CZ476189A3 - Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu - Google Patents

Description

Oblast techniky 'ί * Vynález se týká triažolových derivátů, způsobů

T. přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako •'1= antifungálních činidel. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží meziprodukty používané při provádění postupů přípravy těchto nových sloučenin.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří nové triazolové deriváty obecného vzorce I :

(I) a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, ve kterém znamená :

R fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího halogeny a skupinu CF-j, r! představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, o

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

Het, který je připojen na sousední uhlíkový,atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu. , a pyrazinylovou skupinu, , přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogěnem, skupinou CFg, CN,

NHj, nebo -NHCÓjA-lk; _ř kde Alk je alkylová skupina obsahující

- ; . ... ..... ...

až 4 atomy, uhlíku^ ' y ₍

V případě; že je zbytek Het substituován, potom v

obsahuje ve výhodném provedení jeden.nebo dva substituenty,^x > . · F < * „ ' ’ T* _t , · . - - 5 , nej výhodněj i -jedeň ⁽ subst ituent. - ‘ ' ’ j, . , '· v ' . i ' ' .

’ Výše uvédeným halogenem může být fluor, chlor, brom nebo j od .· * · · ' • ¹ , j, - ; ·

Alkylové a^alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou mít přímý ňebo rozvětvený. řetězec.

Substituovanou fenylovou skupinou ve významu ? * substituentu R může být například 2-f luorfenylová,. skupina,' 2-chlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina,

2-jodfenylová skupina, 2-trifluormethylová skupina,

2,4-dichlorfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-čhlor-4-fluorfenylová skupina, 2-fluor-4-chlorfenylová skupina, 2,5-dif luorfenylováskupina, 2,4,6-trifluor-fenylová skupina nebo 4-brom-2,5-difluorfenylová skupina.

Ve výhodném provedení je ve sloučeninách podle vynálezu Het zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu,, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, .i.

přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF^ nebo NH2.

V tomto směru jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovánajedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, a skupiny CF-j, CN, NH2 ^a -NHCC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Rovněž jsou výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny CN, NH2 a -NHCt^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

V uvedeném obecném vzorci I představuje Het výhodně 2-pyridinylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo

4-pyrimidinylovou skupinu.

Ve sloučeninách podle vynálezu,představuje R ve výhodném provedení fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi halogenovými substituenty, výhodně fluorem nebo chlorem, nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma halogenovými substituenty, výhodně fluorem nebo

Μ*¹ i mpMjl i· chlorem.

Rovněž jsou výhodné sloučeniny podle.vynálezu, ve

L ' ' 4 kterých R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu,

2’,4-dichlorfenylovou skupinu,. 2-fluorfenylovou skupinu.nebo

2-chlorfenylovou skupinu, nejvýhódněji'R představuje

2,4-difluorfenylovou skupinu. , z ' ' . ' ·> Ί .

- f .

Ve sloučeninách obecného vzorce I představuje R^ í' '·-.· · — - - - - <···· ,. - .

výhodně methylovou skupinu a R. znamená atom vodíku nebo * methylovou skupinu, nejvýhódněji R¹ představuje methylovou skupinu a R .znamená atom vodíku.',

Jako konkrétní přiklad výhodných , sloučenin*: podle uvedeného Vynálezu je možno, uvést následující sloučeniny

Λ · ' rt .

obecného vzorce I :

2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, . · .

”2-(2,4-difluórfenylj-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol—1 - y1) butan-2-ol',

2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-'(1H-12,4¹ .,1

-triazol-l-yl)butan-2-ol, Λ '/ _<( · · a farmaceuticky přijatelné soli odvožené od těchto _L sloučenin. ’

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém'

R představuje atom vodíku, jsou sloučeniny, které mají ! ' (2R,3S)-konfiguraci, to znamená

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.

Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prostředku ¹ -------obsahujícího tuto sloučeninu jako léčiva.

Do rozsahu vynálezu rovněž patří použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu pro přípravu antifungálního činidla.

Podstata způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od'těchto sloučenin spočívá podle vynálezu v tom, že se do reakce uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II :

R¹

I

.....Het¹——CH - ......... '......(II) ve kterém mají .

R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora a Het¹ představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž Het¹ je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou

«Ρ5—<

‘βΜ)***!·*******·*' obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF-j nebo CN·/· 4 ,, ' ' .

se sloučeninou obecného vzorce III : .

, . - (^HI) ' * * 'í • Λ ’ ,

-¹- * ve kterém R má stejný význam jákó bylo uvedeno výše, přičemž potom popřípadě následuje.jeden nebo několik následujících stupňů : . v , '. _ř ¹. i^J * ^; . V .··. * J 'T? . .··. - ;

i (a) konverze kyáňoskupiny přítomné na zbytku Het na,,;

skupinu -NHCO^Alk, kde Alk.je alkylová skupina obsahující >

<*·, /¹ ' f^L’ -w až 4 atomy uhlíku, provedená následujícím způsobem h - -j- rr ‘ ' / , ' . ' f-. '· · ' , (i), buďto ;Sé, zpracuje uvedená kyanpsloučenina . ' ¹ J ^f .(· · .· '' . I ' í ‘'l alkanolem obsahuj ícím 1 až,, 4 atomy uhlíku za kyselých podmínek nebo se provede hydróíýzá uvedené' kyanosloučeniny v ... u: ·,' * Λ ' za kyselých podmínek nebo bazických podmínek za, vzniku odpovídající karboxylóyé kyseliny přičemž následuje'.i *, ešterifikace,této karboxylové kyseliny alkanolem obsahujícím 1 až 4 .atomy uhlíku za kyselých podmínek, čímž se převede kyanoskUpina-na skupinu -CC^Alk,, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1'až.4 atomy uhlíku, - .7 ' (ií) tato skupina -Ct^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4. atomy uhlíku sé převě.de na skupinu -COŇHNH₇ zpracováním tohoto esteru hydrazinem, a (iii) tato skupina -CONHNH2 se potom převede na skupinu -NHCC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku reakcí tohoto hydrazidu karboxylové kyseliny nejdříve s kyselinou dusitou za vzniku azidové sloučeniny jako meziproduktu a potom zpracováním této sloučeniny alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, , (b) konverze skupiny -NHCC^Alk, kde Alk představuje

-Ό < ~3

Γ S _{3 G} Λ >

ο = C <*>

Ο

Ο

UTť c;

ο<

<£ι ί->

alkylovou skupinu obsahující Taž 4 atomy uhl.íku, na zbjtku Het na aminoskupinu hydrolýzou tohoto karbamátu za bazických podmínek, (c) konverze aminoskupiny na zbytku Het na halogenový substituent provedená nejdříve reakcí této aminoskupiny s kyselinou dusitou za vzniku diazoniové soli jako meziproduktu, přičemž následuje zpracování tohoto produktu podle potřeby :

(i) s chloridem měďným nebo bromidem mědným, čímž se do tohoto produktu zavede chlor nebo brom, (ii) s jodidem draselným, čímž se do tohoto produktu zavede jod, nebo (iii) s fluoroboritou kyselinou, přičemž následuje tepelný rozklad takto získaného diazonium-fluoroborátu jako meziproduktu, čímž se do této sloučeniny zavede fluor, á (d) konverze sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ve výhodném provedení se tento postup provádí při teplotě v rozmezí od -80 ’C do -50 ”C, nejvýhodněji při teplotě asi -70 *Ci - .. .. ... _ ..... , .

Uvedenou deprotonovanou formou je ve výhodném provedení lithná, sodná nebo draselná sůl sloučeniny obecného vzorce II.

Podstata druhého způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelných solí 1 2 odvozených od těchto sloučenin, ve kterém R, R , R a Het mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV nebo VI :

R¹ R²

< I ohV ' Het¹ nebo (IV)

R (VI) ve kterém :

7 1

R, R , R a Het^A mají stejný význam jako bylo uvedeno ,_t shora, a ,

Y představuje odštěpitelnou skupinu, r ¹ ’ . J·' _t uvádí do reakce,buďto s bazickou;solí 1H-1,2,4-triažolu nebo s 1H-1,2,4-triazolem'v přítomnosti bazické látky, přičemž potom popřípadě následuje jeden nebo více stupňů (a) až (d) definovaných výše.

Ve výhodném provedení tohoto postupu se použije sloučeniny obecného vzorce VI, ve které Y představuje chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupinu obsahující 1-až 4 atomy uhlíku nebo epoxidové sloučeniny obecného vzorce.IV.

Uvedenou bazickou solí 1H-1,2,4-triazolu je ve ^: výhodném provedení sodná sůl nebo tetra-n-butylamonná sůl, přičemž uvedenou bazickou látkou použitou současně S 1H-1,2,4-třiázolěm je výhodně uhličitan sodný nebo draselný.

Podle jednoho z konkrétních výhodných provedení se podlé vynálezů připravuje sloučenina obecného vzorce IF :

• ; . i

I

(IF) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém znamená :

Het^, který je připojen na sousední uhlíkový atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het^ je substituován jedním atomem halogenu, skupinou CN, NH₂ nebo -NHCO₂Alk, kde Alk představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou umístěné na uhlíkovém atomu v kruhu sousedícím s dusíkovým atomem v kruhu, a

Ř, r! a R“ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IG :

- (IG) ve kterém : . . .........

Het^ znamená N-oxid pyridinylové skupiny, pyrimidinylové skupiny nebo pyrazinylové skupiny, přičemž tento N-oxidový substituent je umístěn na dusíkovém atomu v kruhu zbytku Het^ sousedícím s uhlíkovým atomem, který se

X, má tímto postupem substituovat, a tato skupina Het je jinak nešubstituovaná, a

19' ¹ + .

R, R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, uvádí do reakce ,s Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridem a buďto* t trimethylsilylkyanidem nebo kyanidem draselným za vzniku sloučeniny obecného vzorce IF, ve kterém Het představuje kyanoskupinu, načež popřípadě následuje jeden nebo více následujících stupňů ; .

(i) oddělení požadovaného regioisomeru (ii) jeden nebo více stupňů (a), (b) a (cj .uvedených * výše,,a ¹ · , (iii) převedení sloučeniny obecného vzorce IF na farmačeuticky přijatelnou sůl..·........ „_r.,

Ve výhodném provedení se tento postup provádí žá použití N,N-dimethylkarbamoylchloridu a trimethylsilylkyanidu.

Shora.uvedený postup využívající jako výchozích látek ' sloučenin obecného vzorce IV nebo VI je možno ve výhodném provedení použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce : ^f

F nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, ve kterém Het⁴ představuje 2-pyridinylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo 4-pyrimidinylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce :

ve kterém Het⁴ má stejný význam jako bylo shora uvedeno v tomto nároku, uvádí do reakce buďto s bazickou solí 1H-1,2,4-triazolu nebo s 1H-1,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž takto získaný produkt se případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Postup podle vynálezu je možno-výhodně aplikovat na . přípravu sloučenin obecného vzorce Γ nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, ve kterém mají R, R¹ a R² stejný význam jako bylo uvedeno shora a Het představuje nesubstituovanou pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) buďto do reakce uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II definovaná výše, ve které R¹ a R^z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a Het

před stavuj e nesu bsti tuovanou pyr i‘d i ny Idvou^š kup i inu ’' ''^n,r l pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše, ve kterém má R Stejný význam jako bylo uvedeno shora, , :- (b) nebo se do reakce uvádí oxiranová sloučenina obecného,vzorce IV definované výše, ve kterém mají R, R ,

R^ a HetV stejný¹ význam jako bylo uvedeno ve výše uvedeném stupni (a), buďto š bazickou solí ÍH-1,2,4-triazólu nebo s- 1H-1,2,4-třiazolem v přítomnosti bazické látky, ,, .· ' r . _L . '1 ' . · .přičemž;po provedení-těchto postupů (a) nebo (b) popřípadě ^J í ^k #> *1' ' , následuje’převedení.takto.získaného produktu na / , ' y -í{. * · · ' . '·farmaceuticky přijatelnou sůl. . ' - ’ ··..

obecného rozsahu Uvedeného vzorce IV, VI, IX vynálezu rovněž náleží nébo X' sloučeniny

(X) (IX) ^r ve kterém :

R, R¹ a R² mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

Het¹ představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž tento zbytek Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CFj nebo CN, a

------Y—představuje -odštěpitelnou.-skupinu.,___________________ jako meziprodukty postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I. Výhodným meziproduktem je sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Y představuje chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinami, které tvoří netoxické soli, přičemž mezi tyto soli je možno zařadit hydrochlorídy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, hydrogensírany, fosforečnany nebo hydrogenfosforečnany, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, vínany, citráty, glukonáty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty

...a p-toluensulfonáty..,,........

V dalším popisu bude postup přípravy sloučenin podle vynálezu popsán podrobněji.

(1) Sloučeniny obecného vzorce IA :

.

V V·»':

w-

(IA)

ve kterém

- Λ

R, R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno l· u obecného vzorce I, a

Het¹ znamená pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou τ ·Λ skupinu a pyrazinylovou skupinu, které jsou všechny popřípadě substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo ......

kyanoskupinou, je možno,připravit pomocí následujících metod :

Metoda (a) :

Het¹—CH i

r² (ií)

1) silná báze / rozpouštědlo —-“► (IA) ²⁾ —N R (III) ve které :

1

R,, R , R a Het stejný význam jako bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce IA.

V obvyklém provedení podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II deprotonuje přidáním zhruba jednoho ekvivalentu vhodné silné bazické látky, jako je například lithiumdiisopropylamid, a takto získaná sůl (ve výhodném provedení lithná, sodná nebo draselná sůl) se podrobí reakci in šitu s ketonem obecného vzorce III. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -80 C do -50 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě -70 ^eC, a ve 'vhodném Organřckém rozpouštědle -,—j ako-j e- napři klad____________________ tetrahydrofuran nebo diethylether, přičemž se používá inertní atmosféry, například, atmosféry dusíku nebo argonu.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II představují buďto známé sloučeniny nebo sloučeniny, které je možno připravit běžnými postupy (viz. dále uvedená příkladová část) .

Výchozí látky obecného vzorce III představují buďto známé sloučeniny (vi2. například evropské patenty EP-A-44605, EP-A-69442 nebo patent Velké Británie A-1464224).

Alternativní postup přípravy sloučenin obecného vzorce ΓΑ-ilustr-uje následuj icí-reakční. schéma .....

Metoda (b)

ve kterém : ,

R, r1, R² a Het³· stejný význam jako bylo uvedeno ·> y τ * ·' * '· * / ' > . .. . , , u sloučeniny obecného vzorce IA a

Y představuje odštěpítelnou skupinu, jako je například , \ ¹ ' * , ·.< ' l'· · .

’atom·chloru nebo bromu nebo alRahsulf.onyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (například methansulfonylóxyskupinaj. > .

Jako ilustrativní, příklad vhodných solí 1H-1,2,4-triazolu s bázemi je možno uvést soli s alkalickými kovy (s výhodou se .používá sodná sůl) a tetraalkylamonné soli (ve výhodném provedení se používá tetra-n-butylamonná sůl, viz. patent Spojených států amerických ě. A-4259505).

Tato reakce se ve výhodném provedení provádí za použití epoxidu obecného vzorce IV jako výchozí sloučeniny. Pokud sě při této reakcí používá jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce VI je pravděpodobné, že reakční mechanismus si za daných reakčnich podmínek vynutí alespoň částečné vytvoření epoxidu obecného vzorce IV in šitu.

V tomto ohledu je tedy tento postup obdobný postupu, při kterém se jako výchozí látky použije epoxid obecného vzorce IV.

Při použití soli 1H-1,2,4-triazolu s bazickou látkou se tato reakce obvykle provádí při teplotě pohybující se od —teplOty-místnosti- do 1QCH--G; -ve—výhodném -provedení—při:.___ teplotě přibližně 60 ’C, jestliže se použije sodné soli 1H-1,2,4-triazolu, a ve výhodném provedení při teplotě místností jestliže se použije odpovídající tetra-n-butylamonné soli, přičemž se tato reakce provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran,

V alternativním provedení je možno tuto reakci provést za použití 1H-1,2,4-triazolu v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, ve výhodném provedení při teplotě od 50 “C do 100 °C, přičemž se tato reakce provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo methanol.

Meziprodukty obecných vzorců IV a VI je možno připravit běžnými metodami podle dosavadního stavu techniky, což je například uvedeno v příkladové části, přičemž tento postup je možno celkově ilustrovat pomocí následujících reakčnich schémat A a B :

A ;

Schéma

(H)

R¹

Het¹-CH

I

R²

Q ϊι

t.

(IV) ve kterém :

R, r!, a Het^ stejný význam jako y obecném vzorci TA a , ' · · ' ,. ' ' , *Y představuje odštěpitelnou .skupinu, ve výhodném provedení atom chloru nebo bromu.

.

’ i·· ,i

V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce II deprotonuje přidánírii zhruba jednoho ekvivalentů vhodné silné báze, například lithiumdiisopropylamidu a vzniklý meziprodukt, kterým-je organokovová sloučenina, se nechá in sítu reagovat se sloučeninou obecného vzorce V. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -80 “C do -50 “C, ve výhodném provedení při teplotě okolo -78 “C, a ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, přičemž se používá inertní atmosféry, například dusíku nebo argonu. Takto vzniklý meziprodukt obecného vzorce VI není nutno oddělovat. Po určité době promíchávání reakční směsi při vyšší teplotě (například při teplotě místnosti) se tento meziprodukt cyklizuje in šitu na oxiranovou sloučeninu obecného vzorce IV.

Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X představuje ?

atom 'chloru-nebo bromu-—je-možno- rovněž „připravit , reakcí. ____ epoxidu obecného vzorce IV s příslušnou halogenvodíkovou sloučeninou za bezvodých podmínek nebo postupem podle následujícího reakčního schématu B, přičemž v tomto schématu mají R, R¹, /a Het¹ stejný význam jako v obecném vzorci IA a X představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu nebo methansulfonyloxyskupína.

Τ'

Schéma Β

epoxidace

epoxidace

(IVA).

(R²=H)

V obvyklém provedení se sloučeniny obecných vzorců VII, IX a X připraví přímo z esteru obecného vzorce VII reakcí s organokovovým meziproduktem, který se získá vhodným způsobem deprotonací sloučeniny obecného vzorce

Het¹-CH₃ nebo Het¹-CHR¹R² (sloučenina obecného vzorce II), ve kterých mají Het^, R‘ a R² srejný význam jako_bylo uvedeno u obecného vzorce IA, působením přibližně jednoho ekvivalentu vhodné silné bazické sloučeniny, jako je například lithiumdiisopropylamid. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -80 “C do -50 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně -70 ’C, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, přičemž se používá inertní.atmosféry, jako je například dusík nebo argon.

Ve shora uvedeném reakčnim schématu to sice není naznačeno, ovšem sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX, ve kterých Het¹ představuje 3-pyridinylovou skupinu nebo

5-pyrimidinylovou skupinu a R a mají stejný význam jako v obecném vzorci IA, je možno vhodným způsobem připravit rovněž z esteru obecného vzorce VII reakcí s organokovovým derivátem získaným deprotonací sloučeniny obecného vzorce :

(HC nebo N

CO₂Alk ve kterém :

r! představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4

Ě,· atomy uhlíku, a.

Alk je alkylová skupina obsahující; 1 až 4 atomy uhlíku, prováděnou in šitu., přičemž sě použije· obdobného postupu· jako v* předchozím odstavciMeziprodukt, kterým je β-ketoester, získaný po zpracování reakční směsi se potom ¹ podrobí hydrolýze a dekarboxyláči působením vhodné silné minerální kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina . I chlorovodíková,, což se provádí, ve výhodném provedení při., teplotě varu použitého rozpouštědla pod_: zpětným/ chladičem, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce Vílí . . , ’ nebo IX. , .· . ' .-• V- alternativním.provedení jé možno sloučeniny obecných vzorců TX a X připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII, jresp. IX, s přibližně 1 ekvivalentem vhodné bazické , látky i jako je například hydrid sodný, přičemž v další fázi se provede alkyláce vzniklého karbaniontu in šitu působením \ vhodného alkýlačního činidla. Tato.reakce se. obvykle provádí , při teplotě v rozmezí od 0 “C do teploty místnosti ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například ^J J·

N,N-dimethylformamid. _ · ,

Alkyláee sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX se ve ý výhodném provedení provádí za podmínek fázového přenosu, například za použití systému hydroxid sodný/hydrogensíran tetrabutylamonný/voda/chloroform/Alk-X, kde X je ve výhodném provedení jod, při teplotě'pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, obvykle při teplotě místnosti.

Epoxidace ketonů obecného vzorce IX nebo X se provádí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například postup používající dimethyloxosulfonium23 methylidu (viz. například J.A.C.S. [1965], 87, 1353) nebo chlormethyllithia (viz. například Tet. Lett. [1965], 795).

(2) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zbytek Het je monosubstituován kyanoskupinou nacházející se na uhlíkovém atomu v kruhu, který sousedí s dusíkovým atomem v kruhu, přičemž Het představuje pyridinylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu a R, R a R mají stejný význam jako v -obecném—vzorci—I,—se -nej-vhodněj -i -př-i-pra-v-í-^z- - -——< - - --—- nesubstituovaných prekurzorů (obsahujících nesubstituovaný zbytek ve významu symbolu Het) postupem, který je znázorněn' následuj ícím schématem C :

7( >+«- τ— ι. > —|.ι ι

Schéma C

Wfr»'

(CH₃)₂NCOC1 ▼

« I

N(CH₃)₂ (ID) (CH₃)₃SiCN nebo KCN

'“(ΙΕ)' '

V tomto schématu je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Het znamená pyridinylový zbytek, přičemž obdobný postup je možno použít pro všechny další významy symbolu Het uvedené výše, přičemž tento zbytek Het musí obsahovat v kruhu alespoň jeden nesubstituovaný uhlíkový atom sousedící s N-oxidovaným atomem dusíku v kruhu.

Tento výše uvedený postup je vhodný zejména pro sloučeniny, ve kterých Het představuje pyridinylový nebo pyrimidinylový zbytek.

Podle charakteru použitého.zbytku Het. a/nebo místa jeho napojení mohou při tomto postupu vzniknout dva regioisomery. Tyto regioisomery je možno v případě vzniku oddělit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například sloupcová chromatografie.

V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce IB oxiduje na N-oxid obecného vzorce IC. Tato reakce se výhodně provádí za použití 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě

A v řozmezí od 0 C do'teploty varu reakční směsí pod zpětným chladičem, výhodně přitteplotě místnosti. Oxidaci je možno V alternativním provedení'provést peroxidem vodíku ve vhodné alkanoivé kyselině obsahující 1 až'4, atomy uhlíku', jako .je například kyselina octová. , . ' i*

Zpracováním N-ox-idu obecného Vzorce IC .

N.N-dimethylkarbámoylcHloridem a potom buďto / 'trimethyišilylkyanidem nebo kyanidem draselným, což ,se — ·' : -,,-..7-,. ..7_f ..... 'Ví... ' .. . .. ... .... ... ' '> ; ' .· .9...7 provede postupem podlé* W.K/ Fife a kol.:} J.- ·' Ořfj? ‘ Chem\ 1,48, ''‘1375. (1983·)^ Λ·’ Heter ócy cle š-.' 22, 1121 (1984)., še’získá kyanosubstituovaná sloučenina obecného-vzorce IE. Tato / reakce se výhodně provádí ,Za použití’N,Ň-diměthýTkařbámóyl·'chloridu;a trimethylsilylkyanidu v dichlormethanu při. _Λ teplotě;místnostipřičemž je možno tuto. reakci rovněž provádět postupně, t. zn. nejprve přidáním

N.N-dimethylkarbamOylchloridu k, N-oxidu, přičemž po určité •l · H), j > . .

době, kdy · se reakční směs promíchá, následuje přídavek •trímethyTsilylkyanidů.·.:, . .. . ’ (3) Další' sloučeniny obecného .vzorce T je možno připravit . , .ř - , _s 'V* z jiných slóučénin obecného vzorce.I vzájemnou výměnou, _g ' J '* · ? ,⁴· ..

funkčních skupin následujícím způsobem’^-; . < ^{1 4} (aj Kyanoskupinu připojenou-na zbytek Hět je možno převést na skupinu -NHCt^Alk, ve které Alk je alkyl Obsahující 1 až 4 atomy uhlíku následujícím postupným způsobem : .... .. ..

(i) Výchozí kyanosloučenina se nejprve podrobí reakci s alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, například s methanolero, v kyselém prostředí, obvykle za varu pod zpětným chladičem, čímž se kýanoskupina převede na alkoxykarbonylovou skupinu. ,, ’ i

Alternativně se hydrolýzou kyanosloučeniny za běžných kyselých nebo zásaditých podmínek získá odpovídající karboxylová kyselina, kterou je potom možno esterifikovat za kyselých podmínek alkánolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.

(ii) Esterová skupina se převede na skupinu -CONHŇH2 reakcí esteru s hydrazinem. (ve výhodném provedení se použije hydrátu hydrazinu) ve vhodném organickém , r ozpouš t ed-ley—např í-kl-ad-w—a-l-kanolu—obsahu jí c-í-m- -l--až- 4 -at omy.....- -----uhlíku, jako je například isopropanol, při teplotě í pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, ve výhodném provedení při teplotě varu pod zpětným chladičem.

(iii) Skupina “CONHNH2 se převede na požadovanou skupinu -NHCC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku za podmínek Curtiusova přesmyku, t. zn.

reakcí tohoto hydrazidu karboxylové kyseliny s kyselinou dusitou, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 0_*C, přičemž takto získaný azid jako meziprodukt se zpracuje reakcí s alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, ve výhodném provedená za teploty varu pod zpětným chladičem.

... (b)- Substituent -.NHCC^Alk, kde .Alk. je. alkylová skupina......

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, na zbytku Het je možno převést na aminoskupinu hydrolýzou za bazických podmínek, například za použití vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v alkanolu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku (například v ethanolu nebo isopropanolu) při teplotě varu pod zpětným chladičem.

(c) Aminoskupinu na zbytku Het je možno převést na atom halogenu tak, že se nejprve provede reakce s dusitanem

-ΐ·1ι«.ΐΜ^«ίι. ,! _It, ---... . · u, .. . ,, ,______________. _ __d , _ ,

......Τ*ΓνιΙ|| 11' mil li 11 > ι·ί Hi H I ί I 11 sodným ve vodném roztoku vhodné minerální kyseliny, >

například ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, ve výhodném provedení při teplotě okolo 0 *C,' čímžse získá diazoniová sůl jako meziprodukt. Táto diazoniová sůl se potom dále zpracuje ;

(i) chloridem nebo bromidem měďným, čímž se na zbytek Het zavede atom chloru nebo bromu, (ii) jodidem draselným, čímž še na zbytek Het zavede atom. jodu, nebo ' (iii) kyselinou fluoroboritóu, čímž se vyšráží diazoniumfluoroborátkterý je, možno potom odfiltrovat, vysušit a tepelně rozložit, přičemž tímto způsobem se ha ·. · zbytek Het zavede atom fluoru. ., ' .

. ' 1 ' ' ' ’

I <

_r. · · v' * ’ ··- · v , .· ..... -. ...e , .

> , /

Všechhy výše uvedené reakce*jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, přičemž všechna reakční Činidla, reakční podmínky a postupy izolování požadovaných produktů mohou odborníci pracující v daném oboru jednoduše určit na základě znalostí a informaci z· literatury podle dosavadního stavu techniky a- následujících konkrétních příkladů provedení. ‘ . .

. . ¹ 9 ¹ .Pokud substituční R² je shodný se substituentem R.

M . ¹ i »1 ‘ potom sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jedno chirální centrum a mohou tedy existovat jako páry enantiomerů nebo jako diastereomerní páry enantiomerů.

V případě, že jsou zbytky R a R rozdílné, potom sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně dvě chirální centra označená v následujícím obecném vzorci hvězdičkou :

a mohou proto existovat ve formě nejméně dvou diastereomerních párů enantiomerů.

Do rozsahu uvedéného vynálezu náleží jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I tak i jejich směsi. Dělení těchto směsí je možno provádět běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako například frakční krystalizací, sloupcovou chromatografií něho“výsoceučrnnou^-kápaTinovOú'^_chrom'atOgrá'f ί'ί^-' směsí' stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich vhodných solí nebo derivátů.. Podle nej výhodnějšího postupu se individuální diastereomery nebo rozštěpené diastereomerní páry enantiomerů sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvě chirální centra připraví z rozštěpených meziproduktů, jak bude ilustrováno v následujících příkladech provedení.

Jak již bylo uvedeno patří mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku, takové sloučeniny, které mají (2R,2S)-konfiguraci, to* znamená obecný vzorec :

Zejména .výhodnými jednotlivými diastereomery jsou, jak již bylo uvedeno :

2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol—1-yl)butan-2-ol,

2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol.

*—v

29a

- 29a — * v 'MÍkHb 'i^ ' .Wlifl |ιΙ··ιι...>^

2-(2,4-difluorfenyl) - 3- (pyrimidin-4-yl).-l- (1H-1,2,4'triazol-1-yl)butan-2-ol, · . · a farmaceuticky přijatelné solí odvozené od těchto sloučenin. ^{1 1} ♦ · * W _r ,

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se snadno připraví, smísením roztoků obsahujících ekvimolárhí množství volné báze s požadované kyseliny. Sůl;se obvykle z roztoku vysráží a izoluje se filtrací,· nebo se z reakční' směsi izoluje odpařením rozpouštědla.

' ,11' ' ; j ' ' ' ' . i : . '' ' ‘

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli představují antífungální'činidla, která je možno použít k léčení nebo profylaxi fungálriíčh infekcí u· zvířat, -včetněvlidí .

* , *

Například je možno uvést, že jsou tyto sloučeniny vhodné k léčeni,, fungálních infekcí u lidí vyvolaných kromě jiného organizmy rodu Candida,· Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophytón, nebo infekcí šliznic vyvolaných.'Candida» i. albicans'(například candidiáža u dětí a_tvaginální candidiáza). Tyto sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž použít k léčbě šystemických fungálních infekcí vyvolaných například druhy Candida albicans, Cryptococcus neoformans, . ^! I

Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Cočcidioides, · ' <1 7

Paracpccidioidčs, Histoplasraa nébo Blastomýces. \

V ₍₁

U sloučenin podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že vykazují neočekávatelně dobrou účinnost proti klinicky důležitému druhu Aspergillus šp.

lití

Hodnocení antifpngální účinnosti uvedených sloučenin in vitro je možno uskutečnit stanovením minimálních inhibičních koncentrací (MIC), což jsou koncentrace testovaných sloučenin ve vhodném médiu, při nichž již

29b nedochází k množení příslušného mikroorganizmu. V praxi se toto stanovení provádí tak, že se série agarových ploten, z nichž každá obsahuje testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci, inokulujě standardní kulturou, například Candida albicans, a každá plotna se potom inkubuje 48 hodin při teplotě 37 °C. U každé plotny se potom zjišťuje, zda na ní došlo nebo nedošlo k množení houby a určí se hodnota MIC. Mezi další mikroorganizmy, které je možno k tomuto testu

..... -použít / náleží Aspergi-llus -fumi-gatus-, - Trichophyton spp. ,......

Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsis glabrata.

Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu in vivo je možno provést tak, že se myším ínokulovaným například Candida albicans nebo Aspergillus fumigatus, podá intraperitoneální injekcí, intravenózní injekcí nebo perorálně řada různých dávek testované sloučeniny. Účinnost testovaných sloučenin se zjistí na základě přežití ošetřené skupiny myší po uhynutí neošetřené skupiny myší. Zaznamená

4¹ se dávka, při které testovaná látka poskytuje ochranu proti lethálnímu účinku infekce (PD50)

Při použití v humánní medicíně je možno sloučeniny obecného vzorce. I a .jejich soli. aplikovat samotné, obvykle se ovšem podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou vybranou s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi. Například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí . nebo ovulí, v nichž jsou tyto látky obsaženy buďto samotné nebo ve směsi s nosičovými nebo pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících vonné přísady nebo barviva. Sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž podávat ve

29c formě parenterálních injekcí, například intravenózně,. íntramuskulárně nebo subkutánně. V případě parenterální aplikace se tyto sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, kteřý může obsahovat i další , , ^:ΐ· , * ' ' ' * látky,'například příslušné množství Solí nebo glukózy • ' ’· I k' isot oni žáci roztoku s'krví.' * ,· ¹¹ , Λ ' . í.

Při perorální nebó parenterální aplikaci v humánní medicíně se denní dávký antifuhgálně účinných sloučenin obecného¹ vzorce. jejich solí póhybuj í ód 0 ,01’d'ó '20 • , ¹ f miligramů/kilograni, přičemž tuto dávku je možno>podat buďto jednorázově nebo;ve formě několika dávek. Tyto tablety nebo • kapsle obsahující sloučeniny podlé vynálezu'ůřčěrié k podání *ve formě jeáťíě, dvou nebo více dávek, .obsahují od 5 ' j ' miligramů do 0., 5 ’ gramu účinné látky podle konkrétní potřeby .' Potřebnou dávku v daném konkrétním případě, která je ‘ 1nejvhodnější pro určitého pacienta,, stanoví v závislosti na věku, hmotnosti a odezvy pacienta na účinnou dávku v.každém pří padě ošetřuj ící lékař . ...Výše uvedené dávky představuj í ' i pouze příklad průměrného dávkování,'přičemž se mohou samozřejmě vyskytnout případy, kdy je zapotřebí použít vyšších nebo nižších dávek. Všechny tyto.případy'spadaji do rozsáhu uveděhého vynálezu. '

Alternativně je možno antífungálné účinné,sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli aplikovat ve formě čípku nebo pesaru nebo je možno je aplikovat místně - ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo prášku-. Například je možno tyto látky vpravit do krému tvořeného vodnou emulzí polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu, nebo je možno je v koncentraci od 1 do 10 % vpravit do masfového základu tvořeného bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem, popřípadě společně se stabilizátory nebo konzervačními l

29d přísadami‘

Dále bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že tyto sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² představují atomy vodíku a R a Het mají shora uvedený význam, vykazují antifungální účinnost u zvířat, přičemž jsou zejména účinné proti Aspergillus sp.

-------^Do-rozsahu-uvedeného-vyná-lezu—tedy—náiež-í—rovněž -i----farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo ředidlem.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředky obsahující tyto sloučeniny pro použití jako léčiva, zejména jako antifungální činidla.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prostředků obsahující tyto sloučeniny k přípravě antifungálního činidla.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží výše uváděné meziprodukty použité při postupu přípravy sloučenin podle vynálezu, přičemž tyto meziprodukty představují sloučeniny obecných vzorců IV, VI, IX a X.

29e *****

Příklady provedení vynálezu

TWÍ^***™Ki^H.. ...........— Sloučeniny podle vynálezu, postup, jejich přípravy · a meziprodukty používané při tomto postupu podle uvedeného, vynálezu budou v dalším ilustrovány s pomocí příkladů provedení, které mají pouze'ilustrativní charakter a nijak

X' ··.· . - ·' i' neomezují rozsah tohoto vynálezu. Všechny uvedené teploty jsou ve °C. j . '

Pří k laď	. ’·· - · , · . ·- -.· *’ * . , · ť
Postup.přípravy	U i ,· ť. -IL· 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-

.(ÍH-1,2,4-triázól-Í-ýl) bután-ž-olu? 7 i,,·

F

29f

F

- 30 li υΐνιιι>ι»»ΐΊ>βι—,··ι·.·ι». _Ύ<· ·.

(i) 2-(2,4-difluorf enyl)-2-(1-[pyridin-2-yl]ethyl)oxiran

L

K míchanému roztoku 3,18 g diisopropylaminu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C v atmosféře suchého dusíku přidá 19,7 ol 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu.

. Výsledný roztok se 0,17 hodiny míchá při teplotě -70 °C, pak 0,17 hodiny při teplotě 0 °C, načež se znovu ochladí na -70 °C

4· a během 0,08 hodiny se k němu přidá 3,37 g 2-ethylpyridinu. Výsledný Červeně zbarvený roztok se 0,33 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se při teplotě -70 °C pomocí injekční stříkačky přidá k míchanému roztoku 5,00 g 2-chlor-2',4^z-difÍuořacetofenonu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě -70 °C, pak 18 hodin při teplotě místnosti, •r ’ ¹ ‘ . ϊλ .

načež se k nšau přidají 4 ml vody a roztok Se odpaří. Olejovitý.

i 1 zbytek se roztřepe mezi 80 ml- vody a 100 ml dichlormethanu, orA s * ¹ , ganická vrstva se oddělí,¹promyje se 80 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 80 ml 2K kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé ' extrakty se $ roztokem hydroxidu-sodného zalkalizují na pH 12 a extrahují se třikrát vždy 75 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy sě vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu. Sloupec se vymývá ethylacetáteo. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 2,25 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté olejovité látky, která se přímo používá v nádedujícím reakčním stupni.

- 31 (i i) 2-(2,4-d ifluorfenyl )-3-( pyr idin- 2-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Směs 2,20 g produktu připraveného výše v odstavci (i) a 1,53 g sodné aoli 1H-1,2,4-triazolu v 15 mlN,N“diaethylform-amidu serza^—mí cháni‘re“hodin“zahřívá“na^-60“^GC a pák se^-odpaří & odparku se přidá 5Q ol vody a směs se extrahuje třikrát vždy 50 ol ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu, který se vymývá ethylacetátem. Po spojení a odpaření příslušných frakcí se získá 0,93 g diastereomerního páru A, který po krystalizací z etheru taje při 146 až 148 °C.

Analýza: pro C^H^F^O vypočteno 61,81 % C, 4,88 $ H, 16,96 % H; nalezeno 61,69 % C, 4,73 % K, 16,38 O.

Další elucí sloupce ethylacetátem- se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,63 g diastereomerního páru B sloučeniny uvedené v názvu, který po krystalizaci z etheru taje při 151 až 152 °C.

Analýza: pro gF^K^O .....

vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 % N; nalezeno 61,68 % C, 4,79 % H, 17,01 % N, ί

,. ' · .· Ί

Příklad 2 t

ϊ ¹

2- (2,4-difluorfěnyl)-3- (pyrídih-4-yl)-l- (1H-1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol

Metoda A

rovy produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3) jako elučního Činidla. Po spojení a odpaření příslušných frakcí se získá nejprve 0,22 g diastereomerního páru A sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po krystalizací z etheru při 161 až 163 °C, k

Analýza: pro ^γΗ^Ε^Ν^Ο vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 % N;

nalezeno 61,87 % C, 4,89 % H, 16,96 % N.

Další elucí směsí dichlormethanu a methanolu (97:.3) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,35 g diasterecmerního páru B sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po krystalizací z etheru při 156 až 158 °C.

Analýza: pro ΟιγΗ^Ρ^Μ^Ο vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 ΪΝ;

nalezeno 61,79 % C, 4,86 % H, 17,31 % M.

^etoda B

1) l(CH,})2CH]2^1, tetrahydrofuran

F

2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Postupem popsaným v příkladu l(i) se ze 40,4 g diisopropylaninu a 160 ml 2,5li roztoku n-butyllithia v hexanu v 800 ml suchého tetrahydrofuranu v atmosféře suchého dusíku připraví roztok lithiumdiisopropylamidu. k tomuto.roztoku se při teplotě -70 °C za míchání během 0,17 hodiny přikape 42,8 g 4-ethylpyridinu. Výsledný roztok se 0,33 hodiny;míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu během 0,33 hodiny přidá roztok 89,2 g l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-ti‘iazol-l-yl)ethanonu ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční roztok se dalěích 0,75 hodiny míchá při teplotě -70 °G, načež se k němu přikape 40 ml kyseliny octové. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a třikrát se extrahuje etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vodné promývací kapaliny se jednou extrahují ethylacetátem, organické fáze se spojí a po vysuěení síranem sodným se odpaří. _t

Zbytek se rozpustí ve vroucím dichlormethanu, k roztoku se přidá stejný objem etheru a výsledný roztok se nechá zchladnout. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, čímž se zpětně získá 17,5 g výchozího ketoderivétu. Filtrát se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu. Počáteční elucí. sloupce směsí stejných dílů ethylacetátu a hexanu se získá další výchozí ketoderivát. Následující elucí ethylacetátem se získají frakce obsahující diastereomerní pár A

i.' ty

Λ' sloučeniny uvedené v názvu (dále se nezpracovává). BluČní rozpouštědlo se pak zamění směsí ethylacetátu a methanolu (19 : 1) a v eluci se pokračuje až do získání Čistých frakcí obsahujících diastereomerni pár B sloučeniny uvedené v názvu. Tyto frakce se spojí, odpaří se a zbytek se krystaluje ze směsi dichlormethanu a etheru. Získá se 20,5 g diastereomerního páru 3 sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 155 až 157-°C. ΪΗ© spektrum (300 MHz) tohoto materiálu je identické se spektrem vzorku diastereomerního páru 3 připraveného postupem popsaným v části (ii) metody A.

*' Po překrystalcvání z acetonitril o teplotě tání 165.5 až 166,5 °C.

Analýza: pro C^yK^F^LjO vypočteno 61,81 % G, 4,33 % H, 16,96 % M; nalezeno 61,69 % G, 4,S5 % H, 16,35 % K.

Podle rentgenové krystalografie pár 3 tvořen racemickou směsí (2R,3S)- a ( u se získá pclymorf je diastereomerni 2S,3H)-diastereomerů.

j.

Příklad 3

2-(2,4-difluoríenyl)-3-(pýrimidin-4-yl

1-(13-1,2,4-triazcl

- 1-y 1)buta n-2-o1

- '37 ...........

K míchanému roztoku 1,01 g diisopropvlaainu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -7C °C v atmosféře suchého dusíku přidá 4,0 ml 2,5Mroztoku n-butyllithia 7 hexanu. Výsledný roztok se 0,17 hodiny míchá při teplotě -70 .C, pak 0,17 hodiny při teplotě 0 °Ci načež se znovu ochladí na -70 °C a přidá se k němu 1,08 g 4-ethylpyrimidinu. Výsledný roztok se 0,75 hodiny míchá při teplotě -70 °G, načež se k němu během 0,17 hodiny přidá roztok 2,23 g l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Beakční směs se 1 hodinu mí_chá_p.ři _t.eplO-t.ě._=7-0—C,-^pak_se_k -ní~-přidá_l_ml -ky.seliny_o.cto------vé, výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a třikrát se extrahuje ethýlacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo .se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na.silikagelu. Počáteční elucí sloupce smě₃í ethylacetátu a hexanu (3 : 2) se zpětně získá výchozí ketoderivát. Další elucí ethylacetátem se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,305 g diatajícího po

115,5 °C.

stereomerniho páru Λ sloučeniny uvedené v názvu, krystalizaci ze směsi etheru a hexanu při 114 až Analýza: prc C^gH^F^N^O vypočteno-58,00 % 0, 4,56 % H,- 21,-14 % M; ..........

nalezeno 57,76 % C, 4,45 % H, 21,26 % íl.

Další elucí sloupce směsí ethylacetátu (15 : 1) se po spojení a'odpařenípříslušných fra 0,215'g diastereomerního páru 3 sloučeniny uvede tajícího po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu 105 °C.

Analýza: pro C, z-H, _cF_íí_EO a methanolu kcí získá mé v názvu, , při 104 až vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N;

nalezeno 57,63 % C, 4,44 % H, 21,36 % M.

- 39 s>

HH,;·· Ι··| I n^lfciÍ rtál »»ιιιί·'·> ii.iiMHffiwrnin|»Ř>.>iii,iq·,

Příklady 4 až 7 /*

X . · · '

Analogickým postupem jako v příkladu 3 se pdso*· . ' .... * · benim lithiumdiisopropylamidu na příslušný ethylsubstituovaZ ný heterocyklus a následující reakcí vzniklého karbaniontu i\._ in aitu s příslušným l-aryl-2-(lH-l,2,4-triaaol-l-ýl)ethano. nem připraví sloučeniny v příkladech 4 až. 7 shrnutých do ná- sledující tabulky.

Vyrobené sloučeniny odpovídají obecnému vzorci ,Λ* 'Λ'·*^-

příklad R Het dlastereomerní teplota ift a

M>>

> . řtí .

τ a ' ' n •'••'O a' „a p

o ,' rtí A Φ P c

'a p

P r' rtí	- o	δ •krH . CM	CM «k rtí CM	rtí rtí CM	CM « rtí CM
—	r* rH
	♦ ·			··			««
t-	o	r4	σν	o	σν	rtí	o	σν
rtí	c	CM '	0\	a	CO	σν	c	co
fck	φ	«k	*	φ	•fc	•k	Φ	«k
IÍY	P	lí\	tí· 4rn ji j i ..a '.j- rj	P	tí·		P	*
	' íO'*’*	... vjl - li 8,					O *“*
	o			O			o
*		O	co	A	e-	Utí	A	c—
σν		rM		b	CM	CM	b	CM
Λ		«k	at	>	«k	•k	> .
rH		CM	co		00	co		CO
vo	o	vO'	Utí ··	O	Utí	lítí	O	lítí
	tí·	' '		„ Utí			lítí
	a	υ	Λ ' .,:·. ' ‘	a	1 .		a
> tí:·'·.	rM		f >:-	Μ*.			rtí *
	o			o			O
	c—		,	HVO			VO
·· o	qf4		tí · ·	'qf1		« · ' ý o	qf4
c	e-		c -	VO		c	VO
a	rtí	*	Φ	‘rtí’		®
a	υ		' a-	O		a	o
φ			©			φ
rH	o		. rtí	6		rtí	o
a	tí		. a	tí		a	tí
c	A	k	C’	0« >r		β	A
k				V, .		t x- s	lítí
	CM						* -
	fck		t	Utí '			VO
	CM		· . H ·	f «fc			rtí i
	ΙΛ		. . ’ i- ' i ,	H			H L
	H I		.1» * v < *. : T	<*v pM				<
	H			·: Jl·		?	«k
	lf\	-..... V	...... '	O ·,-·			lítí
				ΓΊ· ·4 «-Ι ’			rtí p'

Jtí

C

Φ

P a

a * ΐι ^^-¹¹¹ ........^..... a

&

o

P a

O '1 ;

o >tí

A

P ' C ;S

O

Φ tí·

Φ

P a

a tí 'a

A pokračování tabulky

A X>

NO.

-Γ5

	X». β	1 c MB
i* . +	tí		>
	. MB		o
	rtí O		rtí O
\ -	.A		: a
			P
	O	r	<1
	φ TJ a-	V	í
,t rtí -M , P <4	Ύ	A P β
’	, o·		tí Φ
	a		S
	o >» c. a >		0 Φ tí Φ P
	o		a
	rtí		a
	' ©·’ Λ		P <0
	a
	P		P β
	< a		tí
i'	o Φ		MB rtí
	NO	tí	o
1	„> .	,MB	A
	φ	A	a>
	>	P	β
	•,	C	’φ
	a ,	tí.	; a
	·.. TO	<φ
		a	r-1
	•tí	, o	>»
		φ	a
	tí	tí	φ
	mb. A	φ P a	c xl·
	Ή	a	Ό
	s	P	a
	tí Φ	Ό	A P
	s	ta
	o a	Φ fl	A
	tí		O
	φ	X»	P
	P	>	a
« fc '	a	P	o
•a	a	a	P
	P	tí
a φ	: ,A	>	>
ao	Λ—i P '		PTk
φ		CM
U)

- 42 Příklade

2-(2,4-dif luorf enyl)-3-ne thyl-3- (pyrimidin- 4-yl) -1- (1B-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

- 43 ||^ll«|.'|ll .jj ..^.¼ ,.- - -- _T1 . -- . _{; r;}. _._f_ . _ ___ (i) 4-(l-methylethyl)pyrimidin

..... Ze 6,88 g diisapropýlaminu a.27,0 ml 2,5M roztoku c-butyllithia v hexanu ve 180 ml tetrahydrofuranu se postupem : popsaným 7 příkladu l(i) připraví v atmosféře suchého dusíku roztok lithiumdiisopropylamidu. K tomuto roztoku se při tqiotě -7Q°C přikape během 0,17 hodiny roztok 7,35 g 4-ethylpy¹ ' - i · ₁ | rimidinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok \ i , se, 0,75 hodiny<míchá; při teplotě -70 °C, načež-se k němu přidá 11,60 g jodnéthanu. Reakční směs se ještě další 3 hodiny míchá „ při teplotě místnosti, pak se ohřeje na teplotu místnosti,

I přidá se k ni voda, směs se odpaří na malý objem a odparek se * ' roitřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem, organické ' * · '· ,ř·- , · · frakce se spoji a po vysušení síranem sodným se z nich odpaří rozpouštědlo. Ólejovitý zbytek se podrobí chroma/tografii na silikagelu za použiti směsi dichlormethanu a etheru (9:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spoji, , ' ' ' ' ' n · ’· odpaří se, a olejovitý zbytek es podrobí destilaci. Získá se 3,14 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 52 až 56 °C/ /2,0 kPa.

(ii) 2-(2,4-dífluorfenyl)-3-methyl-3-(pyriaidin-4-yl)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol ,i

Postupem podle příkladu 3 se na 2,46 g produktu připraveného v odstavci (i) působí v suchém tetrahydrofuranu

- 44 0,02 aol lithiumdiisopropylaaidu a pak 4,49 g l-(2,4-di-fluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu. Získá se

0,185 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizací z etheru při 126 až 127 °C.

~ “Analýza:' pro Ό^γ-Η^'γΡ^Ό ‘ .......... - - - - — vypočteno 59,12 % C, 4,96 % H, 20,28 % N; nalezeno 59,15 % C, 4,8? % H, 20,41 % M.

Příklad 9

2- (2,4-dif luorf enyl)-3- (pyridazin-4-yl)-l- (1H-1,2, 4-triazol-1-yl)butan-2-ol

-II

1) í (03·}) gCH] gNLi, tetrahydrofuran

CH (i)

1) [(C^JgCHlgMLi, tetrahydrofuran (ii)

2)

(i) 4-ethylpyridazin ...

Postupem popsaným v příkladu 1(1) se v atmosféře suchého dusíku ze 17,9 g dlisopropylaminu a 70,4 ml 2,5M hexanového roztoku n-butyllithia ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu připraví roztok lithiumdiisopropylamidu, K tomuto roztoku, ochlazenému na -70 °G, se za míchání a udržování teploty pod -60 °C přikape 4-methylpyridazin. Ke směsi, se za míchání pomalu přidá 27,25 g jodraethanu, reakční smis se 1 hodinu míchá při teplotě -70 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přidání vody se směs odpaří na malý objem a zbylý roztok se třikrát extrahuje dichlormethaneu. Spojené extrakty se vysuSÍ síranem sodným, odpaří se a odparek ae chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a olejovitý zbytek se podrobí destilaci. Získá se

10,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 65 až 66 °C/ /13,3 Pa.

KUR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty frv ppm):

1,21 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CH^), 2,61 (q, 2H,

J = 7,6 Hz, CH₂ ^CH3), 7,24 Cm, 1H, H^), 8,97 (o,

2H. H ).

’ arom' (ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridazin-4-yl)-l-(lB-l,2,4-tria- * zoi-í-yl)butan-2-ol

Postupem popsaným v příkladu 1(1) ee z 2,02 g diisopropylaminu a 8,0 ml 2,5M hexanového roztoku n-butyllithia v 60 ml suchého tetrahydrofuranu připraví roztok lithiusdiisopropylamidu. K tomuto roztoku se při teplotě -70 °C za mícháni přikape 2,16 g 4-ethylpyridazinu, Vzniklý Žlutý roztok se 0,4 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu za udržoΛ ,-Λ·^ vání teploty pod -65 C přidá roztok 4,46 g l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, Reakční směs se při shora uvedené teplotě ještě další hodinu míchá, pak se k ní přidá 1 ml kyseliny octové, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po zředění vodou se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový produkt. Další surový produkt , se získá extrakcí spojených vodných vrstev dichlormethanem.

Oba tyto podíly surového produktu se spoji a podrobí se chromatografii na silikagelu. Hlučí směsí dichlormethanu a methanolu (50 : 1) se nejprve získá výchozí ketoderivát. Další elucí stejnou směsí rozpouštědel se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,98 g sloučeniny uvedené v názvu »> , I ....«ί., (diastereoaeroí pár A) tající po překryatalování sa anžai '•i..,·. , o ' dichlornethanu a etheru při 172 až. 174 C.

Analýza: pro C^H^FgNgO ₍ .

vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N; nalezeno 57,80 % C, 4,57 % H, 21,08 % N. > ’ * k

Další elucí aažaí dichlornethanu amethanolu (50:1) ae po apojení a odpaření příslužnýchfrakcí získá 1,58 g dia stereoBerního péru B-sloučeniny uvedenévnázvu, tajícíhopo překryatalování z acetonitrilu při 187 až 188 °C.

' ^z' . ' ' J> ^ζ.

' ¹ ·*Τ' * , , '

Analýza: pro í.

vypočteno 58,00 % C, 4,56 %H, 21,14 % Mj nalezeno .58,00 % C, 4,54 % H,· 21,05 % H.

' , rť · '

1 · ' 'ÍTfc/' / ...Příklad 10

2-(2,4-dichlorf enyl)-3- (pyridazin-4-yl)-l-(lB-l, 2,4-triazolv ' -1-yl) butan-2-ol

t.

Reakcí 2,16 g 4-ethylpyridazinu 8 0,02 sol lithiumdiísopropylaminu v suchém tetrahydrofuranu a pak β 5,12 g 1- (2,4-dichlorf enyl) - 2- ClB-1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu postupem popsaným v příkladu 9(ii) se získá 1,24 g diastereooerního páru A sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 174 až 177 °C a 1,45 g diastereomerního páru B sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 173 až 176 °C.

(i) 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyrazin-2-yl)ethanoo

Postupem popsaným v příkladu 1(1) se za použití 20 ml 2,5M hěianóvého roztoku n-butyllithia a 5,06 g diisopropylaminu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu v atmosféře suchého dusíku připraví roztok lithiumdilsopropylamidu. K tomuto roztoku se při teplotě -70 °C přidá 4,70 g 2-methylpyra' zinu, výsledný,purpurově červené zbarvený roztok se 0,5 hodi^r ny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu během 0,5 hodiny přidá roztok 8,60 g methyl-2,4-difluorbenzoétu v 75 ml suchého

- 51 tetrahydrofuranu a v míchání při teplotě -70 °C se pokračuje ještě 0,5 hodiny. Po přidání 10 ml kyseliny octová se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti, roztok se zředí vodou a jeho pH se hydrogenuhličitanem sodným upraví na hodnotu 7.

Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojená organické extrakty^-jpřomyjí“v5d’ou,^-Ληχsuší sesírsnem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na sillkagelu. Slučí směsí ethylacetátu a hexanu (3 : 7) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá pevný materiál, který po krystalizaci z hexanu poskytne 5,90 g sloučeniny uvedené v náz vu, o teplotě tání 107 až 108 °C.

Analýza: pro vypočteno 61,54 % C, 3,44 % H, 11,96 % K;

nalezeno 61,50 % C, 3,32 % H, 12,02 % N.

< i i) 1- (2,4-difluorf enyl) - 2- (pyrazio- 2-yl) propan-1-on & ledem chlazenému roztoku 5,80 g produktu připraveného výše v odstavci (i), 8,79 g jodmethanu a 8,40 g tetra-n-butylamonium-hydrogensulfátu ve 40 ml chloroformu se za míchání přikape roztok 1,98 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Směs se intensivně míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a dichlormethanem, přidají se 3 ml kyseliny octové a pH vodné vrstvy se hydrogenuhličitanem sodným upraví na hodnotu 7. Organická vrstva se oddělí, dvakrát se promyje-vodou-a-vysuši— se-síranem-sodným.—Poodpařenírozpouš- 52 tědla se získá 5,57 g olejovitého surového produktu, který se používá bez dalšího čištění. Podle NMR spektroskopie obsahuje tento produkt 10 % výchozí látky, tj. produktu z odstavce (iX.

(iii) 2- (2,4-dif luorf enyl)-2-(l-[pyrazin-2-yl]ethyl)oxiran

K roztoku 5,50 g prodiktu z odstavce (ii) a 3,16 g bromchlortnethanu vě 125 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -70 °C, se v atmosféře suchého dusíku, takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila -65 °C, za míchání přidá 9,3 ml 2;5M hexanového roztoku ή-butyllithia. Reakční roztok se 6 hodin míchá při teplotě -70 °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti, načeš ae zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovítý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu a hexanu (1 : 5) se získá 4,80 g olejovitého materiálu, který podle NMR spektroskopie obsahuje vedle nečistot cca 70% sloučeniny uvedené v názvu. Tento produkt se používá přímo bez dalšího čištění. ‘ (iv) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrazin-2-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol- 1-y 1) bu t an-2-o 1

K míchanému roztoku 2,30 g produktu z odstavce (iii) ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 5,45 g tetra-n-butylamoniové soli lH-l,2,4-triazolu (viz fiéi

Příklad 12 < ;

i · w; ’· !φ^>>ΙΜ»>ιΐ>ί» wliW f*tt «Mte.

2- (2,4-difluorf enyl)-3- (pyridazin-3~yl )-l- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

. ‘t

- 55 (i) 1-(2,4-dif luorfenyl)- 2- (pyridazin- 3-yl) ethanon

Reakcí 4,70 g 3-methylpyridazinu-a 0,05 mol lithiumdiisopropylamidu v suchém tetrahydrofuranu a pak s 8,60 g methyl- 2, 4-dífluorbenzoótu za použití postuppu popsaného v příkla du 11(i) se získá 3,40 g sloučeniny uvedené v názvu_L, ta jí\eí_____ po krystalizací z etheru při 115,5 až 117,5 °C.

Analýza: pro vypočteno 61,54 % C, 3,44 % H, 11,96 % Nj nalezeno 61,68 % C, 3,40 % H, 11,77 % K.

(ii) 1- (2,4-difluorfenyl)-2- (pyridazin- 3-yl) propan-1-on

Methylací 3,30 g produktu připraveného v odstavci

JÍ' (i) za použití 5,0 g jodmethanu postupem popsaným v příkladu 11(ii) se získá 2,25 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který se přímo používá v následujícím stupni. - (i ii) 2- (2,4-difluorf enyl) - 2- (1- [ pyridazin- 3-yl] ethyl) oxiran

Reakcí 2,0 g produktu z odstavce (ii) s 1,15 g broachlormethanu a 5,28 ml 1,6M hexanového roztoku n-butyllithia za použití postupu popsaného v příkladu ll(iii) se získá 1,20 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který se přímo používá v následujícím stupni.

r 56 • ->--—á*·· (iv) 2-( 2,4-difluorfenyl)-3-(pyr idaz in- 3-y 1)-1-(1H-1,2,4i J

-triazol-l-yl)butan-2-ol

Reakcí 1,15 g produktu z odstavce (iii) a 0,80 g sodné soli 1H-1,2,4-triazolu v 15 ml H,N-dimethylformamidu postupem podle příkladu l(ii) a následující chromatografií , ' 1 *· surového produktu na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (50 : 1) jako elučního činidla získá po,- spojeni a odpaření příslušných frakcí nejprve diasteřeoaerní r ‘ , pár A sloučeniny uvedené,v názvu, tající po krystalizaci . ► ¹ z etheru při 134 až 135 °C. Výtěžek Činí 0,35 g. ’ í

Analýza: pro .vypočteno 58,00 %C, .4,56 % H, 21,14% H; nalezeno 58,04 % C, 4,57 H, 20,87 % K. '

Další elucí stejnou směsí rozpouštědel se po spoje' U · 1b. , ní a odpaření příslušných frakcí ziská 34 mg diastereomerního páru B sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pěny.

NMR (300 MHz, deuterochloroťbrm, hodnoty S' v ppm):

I

1,20 (d, 2H, J = 7,2 Hz, CHj), 3,95 (<b IH, í » = 7,2 Hz, CHCHj), 4,04 a 4,91 (d, IH, J = 14,2 Hz, 0H₂), 6,18 ta, IH, OH), 6,82 (β, 2H, H^), 7,67 (Β, IH, H^), 7,56 (Β, 2H, H^), 7,64 (a, IH, “aro.’· ⁷·⁹⁴ “· B ⁹-^{18 1B}> ^Η«τοβ’·

- 57 Příklad 13

2- (2,4-difluorf enyl)-3-(pyrimidin-2-yl)-l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

(iv) ίΡ^ίί \=á \=:t ca,

CE ! Jí

i t i

- 58 (i) l-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)ethanon

A ' · < *

Reakcí 8,50 & 2-methylpyrioÍdinu a 0,09 mol. lithiumdiisopropylamidu v suchém tetrahydrofuranu a pak a 15,5 g methyl- 2, 4-difluorbanzoátu postupem podle příkladu ll(i) se získá 3,65 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z hexanu při 86 až 88 °C. *

-Analýza: pro ..... ...............

vypočteno 61,54 % C, 3,44 %.H, 11,96 % N; nalezeno 61,67 % C, 3,41 % H, 12,01 (ii) 1- (2,4-difluorfenyl)-2-(pyrioidin-2-yl)propan- 1-on

Postupem podle příkladu ll(ii) se methylací 3,50 g produktu připraveného v odstavci (i) působením 5,32 g jodmethanu získá 3,30 g sloučeniny uvedené v názvu, ó. teplotě tání 118 až 119 °C.

. ·' *k

Analýza: pro vypočteno 62,90 % C, 4,06 % H, 11,29 % N;

nalezeno 63,17 % C, 4,18 % H, 11,02 % N.

(iii) 2-(2,4-difluorf enyl)-2-tl-(pyrimidin-2-yl)ethyl]oxiran

Postupem podle příkladu ll(iii) se reakci 3,10 g produktu připraveného v odstavci (ii) s chlormethyllithiem připraveným z 1,78 g bromchlormethanu a 8,20 ml 1,6M hexanového roztoku n-butyllithia, získá 2,25 g sloučeniny uvedené

- 59 v názvu, ve formě pryskyřičntaé látky, která se používá v následujícím stupni přímo.

(iv) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Postupem podle příkladu 12(iv) se reakcí 0,80 g produktu připraveného v odstavci (iii) s 0,82 g sodné soli 1H-1,2,4-triazolu..ν.Ν,Ιί-dimethylformamidu a následující chromátografií surového produktu na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla získá-po spojení a odpaření příslušných frakcí nejprve 0,26 g diastereomerního páru A sloučeniny uvedené v názvu. Po krystalizací ze směsi dichlormethanu a etheru taje produkt při 193 až 195 °G.

Analýza: pro ^6^15^2^5° vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N;

nalezeno 57,50 % C, 4,57 % H, 21,03 % N.

Další eluci směsí ethylacetátu a methanolu (20 : 1) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,055 g diastereomerního páru B sloučeniny uvedené v názvu, který po « krystalizací z etheru taje při 104 až 106 °G.

Analýza: pro ^5^5^2^5° vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % H;

nalezeno 57,27 % C, 4,37 % H, 20,55 % N.

-- — ι- ..- ·ί^^<»·ΙΓ___ „ _ -*, --.

Příklad 14

- 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-3-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol- -1-yl)butan-2-ol

1)

I .k.aci/Δ [Cca₃)₂CHl₂HLi, TH-

Ci)

- 61 (i) 1-(2,4-difluorfenyl)- 2-(pyridin-3-yl)ethanon

Postupem popsaným v příkladu l(i) se ze 66 ml 1,614 hexanového roztoku n-butyllithia a 10,8 g diisopropylaminu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu v atmosféře suchého dusíku připraví roztok lithiumdiisopropylaoidu, K tomuto roztoku se -při_teplo.tě_-?-7-0^—C-přikape-ethyl-3-pyridylacetát.-Hustá- směs----se 0,25 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k ní během 0,05 hodiny přidá roztok 18,36 g methyl-2,4-dífluorbenzoátu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti , načež se k ni přidá 12 ml kyseliny octové a výsledná směs se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, a po vysušení *(?τ i* Vsíranem sodným se odpaří na olejovitý zbytek, který se pět hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH se koncentrovaným roztokem amoniaku upraví zhruba na 7. Směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejoví-. ; tý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (70 : 30) jako elučního činidla. Získá se 6,98 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která se přímo používá v následujícím stupni.

- 62 (ii) 1-(2,4-difluorfenyl)-2- (pyridin- 3-yl) propan-1-on

Postupem podle příkladu ll(ii) se methylací 5,0 g produktu připraveného v odstavci (i) působením 7,60 g jodmethanu získá 3,90 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která se používá přímo v následujícím stupni .

(i ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-2-Cl-(pyridin-3-yi)ethyl]oxiran

K míchanému roztoku 4,36 g produktu připraveného v odstavci (ii) ve 35 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C

:..... . f Ť _P přikape 36,5 ml 0,6M tetrahydrofuranového roztoku dimethylsulfóxoniummethylidu. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, při.této teplotě se míchá je3tě,18 hodin,načež 3e zředí vodou. Směs se extrahuje ethylacetétem, extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,50 g olejovíté sloučeniny uvedené v názvu, která se přímo používá v následujícím stupni.

: >

(iv) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-3-yl)-l7(lH-l,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol ‘

Postupem podle příkladu l(ii) se reakcí 4,30 g produktu připraveného v odstavci (iii) s 3,0 g sodné soli 1H-1,2,4-triazolu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a následující chromátografií surového produktu na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla získá po spojení a odpařeft ' I ní příslušných frakcí nejprve 1,13 g diastereomerního páru A

- 63 sloučeniny uvedené v názvu, který taje po krystalizací z ethe ru při 113 až 114 °C.

Analýza: pro vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 nalezeno 62,10 % C, 4,90 % H, 16,96 % N.

Další elucí směsí ethylacetátu a methanolu (20 : 1) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 1,25 g diastereomerního páru B sloučeniny uvedené v názvu. Produkt o taje po krystalizací z etheru při 115 až 116 C,

Analýza: ^cí7^Hi6^F2^4° vypočteno 61,81 % G, 4,88 % H, 16,96 % N; · nalezeno 61,92 % C, 4,95 % H, 16,87 % N.

Příklad 15

2- (2,4-difluorf enyl )-3- (2-kyanpyridin- 4-yl)-l- (1H-1,.24-triazol-l-yl)butan-2-ol

(i) 2-(2,4-difluorf enyl)-3-(1-oxidopyr id i n-4-yl)-1-(1H-1,2,4' *

-triazol-l-yl) butan-2-ol'

Boztok 20,0 g 2-(2,4-dÍfluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)rl-{1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-olu (diastereomerní pár B z příkladu 2) a 12,3 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxybenzoová kyseliny ve 250 ml dichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá dalších 2,50 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a v míchání se pokračuje ještě 24 hodiny. Reakční roztok,se odpaří a odparek Se rozpustí v etheru. Z roztoku se stáním vyloučí pevný^materiál, který se odfiltruje a podrobí, se chromatografii na silikagelu. Slučí sloupce směsí di- 66 Příklad 16

2-(2,4-difluorf enyl )-3- (6-kyanpyridin- 2-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

(i) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(l-oxidopyridin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol ·♦

Roztok 1,60 g 2-(2,4-dif luorf enyl )-3-( pyridin-2-yl) -1-(13-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (diastereomerní pár B z příkladu 1) a 1,60 g 85% (hmotnost/hmotnost) 5-chlor per oxybenzoové kyseliny v’10 ml dichlormethanu se 36 hodin míchá při i

teplotě místnosti a pak se zpracuje postupem popsaným v příkla

- 67 -«T?

du 15(i). Získá so 0,92 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 159 až 160 °C.

Analýza: pro ^yíi^gFgK^Og vypočteno 58,96% C, 4,45 % H, 15,47 % N;

nalezeno 59,27 % G, 4,96 % H, 16,58 % U.

(ii) 2- (2,4-^difluořfenyl )-3- (6-kyanpyridin-2-yl)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol - - , - ϊ r

Směs 0,90 g, produktu připraveného v odstavci (i), . I ‘ s * . · .

0,80 g Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu a 0,80 g trinethylsilyl* kyanidu v 10 ni dichlormethanu se 7 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se reakční roztok odpaří. Ke zbytku se přidá 10 ml 5X kyseliny chlorovodíkové a směs sé 0,05 hodin míchá ultrazvukem, přičemž přejde na čirý roztok. Z tohoto roztoku se stáním vyloučí pevný materiál, který se postupně promyje acetonem a etherem, načež se vysuší. Získá se 0,28 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hydrochloridu tajícího za rozkladu při 219 °C. Analýza: pro ^3^5^^5^^01 · vypočteno 55,18 % C, 4,12 % H, 17,87 % K; , nalezeno 55,19 % C, 4,10 % H, 18,00 % N.

Kyselý filtrát se roztokem amoniaku o hustotě 0,88 zalkalizuje na pH cca 8 a roztok se extrahuje dichlorethanem.

₍ v

Organický extrakt se po vysušení síranem hořečnatým odpaří, odparek se trituruje s etherem a směs se.zfiltruje. Získá se 0,13 g

- 68 sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volné báze tající při 144 až 146 °C,

Analýza: ^Ι8^ΐ5^'2^5θ vypočteno 60,48 % C, 4,17 % H, 19,90 %Nj nalezeno 60,84 % C, 4,25 % H, 19,71 % H.

Přiklad 17

2- (2,4-difluorf enyl )-3-( 2-ky anpyr idin- 3-yl )-l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol a 2-(2,4-difluorf enyl )-3-( 2-ky anpyridin-5-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

- 69 (i) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(1-oxidopyr idin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Roztokl,00g2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-3-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (diastereomerní pár B z příkladu 14) a 1,30 g 85% (hmotnost/hmotnóst) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se rozmíchá s et* . ...

herem, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,93 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 190 až 193 °C.

•ji (ii) 2- (2,4-difluorfenyl)-3- (2-kyanpyridin- 3-yl)-l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a 2-(2,4-difluorf enyl )-3-( 2-kyanpyridin-5-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol •»

Soě3 0,93 g produktu připraveného v odstavci (i) a 0,40 g Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu se v 10 ml dichlormethanu přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ni přidá 0,40 g trimethylsilylkyanidu a v míchání se pokračuje ještě 60 hodin. Reakční roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí a promyje se dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a Isopropanolu (4 : 1) jako elučního činidla 0,18 g 2- (2,4-difluorf enyl )-3-( 2-kyanpyridin- 5-yl )-l- C1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ólu o teplotě tání 136 až 141 °C.

IQ Analýza: ^ci8^Hi5^F2^řl5° vypočteno 60,84 % C, 4,25 % H, 19,71 % H;

nalezeno 60,89 % C, 4,59 % H, 19,47 % K.

NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty cT ): 1,17 (d, 3H, _______= _7.,.l_Hz,_CH₃i3_,_4Z.(Q. 1H,ř__7,.l Hz.CHCH^b_____

3,81 a 4,85 (d, 1H, J = 13,8 Hz, CHg)» 5,19 (s, 1H, ’

OH), 6,81 (m, 2H, H^), 7,47 (a, 1H, H^), 7,75 .

(d, 1H, J = 8 Hz, pyridin H-3), 7,76 a 7,79 (s, 1H,

H triazolu), 8,10 (a, 1H, pyridin H-4), 8,80 (d, 1H,

J = 1,8 Hz, pyridin H-6).

Další elucí stejnou směsí rozpouštědel se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,23 g 2-(2,4-difluorfenyl)· -3-(2-kyanpyridin-3-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-olu o teplotě tání 180 až 182 °C.

Analýza: pro ^18^.5^2^5° vypočteno 60,84 % C, 4,25 % H, 19,71 % N;

nalezeno 60,85 % C, 4,33 % H, 19,51

HMR (300 MHz , deuterochloroform, hodnoty <5*): 1,17 (d, 3H,

X B

J = 7,0 Hz, CHý, 3,82 a 5,17 Cd, 1H, J * 13,8 Hz,

CH₂), 4,05 (q, 1H, J= 7,0 Hz, CHCH-j), 5,21 (s, 1H, . OH), 6,82 (o, 2H, H^), 7,46 Cm, 1H, H^), 7,60 tm

1H, pyridin H-5), 7,76 a 7,83 (s, 1H, H triazolu), 8,3 , (m, 1H, pyridin H-4), 8,68 (m, 1H, pyridin H-6).

- 71 Příklad 18

Λ

2-(2,4-dif luorfenylj-3- (2-kyanpyrimidin-4-yl)-l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2^-ol a 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(6-kyanpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l, 2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

(i) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(l-oxidopyriaidin-4-yl)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Eoztok 3,31 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ólu (diastereoraeroí pár B z příkladu 3 a 2,03 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxyben- 72 zoové kyseliny ve 20 nl dichlormethanu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá dalších 2,03 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a v míchání se pokračuje ještě 18 hodin. Analogickým zpracováním reakční směsi jako v příkladu 15(i) se získá 0,80 g sloučeniny uve áené-v-názvu-,—o- teplotě -tání—157--až-l60—G. - ----- - - — —— (ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyrimidin-4-yl)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a 2-(2,4-difluorfenyl)-3- (6-kyanpyrimidin-4-yl)-l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol

Smě3 0,80 g produktu připraveného v odstavci (i) a

0,50 g Ν,Η-dimethylkarbamoylchloridu se v 10 ml dichlormethanu 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načeš se k ní přidá 0,50 g trimethylsilylkyanidu a v míchání se pokračuje ještě 6 dnů. Reakční roztok se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Blucí sloupce směsí dichlormethanu i a methanolu (.100 : 1) se získá produkt, který se znovu chromatografuje na silikagelu. Sloupec se začne vymývat etherem a polarita rozpouštědla se postupně zvyšuje přidáváním methanolu až do 6 % objemových. ?o spojení a odpaření počátečních frakcí obsahujících produkt se získá 30 mg 2-(2,4-dif luorfenyl)-3- (6-kyanpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l, 2,4-triazol-l-yl) butan- 2-olu o teplotě tání 148 až 149 °C.

- 73 ιί^ϋϋι,ιι I ,ι II I ' I ι·ι ι'ιI iiiiiwitRiiiiÍím-wtwW^ÍjiÍiiiilj h < ι ¹' ι ;R*w,i'y ιμ n ι'·Ιι ι·τι.ι«;ÍRi * ι' ι ιί· f' ιΜ — — . ,

Γ

NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty ί v ppm): 1,16 (d, ' 3Η, J = 7,17 Hz, CHp, 3,77 (q, 1H, j = 7,17 Hz, ,-,'CHC^), 4,09 a 4,88‘(d· 1H, J = 14,15’Hz, CH₂), 5,74 ‘ ís, 1H, OH), 6,85 (m, 2H, H^), 7,55 (m, 1H, H^),

7,69 a 7,87 (s, 1H, H triazolu), 7,89 (d, 1H, J = 1 Hz H-5 pyrimidinu), 9,24 (d, 1H, J = 1Hz, H-2 pyrimidinu) .l·'.

Další elucí se’< po spojení a odpaření příslušných frak• cí získá 2O3mg2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kýanpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-ýl)butan-2-olu o teplotě tání 155 až 157 (_T · -fM · · * - · ⁴ . * 1··..· 2, ..... Analýza: pro ^17^4^2^6° ‘ 7 ¹ ' .7 · . ' /.

vypočteno 57,36 %C, 3,97 % H, 23,36 % N; .í naleženo ' ‘57,30 %‘C; 3,96 % H, 23,59 % N.

* ' ¹ · · ” . - ·?· NMR (3C0 MHz, deuterochloroform, hodnoty . · v ·ρρά): 1,17’(d,

7· . ' Jý ' . . . 3'H , J =,.7,16 Hz, CH-J ,0,73 (q, 1H, J = -7-,16 Hž,

CHGK^) ,73,99. a 4,99' (d, 1H, J = 14,2*Hz,OH₂), 5,39 (s, 1H, OH), 6,82 (m,‘2H, H^), 7,51 (m, 1H, H^),

7,71 a 7,88 (s,lH, H triazolu), 7,77 (d, 1H, J = = 5,3 Hz, H-5 pyrimidinu), 8,84 (d, 1H, J - 5,3 Hz,

H-6 pyrinidinu)·.

- 74 Příklad 19

2-(2,4-difluorf enyl)-3- (2-ethoxykarbonylaminopyridin-4-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

(i) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-methoxykarbonylpyridin-4~yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Suspenze 5,0 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-4-yl)-l-(lH-l ,2,4-triazol-1-yl) butan-2-olu (viz příklad 15) _v_50_[nl_ine_thanQlu se nasytí plynným chlorovodíkem, 2 hodiny

- 75 -ψ·<

se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se nechá 18 ho' din stát při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a zbytek se zalkalizuje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se několikrát extrahuje dichlormethanem, extrakty se < . - -* .

spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek poskytne po krystalizací z methylacetátu 4,90 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 182 až 183 °C.

• ¹ I ¹ .¹ r · (ii) íjydrazid 4->3-(2,4-difluorfenyl)-3-hydrox5^ř-4-(lH-l,2,4’ ' - ‘ ' « Λ . ' .....- ,

-triazol-1-yÍ)but-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny

Roztok 3,80 g produktu připraveného v odstavci (i) a 6,0 ml hydrazin-hydrátu .ve 20 ml isópropanolu se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod.zpětným chladičem a pak se odpaří. K odparku se přidá veda a směs se několikrát extrahuje, dichlormethanem. Spojené extrakty se.promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a’rozpouštědlo ’ s¹e odpaří. Získá'se 3,30 g’ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pěnovité látky, > < která se.používá v následujícím stupni přímo.

, (iii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-ethoxykarbonylaminopyridin-4-yÍ)-l-(ÍH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

1,40 g produktu připraveného v odstavci (ii) se rozpustí v 6R kyselině chlorovodíkové, roztok se ochladí na 0 °C, za míchání se k němu přikape roztok 0,276 g dusitanu sodného ve 2 ml vody á v míchání'se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční roztok se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličiťanu sodného a výsled- 76 ná směs se několikrát extrahuje dichlormethanem, Spojené organické extrakty se po vysušení síranem hořečnatým odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu, roztok se 2,5 hodiny zahřívá k va ru pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek poskytne po krystalizaci z etheru 1,12 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 177 Tž“l79 ----- -Analýza: pro ^C2O^S21^?2^N5°3 vypočteno 57,55 % C, 5,07 % H, 16,76 % H; ' nalezeno 57,90. % C, 5,25 % H, 16,81 % H

Příklad 20

3-(2-aminopyridin-4-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

NH,

Roztok 0,80- g produktu., z příkladu 19 .,.ye 30 ml.etha- /.

nolu obsahujícího.. 2,0 ml 40% roztoku hydroxidu sodného ..se dvě .

,1* ’. _t „ hodiny zahřívá k.varu pod zpětným chladičem a .pak se odpaří.

Ke' zbytku se přidá voda a směs ss několikrát extrahuje ethyl- acetátem, Spojené organické extrakty sé vysuší síranem horečnatým á odpaří se na prýskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v etheru. Z roztoku stáním vykrystaluje 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 182 až 185, °C. ,, ’ > i

Analýza: ^17^17^2^5° vypočteno 59,13 % C, 4,96 % H, 20,28 % N;

' ' ' # ' E · -4/· nalezeno 59,34 % C, 5,03 %Ή, 19,92% N.

Příklad

2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-ěthoxykarbonylaminopyridin-5-yl)-l -(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol· ^Λ •t* i ' '

co₂ch₃

NHCQ₇C₂a.

1) KNO, <(iii)

2) C^.OK

(i) 2- (2,4-difluorfenyl)-3- (2-methoxykarbonylpyridin-5-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Postupem podle příkladu 19(i) se na 1,0 g 2-(2,4~di. - fluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin- 5-yl)-l- (15-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-olu (viz příklad 17) působí 20 ml methanolu v přítomnosti chlorovodíku_e Získá se 0,75 g sloučenin;? uvedené v názvu, která se používá v následujícím stupni.

(ii) Hydrazid 5-(l3-(2,4-difluorfenyl)-3-hydroxy-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)]but-2-yl) pyridin-2-karboxylové kyseliny

Na 0,75 g produktu připraveného v odstavci (i) se

- 79 i;

postupem podle příkladu 19 (ii) působí 2,0 ol hydrazin-hydrátu v 10 ol isopropanolu. Získá se 0,36 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pěnovité látky, která se přímo používá v následujícím stupni.

(iii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-ethoxykarbonyiaminopyridin-5A · . , i

-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Na.„0,36 g produktu připraveného v odstavci (ii) se působí kyselinou dusitou a vzniklý intermediární azid se zahřívá v ethanolu ,[viz příklad 19(iii)l. Získá se surový produkt, který se podrobí chromatografií· ^na silikagelu. Elucí sloupce ethylacetátem, spojením a odpařením příslušných frakcí se získá pevný materiál, který pc krystalizaci ze směsi ethylacetátu a etheru poskytne 0,12*g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 167 až 168 °C.

Analýza: pro ^C20^H21^F2V3 vypočteno 57,55 % C, 5,07 % H, 16,78 % Nj nalezeno 57,81 % C, 5,00 % H, 16,46 % N.

Příklad 22

3- (2-aminopyridin-5-yl)-2-(2,4-difluorf enyl )-l- (1K-1,2,4- triazol-1-yl) butan-2-ol

Roztok 70 mg produktu z příkladu 21 ve 4 ml isopropa nolu obsahujícího 4 kapky 50% vodného hydroxidu draselného se čtyři hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se od paří. K odparku se přidá voda a směs se několikrát extrahuje

- 81 Τ»—**' k, ethylacetétem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 49 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pánovité látky.

HMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty v ppm):

1,06 (d, 3H, J = 7,12 Hz, CHý, 3,23 (q, 1H,

J = 7,12 Hz, CHCH₃), 3,93 a 4,77 (d, 1H,« J = 14,2 Hz, .CH₂), 4,63 (široký s, 2H, NH^), 6,54 (d, 1H,

J = 8,5 Hz, H-3 pyridinu) , 6,75 (m, 2H, H^), ' 7,45 (m, 1H, H^), cca 7,70 (m, 1H, H-4 pyridinu), 7,71 a 7,76 (s, 1H, H triazolu), 8,04 (š,

1H, H-6 pyridinu).

Pří k: 1 ad 23 (-)-(2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol

Cl

AcO

F AcOMa

AcOH (i)

Ο

F

ι-

SaOE/CE^OE (iii) směs diaatereomarních. páru eňan¹tlomerň^- ~ “7 ^L’'77 7 (2S,3R)/(2R,3S)í(2S,3S)/(2R,3R) v poměru cca 4:1 oddělen anantiomarní pár (2S,3R)/2R,3S)

- 83 (i) 2-acetoxy-2*,4*-difluoracetofenon

Roztok 19,0 g 2-čhlor-2',4*-difluoracetofenonu a t ¹

16,4 g bezvodého octanu sodného v 50 ml kyseliny octové se 4 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva ae oddělí, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se trituruje s hexanem,- vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí hexanem se vysuší. Získá se 16,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 54 až 56 °C.

*· i <

Cil) (-)-(2R,3S) a(2S,3R)-l-acetoxy-2-(2,4-difluórfenyl)-3-pyrimidin-4-yl)butan-2-o1

Na roztok 30,3 g diisopropylaminu ve 400 ml suchého

I ^{H f} I ' tetrahydrofuranu se postupem podle příkladu 3 postupně působí 188 ml.l,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a pak 32,4 g 4-ethylpyrimidinu.K směsi se při teplotě -40 až -50 °C za mícháni během 0,58 hodiny přidá roztok 64,0 g produktu připraveného v odstavci (i) ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání 30 ml kyseliny, octové se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se k němu 1000 ml etheru a 1000 ml vody a směs se protřepe. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu·.

Λ * · ý

HLucí sloupce směsí etheru a hexanu (1 : 4) ae získá nejprve * · ' * ' ' výchozí keton. Další elucí směsí stejných dílů etheru a hexanu.

- 84 v níž se postupně snižuje podíl hexanu až zbude samotný ether, se získá polotuhý materiál tvořený (-)-enanteomerní směsí sloučenin uvedených v názvu, spolu s (2R,3R)- a (2S,3S)-diastereomerním párem enantiomerů. K směsi se přidává ether až do vzniku čirého roztoku, k němuž se pak přidá 20 % obje-----mových-hexanu*--Směs-se-och-lad-í-^--vyloučený-pevný-materiál· se-----odfiltruje a po promytí hexanem se vysuěí. Získá se 23,3 g (-)-enantiomerní směsí sloučenin uvedených v názvu, o teplo= tě táni 102 až 103,5 °C.

Analýza: pro ^ΐ6^χ5^2^2θ3 vypočteno 59,62 % C, 5,00 % H, 8,69 % Nj nalezeno 59,68 % C, 5,09 % H, 8,55 % Ň.

(iii) C-)-C2R,3S) a (2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrinidin-4-yl)butan-1,2-diol

K roztoku 23,3 g produktu z odstavce (ii) v 80 ml methanolu se za míchání během 0,25 hodiny přidá 40 ml 2K roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje ještě 0,25 hodin. Po přidání 150 ml vody se reakční směs ochladí, pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuěí. Získá se

17,4 g sloučenin uvedených v názvu, o teplotě tání 148,5 až

150,5 °C.

Analýza: pro ^14^4^2^2^2 vypočteno 60,00 % C, 5,04 % H, 10,00 % N;

-nalezeno—59-,80-%-C,—5,09-%-H,-IQ,-1-2-%-H.-- 85 AS/.

,>··· (iv) (-)-(2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyriaidin-4-yl)butan-1,2-diol

K leden chlazenému roztoku 16,7 g produktu připraveného v odstavci (iii) a 8,7 ml pyridinu v 50 ml suchého dichlormethanu se během 0,5 hodiny přikape 72 ml l,0M roztoku (Š)-N^v-(třifluořacetyl)přolylchloridu v dichlormethanu. Reakční roztok se 0,5 hódiny míchá, pak se dichlormethan odpaří, k odparku i «I ¹ se přidá ethylacetát a voda: a směs se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí,na pH 3. Organické vrstva se oddělí, postupně se promyje O,IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatograf ii na silikagelu. Sloupec se vymývá směsí hexanu, etheru a diethylaminu v poměru 65 : 30 *. 5. Počáteční frakce obsahují l· cí produkt se spojí, odpaří se a zbytek.se krystaluje z diíscI propyletheru. Získá se 4,78 g (S)-N-(trifluoracetýl)prolylesteru (2R,3S)-enantiomerů uvedeného v názvu, o teplotě tání 91 až 92,5 °C.

Další elucí sloupce se získají frakce obsahující (2R,3S)- a (2S,3R)-enantiomery ve formě (S)-N-(trifluoracetyl)-prolylesteru. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a tento zbytek se spojí se zbytkem získaným po odpaření matečných louhů z výše popsané krystalizáce. Směs těchto materiálů se rozpustí v malém objemu diisopropyletheru, roztok se naočkuje krystalkem čistého (2R,3S)-produktu a 4 hodiny se chladí· Filtrací se získá dalších 1,90 g čistého (2R,3S)-enantiomeru ve formě (S)-K-(trifluoracetyl)prolyÍesteru.

- 86 Absolutní stereochemie tohoto produktu byla potvrzena rentgenovou krystalografií.

6,0 g shora získaného esteru sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí ve 28 ml methanolu a k roztoku se přidá 14 ml 2N hydroxidu sodného. Po 0,25 hodiny se přidá 100 ml vody a směs ' se jednu hodinu chladí v ledu. Pevný produkt se odfíltruje,promyje se vodou a vysuSÍ se. Získá se 2,50 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 147,5 až 148,5 °C.

Analýza: pro ^14^14^2^2° vypočteno 60,00 % C, 5,04 % H, 10,00 % K;

nalezeno 59,94 % C, 5,16 % H, 9,97 % N.

(v) (-)-(2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-y 1) -1-(1H-1,2, 4-tr iazol-1-yl)butan-2-ol

K míchanému roztoku 2,35 g produktu připraveného v odstavci (iv) a 2,38 g diisopropylethylaminu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -10 až -20 °C v atmosféře sucjého dusíku přidá 1,15 g methansulfonylchloridu. Výsledný roztok se při shora uvedené teplotě míchá 1 hodinu, načež se k němu přidá 7,0 g bezvodého uhličitanu draselného a 25mml N,N-dimethylformamidu. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se roztřepe mezi vodu a ether, organická vrstva se oddělí a po promytí vodou se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo; se odpaří, olejovitý odparek se ihned rozpustí v 50 ml methanolu, k roztoku se přidá 6,0 g lB-l,2,4-triazolu a 6,0 g bezvodého uhličitanu

- 87 draselného , směs se za míchání 40 hodin zahřívá na 60 °C a pak se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi směs stejných dílů , ethylacetátu a etheru a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatogravuje na silikagelu. Slučí sloupce ethylacetátem se získají nejprve frakce obsahující nečistoty, následující elucí směsí ethylacetátu a methanolu (20: 1) se pak, po spojení a odpaření příslušných frakcí, získá 0,87 g “sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 55 až 58 °Č a optické rotaci = -65,1 ⁰ (0,55 %, methanol),

NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty cf v ppm): 1,13 , (d, 3H, J = 7,12 Hz, CH-,), 3,68 (q, 1H, J = . ; ¹ ·« ’ = 7,12 Hz, CHCHA, 4,16 a 4,78 (ď, 1H, J = *

= 14,1 Hz, CH₂), 6,60 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H,, ^Harom^ 7*44 (d, 1H, J = 5,0 Hz, H-5 pyrimidinu),

7,57 (a, 1H, H_ar0B), 7,61 a 7,96 (s, 1H, H triazolu), 8,77 (dj 1H, J = 5,0 Hz, H-6.pyrimidinu), . ; . ... 3. ,

9,17 (a, 1H, H-2 pyrimidinu). ·

Předpokládá se, 2e izoluje-li se ve shóřa popsaných příkladech dlastereomerní pér B, jedná se o směa (2R,3S)- a (2S,3B)-diastereomerů.

PATENTOVÉ

	T
i—
>	Cř
co		G
	•Á	TL
7?	CO
r:		σ
Ή

Co to

Claims (1)

1. NÁROKY

   Τ’ o

   o r< n( píS^C-< j Á1. Sloučenina obecného vzorce I :

   nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, ve kterém znamená :

   R fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího halogeny a skupinu CF₃, . R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   A

   R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

   Het, který je připojen na sousední uhlíkový atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF^, CN, NH₂ nebo -NHC0₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

   2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve i ' které Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylov.ou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1. až 4 atomy uhlíku, álkoxyskupinou_tobsahující 1 až- 4 atomy uhlíku, 'halogenem, skupinou CFj nebo NH₂.

   3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním až dvěma substit-uenty -nezávisle ’ zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, a skupiny CF3, CN, NH₂ a -NHCO₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

   I . l

   4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, ve, které Het je vybrán ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, a skupiny CF^, CN, NH₂ a -NHCO₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

   5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny CN, NH2 a -NHCC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

   6. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, ve kterém Het představuje 2-pyridinylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo 4-pyrimidinylovou -skup-i-nu-—-—-_________________________________________ _

   7. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, ve které R představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi halogenovými substituenty.

   8. Sloučenina obecného vzorce .1 podle nároku 7, ve které R představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma halogenovými substituenty.

   9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, ve kterém R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu,

   2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu.

   10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, ve ··'-·- . F které R představuje 2,.4-dif luorfenylovou skupinu.

   11. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, ve které R³ představuje methylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 11, ve

   9 které R představuje methylovou skupinu a R znamená atom vodíku.

   13. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru zahrnuj ícího :

   2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol,

   2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol•1-yl) butan-2-ol,

   2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, _v # a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. .

   ř·

   14. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13, ve které í® představuje atom vodíku, přičemž tato sloučenina má (2R.3S)-konfiguraci, to znamená

   15. Farmaceutický prostředek, vyznačující setím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny podle některého z předchozích nároků 1-14 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.

   16. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo prostředek obsahující tuto sloučeninu podle nároků 1 až 14 a 15 pro použití jako léčivo.

   17. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo prostředek obsahující tuto sloučeninu podle nároků 1 až 14 a 15 pro přípravu'antifungálního činidla.

   18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II :

   Het (II) ve kterém maj í :

   R^x a R⁶ stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a Het^ představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž Het'*' je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CFg nebo GN,'.

   se sloučeninou obecného vzorce III : * ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, přičemž potom popřípadě následuje jeden nebo několik následujících stupňů :

   (a) konverze kyanoskupiny přítomné na zbytku Het na skupinu -NHCC^Alk, ^kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, provedená následujícím způsobem :

   (i) buďto se zpracuje uvedená kyanosloučenina alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za kyselých podmínek nebo se provede hydrolýza uvedené kyanosloučeniny za kyselých podmínek nebo bazických podmínek za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny, přičemž následuje esterifikace této karboxylové kyseliny alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za kyselých, podmínek, čímž se převede kyanoskupina na skupinu -CC^Alk, kde Alk je alkýlóvá skupina obsahující 1 až 4 atomy.uhlíku, (ii) tato skupina -CC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku sě převede na skupinu -CONHNH2 zpracováním tohoto esteru hydrazinem, á _t .(iii) tato skupina,-CONHNH2 se potom převede na skupinu -NHCC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku reakcí tohoto hydrazidu karboxylové kyseliny nejdříve s kyselinou dusitou za.vzniku azidové sloučeniny jako meziproduktu a potom zpracováním této sloučeniny alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, (b) konverze skupiny -NHCO^Alk, kde Alk představuje ^s A alkylovou. skupinu obsahující, 1 az 4 atomy, uhlíku, na zbytku. Het na aminoskupinu hydrolýzou tohoto karbamátu za bazických podmínek, . 7.

   (c) konverze aminóskupiriy ná zbytku Het ria halogenový substituent, provedená nejdříve reakcí této aminoskupiny s kyselinou dusitou za vzniku diazoniové soli jako meziproduktu, přičemž následuje zpracování tohoto produktu podle potřeby :

   (i) s chloridem měďným nebo bromidem měďným,

   < ~0 Ί3 r— 35 3> O r’ tn Ξ Q —1 3J (n > o O O < “i mi c o 1

   ω. o c o to czx 5

   cj ji čímž se do tohoto produktu zavede chlor nebo brom, (ii) s jodidem draselným, čímž se do tohoto produktu zavede jod, nebo * (iii) s fluoroboritou kyselinou, přičemž následuje tepelný rozklad takto získaného diazonium-fluoroborátu jako meziproduktu, čímž se do této sloučeniny zavede fluor, a (d) konverze sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.

   ir *

   19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se tento postup provádí při„teplotě v rozmezí od -80 .°C do -50 ’C.

   20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě asi -70 C.

   21. Způsob podle některého z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že uvedenou deprotonovanou formou je lithná, sodná nebo draselná sůl sloučeniny obecného vzorce II.

   22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém R, R , R á Het mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV nebo VI :

   (IV) (VI)

   Ό v

   > S

   Μ 2 3 ro » α <= σ

   -I <2_ co ιθ , t- ο

   οχ

   Ο( ve kterém : ' —R, R¹, R^ mají stejný význam jako v nároku 1, ,

   Het^ má stejný význam, jakó v nároku 18, a Y představuje odštěpitelnou skupinu, uvádí do reakce buďto.s bazickou solí 1H-1,2,4-triazolu nebo ' ^J s 1H-1,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž potom popřípadě'následuje jeden nebo více stupňů (a) až (d) definovaných v nároku 18.

   23. Způsob podle nároku 22, vyznačující sé tím, že se jako výchozí látky* použije sloučeniny obecného vzorce VI, ve které Y představuje chlor,¹ brom nebo alkansulfonyloxyskupiňu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. ' '

   24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, žé se jako výchozí látky použije epoxidové sloučeniny obecného vzorce IV. » •l I '

   J 1

   25. Způsob, podle některého z nároků 22 až'· 24, .

   s ' , ' ' Ί».· vyznačující se tím, že uvedenou bazickou solí ' . < I. '

   1H-1,2,4-triazolu je sodná;’sůl nebo tetra-n-butylamonná sůl , ,26. Způsob podle některého z nároků 22 až 24, vyznačující sě tím, že uvedenou bazickou látkou použitou současně s ÍH-1,2,4-triazolem jé uhličitan sodný nebo draselný, ΐ ¹ . _t

   27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IF :

   (IF) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém :

   Hetkterý je připojen na sousední uhlíkový atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het je substituován jedním atomem halogenu, skupinou ^CN~NH2 nebo ~NHCO^Alk; -kde—Alk-představuje -— — alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou umístěné na uhlíkovém atomu v kruhu sousedícím s dusíkovým atomem v kruhu, a

   R, R¹ a mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IG :

   ve kterém znamená : , .

   Het³ N-oxid pyridinylové skupiny, pyrimidinylové .. skupiny nebo pyrazinylové skupiny, přičemž tento N-oxidový substituent je umístěn na dusíkovém atomu v kruhu zbytku_; a

   Het sousedícím s uhlíkovým atomem, který se má tímto i

   postupem substituovat, a tato skupina Het je jinak nesubstituovaná, a

   R, R a R mají stejný význam jako v nároku 1, uvádí do reakce s Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridem a buďto trimethylsilylkyanidem nebo kyanidem draselným za vzniku sloučeniny obecného vzorce IF, ve kterém Het představuje kyanoskupinu, načež popřípadě následuje jeden nebo více následujících stupňů :

   (i) oddělení' požadovaného regioisomeru (ii) jeden nébó více stupňů (á), (b) a (c) uvedených v nároku 18, a (iii) převedení sloučeniny obecného vzorce IF na farmaceuticky přijatelnou sůl. .

   28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, žese * provádí za použití N,Ň-ďimethylkarbamoylchloridů á <

   trimethylsilylkyanidu. ¹ ,

   7 - i

   29. Způsob podle¹nároku 24 pro přípravu sloučeniny * ^Γ -II·-¹ \ nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém Het^ představuje 2-pyridinylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo 4-pyrimidinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce ;

   ve kterém Het^ má stejný význam jako bylo shora uvedeno v tomto nároku, uvádí do reakce buďto s bazickou solí 1H-1,2,4-triazolu nebo s 1H-1,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž takto získaný produkt se případně převede na farmaceuticky přij atelnou sůl.

   30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém mají R, R^x a R stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1 a Het představuje nesubstituovanou pyridínylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se

   ..· (a) buďto .do reakce uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II definovaná v nároku 18, ve které R^A a R mají stejný význam jako v nároku 1 a Het \ představuje nesubstituovanou pyridínylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III definovanou v nároku 18, ve kterém má R stejný význam jako v nároku 1, * (b) nebo se do reakce uvádí oxiranová sloučenina obecného vzorce IV definovaná v nároku 22, ve kterém mají R, R¹, R² a Het³ stejný význam jako ve výše uvedeném stupni (a), buďto s bazickou soli 1H.-1,2,4-triazolu nebo s 1H-1,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž po provedení těchto postupů (a) nebo (b) popřípadě následuje převedení takto získaného produktu na farmaceuticky přijatelnou sůl.

   31. Sloučenina obecného vzorce IV, VI,

   IX nebo X 'A (VI) (X) ve kterém :

   R, Rl a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1,

   Het^ představuje pyridinylovou skupinu, pyrimídinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž tento zbytek Het^ je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF^ nebo CN, a

   Y představuje odštěpitelnou skupinu,