FI96859C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96859C
FI96859C FI893809A FI893809A FI96859C FI 96859 C FI96859 C FI 96859C FI 893809 A FI893809 A FI 893809A FI 893809 A FI893809 A FI 893809A FI 96859 C FI96859 C FI 96859C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
het
alkyl
difluorophenyl
Prior art date
Application number
FI893809A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893809A (fi
FI893809A0 (fi
FI96859B (fi
Inventor
Kenneth Richardson
Roger Peter Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10642109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI96859(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI893809A0 publication Critical patent/FI893809A0/fi
Publication of FI893809A publication Critical patent/FI893809A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96859B publication Critical patent/FI96859B/fi
Publication of FI96859C publication Critical patent/FI96859C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

96859
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien triatsoli-5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on sientenvastainen vaikutus ja jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sieni-infektioita eläimissä, ihmiset mukaan lukien.
Keksinnön avulla saadaan sientenvastaisia aineita, joilla on kaava (I): 10 (I) r N Het
W R
15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joissa R on fenyyli, joka on valinnaisesti subsituoitu 1 -3 substituentilla, joista kukin on itsenäisesti halogeeni tai CF3; 20 R1 on C^_4~alkyyli; R2 on H tai ^-alkyyli; ja "Het", joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin rengashiiliatomin kautta, valitaan seuraavista: pyridinyy-li, pyrimidinyyli ja pyratsinyyli ja "Het" on valinnaises- 25 ti substituoitu jostakin seuraavista C^ 4~alkyyli, C^ 4~ alkoksi, halogeeni, CF3, CN, NH2 tai -NHC02(C^_4~alkyyli).
Eräässä keksinnön suoritusmuodossa saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joissa "Het" valitaan seuraavista: 2- ja 30 4-pyridinyyli, 2- ja 4-pyrimidinyyli tai pyratsinyyli ja "Het" on valinnaisesti substituoitu C14-alkyylillä, C14~ alkoksilla, halogeenilla, CF3:lla, CN:llä, NH2:lla tai NHC02(C14-alkyylillä); ja R, R1 ja R2 ovat kuten edellä määritettiin kaavalle (I).
• 96859 2
Toisessa suoritusmuodossa "Het" on pyridinyyli, pyrimidinyyli tai pyratsinyyli ja "Het" on valinnaisesti substituoitu C^_4-alkyylillä, C^_4-alkoksilla, halogeenilla, CF3:lla tai NH2:lla.
5 Kun "Het" on substituoitu, se on edullisesti subs tituoitu yhdellä tai kahdella, edullisesti yhdellä subs-tituentilla.
Halogeeni on F, Cl, Br tai I.
C3- ja C4-alkyyli- ja -alkoksiryhmät voivat olla 10 suora- tai haaraketjuisia.
Kun R on substituoitu fenyyliryhmä, tällaisia ovat esimerkiksi 2-fluorifenyyli, 2-kloorifenyyli, 2-bromife-nyyli, 2-jodifenyyli, 2-trifluorimetyylifenyyli, 2,4-di-kloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2-kloori-4-fluorife-15 nyyli, 2-fluori-4-kloorifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli ja 4-bromi-2,5-difluorifenyyli.
R on edullisesti fenyyliryhmä, joka on substituoitu 1-3 halogeenisubstituentilla (edullisesti F tai Cl).
R on edullisemmin fenyyliryhmä, joka on substi-20 tuoitu yhdellä tai kahdella halogeenisubsituentilla (edul lisesti F tai Cl).
Vielä edullisemmin R on 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2-fluorifenyyli tai 2-kloorifenyyli.
Edullisimmin R on 2,4-difluorifenyyli.
25 R1 on edullisesti metyyli ja R2 on H tai metyyli.
Edullisimmin R1 on metyyli ja R2 on H.
"Het" on edullisesti jokin seuraavista: pyridinyyli, pyrimidinyyli tai pyratsinyyli, jotka kaikki ovat valinnaisesti substituoituja yhdellä tai kahdella substi-30 tuentilla, joista kukin on itsenäisesti valittu seuraavista: C14-alkyyli, C14-alkoksi, halogeeni, CF3, CN, NH2, ja -NHC02(C14-alkyyli).
Vielä edullisemmin "Het" on jokin seuraavista: pyridinyyli, pyrimidinyyli ja pyratsinyyli, jotka kaikki 35 ovat valinnaisesti substituoituja yhdellä CN-, NH2- tai -NHC02 (C^_4-alkyyli)substituentilla.
i ui i mm ilta - 96859 3
Edullisesti pyridinyyli- ja pyrimidinyyliryhmät ovat 2- ja 4-pyridinyyli ja 2- ja 4-pyrimidinyyli, jotka kaikki on substituoitu edellä määrittelyllä tavalla.
Edelleen edullisesti "Het" on jokin seuraavista: 5 pyridinyyli (edullisesti 2- ja 4-pyridinyyli), 2- ja 4-pyrimidinyyli ja pyratsinyyli, jotka kaikki on valinnaisesti substituoitu yhdellä CN-, NH2- tai -NHC02(C1_^-alkyy-li)substituentilla.
Edullisimmin "Het" on 2-pyridinyyli, 4-pyridinyyli 10 tai 4-pyrimidinyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, jotka ovat muodostuneet hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä suoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai 15 bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraat-ti-, glukonaatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuoloja.
Erityisesti edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat 20 2- (2,4-dif luorifenyyli )-3-( pyridin-2-yyli ) -1- (1H- 1.2.4- triatsol-l-yyli)butan-2-oli, 2-( 2,4-dif luorifenyyli )-3-( pyridin-4-yyli ) -1- (1H- 1.2.4- triatsol-l-yyli)butan-2-oli, ja 2- ( 2,4-dif luorifenyyli) -3- (pyrimidin-4-yyli )-1-( 1H-25 1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli; sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön avulla saatavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavilla menetelmillä: (A) Yhdisteet, joilla on kaava (IA): 30 i 2
ETR
L (ia) NN Hec
V=s/ R
35 96859 4 jossa R, R1 ja R2 ovat kuten määritettiin kaavalle (I), ja "Het1" on pyridinyyli, pyrimidinyyli tai pyratsinyyli ja on valinnaisesti subsituoitu C14-alkyyIillä, C14-alkoksil-la, halogeenilla, CF3:lla tai CN:lla, valmistetaan seuraa-5 vasti:
Menetelmä (1) R1 | Vahva emäs/liuotin
Hetl—~ /* Yhdisteet (IA)
10 [2 2) N^/N^XJ
V=.N R
(II) (III) jossa R, R1, R2 ja "Het1" ovat kuten määritettiin kaavalle 15 (IA).
Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä poistetaan protoni lisäämällä noin yksi ekvivalentti sopivaa vahvaa emästä, esim. litiumdi-iso-propyy-liamidia, ja syntynyt suola (edullisesti litium-, natrium-20 tai kaliumsuola) saatetaan reagoimaan in situ kaavan (III) mukaisen ketonin kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on -80® - -50 °C, edullisesti noin -70 °C, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, ja inertissä at-25 mosfäärissä, esim. typpi- tai argonatmosfäärissä.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä (katso esimerkit-osa). Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet, ovat tunnettuja yhdisteitä (katso esim. EP-A-30 44605, EP-A-69442 tai GB-A-1464224) tai niitä voidaan val mistaa vastaavilla menetelmillä; tai 96859 5
Menetelmä (2) r1 r2 tai ] r1 ^ ^3X t IA t
Hec1 j HeC
R
R
(IV) (VI,
Seuraavan kaavan mukaisen 10 yhdisteen emässuola liuotin
W
15 ^ tai \—v/ emäs/liuotin
Yhdisteet (IA) 20 jossa R, R1, R2 ja "Het1" ovat kuten määritettiin kaavalle (IA), ja Y on lähtevä ryhmä, esim. kloori, bromi tai C^_^-alkaanisulfonyylioksi (kuten metaanisulfonyylioksi). Esimerkkejä sopivista 1H-1,2,4-triatsoli-emässuoloista ovat alkalimetalli- (edullisesti natrium-) ja tetra-alkyyliam-25 monium- (edullisesti tetra-n-butyyliammonium-) suolat, (katso US-A-4259505)].
Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että käytetään lähtöaineena epoksidia (IV). Jos kaavan (VI) mukaista yhdistettä käytetään tässä menetelmässä, on mahdollista, 30 että reaktiomekanismi määrää, ainakin osittain, että kaavan (IV) mukainen epoksidi muodostuu in situ -reaktio-olosuhteissa. Menetelmä on siten tässä suhteessa samanlainen kuin reaktio, jossa käytetään epoksidia (IV) lähtöaineena.
Kun käytetään 1H-1,2,4-triatsolin emässuolaa, reak-35 tio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on huo- 96859 6 neenlämpötilasta 100 eC:seen, edullisesti 60 eC, kun käytetään 1H-1,2,4-triatsolin natriumsuolaa, ja edullisesti huoneenlämpötila, kun käytetään vastaavaa tetra-n-butyyli-ammoniumsuolaa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim.
5 Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa.
Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa käyttäen 1H-1,2,4-triatsolia lisäemäksen, esim. Na2C03:n tai K2C03:n läsnäollessa, edullisesti lämpötilassa, joka on 50° -100 °C, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. N, N-10 dimetyyliformamidissa tai metanolissa.
Kaavan (IV) ja (VI) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. esimerkit-osassa kuvatuille menetelmillä, ja kuten on yhteenvetona esitetty seuraavissa reaktiokul-15 kukaavioissa A ja B:
Kaavio A
i 1) Vahva emäs r— — R ]_ ?
I -> Y R
20 Hec —911 2) I OH y
r yN I
R L _ (II) (V) (VI)
25 V
rlr2 <VSu^
30 R
(IV) jossa R, R1, R2 ja "Het1" ovat kuten määritettiin kaavalle 35 (IA), ja Y on lähtevä ryhmä, edullisesti Cl tai Br.
96859 7
Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan deprotonointi lisäämällä noin yksi ekvivalentti sopivaa vahvaa emästä, esim. litium-di-iso-propyyliamidia, ja syntynyt organometailinen välituote 5 saatetaan reagoimaan in situ kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on -80° - -50 °C, edullisesti noin -70 °C, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, ja inertissä atmosfäärissä, esim. typ-10 pi- tai argonatmosfäärissä. Välituotetta (VI) ei tarvitse eristää, ja tavallisesti se syklisoidaan in situ sen jälkeen, kun sitä on sekoitettu korkeammassa lämpötilassa (esim. huoneenlämpötila), ja näin saadaan kaavan (IV) mukainen oksiraani.
15 Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa Y on kloori tai bromi, voidaan myös valmistaa siten, että saatetaan epoksidi (IV) reagoimaan sopivan vetyhalogenidin kanssa vedettömissä olosuhteissa; tai 96859 8
Kaavio B
RC02(CrCA -alkyyli) Hetl~CH2 ^ °
5 (VII) R
(VIII) r1 1
Het1-!)9 , Ϊ e 1
12 ^\Het -CH Emäs/R X
R
10 (R2 = C1-C4-
alkyyli) V
v 12 7 \/R Emäs/R X R1 15 ^R2 = C1-C4-alkyyli) ° \ 1
R R
(IX) U) 2 (R2 = C1-C4-alkyyli) (R = H) 20
Epoksi-
Epoksidointi dointi \/ 25 ^ <!v5c , T He c1 r
30 R
(IV) (iVA) (R2 = CL-C4 -alkyyli) (R2 = H) 9 96859 jossa R, R1, R2 ja "Het1" ovat kuten määritettiin kaavalle (IA), ja X on sopiva lähtevä ryhmä, esim. Cl, Br, I tai metaanisulfonyylioksi.
Tyypillisessä menetelmässä kaavojen (VIII), (IX) ja 5 (X) mukaiset yhdisteet valmistetaan suoraan kaavan (VII) mukaisesta esteristä reaktiossa organometallisen välituotteen kanssa, joka on sopivasti saatu deprotonoimalla kaavojen Het1-CH3 tai Het1-CHR1R2 mukainen yhdiste (yhdiste II), jossa Het1, R1 ja R2 ovat kuten määritettiin kaavalle 10 (IA), noin yhdellä ekvivalentilla vahvaa emästä, esim.
litiumdi-isopropyyliamidia. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilassa, joka on -80° - 50 °C, edullisesti noin -70 °C, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, ja inertissä at-15 mosfäärissä, esim. typpi- tai argonatmosfäärissä.
Vaikka kaaviossa B ei ole esitetty, kaavojen (VIII) ja (IX) mukaiset yhdisteet, kun "Het1" on 3-pyridinyyli tai 5-pyrimidinyyli ja R ja R1 ovat kuten määritettiin kaavalle (IA), voidaan myös valmistaa kaavan (VII) mukaisesta este-20 ristä reaktiossa organometallisen johdannaisen kanssa, joka on saatu deprotonoimalla yhdiste, jolla on kaava: ( R1 tai H) 25 (HC tai co2(CL-C4 -alkyyli) jossa R1 on C^^-alkyyli, in situ, käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin aikaisemmin kuvatussa kappaleessa. Saadul-30 le välituotteelle, B-ketoesterille, suoritetaan sitten hydrolyysi/dekarboksylaatio käsittelemällä sopivan vahvan mineraalihapon kanssa, esim. väkevän suolahapon, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa, ja näin saadaan kaavan (VIII) tai (IX) mukainen yhdiste, sopivuuden mukaan.
96859 10
Vaihtoehtoisesti kaavojen (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että saatetaan, tässä järjestyksessä, kaavan (VIII) tai (IX) mukainen yhdiste reagoimaan noin yhden ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, 5 esim. natriumhydridiä, sen jälkeen alkyloidaan syntynyt karbanioni in situ sopivalla alkyloivalla aineella. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on 0 °C:-sta huoneenlämpötilaan, sopivassa orgaanisessa liuottimes-sa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa.
10 Kaavan (VIII) tai (IX) mukaisen yhdisteen alkyloin- ti suoritetaan edullisesti faasinsiirto-olosuhteissa, esim. käyttäen Na0H/[CH3(CH2)3]4N®eHS04(H20/CHCl3/C1_4-alkyy-li)X:ä (jossa X on edullisesti jodi), lämpötilassa, joka on 0 °C:sta huoneenlämpötilaan, ja tavallisesti huoneen-15 lämpötilassa.
Kaavan (IX) tai (X) mukaisten ketonien epoksidointi suoritetaan tunnettuja menetelmiä käyttäen, esim. käyttäen dimetyylioksosulfoniummetyliidiä (katso esim. J.A.C.S. [1965], 87, 1353) tai kloorimetyylilitiumia [katso esim. 20 Tet. Lett. (1986), 795].
(B) Kaavan (IF) mukaiset yhdisteet, joissa "Het2" on substituoitu jollakin seuraavista: halogeeni, CN, NH2 tai -NHC02(C1_4-alkyyli) ja joka on rengashiiliatomissa, joka on rengastyppiatomin vieressä, ja jossa "Het2" on pyridinyyli, 25 pyrimidinyyli tai pyratsinyyli ja R, R1 ja R2 ovat kuten määritettiin kaavalle (I),
o 1 o R R
oh\/ /MÄ , (IF) 30 N Het2
W R
valmistetaan saattamalla kaavan (1G) mukainen yhdiste 96859 11 R1 R2 ΟκΥ/ (IG) „^^pSet3 5 u/ * jossa "Het3" on pyridinyyli-, pyrimidinyyli- tai pyratsi-nyyliryhmän N-oksidi, ja N-oksidisubstituentti sijaitsee "Het3":n rengastyppiatomissa, joka on sellaisen rengashii-10 liatomin vieressä, joka substituoidaan tässä menetelmässä, ja mainittu "Het3"-ryhmä on toisaalta substituoimaton; ja R, R1 ja R2 ovat kuten edellä määriteltiin, reagoimaan N,N-dimetyylikarbamoyylikloridin kanssa ja joko trimetyylisilyylisyanidin tai kaliumsyanidin kans-15 sa, jolloin saadaan kaavan (IF) mukainen yhdiste, jossa "Het2" on syanosubstituoitu; ja mainitun menetelmän jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampia seuraavista vaiheista: (i) erotetaan haluttu paikkaisomeeri; 20 (ii) tehdään vaiheet (a) ja/tai (b); ja (iii) muutetaan kaavan (IF) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaaviossa C on esitetty reaktiokulkukaaviona menetelmä (B), kun "Het3" on pyridyyli.
12 96859
Kaavio C
L 2
12 R R
u/ I "·*ρ8ί"5 ^ w » Y
(IB) (IC) 0 10 (CHL),NC0C1
\K
R1 R2 R\ / r2 A/ 15 Sai.iCCN ? g W / k;I^CN W ε Cl® - R O^.N(CH3)2 0
(IE) [__ <ID> J
20
Menetelmää valaistaan kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, kun "Het" on pyridinyyli, joskin samanlaista metodologiaa voidaan soveltaa kaikille "Het":n määritelmille, jotka on annettu aikaisemmin tässä menetelmässä, edellyt-25 täen, että "Het":ssä on oltava ainakin yksi substituoima- ton rengashiiliatomi, joka on N-oksidoidun rengastyppi-atomin vieressä.
"Het" on edullisesti pyridinyyli tai pyrimidinyyli tässä menetelmässä.
30 Riippuen tietystä, käytettävästä "Het"-ryhmästä ja/tai sen kiinnittymiskohdasta, tässä menetelmässä on mahdollista, että muodostuu kaksi paikkaisomeeriä. Tällaiset paikkaisomeerit, mikäli ne ovat muodostuneet, voidaan erottaa tunnetuille menetelmillä, esim. pylväskromatogra-35 fialla.
·» ' is i s.tai i i s* 13 96859
Tyypillisessä menetelmässä kaavan (IB) mukainen yhdiste hapetetaan, jolloin saadaan N-oksidi, jolla on kaava (IC). Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että käytetään 3-klooriperoksibentsoehappoa ja sopivassa liuot-5 timessa, esim. dikloorimetaanissa, lämpötilassa, joka on 0 °C:sta seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja edullisesti huoneenlämpötilassa. Hapetus voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttäen vetyperoksidia sopivassa C^_4~ alkaanihaposta, esim. etikkahapossa.
10 Käsittelemällä N-oksidia (IC) N,N-dimetyylikarba- moyylikloridilla, sen jälkeen joko trimetyylisilyylisya-nidilla tai kaliumsyanidilla W. K. Fifen menetelmän mukaisesti [J. Org. Chem., 48, 1375 (1983) ja, et ai., Hetero-cycles, 22, 1121 (1984)], saadaan syano-substituoitu yh-15 diste (IE). Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia ja trimetyylisilyylisyanidia, dikloorimetaanissa, huoneenlämpötilassa, ja se voidaan suorittaa myös vaiheittain, eli lisäämällä ensin N,N-dime-tyylikarbamoyylikloridia N-oksidiin, sen jälkeen sekoit-20 tamalla ja lisäämällä trimetyylisyanidia sekoittamisen jälkeen.
Joitakin kaavan (I) mukaisia yhdisteistä voidaan valmistaa muista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä suorittamalla "funktionaalisten ryhmien välinen muutosreaktio" 25 seuraavasti: (a) "Het":ssä oleva syanoryhmä voidaan muuttaa -NHC02(C^_4~alkyyli)subsituentiksi seuraavalla vaiheittaisella menetelmällä: (i) Syanoyhdistettä käsitellään aluksi C^^-alka-30 nolilla, esim. metanolilla, happamissa olosuhteissa, ja tavallisesti palautusjäähdytyslämpötilassa, syanoryhmän muuttamiseksi -C02(C^ ^-alkyyli)ryhmäksi.
Vaihtoehtoisesti hydrolysoimalla syanoyhdiste tunnetuissa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, saadaan 35 vastaava karboksyylihappo, joka voidaan sitten esteröidä, käyttäen C14~alkanolia happamissa olosuhteissa.
96859 14 (ii) Esteriryhmä muutetaan -CONHNH2-ryhmäksi käsittelemällä esteriä hydratsiinilla (edullisesti hydratsiini-hydraatilla) sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. C^_^-alkanolissa, kuten isopropanolissa, lämpötilassa, 5 joka on huoneenlämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta edullisesti seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan.
(iii) Lopuksi-CONHNH2-ryhmä muutetaan halutuksi -NHC02(C^_£-alkyyli)ryhmäksi Curtiuksen uudelleenjärjestä-misreaktion olosuhteissa, se on käsittelemällä karboksyy- 10 lihappohydratsidia typpihapokkeella, edullisesti noin 0 °C:ssa, sen jälkeen käsittelemällä saatua välituoteastia C^_^-alkanolilla, edullisesti palautusjäähdytyslämpötila-olosuhteissa; (b) "Het":ssä oleva -NHC02(C^ ^-alkyyli)substi-15 tuentti voidaan muuttaa aminosubstituentiksi hydrolysoi malla emäksisissä olosuhteissa, esim. käyttäen natrium-tai kaliumhydroksidin vesiliuosta, ^-alkanolissa (esim. etanolissa tai isopropanolissa), palautusjäähdytyslämpöti-laolosuhteissa; 20 (c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farma seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaikki edellä mainitut reaktiot ovat tunnettuja kirjallisuudesta ja annettujen esimerkkien perusteella ja asiantuntijat tietävät sopivista reagensseista ja reaktio-25 olosuhteista mainittujen reaktioiden suorittamiseksi sekä menetelmistä haluttujen tuotteiden eristämiseksi.
Kun R1 ja R2 ovat samoja, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen keskus, ja siten ne esiintyvät enantiomeeriparina tai enantiomeerien diastere-30 oisomeerisinä pareina. Kun R1 ja R2 ovat erilaisia, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on ainakin kaksi kiraalista keskusta (*), ja siten ne esiintyvät ainakin kahtena enantiomeerien diastereoisomeerisenä parina, eli 96859 15 f YofoN.t 5 W *
Keksintö käsittää menetelmän sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yksittäisten stereoisomeerien että niiden seosten valmistamiseksi. Hajoittaminen voidaan suo-10 rittaa tunnetuilla menetelmillä, esim. jakokiteyttämällä stereoisomeerinen seos, jossa on lähtöyhdistettä tai sen sopivaa suolaa tai johdannaista, tai käsittelemällä mainittua seosta kromatograafisin tai HPLC-menetelmin. Edullisimmin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerien 15 yksittäiset diastereoisomeerit tai diastereoisomeeriparit, jotka sisältävät kaksi kiraalista keskusta, valmistetaan hajoittetuista välituotteista seuraavassa esimerkit-osas-tossa kuvatulla tavalla.
Edullisilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, kun 20 R2 on H, on (2R,3S)-konfiguraatio, eli h
HO
/ / Hec
25 \=.N R
Erityisesti edullisia yksittäisiä diastereoisomee-rejä ovat ( 2R, 3S )-2-( 2,4-difluorifenyyli)-3-(pyridin-2-yyli)-30 1 — (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli, ( 2R, 3S )-2-( 2,4-difluorifenyyli )-3-( pyridin-4-yyli )-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli, ja (2R, 3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-pyrimidin-4-yyli)-1-(1H-1,2,4triatsol-l-yyli)-butan-2-oli; 35 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
96859 16
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan helposti siten, että sekoitetaan liuokset, jotka sisältävät ekvimolaariset määrät vapaata emästä ja haluttua happoa. Suola tavallisesti saostuu liuoksesta, ja 5 se otetaan talteen suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat sientenvastaisia aineita, ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä sieni-infektioita eläi-10 missä, ihminen mukaan lukien. Esimerkiksi ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisessä, kun aiheuttajana on esimerkiksi jokin seuraavista lajeista: Candida, Trichophyton, Microsporum tai Epidermo-phyton, tai limakalvoinfektioita, jotka ovat Candida 15 albicars'n aiheuttamia (esim. sammastauti ja emättimen sammassienitauti). Niitä voidaan käyttää myös hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka ovat esimerkiksi seu-raavien lajien aiheuttamia: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, 20 Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces .
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan odottamattoman hyvä vaikutus kliinisesti tärkeitä Aspergillus sp. -sieniä vastaan.
25 Yhdisteiden sientenvastaisen vaikutuksen arvioimi nen in vitro voidaan suorittaa siten, että määritetään minimi-inhibitiokonsentraatio (m.i.c), joka on koeyhdis-teiden konsentraatio, kun yhdisteet ovat sopivassa väliaineessa, ja jossa konsentraatiossa tietyn mikro-organismin 30 kasvua ei ilmene. Käytännössä sarjaan agar-levyjä, joihin on laitettu koeyhdistettä tiettynä konsentraationa, istutetaan standardiviljelmä, jossa on esimerkiksi Candida albicans'ia, ja kutakin levyä inkuboidaan sitten 48 tunnin ajan 37 °C:ssa. Levyistä tutkitaan sitten, onko niissä 35 havaittavissa sienikasvua vai ei, ja sopiva m.i.c.-arvo 17 96 859 merkitään muistiin. Muita näissä kokeissa käytettäviä mikro-organismeja ovat: Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp. Epidermophyton floccosum, Cocci-dioides immitis ja Torulopusis glabrata.
5 Yhdisteiden in vivo -arviointi voidaan suorittaa annostasojen sarjoilla, kun yhdisteitä annetaan injektioina vatsakalvon sisäpuolelle tai suonensisäisesti tai suun kautta hiirille, joihin istutetaan esim. Candida albicans tai Aspergillus fumigatus -kanta. Vaikutus perus-10 tuu ryhmään käsiteltyjä hiiriä, jotka jäävät eloon käsittelemättömien hiirten kuoltua. Anno^taso, jossa yhdisteen avulla saadaan 50 % suoja infektion kuolettavaa vaikutusta vastaan (PDS0), merkitään muistiin.
Humaanilääkinnässä kaavan (I) mukaisia sientenvas-15 täisiä yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa yksinään, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena, jossa on myös farmaseuttista kantaja-ainetta, joka on valittu aiotun antamistavan ja farmaseuttisen standardikäytännön mukaan. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta sellaisten 20 tablettien muodossa, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleita tai soikion muotoisina kapseleina joko yksistään tai seoksena apuaineiden kanssa, tai sellaisten eliksiirien ja suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Ne voidaan 25 antaa injektiona ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ne on parasta antaa sellaisten steriilien vesiliuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai 30 glukoosia, jotta liuoksesta tulee isotoninen veren kanssa.
Annettaessa ihmispotilaille suun kautta tai ruan-sulatuskanavan ulkopuolelle, kaavan (I) mukaisten sienten-vastaisten yhdisteiden ja niiden suolojen annostustaso on 0,01 - 20 mg/kg (yksittäisenä tai jaettuina annoksina). 35 Siten yhdisteitä sisältävät tabletit tai kapselit sisäl- 96859 18 tävät 5 mg - 0,5 g aktiivista aineosaa, kun annetaan yksi tai kaksi tai useampia tabletteja/kapseleita kerrallaan, sopivuuden mukaan. Hoitava lääkäri päättää kussakin tapauksessa todellisen annostuksen, joka on sopivin yksit-5 täiselle potilaalle, ja annostus voi vaihdella, riippuen tietyn potilaan iästä, painosta ja vastareaktiosta. Edellä olevat annostukset ovat esimerkkejä keskivertotapauksesta; luonnollisesti saattaa olla yksittäisiä tapauksia, joissa korkeammat tai alhaisemmat annostukset ovat tarpeen.
10 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaiset sientenvastai- set yhdisteet voidaan antaa peräpuikkojen tai pessaarien muodossa, tai ne voidaan antaa paikallisesti juoksevana voiteena, liuoksena, emulsiovoiteena, voiteena tai pölyävänä jauheena. Esimerkiksi yhdisteet voidaan laittaa 15 emulsiovoiteeseen, joka koostuu polyeteeniglykolien nestemäisestä emulsiota tai nestemäisestä paraffiinistä; tai ne voidaan laittaa, konsentraationa, joka on välillä 1 -10 %, voiteeseen, joka koostuu valkovahasta tai valkoisesta pehmeästä paraffiinipohjasta sekä vaadittavista stabi-20 lisaattoreista ja säilöntäaineista.
On myös todettu, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, kun R1 ja R2 ovat H ja "Het" on kuten määritettiin kaavalle (I), on sientenvastaista vaikutusta eläimissä ja että ne ovat erityisesti aktiivisia Aspergillus sp. -sie-25 niä vastaan.
Siten kaavan I mukaisten yhdisteiden avulla saadaan farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai 30 kantaja-aineen.
Keksinnön avulla saadaan lisäksi kaavan (I) mukainen yhdiste, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joita voidaan käyttää koostumuksien valmistuksessa sekä lääkkeenä, erityisesti sientenvastaisena aineena.
96859 19
Kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää eläinten (ihminen mukaan lukien) käsittelemiseksi sieni-infektion hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi. Menetelmässä käsitellään mainittua eläintä tehokkaalla määrällä kaavan 5 (I) mukaista yhdistettä, tai mikäli on sopivaa, sen far maseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai koostumusta.
Keksintö käsittää myös uudet, tässä esiintuodut kaavojen (IV) ja (VI) mukaiset välituotteet.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat 10 celsiusasteina, valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1 2- ( 2.4-difluorifenvvli)-3-(pyridin-2-vvli)-1-(H- 1.2.4-triatsol-l-vvli)butan-2-oli
15 1) ((CH3)2CH]2NLi, THF
2) Ov/S
Cl f T CH3 “ T;0 (i) f |
F
25 (ii) , dhf
W
ν' 30 9« 13 OXÖ
35 F
96859 20 (i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1-[pyridin-2-yyli]etyyli Joksiraani n-butyylilitiumia (19,7 ml, 1,6M liuos heksaanissa) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli di-isopropyy-5 liamiinia (3,18 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), -70 °C:ssa, kuivassa typpiatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 0,17 tuntia, sen jälkeen 0,17 tuntia 0 °C:ssa, ja sitten se jäähdytettiin uudelleen -70 °C:seen. 2-etyylipyridiiniä (3,37 g) lisättiin 0,08 tunnin aikana, 10 syntynyttä punaista liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 0,33 tuntia ja sitten se lisättiin ruiskun avulla sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-kloori-2',4'-di-fluoriasetofenonia (5,00 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), -70 °C:-ssa. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 3 tuntia ja sitten 15 huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin vettä (4 ml), ja liuos haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy jaettiin veden (80 ml) ja dikloorimetaanin (100 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (80 ml) ja uutettiin sitten 2N suolahapolla (2 x 80 ml). Yhdistetyt happouut-20 teet tehtiin emäksisiksi pH-arvoon 12 2N natriumhydroksi-diliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Eluoimalla etyyliasetaatilla, saatiin sopivien fraktioiden 25 yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste (2,25 g) keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan seu-raavassa vaiheessa.
(ii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyridin-2-yyli)-1-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 30 Seosta, jossa oli vaiheen (i) tuotetta (2,20 g) ja 1H-1,2,4-triatsolinatriumsuolaa (1,53 g) N,N-dimetyylifor-mamidissa (15 ml), kuumennettiin 60 °C:ssa sekoittaen 18 tuntia, ja sitten se haihdutettiin. Lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yh-35 distetyt uutteet kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin ja 21 . 96859 jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Eluoimalla ensin etyyliasetaatilla, saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste, dias-tereoisomeerinen pari A (0,93 g), sp. 146 - 148° (eette-5 ristä).
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 61,69; H 4,73; N 16,88
Yhdisteelle C17H16F2N40 vaadittavat arvot: C 61,81; H 4,88; N 16,96 10 Eluoimalla edelleen etyyliasetaatilla, saatiin so pivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari B, (0,63 g), sp. 151 - 152 eC (eetteristä).
Analyysi-%: 15 Saadut arvot: C 61,68; H 4,79; N 17,01
Yhdisteelle C17H16F2N40 vaadittavat arvot: C 61,81; H 4,88; N 16,96 22 96859
Esimerkki 2 2-( 2.4-difluorifenwli )-3-( pyrldin-4-wll )-1-( 1H- 1.2.4-triatsol-l-wli )butan-2-oli
5 L) [(CH3)2CH]2NLi, THF
2) x Cl
.CH
.o 6 Vb
N ^ A/V
(i) fj
F
15
('li) N^^Na®, DMF
20 OH |H3
V
25 *“ ( i ) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1-[pyridin-4-yyli]- etyyli)oksiraani
Litiumdi-isopropyyliamidia valmistettiin lisäämäl-30 lä n-butyylilitiumia (19,7 ml, 1,6M liuos heksaanissa) liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (3,18 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), ja syntynyttä liuosta käsiteltiin peräkkäin 4-etyylipyridiinillä (3,37 g) ja liuoksella, jossa oli 2-kloori-2',4'-difluoriasetofenonia 35 (5,00 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), esimerkin i an : a m ι ι i m 96859 23 1(i) menetelmän mukaisesti. Kun reaktioseokselle oli suoritettu samat toimenpiteet kuin edellä, saatiin otsikon yhdiste (1,05 g) keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
5 (ii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)-1-(1H- 1.2.4- triatsol-l-yyli)butan-2-oli Käsittelemällä vaiheen (i) tuotetta (1,02 g) 1H- 1.2.4- triatsolinatriumsuolalla (0,71 g), joka oli N,N-di-metyyliformamidissa (10 ml), esimerkin l(i) menetelmän 10 mukaisesti, ja kromatografioimalla sen jälkeen käsittelemätön tuote silikageelillä, käyttäen eluenttina dikloori-metaani/metanolia (97:3), saatiin ensin, sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari A, (0,22 g), sp. 161 -15 163 °C (eetteristä).
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 61,87; H 4,89; N 16,96
Yhdisteelle C17H16F2N40 vaadittavat arvot: C 61,81; H 4,88; N 16,96 20 Eluoimalla edelleen dikloorimetaani/metanolilla (97:3), saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari B (0,35 g), sp. 156 - 158 °C (eetteristä).
Analyysi-%: 25 Saadut arvot: C 61,79; H 4,86; N 17,31
Yhdisteelle C17H16F2N40 vaadittavat arvot: C 61,81; H 4,88; N 16,96 24 96859
Menetelmä B
1) [(CH3)2CH]2NLi, THF
! O ” ^X'
F CH
oh i 3 10
W
F
15 2-(2,4-dlfluorlfenyyll)-3-(pyrldin-4-yyll)-!-(1H- 1,2,4-trlatsol-l-yyll)butan-2-oll
Liuos, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia, valmistettiin esimerkissä 1(1) kuvatulla tavalla di-isopro-pyyliamiinista (40,4 g) ja n-butyylilitiumista (160 ml, 20 2,5M liuos heksaanlssa), joka oli kuivassa tetrahydrofu- raanlssa (800 ml), kuivassa typplatmosfäärissä. Tähän liuokseen lisättiin -70 °C:ssa 4-etyylipyridiiniä (42,8 g) tipoittain ja sekoittaen 0,17 tunnin aikana. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 0,33 tuntia ja sitten liuos, jossa 25 oli l-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-etanonia (89,2 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (350 ml), lisättiin 0,33 tunnin aikana. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa vielä 0,75 tuntia, ja sitten lisättiin tipoittain etikkahappoa (40 ml). Liuoksen lämpötilan annettiin 30 kohota huoneenlämpötilaan, ja liuos laimennettiin vedellä. Seos uutettiin kolme kertaa eetterillä, ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä. Vesipesuvedet uutettiin kerran etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kie-35 huvaan dikloorimetaaniin, lisättiin vastaava tilavuus eet- 96859 25
teriä ja liuoksen annettiin jäähtyä. Saostunut kiinteä aine suodatettiin ja jäännös kromatografioitiin silika-geelillä. Eluoimalla ensin etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1), saatiin ketoni-lähtöainetta. Eluoimalla edelleen 5 etyyliasetaatilla, saatiin fraktioita, jotka sisälsivät otsikon yhdisteen, diastereoisomeerisen parin A (jota ei käsitelty edelleen). Liuotin vaihdettiin sitten etyyli-asetaatti/metanoliksi (19:1) ja eluointia jatkettiin, kunnes saatiin puhtaita fraktioita, jotka sisälsivät otsikon 10 yhdisteen, diastereoisomeerisen parin B. Nämä fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin di-kloorimetaani/eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari B, (20,5 g), sp. 155 - 157 °C
(N.M.R. [300 Hz]-spektri on identtinen spektrin kanssa, 15 joka oli saatu diastereoisomeerisen parin B näytteelle, joka oli valmistettu menetelmässä A, osa (iii)).
Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä, saatiin polymorfi, sp. 165,5 - 166,5 °C.
Analyysi-%: 20 Saadut arvot: C 61,69; H 4,85; N 16,85
Yhdisteelle ci7Hi6F2N4° vaadittavat arvot: C 61,81; H 4,88; N 16,96 Röntgensäde-kristallografia osoitti diastereoisomeerisen parin B stereokemiasta, että kyseessä oli ra-25 seeminen, (2R,3S)- ja (2S,3R)-diastereoisomeerien seos.
26 96859
Esimerkki 3 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyrimidin-4-yyli)-l-( 1H- 1, 2,4-trlatsol-l-yyll)butan-2-oli 5
1) [(CH3)2CH)2NLi, THF
2) ^
n^sn-X'vnX
W
' φ „ £X"’ —— 0 φΧ 20 n-butyylilitiumia (4,0 ml, 2,5M liuos heksaanissa) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli di-isopropyy-liamiinia (1,01 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), -70 °C:ssa, kuivassa typpiatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 0,17 tuntia, sen jälkeen 0,17 tuntia 25 0 ®C:ssa, ja sitten liuos jäähdytettiin uudelleen -70 °C:seen. 4-etyylipyrimidiiniä (1,08 g) lisättiin ja liuosta sekoitettiin -70 eC:ssa 0,75 tuntia. Liuos, jossa oli 1-(2,4-difluorifenyyll)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-etanolinia (2,23 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa 30 (30 ml), lisättiin 0,17 tunnin aikana. Liuosta sekoitet tiin -70 °C:ssa yksi tunti, ja sitten lisättiin etikkahap-poa (1 ml). Liuoksen lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan ja liuos laimennettiin sitten vedellä. Seos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt 35 uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin sitten (Na2S04). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin sili-kageelillä. Kun oli eluoitu ensimmäisen kerran etyyliase- 96859 27 taatti/heksaanilla (3:2), saatiin talteen ketoni-lähtöainetta. Eluoitaessa edelleen etyyliasetaatilla, saatiin, sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari A, 5 (0,305 g), sp. 114 - 115 *C (eetteri/heksaanista).
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 57,76; H 4,45; N 21,26
Yhdisteelle ci6Hi5F2N5° vaadittavat arvot C 58,00; H 4,56; N 21,14 10 Eluoitaessa edelleen etyyliasetaatti/metanolilla (19:1), saatiin, sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, otsikon yhdiste, diastereisomeeri-nen pari B, (0,215 g), sp. 104 - 105 °C (eetteri/heksaanista).
15 Analyysi-%:
Saadut arvot: C 57,63; H 4,44; N 21,36
Yhdisteelle ci6H15F2N5° vaadittavat arvot: C 58,00; H 4,56; N 21,14
Esimerkit 4-7 20 Seuraavat taulukoidut esimerkkiyhdisteet, joilla on yleinen kaava:
CH OH I
25 w I
valmistettiin vastaavilla menetelmillä, kuin esimerkissä 3 käytetyt menetelmät, käsittelemällä sopivaa etyylihete-30 rosykliä litiumdi-isopropyyliamidilla, sen jälkeen saattamalla syntynyt karbanioni in situ reagoimaan sopivan 1-aryyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etanolijohdannaisen kanssa.
28 96859
---- 1 - - - I
·· · .* * · · · *Λ .
sO cnJ m eg on <j- O Q ο·' σ> o * ^ . ^ n c^i cnj *-H <Nr-* r^\o rvl <Ni OJ CN «—< r-* 1-( * » Λ » « « * * z z z zz zz z »““<·· cvj OO · esi cn +-3 rH 00 -P f—l
r-l -P CM N ^ N CM 0 CM CM O CM
* 0 · *· 9 ~ ~ p ^ * > #v up p u"\ mpin m h in m *» H · » M » * « λ nj * SO® K (d a; Z Z Z — .« p .. -p .. .« .. to
-T 5 C3 £ vj· O^O O > O
n><r vO 2 -J- r- 2 r-l «3 <ti i-l ~<0~ .(0. . P . . P .
ι-«·Ρ—t O-J-J"-· .P P c-l oj P r-i Ό P 33 33 P 33 33 P 33 33 P 33 * "P . * *3 * . Ό . . Ό .
O'Ocj o'Scj U 2 U U d> u <0 rd (Ö (0 ·· π) ·· (d ·· > ·· >
P > -P > P +J
<#= 0 d> 0 d) 0d)O 0d)O
> P O > P O > P > P ^
H P P in P P in p P Z p ,Η Z
w id ω z id d) Z id m η id <i> p
>ί <uti (UCm d)U d>U
>i P P id P p 10 ρ p r'· ρ ρ r- P 3 W P 3 <fl P 3 (0 P 3(/1.-1
<ti Ό Ή Z Ό Ή ϊ Ό Ρ Z Ό P Z
5 id Ό 10 id Ό 3> id Ό r~ id ό r~ < (d Λ Ή ( fl H Id J3 P Id z ·-* _______in >< u_ ui>h(j w >i u w>iu „ 33 m r i *> .- n Ρ Γ3 00 <33 U_ r-J O C3 Γ3
Ρ Ρ Ρ P
I I 1 I
Q. O r-i f^, ¢0
O CM CM
CO ^ ^ ·—* rH
P
ω α> ^ B ^ o w w .
•η -H < ca < a
0 P
0) fO
p a 0) c •Ρ 0) w c ίΰ
«H
Q
1 V> P
Eti r-4 b •H "' e——·1 P .
9i C vt m % 2 w ω 96859 29 ·* ♦ ·« « IA * 00 ΊΟ Ί CM <Γ
•Η Ο Ο CM CO CM
ft r · · ^ .
γ^- Γ"· H h h f—7
r-i ι-l CM <M CM CM
* * «k «I «k «k , z z z z z z
r-~ ·· H ot P 0"> en P O' -P
i~l P CM O' OcO ON O 00 P
·» O ^ r· ·. 0 in P in vJ P ^ Ί ^Ί a «m* *π3* «k rd «* “ “ P ^ ~ P = 0)
.. P .« 0 .. .. n) G
Ί ?0 00 > H ui > r~^ "P
σΝ ^ r—< LO fflcsl 04 ^CN| M
~ <$ *< ** -P *. 4-»^ <D
H P CM 00 P 00 00 "H oo g vo-^vo in^ju^ m „ m g
- -P « · Ό . . Ό . O
o Ή o o^o u 2 υ ?
it) it) (O P
·· (d ·· > · > O)
P > P P P
O O OHIO 0Q)O 0 · tm > H O > H ITI > H l/l (Old P H M· M Ή 2 p H Z -pin -h idtuz «ö <u <—i <d οι γη t) tn tn ti) tn ΦΟ tuo ω >i P P Γ~ ppiD ppi£) C tn >1 din-H p tn i—i g 0 h -p a: Ή Ό -p E Ό·ΡΧ Ό·ΡΚ p p
Id 0 Ό r-~ 0 TS tO (Ο Ό to .ytd C 0 .C H 0 ,C H id Λ H Oi <. w >h o w >i u c/)>hU — m
............. '— - -P P
in H
ΓΓ Q) 'Id u cm at tn 0 in I tn tn ~ t ^ “V^ * '* a 1-1 o (p tn \o
. ρί en en en m .J JY
V) 1-1 rp|p H H tn+J
^ 0)
------P
t '(d tn p h ·ρ p h p oi ..0 ω g C O d)
O CP . H
tn w j o •ph co «e ta .
o — H -P
o 0
P -P -H
op a · < p (d «o tn a 0W0 0 e 0 0 -p -p ω -p h p o c P A! (d ____0 p a 0 ω H E 0 O -Ρ P a tn tn
0 -P
—C P
Vl \ f/ Z O 0 0 / \ -1' in o Q \J =11 / ' 0 0 a a; 0
P P
---C H 0
_. 0 P -P
0 0 P
,_( O -P P 0 O. \ P 0
\ >-, O 0 H
-O fjj 0 0 0 0 ·π .e •P 10 -—----Q C > AI _
”p H (M
ηέ
•H
CO
ω _ 30 96859
Esimerkki 8 2-( 2,4-dlfluorifenyyli)-3-metyyli-3-(pyrimidin-4-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli
5 1)[(CH-)*CH]„NLi, THF
322 ch3 2,cv
L J
(i) 10
1) ((CH3)2CHl2NLi, THF
(ii) 2)
15 W J. F
1 V
c 20 \=*1 Jy^J1
V
F
25 (i) 4-(1-metyylietyyli)pyrimidiini
Litiumdi-isopropyyliamidiliuos valmistettiin esimerkissä l(i) kuvatulla tavalla di-isopropyyliamiinista (6,88 g) ja n-butyylilitiumista (180 ml) kuivassa typpi-atmosfäärissä. Tähän liuokseen lisättiin -70 eC:ssa liuos, 30 jossa oli 4-etyylipyrimidiiniä (7,35 g) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (20 ml), tipoittain 0,17 tunnin aikana. Liuosta sekoitettiin -70 eC:ssa 0,75 tuntia, ja sitten lisättiin jodimetaania (11,60 g). Seosta sekoitettiin vielä kolme tuntia ja sitten se lämmitettiin huoneenlämpötilaan.
35 Lisättiin vettä ja liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, sitten se jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken.
96859 31
Orgaaninen kerros erotettiin, vesikerros uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja orgaaniset fraktiot yhdistettiin ja kuivattiin (Na2S0^). Haihduttamalla liuotin, saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silikageelillä, käyt-5 täen eluenttina dikloorimetaani/eetteriä (9:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy tislattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, (3,14 g), k.p. 52 - 56 °C/5 mm.
(ii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-metyyli-3-(pyrimidin-4- 10 yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli Käsittelemällä osan (i) tuotetta (2,46 g) litiumdi-isopropyyliamidilla (0,02 mol), joka oli kuivassa tetra-hydrofuraanissa, ja sen jälkeen l-( 2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etanolilla (4,49 g) esimerkin 15 3 menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste, (0,185 g), sp. 126 - 127 °C (eetteristä).
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 59,15; H 4,87; N, 20,4
Yhdisteelle 0Ί „H-„F_N,-0 20 vaadittavat arvot: C 59,12; H 4,96; N 20,28
Esimerkki 9 2-(2,4-(ϋ£1υθΓί£βηννϋ)-3-(ρνΓβΐ3ΐη-2-ννϋ)-1-( 1H- 1.2.4-triatsol-l-wli )butan-2-oll 32 96859
5 1) [(CH3),CH)2NLi, THF
2) co2ch3 CY V °rr 1] 3 -:-| (i) '
F
15 CH3I, NaOH, (ii) [CH_ (CH_) _ 1 ,M®· ®HSO, , J L J «4 *4 CHC13, ho 20 ch3 YY i
α“2“ JyU
T il «- L l ΥΝγΓ^Ν/ (lii)
25 V
F
(iV) ) CH | W 2 3 3 4 30 '/ CH3 OH |
w Ö'U
35 T
r a su i- it it t i t at : 96859 33 (i) 1-(2,4-dif luorif enyyli) -2- (pyratsin-2-yyli Jetanoni Litiumdi-isopropyyliamidiliuos valmistettiin käyttäen n-butyylilitiumia (20 ml, 2,5 M liuos heksaanissa) ja di-isopropyyliamiinia (5,06 g), joka oli kuivassa tetra- 5 hydrofuraanissa (100 ml), kuivassa typpiatmosfäärissä, esimerkissä 1(i) kuvatulla tavalla. Tähän liuokseen lisättiin -70 °C:ssa 2-metyylipyratsiinia 84,70 g) ja syntynyttä purppuranpunaista liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 0,5 tuntia. Liuos, jossa oli metyyli-2,4-difluoribentsoaattia 10 (8,60 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (75 ml), lisättiin 0,5 tunnin aikana ja sekoittamista jatkettiin -70 °C:ssa vielä 0,5 tunnin ajan. Lisättiin etikkahappoa (10 ml) ja lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Liuos laimennettiin vedellä ja pH säädettiin arvoon 7 natriumbikar-15 bonaatilla. Seos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromato-grafioitiin silikageelillä. Eluoimalla etyyliasetaatilla/-heksaanilla (3:7), saatiin sopivien fraktioiden yhdistämi-20 sen ja haihduttamisen jälkeen kiinteää ainetta, joka kiteytettiin heksaanista, ja näin saatiin otsikon yhdiste, (5,90 g), sp. 107 - 108 °C.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 61,50; H 3,32; N 12,02 25 Yhdisteelle C12H8F2N20 vaadittavat arvot: C 61,54; H 3,44; N 11,96 (ii) 1—(2,4-difluorifenyyli)-2-pyratsin-2-yyli)propan-1-oni
Liuos, jossa oli natriumhydroksidia (1,98 g) ve-30 dessä (40 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli osan (i) tuotetta (5,80 g), jodimetaania (8,79 g) ja tetra-n-butyyliammo-niumvetysulfaattia (8,40 g) kloroformissa (40 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa kolme tuntia 35 ja sitten se laimennettiin vedellä ja dikloorimetaanilla.
96859 34
Lisättiin etikkahappoa (3 ml) ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7 natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin, saatiin käsittelemätön 5 tuote öljynä (5,57 g), joka käytettiin puhdistamatta [N.M.R.-spektroskopia osoitti, että mukana oli 10 % lähtöainetta (vaiheen (i) tuotetta)].
( iii ) 2-( 2,4-dif luorifenyyli )-2-( - [pyratsin-2-yyli]etyy li )oksiraani 10 n-butyylilitiumia (9,3 ml, 2,5M liuos heksaanissa) lisättiin sekoitettuun, jäähdytettyyn (-70 °C) liuokseen, jossa oli vaiheen (ii) tuotetta (5,50 g) ja bromikloori-metaania (3,16 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (125 ml), kuvassa typpiatmosfäärissä, sellaisella nopeudella, ettei 15 lämpötila päässyt nousemaan yli 65 °C:seen. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa kuusi tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuos laimennettiin vedellä ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla 20 liuotin, saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silikagee-lillä. Eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla (1:5), saatiin öljyä (4,80 g), joka N.M.R.-spektroskopian mukaan sisälsi noin 70 % otsikon yhdistettä yhdessä epäpuhtauksien kanssa. Tuote käytettiin suoraan puhdistamatta.
25 (iv) 2-(2,4-dif luorifenyyli )-3-( pyratsin-2-yyli )-1-( 1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 1H-1,2,4-triatsolitetra-n-butyyliammoniumsuolaa (katso US-A-4259505) (5,45 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen (iii) tuotetta (2,30 g) kuivas-30 sa tetrahydrofuraanissa (25 ml), huoneenlämpötilassa, ja sekoittamista jatkettiin 4 päivän ajan. Liuotin poistettiin sitten ja jäännös jaettiin veden etyyliasetaatin kesken. Lisättiin etikkahappoa (1 ml) ja seos suodatettiin Avicel-suodattimen läpi (tavaramerkki selluloosapohjaisel-35 le suodatinapuaineelle). Orgaaninen kerros erotettiin, 96859 35 pestiin kolme kertaa vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silika-geelillä. Pylvästä eluoitiin ensin etyyliasetaatti/heksaa-nilla (3:2) epäpuhtauksien poistamiseksi. Eluoimalla edel-5 leen etyyliasetaatti/heksaanilla (9:1), saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari A, (0,85 g), sp. 107 -109 °C (dikloorimetaani/heksaanista).
Analyysi-%: 10 Saadut arvot: C 57,76; H 4,44; N 21,31
Yhdisteelle C16H15F2N50 vaadittavat arvot: C 58,00; H 4,56; N 21,14
Eluoimalla edelleen etyyliasetaatti/metanolilla (19:1), saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haih-15 duttamisen jälkeen otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari B, (0,29 g), sp. 133 - 135 °C (dikloorimetaani/heksaanista ).
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 57,82; H 4,53; N 21,00 20 Yhdisteelle C16H15F2N50 vaadittavat arvot: C 58,00; H 4,56; N 21,14
Esimerkki 10 2-(2.4-difluorifenwli )-3-(pyrimidin-2-wli )-l- (1H-1,2.4-triatsol-l-wli )butan-2-oli 36 96859 5
1) [(CH3)2CH]2NLi, THF CO CH
2> Jy? 10 (X -e—> ζΎ" ^ N ch3 f CH I, NaOH, (ii) [ch3<ch2)3i4n9hso49,
CHC1., H,O
v j - 15 CH, j?3 s Δ,ΛγΝ °ΑΤΊ
|l I ClCH,Li, THF
«—=- r j 20 L^JI <lll> N9Na® <iv) \=£ 25 'V' CH3 OH 1 \f \ 1 I· 30 \=N >i
F
35 96859 37 (i) 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(pyrimidin-2-yyli)etano- ni Käsittelemällä 2-metyylipyrimidiiniä (8,50 g) li-tiumdi-isopropyyliamidilla (0,09 mol), joka oli kuivassa 5 tetrahydrofuraanissa, sen jälkeen metyyli-2,4-difluori- bentsoaatilla (15,5 g) esimerkin ll(i) menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste (3,65 g), sp. 86 - 88 °C (heksaanista).
Analyysi-%: 10 Saadut arvot: C 61,67; H 3,41; N 12,01
Yhdisteelle C12H8F2N20 vaadittavat arvot: C 61,54; H 3,44; N 11,96 ( ii ) l-( 2,4-dif luorif enyyli )-2-( pyrimidin-2-yyli )pro- pan-l-oni 15 Metyloimalla vaiheen (i) tuote (3,50 g) jodimetaa- nin (5,32 g) kanssa esimerkin 11 (ii) menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste (3,30 g), sp. 118 - 119 °C. Analyysi-%:
Saadut arvot: C 63,17; H 4,18; N 11,02
20 Yhdisteelle C13H10F2N2O
vaadittavat arvot: C 62,90; H 4,06; N 11,29 (iii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-[1-(pyrimidin-2-yyli)etoksi]oksiraani Käsittelemällä vaiheen (ii) tuotetta (3,10 g) 25 kloorimetyylilitiumilla (valmistettu bromikloorimetaanista (1,78 g) ja 1,6M liuoksesta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (8,20 ml)) esimerkin 9(iii) menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste kumina (2,25 g), joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
30 (iv) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyrimidin-2-yyli)-l- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli Käsittelemällä vaiheen (iii) tuotetta (0,80 g) 1H- 1,2,4-triatsolin natriumsuolan kanssa (0,82 g), joka oli N,N-dimetyyliformamidissa esimerkin 12(iv) menetelmän mu-35 kaisesti, sen jälkeen kromatografroimalla käsittelemätön 38 96859 tuote silikageelillä, käyttäen etyyliasetaattia eluentti-na, saatiin ensin, sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste, diastereoisomee-rinen pari A, (0,26 g), sp. 193 - 195 °C (dikloorimetaa-5 ni/eetteristä).
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 57,50; H 4,57; N 21,03
Yhdisteelle C16H15F2N50 vaadittavat arvot: C 58,00; H 4,56; N 21,14 10 Eluoimalla edelleen etyyliasetaatti/metanolilla (20:1), saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen pari B, (0,055 g), sp. 104 - 106 °C (eetteristä). Analyysi-%: 15 Saadut arvot: C 57,27; H 4,37; N 20,55
Yhdisteelle C16H15F2N50 vaadittavat arvot: C 58,00; H 4,56; N 21,44
Esimerkki 11 2-(2.4-difluorifenwli )-3-(pyridin-3-wH )-1-( 1H- 1.2,4-triatsol-l-wli )butan-2-oli 39 96859
1) ((CH_)_CH]_NLi, THF
5 3 2 2 2) χχ yxp* fiV^'C02C2“5 fV ^ ^ 3) c.HC Ja
10 — ä) ^ F
ca I, NaOH, (li) IC“3(Ca2)3i4NSHSO40, CHC13, H20 V* 15 CH 0 A l 3 /5^ t ca
Q/l Xl( <CH >,S-CH
XU XXj ^ j" (m) 20 t 11
Θ © F
tr N Na (iv: w
V
|H3 25 fA. /-v.
N5^ N ^ ^ Af A
^ A, f A
Ö t 30 (i) 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(pyridin-3-yyli)etanoli
Litiumdi-isopropyyliamidiliuos valmistettiin käyttäen n-butyylilitiumia (66 ml, 1,6M liuos heksaanissa) ja di-isopropyyliamiinia (10,8 g), joka oli kuivassa tetra-hydrofuraanissa (200 ml), kuivassa typpiatmosfäärissä esi-35 merkissä l(i) kuvatulla tavalla. Tähän liuokseen lisättiin 96859 40 tipoittain -70 eC:ssa 3-pyridyyliasetaattia. Paksua seosta sekoitettiin -70 eC:ssa 0,25 tuntia ja sitten lisättiin 0,05 tunnin aikana liuos, jossa oli metyyli-2,4-difluori-bentsoaattia (18,36 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa 5 (100 ml). Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitet tiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Lisättiin etikka-happoa (12 ml) ja seos laimennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, jotka kuumennet-10 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa väkevässä suolahapossa (40 ml) viisi tuntia. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen, ja väkevää ammoniakkiliuosta lisättiin siten, että pHtksi tuli noin 7. Seos uutettiin kahdesta etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin suolali-15 uoksella ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin, saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silikageelillä. Eluoimalla dikloorimetaani/etyyliasetaatilla (70:3), saatiin otsikon yhdiste öljynä (6,98 g), joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
20 (ii) l-(2,4-difluorifenyyli)-2-(pyridin-3-yyli)propan- 1-oni
Metyloimalla vaiheen (i) tuote (5,0 g) jodimetaa-nilla (7,60 g) esimerkin 9(ii) mukaisella menetelmällä, saatiin otsikon yhdiste öljynä (3,90 g), joka käytettiin 25 suoraan seuraavassa vaiheessa.
( iii) 2-( 2,4-difluorifenyyli)-2-[l-(pyridin-3-yyli )etyy- lijoksiraani
Liuos, jossa oli dimetyylisulfoksoniummetylidiä (36,5 ml, 0,6M liuos tetrahydrofuraanissa), lisättiin ti-30 poittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen (ii) tuotetta (4,36 g) tetrahydrofuraanissa (35 ml), -20 °C:ssa. Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia, ja sitten liuos laimennettiin vedellä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja 35 yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla 96859 41 liuotin, saatiin otsikon yhdiste öljynä (4,50 g), joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
(iv) 2-( 2,4-difluorifenyli )-3- (pyridin-3-yyli )-1-( 1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 5 Käsittelemällä vaiheen (iii) tuotetta (4,30 g) 1H- 1,2,4-triatsolin natriumsuolalla (3,0 g), joka oli N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml) esimerkin l(ii) menetelmän mukaisesti, sen jälkeen kromatografioimalla käsittelemätön tuote silikageelillä, käyttäen eluenttina etyyliasetaat-10 tia, saatiin ensin, sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, otsikon yhdiste, diastereoisomee-rinen pari A, (1,13 g), sp. 113 - 114 °C (eetteristä). Analyysi-%:
Saadut arvot: C 62,10; H 4,90; N 16,96 15 Yhdisteelle C17H16F2N40 vaadittavat arvot: C 61,81; H 4,88; N 16,96
Eluoimalla edelleen etyyliasetaatti/metanolilla (20:1), saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste, diastereoisomeerinen 20 pari B, (1,25 g), sp. 115 - 116 °C (eetteristä). Analyysi-%:
Saadut arvot: C 61,92; H 4,95; N 16,87
Yhdisteelle C17H16F2N40 vaadittavat arvot: C 61,81; H 4,88; N 16,96
Esimerkki 12 2-(2.4-difluorifenvli)-3-(2-svanopvridin-4-yyli)- 1—(lH-1.2.4-triatsol-l-wli)butan-2-oli 42 96859 ' g"”
CiiO CT ιΊΠ· “ o' 1,1 ’ g v F F 1) (CH3),MC0C1
(ij-) 2) (CH.).SiCN
15 0H^H3
ui TJ
6' 20 ( i ) 2-( 2,4-difluorifenyyli )-3-( l-oksidopyridin-4-yy- li)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 25 Liuosta, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(py- ridin-4-yyli )-1-(1H-1,2,4-triatsoli-l-yyli)butan-2-olia (diastereoisomeerinen pari B esimerkissä 2) (20,0 g) ja 8 paino-% 3-klooriperoksibentsoehappoa (12,3 g) dikloori-metaanissa (250 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 30 tuntia. Lisättiin vielä 3-klooriperoksibentsoehappoa (2,50 g) ja sekoittamista jatkettiin 24 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Kiinteää ainetta muodostui seisotettaessa, ja tämä suodatettiin pois ja kromatografioitiin silikageelillä. Eluoimalla di-35 kloorimetaani/metanoli/0,88 ammoniakkiliuoksella 96859 43 (100:4:0,5), saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, (20,0 g), sp. 195 - 198 eC.
( ii ) 2-( 2,4-difluorifenyyli)-3-(2-syanopyridin-4-yyli)- 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 5 Seosta, jossa oli vaiheen (i) tuotetta (20,0 g) ja N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia (6,80 g) dikloorimetaa-nissa (250 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 päivää, ja näin saatiin kirkas liuos. Trimetyylisilyylisya-nidia (6,35 g) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 48 tunnin ajan. Sitten lisättiin vielä N,N-dimetyylikarba moyylikloridia (1,30 g) ja trimetyylisilyylisyanidia (1,30 g) ja liuosta sekoitettiin vielä 36 tuntia. Reaktio-seos pestiin sitten peräkkäin 10 % kaliumkarbonaattiliuok-sella, suolaliuoksella ja kuivattiin sitten (MgS04). Haih-15 duttamalla liuotin saatiin kiinteää ainetta, jota sekoi tettiin eetterissä ja joka suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, (19,2 g), sp. 188 - 189 °C.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 60,89; H 4,24; N 19,44 20 Yhdisteelle C18H15F2N50 vaadittavat arvot: C 60,84; H 4,25; N 19,71
Esimerkki 13 2-( 2,4-difluorifenyyli )-3-( 6-svanopyridin-2-wli)- 1-(1H-1.2.4-triatsoli-l-wli )butan-2-oli 44 96859 9 O l) V C ι Ί ' ' I M (l Λ F v r i - <r σ F * (CH )2NC0C1,
(ii) (CH3)3SiCN
15 0H I**3 15 <Λϊ/Τννα
wi 1 J
V
20 ^ ( i ) 2-( 2,4-difluorifenyyli )-3-( l-oksidopyridin-2-yy- li)-1-(1H-1,2,4-triatsoli-l-yyli)butan-2-oli Liuosta, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(py-ridin-2-yyli)-1-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olia 25 (diastereoisomeerinen pari B esimerkistä 1) (1,60 g) ja 85 paino-% 3-klooriperoksibentsoehappoa (1,60 g) dikloo-rimetaanissa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 36 tuntia ja sitten sille suoritettiin esimerkissä 12(i) kuvatut toimenpiteet, ja näin saatiin otsikon yhdiste, 30 (0,92 g), sp. 159 - 160 °C.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 59,27; H 4,96; N 16,58
Yhdisteelle ^17^16^2^4^2 vaadittavat arvot C 58,96; H 4,45; N 15,47 96859 45 (ii) 2-(2,4-difluorifenyyli) -3-(6-syanopyridin-2-yyli) - 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli Seosta, jossa oli vaiheen (i) tuotetta (0,90 g), N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia (0,80 g) ja trimetyyli-5 silyylisyanidia (0,80 g) diklooriraetaanissa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 7 päivää, ja syntynyt liuos haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin 5N suolahapolla (10 ml), ja seosta sekoitettiin ultraäänihauteessa 0,05 tuntia, jolloin saatiin kirkas liuos. Kiinteää ainetta 10 muodostui seisotettaessa, ja tämä suodatettiin pois, pestiin asetonilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste hydrokloridisuolana, (0,28 g), sp. 219 °C (hajoaa).
Analyysi-%: 15 Saadut arvot: C 55,19; H 4,10; N 18,00
Yhdisteelle C18H15F2N50*HC1 vaadittavat arvot C 55,18; H 4,12; n 17,87
Hapan suodos tehtiin emäksiseksi (noin pH 8) 0,88 ammoniakkiliuoksella, ja liuos uutettiin dikloorimetaanil-20 la. Orgaaninen uute kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöstä jauhettiin eetterissä ja se suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä, (0,13 g), sp. 114 - 146 °C.
Analyysi-%: 25 Saadut arvot: C 60,84; H 4,25; N 19,71
Yhdisteelle CieH15F2N50 vaadittavat arvot: C 60,48; H 4,17; N 19,90 46 96859
Esimerkki 14 2-(2.4-difluorifenwli)-3-(2-svanopvridin-3-wll)- l-(lH-1.2.4-triatsol-l-wli)butan-2-oli 1a 2-(2.4-difluorlfenwli )-3-( 2-svanopvridin-5-wli )-1-( 1H-5 1.2.4-triatsol-l-wli )butan-2-oli CH. Y°3H ch ^°ha L y οηϊη3 \ / T I X n ^ 0 10 ^ J-JU w T j CJ (i> t / y (ii) 1) (CH ) N’CCCl ' 15 / 3 2
.X 2) (CH ) SiCN
CH a " OH Cii3
OH I I __I JL
20 W:,/ w*
V V
A
F * 25 (i) 2-( 2,4-dif luorifenyyli )-3-(l-oksidopyridin-3-yy- li )-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli Liuosta, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(py-ridin-3-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olia (diastereoisomeerinen pari B esimerkistä 11) (1,00 g) ja 30 85 paino-% 3-klooriperoksibentsoehappoa (1,30 g) dikloori- metaanissa (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa ja kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhd iste (0,93 g), sp. 35 190 -193 °C.
96859 47 ( ii ) 2-( 2,4-difluorifenyyli )-3-( 2-syanopyridin-3-yyli )- 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-syanopyridin-5-yyli)-1-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 5 Seosta, jossa oli vaiheen (i) tuotetta (0,93 g) ja N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia (0,40 g) dikloorimetaa-nissa 810 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Lisättiin trimetyylisilyylisyanidia (0,40 g) ja sekoittamista jatkettiin vielä 60 tunnin ajan. Liuos pestiin 10 % 10 natriumkarbonaattiliuoksella ja vesikerros erotettiin ja pestiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös kromato-grafioitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina heksaani/-isopropanolia (4:1), ja näin saatiin 2-(2,4-difluorifenyy-15 li )-3-( 2-syanopyridin-5-yyli )-1-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )butan-2-olia, (0,18 g), sp. 136 - 141 °C.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 60,89; H 4,59; N 19,47
Yhdisteelle C18H15F2N50 20 vaadittavat arvot: C 60,84; H 4,25; N 19,71 NMR (300 MHz) 6 (CDC13) = 1,17 (d, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 3,47 (q, 1H, J = 7,1 Hz, CHCH3), 3,81 ja 4,85 (d, 1H, J = 13,8 Hz, CH2), 5,19 (s, 1H, OH), 6,81 (m, 2H, Harom), 7,47 (m, 1H, H ), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz, pyridiini H-3), αΙΓΟίΠ 25 7,76 ja 7,79 (s, 1H, triatsoli H), 8,10 (m, 1H, pyridiini H-4), 8,80 (d, 1H, J = 1,8 Hz, pyridiini H-6) p.p.m.
Eluoimalla edelleen samalla liuottimena, saatiin, sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-syanopyridin-3-yyli)-l-30 (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli (0,23 g), sp. 180 - 182 °C.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 60,85; H 4,33; N 19,51
Yhdisteelle C18H15F2N50 35 vaadittavat arvot: C 60,84; H 4,25; N 19,71 96859 48 N.M.R. (300 MHz) 6 (CDC13) = 1,17 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH3)f 3,82 ja 5,17 (d, 1H, J = 13,8 Hz, CH2), 4,05 (q, 1H, j a 7,0 Hz, CHCH3), 5,21 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H, Harom), 7,46 (m, 1H, Harom), 7,60 (m, 1H, pyridiini H-5), 7,76 ja 7,83 5 (s, 1H, triatsoli H), 8,32 (m, 1H, pyridiini H-4), 8,68 (m, 1H, pyridiini H-6) p.p.m.
Esimerkki 15 2-( 2.4-difluorifenvli )-3-( 2-svanopvrimidin-4-yyr li )-1-( 1H-1.2,4-triatsol-l-wli )butan-2-oli ia 10 ( 2.4-difluorifenwli )-3-( 6-svanopvrimidin-4-wlj Jk- 1-(1H-1.2.4-triatsol-l-vvli)butan-2-oli 0ηΡ>3 Q 3 \= l ? V=N f (i) [^j] Ce F (iiK^ 20 (CH3)?NC0C1 2) (CH.).SiCN j j ιΟ cn °«L3 , c.
“ crfu - ujy O' O' · ? f 30 ( i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(l-oksidopyrimidin-4- yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli Liuosta, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(py-rimidin-4-yyli )-1-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )butan-2-olia 35 (diastereoisomeerinen pari B esimerkistä 3) (3,31 g) ja 85 96859 49 paino-% 3-klooriperoksibentsoehappoa (2,03 g) dikloorime-taanissa (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Lisättiin vielä 2,03 g 85 paino-% 3-klooriperoksi-bentsoehappoa ja sekoittamista jatkettiin vielä 18 tunnin 5 ajan. Suorittamalla esimerkissä 12(i) kuvatut toimenpiteet, saatiin otsikon yhdiste, (0,80 g), sp. 157 - 160 °C. ( ii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-syanopyrimidin-4- yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(6-syanopyrimidin-4-yy-10 li )-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli
Seosta, jossa oli vaiheen (i) tuotetta (0,80 g) ja N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia (0,50 g) dikloorimetaa-nissa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Trimetyylisilyylisyanidia (0,50 g) lisättiin ja se-15 koittamista jatkettiin vielä kuusi päivää. Liuos haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Elu-oiden dikloorimetaani/metanolilla (100:1), saatiin tuote, joka kromatografioitiin uudelleen silikageelillä. Eluointi aloitettiin eetterillä ja eluentin polaarisuutta kohotet-20 tiin vähitellen lisäämällä korkeintaan 6 % (tilavuusprosenttia) metanolia. Yhdistämällä ja haihduttamalla ensimmäiset tuotetta sisältävät fraktiot, saatiin 2-(2,4-dif-luorifenyyli )-3-( 6-syanopyrimidin-4-yyli )-1-( 1H-1,2,4-tri-atsol-l-yyli)butan-2-olia, (30 mg), sp. 148 - 149 °C.
25 NMR (300 MHz): δ (CDC13) = 1,16 (d, 3H, J = 7,17 Hz, CH3), 3,77 (q, 1H, J =7,17 Hz, CHCH3), 4,09 ja 4,88 (d, 1H, J = 14,15 Hz, CH2), 5,74 (s, 1H, OH, 6,85 (m, 2H, H ^ ), 7,55 (m, 1H, H ), 7,69 ja 7,87 (s, 1H, triatsoli H), 7,89
CiTOTu (d, 1H, J = 1 Hz, pyrimidiini H-5), 9,24 (d, 1H, J = 30 1 HGz, pyrimidiini H-2) p.p.m.
Eluoimalla edelleen ja yhdistämällä ja haihduttamalla sopivat fraktiot, saatiin 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-syanopyrimidin-4-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu-tan-2-olia, (203 mg), sp. 155 - 157 °C.
96859 50
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 57,30; H 3,96; N 23,59
Yhdisteelle C17H14F2N60 vaadittavat arvot: C 57,36; H 3,97; N 23,36 5 NMR (300 MHz): 6 (CDC13) = 1,17 (d, 3H, J = 7,16 Hz, CH3), 3,73 (q, 1H, J = 7,16 Hz, CHCH3), 3,99 ja 4,99 (d, 1H, J = 14,2 Hz, CH2), 5,39 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H, H ), 7,51 αΓΟΙΠ (m, 1H, H ), 7,71 ja 7,88 (s, 1H, triatsoli H), 7,77 οΓΟΠΙ (d, 1H, J = 5,3 Hz, pyramidiini H-5), 8,84 (d, 1H, J = 10 5,3 Hz, pyrimidiini H-6) p.p.m.
Esimerkki 16 2-(2.4-difluorifenvvli)-3-( 2-etoksikarbonwliami-nopyridin-4-vvli )-1-( 1H-1.2.4-triatsol-l-wli )bu-tan-2-oli 15 «“3 OH CH3 \=H I J '
Jv (U
2° | f | v a
F
F
(ii) N?H4.H20/’Pr0K 25 v
QH jCH3 OH
wi ISO»^ TXT
30 £ J 2) C,H.0H L l| I (iii)
f F
96859 51 (i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metoksikarbonyylipy-ridin-4-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli
Suspensio, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-5 syanopyridin-4-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2- olia (katso esimerkki 12) (5,0 g) metanolissa (50 ml), kyllästettiin vetykloridikaasulla, sitä kuumennettiin palautus jäähdy tyslämpötilassa kaksi tuntia ja sitten sen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Liuos 10 haihdutettiin ja jäännös tehtiin emäksiseksi laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella. Seos uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös metyyliase-taatista, saatiin otsikon yhdiste, (4,90 g), sp. 182 -15 183 °C.
(ii) 4-(3-(2,4-difluorifenyyli)-3-(hydroksi-4-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)but-2-yyli]pyridiini-2-kar-boksyylihappohydratsidi
Liuosta, jossa oli vaiheen (i) tuotetta (3,80 g) 20 ja hydratsiinihydraattia (6,0 ml) isopropanolissa (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 2,5 tuntia ja sitten se haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin 25 (MgS04). Haihduttamalla liuotin, saatiin otsikon yhdiste (3,30 g) amorfisena vaahtona, joka käytettiin suoraan seu-raavassa vaiheessa.
( iii ) 2-( 2,4-difluorifenyyli )-3-( 2-etoksikarbonyyliam- inopyridin-4-yyli )-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu-30 tan-2-oli
Osan (ii) tuote (1,40 g) liuotettiin 6N suolahappoon ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Liuos, jossa oli natriumnitriittiä (0,276 g) vedessä (2 ml), lisättiin ti-poittain ja samalla sekoittaen, ja sekoittamista jatket-35 tiin yhden tunnin ajan. Liuos tehtiin emäksiseksi natrium- 96859 52 bikarbonaattiliuoksella ja syntynyt seos uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO«) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjääh-5 dytyslämpötilassa 2,5 tuntia ja sitten se haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, (1,12 g), sp. 177 - 179 eC.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 57,90; H 5,25; N 16,81 10 Yhdisteelle C20H21F2N503 vaadittavat arvot: C 57,55; H 5,07; N 16,78
Esimerkki 17 3-( 2-aminopyridin-4-wli )-2-( 2.4-difluorifenvvli )-1—(1H-1.2.4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 15 CH CH^ 3 /-V TriCO C,H„ 1*l NH7
M M
F F
25
Liuosta, jossa oli esimerkin 16 tuotetta (0,80 g) etanolissa (30 ml), joka sisälsi 40 % natriumhydroksidi-liuosta (2,0 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-30 lassa kaksi tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumia. Kumi liuotettiin eetteriin ja otsikon yhdiste (0,45 g), kiteytyi 35 seisotettaessa, sp. 182 - 185 °C.
96859 53
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 59,34; H 5,03; N 19,92
Yhdisteelle C17H17F2N50 vaadittavat arvot: C 59,13; H 4,96; N 20,28 5 Esimerkki 18 2-( 2,4-dif luorifenwli )-3-( 2-etoksikarbonwliami-nopyridin-5-wli )-1-( 1H-1.24-triatsol-l-vvli )bu-tan-2-oli
10 CH
OHI 3 OH ?Η3 choh/h® ΤΙλ
Lyf Xy'^^C02CH3 r (ii) N H, .HO Ύ 1) HNO, CH3 2 CH3
20 2> C2B5OH
O X II I ^ ΓΊίΧΛ V_N rfXVfXXX I | ^^CONHNH, | NHC0„C.,H- V ‘' *
F
25 1 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metoksikarbonyylipy- ridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 30 Käsittelemällä2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-syano- pyridin-5-yyli )-1-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )butan-2-olia (katso esimerkki 14) (1,0 g metanolia) (20 ml) vetyklori-din läsnäollessa esimerkin 16(i) menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste kumina, (0,75 g), joka käytettiin 35 suoraan seuraavassa vaiheessa.
54 96859 (ii) 5 -( [3-(2,4-difluorifenyyli)-3-hydroksi-4-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli]but-2-yyli)pyridiini-2-kar-boksyylihappohydratsidi Käsittelemällä vaiheen (i) tuotetta, (0,75 g), 5 hydratsiinihydraatilla (2,0 ml), joka oli isopropanolissa (10 ml), esimerkin 16(ii) menetelmän mukaisesti, saatiin otsikon yhdiste, (0,36 g), amorfisena vaahtona, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
(iii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-etoksikarbonyy- 10 liaminopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yy- li)butan-2-oli Käsittelemällä vaiheen (ii) tuotetta (0,36 g) typ-pihapokkeella, sen jälkeen kuumentamalla syntynyttä atsi-di-välituotetta etanolissa esimerkin 16(iii) menetelmän 15 mukaisesti, saatiin käsittelemätöntä tuotetta, joka kroma-tografioitiin silikageelillä. Eluoimalla etyyliasetaatilla, saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen kiinteää ainetta, joka kiteytettiin etyy-liasetaatti/eetteristä, ja näin saatiin otsikon yhdiste, 20 (0,12 g), sp. 167 - 168 °C.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 57,81; H 5,00; N 16,46
Yhdisteelle C20H21F2N5O3 vaadittavat arvot: C 57,55; H 5,07; N 16,78 25 Esimerkki 19 3- ( 2-aminopyridin-5-wli )-2-( 2.4-dif luorifenyyli )-1- (1H-1.2.4-triatsol-l-wli )butan-2-oli OH 3 OH fH3 [| \^nhco2c2h3 fjT y'2
KOH/iPrOH
T -* F
35 : aa i a.m 96859 55
Liuosta, jossa oli esimerkin 18 tuotetta (70 mg) isopropanolissa (4 ml), joka sisälsi 50 % kaliumhydroksi-din vesiliuosta (4 tippaa), kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa neljä tuntia ja haihdutettiin sitten. 5 Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin, saatiin otsikon yhdiste amorfisena vaahtona, (49 mg).
NMR (300 MHz): 6 (CDC13) = 1,06 (d, 3H, J = 7,12 Hz, CH3), 10 3,23 (q, 1H, J = 7,12 Hz, CHCH3), 3,93 ja 4,77 (d, 1H, J = 14,2 Hz, CH2), 4,63 (leveä s, 2H, NH2), 6,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz, pyridiini H-3), 6,75 (m, 2H, H ), 7,45 (m, 1H, arom
Harom)' n* 7,70 (m' 1H' PYridiini H"4), 7,71 ja 7,76 (s, 1H, triatsoli H), 8,04 (s, 1H, pyridiini H-6) p.p.m.
56 96859
Esimerkki 20 (-)-(2R,3S)-2-( 2.4-difluorifenwli )-3-( pyrimidin-4-yyli)-1-(1H-1,2.4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ^ CHj Α<0-γ° l,f AcONi ^,F -a- j y r y <“> y
F
10 noin 4:1 seos, jossa on enan-tiomeerien (2S,3R)/(2R,3S) : H0 |J (2S,3S)/(2R,3R) -diastereo- ΗΟ-'ΐψ'Κ^ isomeeripareja.
(| 1 MaOH/CHjOH^^- erotettu (2S.3R)/(2R.3S)- f ^ -—-- (lii) enantiomeeripari 15 i h-, ^ CF \ i pyridiini CH-C1.
(2S,JR)/(2K,2S) (i^)\° » enantiomeeripari C0C1 "γΦ ch, ^ CF>V^
20 0 ° X N
TC + 0
Γ li r^rF
v^. y Enantiomeerien || >/ | hajoittaminen
/ Ψ F
NaOH/CH.OH
CH, CH, CH,
HO I...H n I >H η λ HO | ,H
on ( I 1 ’ THF/.;o-C TT' W ’ V=M' ,RV T I
30 J 1 K CO N 1
2) s,co /omf ri?7rF^ 2 r TTF
Ιγΐ _~ 1 Lj "«* LJ
f F F
(-) L 3 (-) 35
Il : IU.1 MU I U«l 96859 57 (i) 2-asetoksi-2',4’-difluoriasetofenoni
Liuosta, jossa oli 2-kloori-2',4'-difluorifenyyli-asetofenonia (19,0 g), ja vedetöntä natriumasetaattia (16,4 g) etikkahapossa (50 ml), kuumennettiin palautus-5 jäähdytyslämpötilassa 4 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin, saatiin öljyä, jota jauhettiin heksaanissa. Syntynyt kiinteä 10 aine suodatettiin pois, pestiin heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, (16,2 g), sp. 54 - 56 °C.
(ii) (±)-(2R,3S)- ja (2S,3R)-l-asetoksi-2-(2,4-di-fluorifenyyli)-3-(pyridiini-4-yyli)butan-2-oli Liuosta, jossa oli di-isopropyyliamiinia (30,3 g) 15 kuivassa tetrahydrofuraanissa (400 ml), käsiteltiin peräkkäin n-butyylilitiumilla (188 ml, 1,6M liuos heksaanissa), sen jälkeen 4-etyylipyrimidiinillä (32,4 g) esimerkin 3 menetelmän mukaisesti. Liuos jossa oli vaiheen (i) tuote (6,40 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (400 ml), lisättiin 20 sekoittaen 0,58 tunnin aikana -40 - -50 °C:ssa. Sitten lisättiin etikkahappoa (30 ml) ja liuoksen lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Lisättiin eetteriä (1000 ml) ja vettä (1000 ml) ja seosta ravisteltiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella ja 25 kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kro-matografioitiin silikageelillä. Eluoimalla eetteri/heksaa-nilla (1:4), saatiin aluksi lähtöaineketonia. Eluoimalla edelleen eetteri/heksaanilla (1:1), vähentäen vähitellen heksaanin osuutta siten, että lopulta käytettiin puhdasta 30 eetteriä, saatiin puolikiinteää ainetta, joka koostui (±)-enantiomeeriseoksesta, jossa oli otsikon yhdistettä sekä enantiomeerien (2R,3R)- ja (2S,3S)-diastereoisomeeriparia. Lisättiin eetteriä, kunnes saatiin kirkas liuos, ja sitten lisättiin heksaania (20 tilavuus-%). Seos jäähdytettiin 35 ja syntynyt kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin hek- 58 96859 saanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden (±)-enantiomeeriseos, (23,3 g), sp. 102 - 103,5 °C. Analyysi-%:
Saadut arvot: C 59,68; H 5,09; N 8,55 5 Yhdisteelle C16H16F2N203 vaadittavat arvot: C 59,62; H 5,00; N 8,69 (iii) (±)-(2R,3S)- ja (2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3- (pyrimidin-4-yyli)butan-l,2-glykoli 2N natriumhydroksidiliuosta (40 ml) lisättiin se-10 koittaen 0,25 tunnin aikana liuokseen, jossa oli vaiheen (ii) tuotetta (23,3 g) metanolissa (80 ml), ja sekoittamista jatkettiin vielä 0,25 tunnin ajan. Lisättiin vettä (150 ml) ja seos jäähdytettiin. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsi-15 kon yhdiste, (17,4 g), sp. 148,5 - 150,5 °C.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 59,80; H 5,09; N 10,12
Yhdisteelle C14H14F2N202 vaadittavat arvot: C 60,00; H 5,04; N 10,00 20 (iv) (-)-(2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyrimidin- 4-yyli)butan-l,2-glykoli (S)-N-(trifluoriasetyyli)propyylikloridia (72 ml, 1,0M liuos dikloorimetaanissa) lisättiin tipoittain 0,5 tunnin aikana jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 25 vaiheen (iii) tuotetta (16,7 g) ja pyridiiniä (8,7 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml). Liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia ja sitten dikloorimetaani haihdutettiin. Lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 2N suolahapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, 30 pestiin peräkkäin 0,1N suolahapolla ja vedellä, sitten se kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kro-matografioitiin silikageelillä. Pylvästä eluoitiin heksaa-ni/eetteri/dietyyliamiinilla (65:30:5), ja ensimmäiset tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutet-35 tiin. Jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, joi- ia ; att.i il a ι·. .
96859 59 loin saatiin otsikon (2R,3S)-enantiomeerin (S)-N-(trifluo-riasetyyli)propyyliesteri, (4,78 g), sp. 91 - 92,5 °C.
Eluoimalla pylvästä edelleen, saatiin fraktioita, jotka sisälsivät seoksen, jossa oli sekä (2R,3S)- että 5 (2S,3R)-enantiomeerejä niiden (S)-N-(trifluoriasetyyli)- propyyliestereinä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, ja tämä jäännös yhdistettiin jäännöksen kanssa, joka oli saatu haihduttamalla emäliuokset edellä kuvatussa kiteyttämisessä. Yhdistetty seos liuotettiin pieneen mää-10 rään di-isopropyylieetteriä, liuos ympättiin puhtaan (2R,3S)-tuotteen kiteellä ja sitä jäähdytettiin neljä tuntia. Suodattamalla saatiin edelleen 1,90 g puhdasta (2R,3S)-enantiomeeriä (S)-N-(trifluoriasetyyli)propyyli-esterinä.
15 Tämän tuotteen täydellinen stereokemia varmistet tiin röntgensäde-kristallografiällä.
Edellä oleva otsikon yhdisteen esteri (6,0 g) liuotettiin metanoliin (28 ml) ja lisättiin 2N natriumhydrok-sidiliuosta (14 ml). 0,25 tunnin kuluttua lisättiin vettä 20 (100 ml) ja seosta jäähdytettiin jäissä yksi tunti. Kiin teä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, (2,50 g), sp.
Analyysi-%:
Saadut arvot: C 59,94; H 5,16; N 9,97 25 Yhdisteelle C14H14F2N202 vaadittavat arvot: C 60,00; H 5,04; N 10,00 (v) (-)-(2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyrimidin- 4-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli Metaanisulfonyylikloridia (1,15 g) lisättiin se- 30 koitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen (iv) tuotetta (2,35 g) ja di-isopropyylietyyliamiinia (2,38 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), -10 - -20 °C:ssa, kuivassa typpiatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin tässä lämpötilassa yksi tunti ja sitten lisättiin vedetöntä kaliumkarbo-35 naattia (7,0 g) ja kuivaa N,N-dimetyyliformamidia (25 ml).
96859 60
Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten se jaettiin veden ja eetterin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin, saatiin öljyä, joka liuotettiin 5 välittömästi metanoliin (50 ml). Lisättiin 1H-1,2,4-triat-solia (6,0 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (6,0 g) ja seosta kuumennettiin 60 °C:ssa sekoituksella 40 tuntia, sitten se haihdutettiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaat-ti/eetterin (1:1) ja veden kesken, orgaaninen kerros ero-10 tettiin ja pestiin vedellä, sitten se kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin sili-kageelillä. Eluoimalla aluksi etyyliasetaatilla, saatiin epäpuhtauksia sisältäviä fraktioita, ja eluoimalla sen jälkeen etyyliasetaatti/metanolilla (20:1), saatiin sopi-15 vien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste, (0,87 g), sp. 55 - 58 °C, [a]D25 -65, 1 °C (0,55 % metanolissa).
NMR (300 MHz) δ (CDC13) = 1,13 (d, 3H, J = 7,12 Hz, CH3), 3,68 (q, 1H, J = 7,12 Hz, CHCH3), 4,16 ja 4,78 (d, 1H, J = 20 14,1 Hz, CH2), 6,60 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H, H ), 7,44 αΓΟΠΙ (d, 1H, J = 5,0 Hz, pyrimidiini H-5), 7,57 (m, 1H, H ), 7,61 ja 7,96 (s, 1H, triatsoli H), 8,77 (d, 1H, J = 5,0 Hz pyrimidiini H-6), 9,17 (s, 1H, pyrimidiini H-2) p.p.m.
Uskotaan, että eristettäessä diastereoisomeeristä 25 paria B edelle olevissa esimerkeissä, niin kysymyksessä on seos, jossa on (2R,3S)- ja (2S,3R)-diastereoisomeerejä.

Claims (7)

96859 61
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) \=J 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa H on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin on itsenäisesti halo-15 geeni tai CF3; R1 on C1.4-alkyyli; R2 on H tai C1.4-alkyyli; ja "Het", joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin rengashiiliatomin välityksellä, valitaan seuraavista: 20 pyridinyyli, pyrimidinyyli ja pyratsinyyli; ja "Het" on mahdollisesti substituoitu jollakin seuraavista: C1.4-alkyy-li, Cj^-alkoksi, halogeeni, CF3, CN, NH2 tai -NHCO^C^-al-kyyli), tunnettu siitä, että A) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (IA) 25 fW\.. VW R 30 12. jossa R, R ja R ovat kuten edellä määriteltiin ja "Het " on pyridinyyli, pyrimidinyyli tai pyratsinyyli ja mahdollisesti substituoitu jollakin seuraavista: C1.4-alkyyli, C^-alkoksi, halogeeni, CF3 tai CN, 35 (1) saatetaan yhdisteen, jolla on kaava (II) 62 96859 R1 Het1 - CH (II)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdis- 20 teet: 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyridin-2-yyli)-1-(1H- 1.2.4- triatsol-l-yyli)butan-2-oli, 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(pyridin-4-yyli)-1-(1H- 1.2.4- triatsol-l-yyli)butan-2-oli tai 25 2- ( 2,4-difluorifenyyli)-3-(pyrimidin-4-yyli)-l- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) tai 30 (IF) mukainen yhdiste, jossa R2 on H ja jolla on (2R,3S)- konfiguraatio, eli A “ <Het t3i Het!)
35 R 96859 65
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava C*3 ^
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten määriteltiin patenttivaatimuksessa 1 ja "Het" on substituoima-ton pyridinyyli, pyrimidinyyli tai pyratsinyyli, tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, 30 tunnettu siitä, että joko (a) saatetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen deprotonoitu muoto, jolloin R1 ja R2 ovat kuten määriteltiin patenttivaatimuksessa 1 ja "Het1" on substituoimaton pyridinyyli, pyrimidinyyli tai pyratsinyyli, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen 35 kanssa, jolloin R on kuten määritettiin patenttivaatimuk- fifi 96859 sessa 1; tai (b) saatetaan kaavan (IV) mukainen oksiraani, jolloin R, R1, R2 ja "Het1" ovat kuten määritettiin patenttivaatimuksessa 1, reagoimaan joko 1H-1,2,4-triatsolin emässuolan kanssa tai 1H-1,2,4-triatsolin kanssa emäksen 5 läsnäollessa; ja mainittujen menetelmien (a) tai (b) jälkeen muutetaan tuote mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 Hec4 W ·φτ- C 10 jossa "Het4" on 2-pyridinyyli, 4-pyridinyyli tai 4-pyrimi-dinyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava CH3 15 F 20 jossa "Het4" on kuten edellä määriteltiin, saatetaan reagoimaan joko 1H-1,2,4-triatsolin emässuolan kanssa tai 1H- 1,2,4-triatsolin kanssa emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen tuote muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 -CONHNH2-ryhmäksi käsittelemällä esteriä hydratsiinilla; ja (iii) muutetaan mainittu -CONHNH2-ryhmä -NHC02(Cx_4-alkyyli)ryhmäksi saattamalla karboksyylihappohydratsidi aluksi reagoimaan typpihapokkeen kanssa, jolloin saadaan välituotteena atsidi, ja sen jälkeen käsitellään tämä C1_4- 10 alkanolilla; (b) muutetaan "Het":in -NHC02(C1.4-alkyyli)substi-tuentti aminosubstituentiksi hydrolysoimalla karbamaatti emäksisissä olosuhteissa; ja (c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farma- 15 seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tai B) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (IF) R1 R-0H V/ N/XM/\/\ 2 (IF> 20 \ / I HeC \ — vr E> V fcl jossa "Het2", joka on kiinnittynyt viereiseen hiiliatomiin rengashiiliatomin välityksellä, on jokin seuraavista: py-ridinyyli, pyrimidinyyli ja pyratsinyyli, ja "Het2" on sub- 25 stituoitu jollakin seuraavista: halogeeni, CN, NH2 tai -NH- C02(Ci^-alkyyli), joka sijaitsee rengashiiliatomissa, joka on rengastyppiatornin vieressä; ja R, R1 ja R2 ovat kuten edellä määriteltiin, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IG) 30 31 1 * R OK \/ /-v "X (IG) X \ 3 uy I 35 96859 64 jossa "Het3" on pyridinyyli-, pyrimidinyyli- tai pyratsi-nyyliryhmän N-oksidi, ja N-oksidisubstituentti sijaitsee "Het3":n rengastyppiatomissa, joka on sellaisen rengashii-liatomin vieressä, joka substituoidaan tässä menetelmässä, 5 ja mainittu "Het3"-ryhmä on toisaalta substituoimaton; ja R, R1 ja R2 ovat kuten edellä määriteltiin, reagoimaan N, N-dimetyylikarbamoyylikloridin kanssa ja joko trimetyylisilyylisyanidin tai kaliumsyanidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (IF) mukainen yhdiste, jossa 10 "Het2" on syanosubstituoitu; ja mainitun menetelmän jälkeen suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampia seuraavista vaiheista: (i) erotetaan haluttu paikkaisomeeri; (ii) tehdään edellä mainittu vaihe (a) ja/tai (b); 15 ja (iii) muutetaan kaavan (IF) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 R2 deprotonoitu muoto reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 10 n n y (III) V=N R jossa R on kuten edellä määriteltiin, tai 15 (2) saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV tai VI <\X , ,, ].V
20 Her ta± He cL R R \ (IV) (VI) 25 jossa Y on lähtevä ryhmä, reagoimaan joko 1H-1,2,4-triat-solin emässuolan kanssa tai 1H-1,2,4-triatsolin kanssa emäksen läsnäollessa, joiden menetelmien 1 tai 2 jälkeen seuraa mahdollisesti yksi tai useampia seuraavista vaiheista: 30 (a) muutetaan "Het":ssä oleva syanoryhmä -NHCOjjiCi. 4-alkyyli)ryhmäksi seuraavalla vaiheittaisella menettelyllä: (i) joko käsitellään syanoyhdistettä C1.4-alkano-lilla happamissa olosuhteissa tai hydrolysoidaan syanoyh-35 diste happamissa tai emäksisissä olosuhteissa vastaavan ,1 ! tA.i il 11 Iita» ' < 96859 63 karboksyylihapon muodostamiseksi, ja sen jälkeen esteröi-dään se käyttäen C1.4-alkanolia happamissa olosuhteissa sy-anoryhmän muuttamiseksi -CO^C^-alkyyli )ryhmäksi; (ii) muutetaan mainittu -C02(C1_4-alkyyli )ryhmä
6. Yhdiste, jolla on kaava IV tai VI R T Hec R 15 (IV) (VI) jossa R, R1, R2 ja "Het1" ovat kuten määriteltiin patenttivaatimuksessa 1 ja Y on lähtevä ryhmä. IR 1 ' »»>» Iti II (.»·! *» 96859 67
FI893809A 1988-08-13 1989-08-11 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi FI96859C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819308A GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-08-13 Triazole antifungal agents
GB8819308 1988-08-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893809A0 FI893809A0 (fi) 1989-08-11
FI893809A FI893809A (fi) 1990-02-14
FI96859B FI96859B (fi) 1996-05-31
FI96859C true FI96859C (fi) 1996-09-10

Family

ID=10642109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893809A FI96859C (fi) 1988-08-13 1989-08-11 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5116844A (fi)
EP (1) EP0357241B1 (fi)
JP (2) JPH0786100B2 (fi)
KR (1) KR930002729B1 (fi)
CN (1) CN1029231C (fi)
AP (1) AP104A (fi)
AR (1) AR246963A1 (fi)
AU (1) AU602638B2 (fi)
BG (1) BG60865B1 (fi)
CA (1) CA1341325C (fi)
CY (1) CY1968A (fi)
CZ (1) CZ284318B6 (fi)
DD (1) DD284010A5 (fi)
DE (1) DE68913105T2 (fi)
DK (1) DK172471B1 (fi)
ES (1) ES2062009T4 (fi)
FI (1) FI96859C (fi)
GB (1) GB8819308D0 (fi)
HK (1) HK1000320A1 (fi)
HU (2) HU205348B (fi)
IE (1) IE61412B1 (fi)
IL (1) IL91231A (fi)
IN (1) IN175438B (fi)
IS (1) IS1586B (fi)
LV (1) LV10714B (fi)
MA (1) MA21610A1 (fi)
MX (1) MX17169A (fi)
MY (1) MY105092A (fi)
NO (1) NO174101C (fi)
NZ (1) NZ230283A (fi)
OA (1) OA09126A (fi)
PE (1) PE1591A1 (fi)
PL (2) PL163756B1 (fi)
PT (1) PT91440B (fi)
RO (1) RO108453B1 (fi)
RU (2) RU1836366C (fi)
SK (1) SK476189A3 (fi)
YU (1) YU47093B (fi)
ZA (1) ZA896151B (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU620342B2 (en) * 1987-09-24 1992-02-20 Philip Morris Products Inc. Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5493024A (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Dowelanco 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
SE508401C2 (sv) * 1993-06-09 1998-10-05 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
US5807854A (en) * 1995-08-02 1998-09-15 J. Uriah & Cia. S.A. Pyrimidone derivatives with antifungal activity
CA2201478A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia S.A. New carboxamides with antifungal activity
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
ES2159488B1 (es) * 2000-03-07 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica.
FR2814073B1 (fr) * 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
IN2014MN01560A (fi) 2006-08-07 2015-05-08 Palau Pharma Sa
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
WO2011003528A2 (de) * 2009-07-08 2011-01-13 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte phenyl(oxy/thio)alkanol-derivate
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
DK2563771T3 (en) * 2010-04-24 2016-02-29 Viamet Pharmaceuticals Inc Metalloenzyminhibitorforbindelser
EP2632903A4 (en) * 2010-10-28 2014-11-26 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMHEMMERVERBINDUNGEN
RU2478106C2 (ru) * 2010-11-25 2013-03-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US20140350252A1 (en) 2011-02-21 2014-11-27 Nitin Maheshwari Process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
KR101731155B1 (ko) 2011-06-15 2017-04-27 신톤 비.브이. 안정화된 보리코나졸 조성물
KR101912848B1 (ko) * 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
JP6159318B2 (ja) * 2011-06-19 2017-07-05 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
JP6223329B2 (ja) 2011-06-23 2017-11-01 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素化合物
TWI658039B (zh) * 2011-07-08 2019-05-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
RU2014149993A (ru) 2012-05-11 2016-07-10 Сипла Лимитед Фармацевтическая композиция
CN102796087B (zh) * 2012-09-04 2015-04-15 西南大学 香豆素三唑醇及其制备方法和用途
US20150246898A1 (en) * 2012-09-12 2015-09-03 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
NZ706764A (en) 2012-10-15 2017-11-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for the preparation of voriconazole and analogues thereof
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
WO2016050769A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives useful as fungicides
ES2776241T3 (es) 2015-05-18 2020-07-29 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compuestos antifúngicos
MX2020014203A (es) 2018-06-21 2021-05-27 Yumanity Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos.
CN115650925B (zh) * 2022-09-07 2024-09-24 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8307232D0 (en) * 1983-03-16 1983-04-20 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPS6360975A (ja) * 1986-06-23 1988-03-17 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー 抗真菌性カルビノ−ル類
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
FI893809A (fi) 1990-02-14
CN1040795A (zh) 1990-03-28
PL162953B1 (pl) 1994-01-31
IE61412B1 (en) 1994-11-02
CY1968A (en) 1997-09-05
ES2062009T4 (es) 2006-07-01
DE68913105D1 (de) 1994-03-24
BG60865B1 (bg) 1996-05-31
AU3893089A (en) 1990-03-22
LV10714B (en) 1995-12-20
US5116844A (en) 1992-05-26
OA09126A (fr) 1991-10-31
JP2713394B2 (ja) 1998-02-16
NO893248L (no) 1990-02-14
HU211511A9 (en) 1995-11-28
IS3499A7 (is) 1990-02-14
BG89519A (bg) 1993-12-24
IL91231A (en) 1994-08-26
SK280775B6 (sk) 2000-07-11
NO174101B (no) 1993-12-06
MA21610A1 (fr) 1990-04-01
PT91440B (pt) 1995-05-04
KR930002729B1 (ko) 1993-04-09
NZ230283A (en) 1991-02-26
DD284010A5 (de) 1990-10-31
CN1029231C (zh) 1995-07-05
AU602638B2 (en) 1990-10-18
CZ284318B6 (cs) 1998-10-14
HK1000320A1 (en) 1998-02-27
HUT52089A (en) 1990-06-28
NO893248D0 (no) 1989-08-11
PL163756B1 (pl) 1994-04-29
GB8819308D0 (en) 1988-09-14
US5364938A (en) 1994-11-15
ZA896151B (en) 1991-03-27
DK394589D0 (da) 1989-08-11
CA1341325C (en) 2001-12-11
AR246963A1 (es) 1994-10-31
AP104A (en) 1990-11-02
MY105092A (en) 1994-08-30
DK394589A (da) 1990-02-14
CZ476189A3 (cs) 1998-09-16
EP0357241B1 (en) 1994-02-16
KR900003157A (ko) 1990-03-23
PE1591A1 (es) 1991-03-16
DK172471B1 (da) 1998-09-07
JPH0786100B2 (ja) 1995-09-20
EP0357241A1 (en) 1990-03-07
MX17169A (es) 1993-08-01
FI893809A0 (fi) 1989-08-11
IE892582L (en) 1990-02-13
IS1586B (is) 1996-03-01
IL91231A0 (en) 1990-03-19
RU2095358C1 (ru) 1997-11-10
RU1836366C (ru) 1993-08-23
LV10714A (lv) 1995-06-20
JPH02104583A (ja) 1990-04-17
SK476189A3 (en) 2000-07-11
JPH07173154A (ja) 1995-07-11
HU205348B (en) 1992-04-28
YU158789A (en) 1991-04-30
PT91440A (pt) 1990-03-08
RO108453B1 (ro) 1994-05-31
IN175438B (fi) 1995-06-17
ES2062009T3 (es) 1994-12-16
FI96859B (fi) 1996-05-31
YU47093B (sh) 1994-12-28
AP8900135A0 (en) 1989-10-31
NO174101C (no) 1994-03-16
DE68913105T2 (de) 1994-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96859C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
JP3787307B2 (ja) Ｎ置換カルバモイルオキシアルキルアゾリウム誘導体
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
PL169332B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL
US6300353B1 (en) Azoles for treatment of fungal infections
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
EP0829478A2 (en) N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
IE55233B1 (en) Triazole antifungal agents
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
US5962686A (en) N-benzylazolium derivatives
DK160091B (da) 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte
JPS6346074B2 (fi)
EP0055059B1 (en) Diazole and triazole derivatives, processes for their preparation and anti-microbial compositions containing them
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents
HRP970479A2 (en) N-benzylazolium derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.