JPH10114758A - Ｎ−ベンジルアゾリウム誘導体 - Google Patents

Ｎ−ベンジルアゾリウム誘導体

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JPH10114758A
JPH10114758A JP9244252A JP24425297A JPH10114758A JP H10114758 A JPH10114758 A JP H10114758A JP 9244252 A JP9244252 A JP 9244252A JP 24425297 A JP24425297 A JP 24425297A JP H10114758 A JPH10114758 A JP H10114758A
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千佳子 村崎
Tomoko Oga
倫子 大賀
Jun Owada
潤 大和田
Daisuke Sawada
大介 澤田
Nobuo Niima
信夫 新間
Michio Shirai
道朗 白井
Isao Umeda
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 特に非経口投与に適した新規な水溶性アゾー
ル化合物、その製造方法又はそれを含有する抗真菌組成
物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１４】 〔式中、Ｑは、抗真菌性を有するアゾール化合物の残
基；Ｚは、Ｎ又はメチン；Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子又
はＯＹ基（Ｙは生理学的条件下で容易に加水分解されう
る基である）；Ｒ3 及びＲ4 は、Ｈ、ハロゲン、低級ア
ルキル、カルボキシルなど；Ｘ- は、薬学的に許容しう
るアニオンである〕で示される化合物、その塩、水和物
又は溶媒和物、その製造方法又はそれを含有する抗真菌
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】今日、数種のアゾール化合物が全身性真
菌症に用いられているが、それらのうちで臨床的に必要
な要件、すなわち、播種性アスペルギルス症をはじめと
する主な全身性真菌症に対する効果、安全性、及び経口
又は非経口用処方などの要件を十分に満たしているもの
はない。特に、重篤な全身性真菌症の治療におけるアゾ
ール化合物の非経口投与の需要が増してきている。市販
の、及び開発中のほとんどのアゾール化合物は、非常に
親油性な分子であって、これが非経口処方を難しくして
いる。
【０００２】
【発明の属する技術分野及び発明が解決しようとする課
題】本発明は、全身性真菌症の治療に有用であり、経
口、及び特に非経口投与に適した新規な水溶性アゾール
化合物、それらの製造方法、それらを含有する抗真菌組
成物に関する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化６】
【０００５】〔式中、Ｑは、抗真菌活性を有する式（I
I）：
【０００６】
【化７】
【０００７】のアゾール化合物の残基を表し；Ｚは、窒
素又はメチンを表し；Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立し
て、水素原子又はＯＹ基（ここで、Ｙは生理学的条件下
で容易に加水分解されうる基である）を表し；Ｒ3 及び
Ｒ4 は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、（低級アルキルカルボニル）チオメチル基、カ
ルボキシル基又はメトキシカルボニル基を表し；そして
Ｘ- は、薬学的に許容しうるアニオンを表す〕で示され
る新規なアゾール化合物、あるいは、一般式（Ｉ）の化
合物の塩、水和物又は溶媒和物に関する。
【０００８】上記した本発明の式（Ｉ）のアゾール化合
物中、好ましい化合物は、式（Ｉ′）：
【化８】
【０００９】〔式中、Ｒ5 は、炭素数１〜５の直鎖もし
くは分岐鎖のアルキル基、アリール基、ピリジル基、ピ
ロリジニル基又はＡ−ＮＨ−Ｂ−を表し、ここで、Ａは
水素原子又は炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖のアル
キル基、Ｂは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアル
キレン基、−ＣＨ2 −ＣＯＮＨ−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ（ＮＨ2)−を表し；Ｒ3 及びＲ4
は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を表し；Ｚ、Ｑ及びＸ
- は、上記と同義である〕で示される化合物である。
【００１０】上記式（Ｉ）及び（Ｉ′）のアゾール化合
物中、特に好ましいのは、Ｑが、式（Ｑ1)又は（Ｑ2)：
【化９】
【００１１】〔式中、Ｄは、低級アルカノイル基又は次
式：
【化１０】
【００１２】で示される基であり、ここで、各式中、Ｒ
7 はハロゲン原子を表し、Ｒ8 は炭素数１〜４の直鎖も
しくは分岐鎖のアルキル基を表す〕で示される化合物で
ある。
【００１３】上記に定義した一般式（Ｉ）中の個々の基
を以下に詳細に説明する。
【００１４】Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立して水素原
子又は−ＯＹ基（ここで、Ｙは生理学的条件下で容易に
加水分解されうる基である）である。
【００１５】上記の、生理学的条件下で容易に加水分解
されうる基Ｙとは、アミノ酸のアシル残基または次式：
【００１６】Ｒ5 ＣＯ−、 又は（Ｒ6 Ｏ)2ＰＯ−
【００１７】（式中、Ｒ5 は、水素原子、低級アルコキ
シ基、場合によってカルボキシル、アミノ、低級アルキ
ルアミノもしくはジ低級アルキルアミノで置換されてい
てもよい低級アルキル基、又はアリール基、ピリジル
基、ピロリジニル基、ピラジニル基もしくはフリル基で
あり；Ｒ6 は、水素原子又は低級アルキル基である）で
示される基が好ましい。
【００１８】この明細書中に用いられている、用語「低
級アルキル」とは、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖も
しくは分岐した鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチ
ルなどを意味する。
【００１９】用語「低級アルコキシ」とは、好ましくは
炭素数１〜４個の直鎖もしくは分岐した鎖、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソ−ブトキシなどを意味する。
【００２０】用語「アリール」とは、好ましくは置換又
は非置換のアリール、例えばフェニル、メトキシフェニ
ルなどを意味する。
【００２１】好ましくはＹは、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、サクシノイ
ル、ベンゾイル、ニコチノイル、ホスホリル、ジメチル
ホスホリル、アミノアセチル、３−アミノプロピオニ
ル、４−アミノブチリル、（２−アミノ−アセチルアミ
ノ）−アセチル、（Ｓ）−２，５−ジアミノペンタノイ
ル、（Ｓ）−２−アミノプロピオニル、（Ｓ）−ピロリ
ジン−２−カルボニル、（メチルアミノ）アセチル、
（プロピルアミノ）アセチル、（Ｓ）−２−（メチルア
ミノ）プロピオニル、３−（メチルアミノ）プロピオニ
ル、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル、（イ
ソプロピルアミノ）アセチル、（２Ｓ）−２−（エチル
アミノ）プロピオニル、（エチルアミノ）アセチルなど
のアシル基である。
【００２２】Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ独立して水素も
しくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、（低級アルキルカルボニル）
チオメチル基、カルボキシル基又はメトキシカルボニル
基である。
【００２３】用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素又は
臭素を意味する。
【００２４】用語「低級アルキルチオ」とは、好ましく
は炭素数１〜４個の直鎖もしくは分岐鎖であって、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオなどである。
【００２５】Ｒ3 及びＲ4 に関して、用語「低級アルキ
ル」及び「低級アルコキシ」は、上記したとおりであ
る。
【００２６】好ましくは、Ｒ3 及びＲ4 は、互いに独立
してメチル、メトキシ又は塩素である。
【００２７】Ｘ- は、薬学的に許容しうる無機酸、例え
ば鉱酸のアニオンであって、塩素、臭素又は硫黄イオン
であるか、あるいは有機酸、例えば脂肪族、芳香族又は
芳香族置換脂肪族のカルボン酸もしくはスルホン酸のア
ニオンであって、アセトキシ、トリフルオロアセトキ
シ、メシルオキシアニオンなどである。
【００２８】式（II）：
【化１１】
【００２９】のアゾール化合物の例としては、dl−１−
〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（２，４
−ジクロロフェニル）メトキシ〕エチル〕−１Ｈ−イミ
ダゾール、dl−cis −１−アセチル−４−〔４−〔２−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
メトキシ〕フェニル〕ピペラジン、dl−２−〔（ＲＳ）
−sec −ブチル〕−４−〔４−〔４−〔４−〔（２Ｒ，
４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニ
ル〕−１−ピペラジニル〕フェニル−３Ｈ−〔１，２，
４〕−トリアゾール−３−オン、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２
Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−
（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ピリダジン−３−イルチオ）ブタン−２−オール、（２
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−〔３
−〔（Ｅ）−４−２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）−スチリル〕−（１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）〕プロパン−２−オール、dl−トレオ−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−スルホニル−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（−）−４−〔４−〔４−〔４−
〔〔５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラ
ジニル〕フェニル〕−２−〔（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチ
ル−２−ヒドロキシプロピル〕−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オン、（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−
（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）〕−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オー
ル、３−メチル−３−メチルチオ−１−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−ブタン−２−オール、１−〔〔（１
Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−
６−（２−ｐ−トリルエチル）シクロヘキシル〕メチ
ル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール、（５Ｒ，６
Ｒ）−２，２−ジメチル−６−〔（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−５−〔〔４−（ト
リフルオロメトキシ）フェノキシ〕メチル〕シクロヘキ
サノン Ｏ−メチルオキシム、などがある。
【００３０】本発明による特に好ましい式（Ｉ）の化合
物としては、dl−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメ
チルベンジル）−３−〔２−（２，４−ジクロロベンジ
ルオキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、dl−
１−（４−アセトキシ−３−メチルベンジル）−３−
〔２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−
（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−３Ｈ−イミダ
ゾール−１−イウムブロミド、dl−１−（４−アセトキ
シベンジル）−３−〔２−（２，４−ジクロロベンジル
オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕
−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、dl−１−
（４−アセトキシベンジル）−３−〔（２Ｒ，４Ｓ）−
４−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェ
ノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）−
〔１，３〕ジオキサン−２−イルメチル〕−３Ｈ−イミ
ダゾール−１−イウムブロミド、dl−１−（４−アセト
キシ−３，５−ジメチルベンジル）−３−〔（２Ｒ，４
Ｓ）−４−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イ
ル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イルメチル〕−３
Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、dl−１−（４
−アセトキシ−３−メチルベンジル）−３−〔（２Ｒ，
４Ｓ）−４−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イ
ル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イルメチル〕−３
Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、dl−１−（４
−アセトキシ−３−メトキシベンジル）−３−〔（２
Ｒ，４Ｓ）−４−〔４−（４−アセチルピペラジン−１
−イル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イルメチル〕
−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、dl−３−
〔（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔４−（４−アセチルピペラジ
ン−１−イル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−ジ
クロロフェニル）−〔１，３〕ジオキサン−２−イルメ
チル〕−１−（４−イソブチリルオキシ−３，５−ジメ
チルベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロ
ミド、dl−３−〔（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔４−（４−ア
セチルピペラジン−１−イル）フェノキシメチル〕−２
−（２，４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキサ
ン−２−イルメチル〕−１−（４−ピバロイルオキシ−
３，５−ジメチルベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−１
−イウムブロミド、dl−３−〔（２Ｒ，４Ｓ）−４−
〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキ
シメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）−
〔１，３〕ジオキサン−２−イルメチル〕−１−〔４−
（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）ベンジル〕−
３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド、
【００３１】dl−４−（４−ベンゾイルオキシ−３，５
−ジメチルベンジル）−１−〔４−〔４−〔４−〔４−
（１−（２−ブチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル）フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル〕フェノキシメチル〕−２−（２，
４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソラン−２
−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
４−イウムブロミド、dl−４−〔４−（ピリジン−３−
カルボニルオキシ）−３，５−ジメチルベンジル〕−１
−〔４−〔４−〔４−〔４−（１−（２−ブチル−５−
オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾー
ル−４−イル）フェニル〕ピペラジン−１−イル〕フェ
ノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）−
〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、dl
−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジル）
−１−〔４−〔４−〔４−〔４−〔１−（２−ブチル−
５−オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリア
ゾール−４−イル）フェニル〕ピペラジン−１−イル〕
フェノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル〕−１
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミ
ド、dl−４−（４−アセトキシ−３−メチルベンジル）
−１−〔４−〔４−〔４−〔４−〔１−（２−ブチル−
５−オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリア
ゾール−４−イル）フェニル〕ピペラジン−１−イル〕
フェノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル〕−１
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミ
ド、dl−４−（４−アセトキシベンジル）−１−〔４−
〔４−〔４−〔４−〔１−（２−ブチル−５−オキソ−
１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−
イル）フェニル〕ピペラジン−１−イル〕フェノキシメ
チル〕−２−（２，４−ジクロロフェニル）−〔１，
３〕ジオキソラン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、dl−１−
〔４−（４−｛４−〔４−（１−sec −ブチル−５−オ
キソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾール
−４−イル）−フェニル〕−ピペラジン−１−イル｝−
フェノキシメチル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニ
ル）−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル〕−４
−（４−ヘキサノイルオキシ−３，５−ジメチルベンジ
ル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
メタンスルホナート、４−（４−アセトキシ−３，５−
ジメチルベンジル）−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−｛５−オキソ−４−〔４−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−
〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル｝ブチル〕−１
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミ
ド、４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジ
ル）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−３−（６−
〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ピリダジン−
３−イルスルファニル）ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４−ア
セトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−１−〔（２
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−（３−｛（Ｚ）−２−〔４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕ビニ
ル｝−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
ブロミド、４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベ
ンジル）−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホ
ニルブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イウムブロミド、
【００３２】４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチル
ベンジル）−１−〔（２Ｒ−cis)−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−４−〔４−〔４−〔４−〔１−
〔（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピ
ル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕
トリアゾール−４−イル〕フェニル〕ピペラジン−１−
イル〕フェノキシメチル〕テトラヒドロフラン−２−イ
ルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−
イウムブロミド、４−（４−アセトキシ−３−メチルベ
ンジル）−１−〔（２Ｒ−cis)−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−４−〔４−〔４−〔４−〔１−〔（１
Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）−
５−オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリア
ゾール−４−イル〕フェニル〕ピペラジン−１−イル〕
フェノキシメチル〕テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
ブロミド、４−（４−アセトキシベンジル）−１−
〔（２Ｒ−cis)−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−４−〔４−〔４−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）−１
−エチル−２−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−
１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−
イル〕フェニル〕ピペラジン−１−イル〕フェノキシメ
チル〕テトラヒドロフラン−２−イルメチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４
−（４−アセトキシ−３，５−ジクロロベンジル）−１
−〔（２Ｒ，cis)−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−〔４−〔４−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）
−（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）〕−５−オ
キソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾール
−４−イル〕フェニル〕ピペラジン−１−イル〕フェノ
キシメチル〕テトラヒドロフラン−２−イルメチル〕−
１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミ
ド、４−（４−アセトキシ−３−クロロベンジル）−１
−〔（２Ｒ−cis)−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−〔４−〔４−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）
−１−（エチル−２−ヒドロキシプロピル）〕−５−オ
キソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾール
−４−イル〕フェニル〕ピペラジン−１−イル〕フェノ
キシメチル〕テトラヒドロフラン−２−イルメチル〕−
１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミ
ド、４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジ
ル）−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−〔４−（４−シア
ノフェニル）チアゾール−２−イル〕ブチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４
−（４−アセトキシ−３−メチルベンジル）−１−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕ブチル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４
−アセトキシベンジル）−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−〔４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イ
ル〕ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イウムブロミド、４−（４−アセトキシ−３，５−ジ
クロロベンジル）−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−〔４
−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル〕ブチ
ル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
ブロミド、４−（４−アセトキシ−３−クロロベンジ
ル）−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−〔４−（４−シア
ノフェニル）チアゾール−２−イル〕ブチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、
【００３３】（２Ｒ，３Ｒ）−４−（４−アミノアセト
キシ−２−カルボキシベンジル）−１−〔３−〔４−
（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イ
ウムブロミド トリフルオロ酢酸塩、１−〔（２Ｒ，３
Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール
−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシブチル〕−４−〔（Ｓ）−３，５−ジメ
チル−４−（ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−ベ
ンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イ
ウムブロミド トリフルオロ酢酸塩、（２Ｒ，３Ｒ）−
４−（４−アミノアセトキシ−３，５−ジメチルベンジ
ル）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕
トリアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸
塩、（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔４−（３−アミノプロピオ
ニルオキシ）−３，５−ジメチルベンジル〕−１−〔４
−〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イ
ル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕ト
リアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸
塩、（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔４−（４−アミノブチリル
オキシ）−３，５−ジメチルベンジル〕−１−〔４−
〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イ
ル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕ト
リアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸
塩、（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔４−〔〔２−（アミノアセ
チル）アミノ〕アセトキシ〕−３，５−ジメチルベンジ
ル〕−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕
トリアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸
塩、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフ
ェニル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−
〔４−〔（Ｓ）−２，５−ジアミノペントイルオキシ〕
−３，５−ジメチル−ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ
酢酸塩、４−〔４−〔（Ｓ）−２−（アミノプロピオニ
ルオキシ）−３，５−ジメチルベンジル〕−１−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ
酢酸塩、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シア
ノフェニル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４
−〔３，５−ジメチル−４−（メチルアミノアセトキ
シ）ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸塩、（２Ｒ，３
Ｒ）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔３，５−ジメチ
ル−４−〔（プロピルアミノ）アセトキシ〕ベンジル〕
−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロ
ミド トリフルオロ酢酸塩、
【００３４】１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−
シアノフェニル）−チアゾール−２−イル〕−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチ
ル〕−４−〔４−〔（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロ
ピオニルオキシ〕−３，５−ジメチル−ベンジル〕−１
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド
トリフルオロ酢酸塩、（２Ｒ，３Ｒ）−１−〔４−〔４
−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イル〕−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−３−メチル−ブチル〕−４−〔３，５−ジメチル−４
−〔３−（メチルアミノ）−プロピオニルオキシ〕ベン
ジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウ
ムブロミド トリフルオロ酢酸塩、４−〔４−〔（Ｓ）
−２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシ〕−３，
５−ジメチルベンジル〕−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−
〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イ
ル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
４−イウムブロミドトリフルオロ酢酸塩、（２Ｒ，３
Ｒ）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−ブチル〕−４−〔４−（イソプ
ロピルアミノ）アセトキシ〕−３，５−ジメチルベンジ
ル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
ブロミド トリフルオロ酢酸塩、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）
−３−〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２
−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
ヒドロキシブチル〕−４−〔（２Ｓ）−４−〔２−（エ
チルアミノ）プロピオニルオキシ〕−３，５−ジメチル
−ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イウムブロミドトリフルオロ酢酸塩、（２Ｒ，３Ｒ）
−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾー
ル−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔４−（エチルアミノ
アセトキシ）−３，５−ジメチルベンジル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド ト
リフルオロ酢酸塩、４−（４−アセトキシ−３，５−ジ
メチルベンジル）−１−〔２−ヒドロキシ−３−メチル
−３−メチルスルファニル−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリア
ゾール−４−イウムブロミド、４−（４−アセトキシ−
３，５−ジメチルベンジル）−１−〔〔（１Ｒ，６Ｒ）
−２−メトキシイミノ−３，３−ジメチル−６−〔（４
−トリフルオロメトキシフェノキシ）メチル〕シクロヘ
キシル〕メチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
−４−イウムブロミド、４−（４−アセトキシ−３，５
−ジメチルベンジル）−１−〔（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−
２−メトキシ−３，３−ジメチル−６−（２−ｐ−トリ
ル−エチル）シクロヘキシルメチル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、１−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニル）
−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−（３，５−
ジメチル−４−メチルアミノアセトキシ−ベンジル）−
１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミ
ド 塩酸塩、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−
シアノフェニル）−チアゾール−２−イル〕−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−ブ
チル〕−４−（３，５−ジメチル−４−メチルアミノア
セトキシ−ベンジル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾ
ール−４−イウムクロリド 塩酸塩、及び１−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−ブチル〕−４−（３，５−ジメ
チル−４−メチルアミノアセトキシ−ベンジル）−１Ｈ
−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド
臭化水素酸塩が挙げられる。
【００３５】一般式（Ｉ）で示される新規なアゾール化
合物あるいはその塩、水和物又は溶媒和物は、以下に示
す方法： Ａ）一般式（II）：
【００３６】
【化１２】
【００３７】（式中、Ｑ及びＺは、上記と同義である）
で示される、抗真菌活性を有するアゾール化合物を、一
般式（III)：
【００３８】
【化１３】
【００３９】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立し
て、水素原子又はＯＹ基（ここで、Ｙは生理学的条件下
で容易に加水分解されうる基である）であり；Ｒ3 及び
Ｒ4 は、それぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、（低級アルキルカルボニル）チオメチル基、カ
ルボキシル基又はメトキシカルボニル基であり；そして
Ｌは、脱離基である）で示される化合物と反応させる
か、あるいは、
【００４０】Ｂ）上記で定義した一般式（II）の化合物
を一般式（III)（ここで、Ｒ1 又はＲ2 のどちらかはヒ
ドロキシルである）の化合物と反応させ、次いで得られ
た化合物をＲ5 ＣＯＬ又は（Ｒ6 Ｏ)2ＰＯＬ（ここで、
Ｒ5 ＣＯはＮ−が保護されたアミノ酸のアシル残基であ
るか、Ｒ5 は水素、低級アルコキシ基、低級アルキル基
（該基は場合により保護基を有していてもよいカルボキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ、又はジ−低
級アルキルアミノで置換されていてもよい）、アリール
基、ピリジル基又はピロリジニル基であり；Ｒ6 は水素
又は低級アルキルであり；Ｌはヒドロキシル、クロロ、
ブロモ、ＯＣＯＲ5 、メタンスルホニル、ｐ−トルエン
スルホニルなどの脱離基である）で示される化合物と反
応させる、ことにより製造される。
【００４１】一般式（II）の化合物と一般式（III)の化
合物との反応は、メチレンクロリド、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、好まし
くはクロロホルム、アセトニトリル又はジメチルホルム
アミド中で実施される。
【００４２】上記したベンジル化反応の反応時間は、比
較的広い範囲で変化してよい。一般に反応温度は、０〜
１００℃で、好ましくは０〜５０℃で実施される。
【００４３】方法Ｂ）においては、アシル化又はホスホ
リル化は、当業者に既知の方法により、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩などの縮合剤の存在下に遊離の酸と反応させるか、あ
るいはトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、ジメチルアミノピリジン又はアルカリ金属炭酸塩の
ような酸受容体の存在下に、酸ハライド、酸無水物、混
合酸無水物、アルコキシカルボニルハライド、ジアルコ
キシホスホリルクロリド又はホスホリルクロリドと反応
させる。
【００４４】好ましくは、式（III)の化合物のＲ5 に存
在するアミノ基は、tert−ブトキシカルボニルのような
適切なアミノ保護基により保護される。
【００４５】この保護基は、必要であれば当業者に既知
の方法により、反応の後に除去されてもよい。
【００４６】式（Ｉ）の化合物は、アミノ酸エステル置
換基であるＲ1 及び／又はＲ2 を有していてもよく、こ
れらの置換基は酸付加塩を形成していてもよい。用語
「式（Ｉ）の化合物の塩」とは、そのような酸付加塩を
意味する。これらの塩はＸ- の記号に関して上記した薬
学的に許容しうる酸から誘導されてもよい。塩の形成
は、保護基を脱離する時に行うか、又は既知の方法によ
りその場で実施されてもよい。
【００４７】水和は、製造工程の中で実施してもよく、
又はもともと無水であった生成物の吸水性の結果として
次第に進行してもよい。エタノールのような薬学的に許
容しうる溶媒との溶媒和は、例えば、結晶化の間などに
なされる。
【００４８】一般式（Ｉ）で示される新規なアゾール化
合物及びその塩、水和物又は溶媒和物は、一般式（II）
で示される既知の抗真菌性アゾール化合物よりもはるか
に高い水溶性を有している（表１参照）。
【００４９】
【表１】
【００５０】加えて、本発明の新規なアゾール化合物
は、水溶液中、室温で３日以上化学的に安定であるが、
マウス、ラット、サル又はヒトのいずれの血漿中でも、
効果的に一般式（II）の化合物へと転換される。
【００５１】この一般式（Ｉ）の新規アゾール化合物の
代表的化合物の、ヒト血漿中におけるそれぞれケトコナ
ゾール及びイトラコナゾールへの転換を表２に示した。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト血漿中１０μg/mlの濃度で、
３７℃で１２０分インキュベートした。
【００５２】
【表２】
【００５３】本発明の化合物のインビボでの有効性を表
３に示した。雄Fisherラット（F344/DuCrj系）を、全身
性カンジダ症、全身性アスペルギルス症及び肺アスペル
ギルス症の実験的感染モデルとして用いた。免疫能力の
ある４週齢のラットに、一匹あたりCandida albicansの
分生子５×１０6 を、又はAspergillus fumigatus の分
生子６×１０5 を尾静脈経由で感染させて、全身性カン
ジダ症又は全身性アスペルギルス症として用いた。他
に、肺アスペルギルス症モデルとしては、ラットを酢酸
コルチゾンにより免疫抑制した後に、気管を経由して一
匹あたり該アスペルギルス２×１０5 で感染させた。化
合物による処理は、全身性及び肺アスペルギルス症のど
ちらの場合も、１日目は２回、及びそれに続く４日間は
一日１回行った（１ｂ．ｉ．ｄ．＋４ｑ．ｄ．）。全身
性カンジダ症ラットに対しては感染後０、４、２４、４
８時間後に薬物処理をした（１ｂ．ｉ．ｄ．＋２ｑ．
ｄ．）。ＥＤ５０は感染後１４日目に調べた。
【００５４】
【表３】
【００５５】それゆえ、本発明の一般式（Ｉ）で示され
る水溶性アゾール抗真菌剤、その塩、水和物又は溶媒和
物は、マウスにおけるアスペルギルス症をはじめとする
種々の真菌感染症に対して、経口及び非経口の広範囲な
用量において強力な抗真菌活性を示し、抗真菌剤として
有用である。
【００５６】本発明は、さらに一般式（Ｉ）のアゾール
化合物、その塩、水和物又は溶媒和物を含有する医薬組
成物にも関する。
【００５７】式（Ｉ）のアゾール化合物、その塩、水和
物又は溶媒和物は非常に活性な抗真菌剤である。これら
は、Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergi
llusspp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Exo
phiala spp., Blastomycesdermatitidis及びHistoplasm
a capsulatumをはじめとする種々の真菌類に対して活性
である。
【００５８】それゆえ、本発明の化合物は、動物及びヒ
トの真菌症の局所的及び全身的治療に有用である。例え
ばこれらの化合物は、上記属菌のなかでも、とりわけCa
ndida 、Trichophyton又はMicrosporum を原因とする局
所及び粘膜の真菌感染症の治療に有用である。これらは
また、全身性真菌感染症、例えばCandida spp., Crypto
coccus neoformans, Aspergillus spp., Paracoccidiod
es spp., Sporotrix spp., Exophiala spp., Blastomyc
es spp.,又はHistoplasma spp が原因の全身性真菌症の
治療にも使用される。
【００５９】臨床的使用の場合、式（Ｉ）のアゾール化
合物、その塩、水和物又は溶媒和物は、それ単独で投与
することができるが、一般にはその特定の用途及び目的
に適するように、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コ
ーティング剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、安定剤、吸収促
進剤及び／又は軟膏基剤と混合して処方した医薬組成物
として投与される。この組成物は、経口、注射用、直腸
用又は局所用投与に用いられる。
【００６０】経口投与用医薬剤型は、顆粒、錠剤、糖衣
錠、カプセル、丸薬、懸濁剤又は乳剤である。非経口の
注射、例えば静注、筋注、又は皮下注に関しては、式
（Ｉ）のアゾール類は、その他の物質、例えば溶液を等
張性にするための塩類もしくはグルコースを含有してい
てもよい滅菌水溶液の形で用いられる。このアゾール類
はまた、座薬又はペッサリーの形態で投与してもよく、
あるいはローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤
として局所的に適用してもよい。
【００６１】式（Ｉ）のアゾール化合物の一日用量の範
囲は、０．１〜５０mg/kg であって、経口又は非経口的
に１、２又はそれ以上の回数分割投与される。それゆ
え、この化合物の錠剤又はカプセルは、約５mgから約
０．５ｇの活性化合物を含有していてよい。どのような
場合でも、実際の用量は、その特定の患者の年齢、体重
及び反応により変更を加えて医師が決定する。
【００６２】上記に加えて、式（Ｉ）のアゾール化合
物、その塩、水和物又は溶媒和物は、例えばPyriculari
a oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp.,
及びPaecilomyces variotii をはじめとする種々の植物
に対する病原性真菌に対しても活性を有する。
【００６３】このようにして、これらは農業及び園芸の
目的に、好ましくは、特定の用途及び目的に適用するよ
うに処方された組成物の形で、例えば散布剤、顆粒、種
子粉衣剤、水溶液、拡散液又は乳剤、ディップ、スプレ
ー又はエーロゾルとして適用される。そのような組成物
は、農業及び園芸において既知の慣用の担体、希釈剤又
は添加剤を含有してもよい。除草作用もしくは殺虫作用
を有する他の化合物、又はさらなる抗真菌剤もまたこの
組成物に包含されていてもよい。この化合物及び組成物
は多くの方法で適用でき、例えば直接に植物の葉、茎、
枝、種子もしくは根に、又は土壌もしくは他の成育用媒
体に適用でき、かつ疾病を根絶するためのみならず、植
物体又は種子を病原菌から保護するために予防的にも適
用される。
【００６４】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の好ましい
製造方法を説明するものであるが、発明の範囲を限定す
る意図はない。
【００６５】実施例１ ４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−
１−〔４−（４−｛４−〔４−（１−（２−ブチル）−
５−オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリア
ゾール−４−イル）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝
フェノキシメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル〕−１
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド
の製造
【００６６】ＣＨＣｌ3 −ＣＨ3 ＣＮ（７／３ml）中の
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルブロミド１
ｇの溶液に、イトラコナゾール４００mgを加え、１５時
間室温で攪拌を続けた。溶媒を真空下で留去し、残渣を
酢酸無水物−ピリジン（４／４ml）中で２時間周囲温度
で攪拌した。混合物を濃縮してシリカゲル（２００Å、
溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝１０／１）のクロマト
グラフィーに付し、４−（４−アセトキシ−３，５−ジ
メチルベンジル）−１−〔４−（４−｛４−〔４−（１
−（２−ブチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル）フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２−（２，
４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソラン−２
−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
４−イウムブロミド（５０７mg、９３％、アモルファス
な粉末として）を得た。
【００６７】
【表４】
【００６８】以下の実施例２〜８の化合物は、実施例１
と同様な方法により得られた。
【００６９】実施例２ ４−（４−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）−３，
５−ジメチルベンジル）−１−〔４−（４−｛４−〔４
−（１−（２−ブチル）−５−オキソ−１，５−ジヒド
ロ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝フェノキシメチル）−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソラ
ン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾ
ール−４−イウムブロミド
【００７０】
【表５】
【００７１】実施例３ ４−（４−ベンゾイルオキシ−３，５−ジメチルベンジ
ル）−１−〔４−（４−｛４−〔４−（１−（２−ブチ
ル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕
トリアゾール−４−イル）フェニル〕ピペラジン−１−
イル｝フェノキシメチル）−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル〕
−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロ
ミド
【００７２】
【表６】
【００７３】実施例４ １−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−
３−〔（２Ｒ* ，４Ｓ*)−４−〔４−（４−アセチル−
ピペラジン−１−イル）−フェノキシメチル〕−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソラ
ン−２−イルメチル〕−３Ｈ−イミダゾール−１−イウ
ムブロミド
【００７４】
【表７】
【００７５】実施例５ ３−〔（２Ｒ* ，４Ｓ*)−４−〔４−（４−アセチル−
ピペラジン−１−イル）−フェノキシメチル〕−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソラ
ン−２−イルメチル〕−１−（４−イソブチリルオキシ
−３，５−ジメチルベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−
１−イウムブロミド
【００７６】
【表８】
【００７７】実施例６ １−（４−アセトキシ−３，５−ジクロロベンジル）−
３−〔（２Ｒ* ，４Ｓ*)−〔４−〔４−（４−アセチル
−ピペラジン−１−イル）−フェノキシメチル〕−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソラ
ン−２−イルメチル〕−３Ｈ−イミダゾール−１−イウ
ムブロミド
【００７８】
【表９】
【００７９】実施例７ dl−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジ
ル）−３−〔２−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキ
シ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕
−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド
【００８０】
【表１０】
【００８１】実施例８ ４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−
１−〔（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−メトキシ−３，３−
ジメチル−６−（２−ｐ−トリル−エチル）−シクロヘ
キシルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
４−イウムブロミド
【００８２】
【表１１】
【００８３】実施例９ １−（４−アセトキシベンジル）−３−〔（２Ｒ* ，４
Ｓ*)−４−〔４−（４−アセチルピペラジン−１−イ
ル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−〔１，３〕−ジオキソラン−２−イルメチル〕
−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミド
【００８４】ＣＨＣｌ3 １．５ml中の４−アセトキシベ
ンジルブロミド２８mgの溶液にケトコナゾール３０mgを
加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を真空下
で留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（Wakoge
l C-200 、溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ 2 ／ＭｅＯＨ＝１０／１）
に付して、１−（４−アセトキシベンジル）−３−
〔（２Ｒ* ，４Ｓ*)−４−〔４−（４−アセチルピペラ
ジン−１−イル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−
ジクロロフェニル）−〔１，３〕−ジオキソラン−２−
イルメチル〕−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミ
ド（３２mg、７６％、無色の油状物として）を得た。
【００８５】
【表１２】
【００８６】以下の実施例１０〜１３の化合物は、実施
例９と同様な方法により得られた。
【００８７】実施例１０ ３−〔（２Ｒ* ，４Ｓ*)−４−〔４−（４−アセチルピ
ペラジン−１−イル）フェノキシメチル〕−２−（２，
４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕−ジオキソラン−
２−イルメチル〕−１−〔４−（２，２−ジメチルプロ
ピオニルオキシ）ベンジル〕−３Ｈ−イミダゾール−１
−イウムブロミド
【００８８】
【表１３】
【００８９】実施例１１ １−（４−アセトキシ−３−メチル−ベンジル）−３−
〔（２Ｒ* ，４Ｓ*)−４−〔４−（４−アセチルピペラ
ジン−１−イル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−
ジクロロフェニル）−〔１，３〕−ジオキソラン−２−
イルメチル〕−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミ
ド
【００９０】
【表１４】
【００９１】実施例１２ １−（４−アセトキシ−３−メトキシベンジル）−３−
〔（２Ｒ* ，４Ｓ*)−４−〔４−（４−アセチルピペラ
ジン−１−イル）フェノキシメチル〕−２−（２，４−
ジクロロフェニル）−〔１，３〕−ジオキソラン−２−
イルメチル〕−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムブロミ
ド
【００９２】
【表１５】
【００９３】実施例１３ dl−１−〔４−（４−｛４−〔４−（１−sec −ブチル
−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリ
アゾール−４−イル）−フェニル〕−ピペラジン−１−
イル｝−フェノキシメチル）−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−〔１，３〕−ジオキソラン−２−イルメチ
ル〕−４−（４−ヘキサノイルオキシ−３，５−ジメチ
ルベンジル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イウムメタンスルホネート
【００９４】
【表１６】
【００９５】実施例１４ （２Ｒ，３Ｒ）−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメ
チルベンジル）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド
【００９６】
【表１７】
【００９７】実施例１５ （２Ｒ，３Ｒ）−４−（４−アミノアセトキシ−２−カ
ルボキシベンジル）−１−〔３−〔４−（４−シアノフ
ェニル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、ト
リフルオロ酢酸塩
【００９８】ａ） ３−（tert−ブトキシカルボニルア
ミノアセトキシ）−６−（ブロモメチル）安息香酸tert
−ブチルエステルの製造 ジクロロメタン８ml中の３−ヒドロキシ−６−（ヒドロ
キシメチル）安息香酸tert−ブチルエステル２００mg、
Boc −グリシン１８７mg、４−ジメチルアミノピリジン
６５mg及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩２４５mgの混合物を１５時
間室温で攪拌し、ジクロロメタン４０mlで希釈した。こ
の混合物を１N 塩酸で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
した。溶媒留去しして、３−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノアセトキシ）−６−ヒドロキシメチル安息香酸
tert−ブチルエステル１８０mgを得た。３−（tert−ブ
トキシカルボニルアミノアセトキシ）−６−ヒドロキシ
メチル安息香酸tert−ブチルエステル６５０mg及びトリ
フェニルホスフィン５８０mgの溶液に四臭化炭素８４８
mgを加え、混合物を２時間室温で攪拌した。この混合物
をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を無
水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより、３−（tert−ブ
トキシカルボニルアミノアセトキシ）−６−（ブロモメ
チル）安息香酸tert−ブチルエステル３２２mgを無色の
油状物として得た。
【００９９】
【表１８】
【０１００】ｂ） 実施例１と同様の方法により、（１
Ｒ，２Ｒ）−４−〔２−〔２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−〔１，
２，４〕トリアゾール−１−イルプロピル〕−チアゾー
ル−４−イル〕ベンゾニトリルと３−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノアセトキシ）−６−（ブロモメチル）
安息香酸tert−ブチルエステルから、（２Ｒ，３Ｒ）−
４−（４−アミノアセトキシ−２−カルボキシベンジ
ル）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニル）チアゾ
ール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕
トリアゾール−４−イウムブロミド、トリフルオロ酢酸
塩を白色固体として得た。
【０１０１】
【表１９】
【０１０２】実施例１６ １−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−
〔（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピロリジン−２−
イル−カルボニルオキシ）−ベンジル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、トリフル
オロ酢酸塩が、以下に示すＡ又はＢの方法により得られ
た。
【０１０３】ｉ）方法Ａ：ＣＨ3 ＣＮ（３０ml）中の
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルブロミド３
ｇの溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−４−〔２−〔２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルプロピ
ル〕チアゾール−４−イル〕ベンゾニトリル１．２ｇを
加え、２時間室温で攪拌した。沈殿物をろ過してエーテ
ルで洗浄し、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−
シアノフェニル）−チアゾール−２−イル〕−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチ
ル〕−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベン
ジル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
ブロミド（Ｒｏ０９−３８４６）１．３７ｇを、白色固
体として得た（収率８１％）。ジクロロメタン１．２リ
ットル中の１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シ
アノフェニル）チアゾール−２−イル〕−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４
−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジル）−１
Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド
３０ｇ、Boc −（Ｌ）−プロリン１０．９ｇ及びＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン２．８ｇに１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
１７．６ｇを加え、混合物を１．５時間室温で攪拌し、
真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（Wakogel C-200, 溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
＝１４／１）に付し、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４
−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル〕−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブ
チル〕−４−〔（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（Ｎ−
tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボニル
オキシ）ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾー
ル−４−イウムブロミド３０．９ｇ（収率７９％）を、
白色固体として得た。
【０１０４】１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−
シアノフェニル）チアゾール−２−イル〕−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−
４−〔（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニルピロリジン−２−カルボニルオキシ）
ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−
イウムブロミド３０．９ｇを、１０％ＴＦＡ−ジクロロ
メタン６００ml中で５時間室温で攪拌し、溶媒を真空下
で留去した。残渣をエーテルで希釈し、沈殿物をエーテ
ルで洗浄して、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４
−シアノフェニル）チアゾール−２−イル〕−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチ
ル〕−４−〔（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピロリ
ジン−２−カルボニルオキシ）ベンジル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド ト
リフルオロ酢酸塩を白色固体の形で得た。
【０１０５】ii）方法Ｂ アセトニトリル２０ml中の（１Ｒ，２Ｒ）−４−〔２−
〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチル−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１
−イルプロピル〕チアゾール−４−イル〕ベンゾニトリ
ル１．０６ｇと、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドから３工程で調製された３，５−ジメチ
ル−４−〔（Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピロ
リジン−２−カルボニルオキシ〕ベンジルブロミド１．
１ｇとの混合物を、１５時間還流温度下に攪拌し、次い
で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
（Wakogel C-200, 溶媒：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝１
２／１）に付して、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−
（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル〕−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチ
ル〕−４−〔（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボニルオ
キシ）ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
−４−イウムブロミド１．９２ｇ（収率９４％）を、白
色固体として得た。方法Ａに記載のようにして保護基を
除去することにより、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４
−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル〕−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブ
チル〕−４−〔（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピロ
リジン−２−カルボニルオキシ）ベンジル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド ト
リフルオロ酢酸塩を得た。
【０１０６】
【表２０】
【０１０７】以下の実施例１７〜３０の化合物は、実施
例１６と同様の方法により得られた。
【０１０８】実施例１７ （２Ｒ，３Ｒ）−４−（４−アミノアセトキシ−３，５
−ジメチルベンジル）−１−〔３−〔４−（４−シアノ
フェニル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ
−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド
トリフルオロ酢酸塩：
【０１０９】
【表２１】
【０１１０】実施例１８ （２Ｒ，３Ｒ）−４−〔４−（３−アミノプロピオニル
オキシ）−３，５−ジメチルベンジル〕−１−〔３−
〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イ
ル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１１１】
【表２２】
【０１１２】実施例１９ （２Ｒ，３Ｒ）−４−〔４−（４−アミノブチリルオキ
シ）−３，５−ジメチルベンジル）−１−〔３−〔４−
（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イル〕−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブ
チル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウ
ムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１１３】
【表２３】
【０１１４】実施例２０ （２Ｒ，３Ｒ）−４−〔４−〔（２−アミノアセチルア
ミノ）アセトキシ〕−３，５−ジメチルベンジル）−１
−〔３−〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−
２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾ
ール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１１５】
【表２４】
【０１１６】実施例２１ １−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル〕−４−〔４
−〔（Ｓ）−２，５−ジアミノペントイルオキシ〕−
３，５−ジメチルベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕ト
リアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸
塩：
【０１１７】
【表２５】
【０１１８】実施例２２ ４−〔４−（（Ｓ）−２−アミノプロピオニルオキシ）
−３，５−ジメチルベンジル〕−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）
−３−〔４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２
−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾー
ル−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１１９】
【表２６】
【０１２０】実施例２３ １−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔３，
５−ジメチル−４−（メチルアミノアセトキシ）ベンジ
ル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
ブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１２１】
【表２７】
【０１２２】実施例２４ （２Ｒ，３Ｒ）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔３，
５−ジメチル−４−〔（プロピルアミノ）アセトキシ〕
ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−
イウムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１２３】
【表２８】
【０１２４】実施例２５ １−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔４−
〔（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロピオニルオキシ〕
−３，５−ジメチルベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕
トリアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸
塩：
【０１２５】
【表２９】
【０１２６】実施例２６ （２Ｒ，３Ｒ）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔３，５
−ジメチル−４−〔３−（メチルアミノ）プロピオニル
オキシ〕ベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾー
ル−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１２７】
【表３０】
【０１２８】実施例２７ ４−〔４−〔（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイ
ルオキシ〕−３，５−ジメチルベンジル〕−１−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニル）チアゾ
ール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕
トリアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸
塩：
【０１２９】
【表３１】
【０１３０】実施例２８ （２Ｒ，３Ｒ）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔４−
〔（イソプロピルアミノ）アセトキシ〕−３，５−ジメ
チルベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
４−イウムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１３１】
【表３２】
【０１３２】実施例２９ １−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔（２
Ｓ）−４−〔２−（エチルアミノ）プロピオニルオキ
シ〕−３，５−ジメチルベンジル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド トリフルオロ
酢酸塩：
【０１３３】
【表３３】
【０１３４】実施例３０ （２Ｒ，３Ｒ）−１−〔３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル〕−４−〔４−
〔（エチルアミノ）アセトキシ〕−３，５−ジメチルベ
ンジル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イ
ウムブロミド トリフルオロ酢酸塩：
【０１３５】
【表３４】
【０１３６】実施例３１ １−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル〕−４−（３，
５−ジメチル−４−メチルアミノアセトキシ−ベンジ
ル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウム
ブロミド 塩酸塩：４−〔４〔（tert−ブトキシカルボ
ニル−メチル−アミノ）アセトキシ〕−３，５−ジメチ
ルベンジル〕−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４
−シアノフェニル）チアゾール−２−イル〕−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−ブ
チル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウ
ムブロミド（１：１）を、方法Ｂ）に記載したと同様の
方法により得た。EtOAc １，０００ml中の４−｛４
〔（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）アセ
トキシ〕−３，５−ジメチルベンジル｝−１−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニル）チアゾ
ール−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド（１：１）１９
８．７ｇ（２４１mmol）に、EtOAc 中のＨＣｌ溶液（４
N 、６００ml）を室温で激しく攪拌しつつ３０分にわた
って加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した。
沈殿物をガラスフィルター（３Ｇ）上に収集し、エーテ
ル（５００ml×１０）で洗浄し、真空下、４０℃で２日
間、次いで８０℃で１２時間乾燥して、１−〔（２Ｒ，
３Ｒ）−３−〔４−（４−シアノフェニル）チアゾール
−２−イル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−ブチル〕−４−（３，５−ジメチル−
４−メチルアミノアセトキシ−ベンジル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド 塩
酸塩（１８３．３ｇ、１００％）を無色の粉末として得
た。
【０１３７】
【表３５】
【０１３８】実施例３２ 実施例１又は９と同様な方法により、以下の化合物を製
造した。
【０１３９】４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチル
ベンジル）−１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−｛５−オキ
ソ−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−〔１，２，
４〕トリアゾール−１−イル｝ブチル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４
−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−１−
〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−メチル−３−（６−〔１，２，４〕
トリアゾール−１−イル−ピリダジン−３−イルスルフ
ァニル）ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
−４−イウムブロミド、４−（４−アセトキシ−３，５
−ジメチルベンジル）−１−〔（２Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（３−
｛（Ｚ）−２−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル〕ビニル｝−〔１，２，４〕ト
リアゾール−１−イル）プロピル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４−ア
セトキシ−３，５−ジメチル−ベンジル）−１−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルブチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４
−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルベンジル）−１
−〔（２Ｒ−cis)−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−〔４−〔４−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）
−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ
−１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イル〕フェニル〕ピペラジン−１−イル〕フェノキシ
メチル〕テトラヒドロフラン−２−イルメチル〕−１Ｈ
−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、
４−（４−アセトキシ−３−メチルベンジル）−１−
〔（２Ｒ−cis)−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−４−〔４−〔４−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）−１
−エチル−２−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−
１，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−
イル〕フェニル〕ピペラジン−１−イル〕フェノキシメ
チル〕テトラヒドロフラン−２−イルメチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４
−（４−アセトキシベンジル）−１−〔（２Ｒ−cis)−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔４−〔４
−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒ
ドロキシプロピル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル〕フェニル〕ピ
ペラジン−１−イル〕フェノキシメチル〕テトラヒドロ
フラン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリ
アゾール−４−イウムブロミド、４−（４−アセトキシ
−３，５−ジクロロベンジル）−１−〔（２Ｒ−cis)−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔４−〔４
−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）−（１−エチル−２−
ヒドロキシプロピル）〕−５−オキソ−１，５−ジヒド
ロ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル〕フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル〕フェノキシメチル〕テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４−ア
セトキシ−３−クロロベンジル）−１−〔（２Ｒ−cis)
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔４−
〔４−〔４−〔１−〔（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２
−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−１，５−ジヒド
ロ−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル〕フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル〕フェノキシメチル〕テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４−ア
セトキシ−３−メチルベンジル）−１−〔（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−〔４−（４−シアノフェニル）チアゾール
−２−イル〕ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾ
ール−４−イウムブロミド、
【０１４０】４−（４−アセトキシベンジル）−１−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕ブチル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４
−アセトキシ−３，５−ジクロロベンジル）−１−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕ブチル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、４−（４
−アセトキシ−３−クロロベンジル）−１−〔（２Ｒ，
３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−３−〔４−（４−シアノフェニル）チアゾー
ル−２−イル〕ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕トリア
ゾール−４−イウムブロミド、４−（４−アセトキシ−
３，５−ジメチルベンジル）−１−〔２−ヒドロキシ−
３−メチル−３−メチルスルファニル−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ブチル〕−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−４−イウムブロミド、及び４−（４
−アセトキシ−３，５−ジメチル−ベンジル）−１−
〔〔（５Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシイミノ−３，３−ジ
メチル−６−〔（４−トリフルオロメトキシフェノキ
シ）メチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−１Ｈ−〔１，
２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド。
【０１４１】実施例Ａ： 筋肉内注射用ドライアンプルの製造 ４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチル−ベンジル）
−１−〔〔（１Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシイミノ−３，
３−ジメチル−６−〔（４−トリフルオロメトキシフェ
ノキシ）メチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−１Ｈ−
〔１，２，４〕トリアゾール−４−イウムブロミド０．
５g の凍結乾燥物を慣用の方法により製造してアンプル
に充填した。この凍結乾燥物は、投与する前に２％塩酸
リドカイン水溶液２．５mlで処理する。
【０１４２】実施例Ｂ：それぞれ以下の成分を含有する
硬ゼラチンカプセルを、それ自身慣用の方法で製造し
た。 ４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチル−ベンジル）− １−〔〔（５Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシイミノ−３，３− ジメチル−６−〔（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）− メチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕− トリアゾール−４−イウムブロミド １００mg 乳糖 ５６ｍｇ 結晶セルロース ３０ｍｇ ケイ酸（ライトアンヒドラス） １０mg タルク ３mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合計 ２００mg
【０１４３】実施例Ｃ：それぞれ以下の成分を含有する
錠剤を、それ自身慣用である方法で製造した。 ４−（４−アセトキシ−３，５−ジメチル−ベンジル）− １−〔〔（５Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシイミノ−３，３− ジメチル−６−〔（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）− メチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−１Ｈ−〔１，２，４〕− トリアゾール−４−イウムブロミド １００mg ラクトース ６０mg コーンスターチ ２０mg ソジウムスターチグリコレート １０mg ポリビニルピロリドン ６mg タルク ３mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合計 ２００ｍｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ 405/06 ２３３ 405/06 ２３３ ２４９ ２４９ 417/06 ２３３ 417/06 ２３３ ２４９ ２４９ (72)発明者 大賀 倫子 神奈川県横浜市戸塚区平戸４−16−52 パ ティオ長谷川Ａ３ (72)発明者 大和田 潤 神奈川県鎌倉市植木484−３ 鎌倉植木ア ーバンライフ403 (72)発明者 澤田 大介 東京都板橋区中板橋27−３ (72)発明者 新間 信夫 神奈川県茅ケ崎市東海岸南２−11−19 (72)発明者 白井 道朗 神奈川県藤沢市鵠沼橘２−13−16 グレー ト湘南207 (72)発明者 梅田 勲 神奈川県横浜市神奈川区白幡南町１−１ インペリアル東白楽ガーデンハウスＢ− 513

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｑは、抗真菌活性を有する式（II）： 【化２】 のアゾール化合物の残基を表し；Ｚは、窒素又はメチン
    を表し；Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子
    又はＯＹ基（ここで、Ｙは生理学的条件下で容易に加水
    分解されうる基である）を表し；Ｒ3 及びＲ4 は、それ
    ぞれ独立して、水素もしくはハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、（低級
    アルキルカルボニル）チオメチル基、カルボキシル基又
    はメトキシカルボニル基を表し；そしてＸ- は、薬学的
    に許容しうるアニオンを表す〕で示される化合物、ある
    いは、一般式（Ｉ）の化合物の塩、水和物又は溶媒和
    物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ′）： 【化３】 〔式中、 Ｒ5 は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキ
    ル、アリール、ピリジル、ピロリジニル又はＡ−ＮＨ−
    Ｂ−を表し、ここで、Ａは水素原子又は炭素数１〜５の
    直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｂは炭素数１〜４の
    直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基、−ＣＨ2 −ＣＯＮ
    Ｈ−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＨ（ＮＨ2)
    −を表し；Ｒ3 及びＲ4 は、同一又は異なって、水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
    基を表し；Ｚ、Ｑ及びＸ- は、請求項１と同義である〕
    で示される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｑが、次式： 【化４】 〔式中、Ｄは、低級アルカノイル基又は次式： 【化５】 で示される基であり、Ｒ7 はハロゲン原子を表し、Ｒ8
    は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表
    す〕で示される基である、請求項１又は２記載の置換ア
    ゾール化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれか１項記載の
    化合物及び担体を含有する抗真菌組成物。
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