A patent/MA26440A1/fr unknown
- 1997-09-09 US US08/926,392 patent/US5900486A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-08 US US09/226,987 patent/US5962686A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5962686A (en) | 1999-10-05 |
| HUP9701479A2 (hu) | 1999-02-01 |
| JPH10114758A (ja) | 1998-05-06 |
| AU3685097A (en) | 1998-03-12 |
| JP2965532B2 (ja) | 1999-10-18 |
| KR19980024429A (ko) | 1998-07-06 |
| CN1182739A (zh) | 1998-05-27 |
| MA26440A1 (fr) | 2004-12-20 |
| KR100252433B1 (ko) | 2000-08-01 |
| HUP9701479A3 (en) | 2001-02-28 |
| NZ328607A (en) | 1999-08-30 |
| US5900486A (en) | 1999-05-04 |
| IL121691A0 (en) | 1998-02-22 |
| CA2214669A1 (en) | 1998-03-09 |
| HU9701479D0 (en) | 1997-10-28 |
| NO974125L (no) | 1998-03-10 |
| NO974125D0 (no) | 1997-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7459561B2 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| CA2680292C (en) | Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| EP0567982B1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| FI96859C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| SK89696A3 (en) | Azoles, producing method and pharmaceutical compositions on their base | |
| EP0829478A2 (en) | N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents | |
| CZ282897A3 (cs) | N-benzylazoliové deriváty | |
| JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
| KR100413219B1 (ko) | 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론 | |
| DK160091B (da) | 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte | |
| AU726495B2 (en) | N-benzylazolium derivatives | |
| JP2000507275A (ja) | 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類 | |
| HK1009444A (en) | N-benzylimidazolium and n-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents | |
| HRP970479A2 (en) | N-benzylazolium derivatives | |
| MXPA97006855A (en) | N-benily derivatives | |
| JPH08104676A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
| JPH07228574A (ja) | 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |