CZ284318B6 - Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu - Google Patents

Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu Download PDF

Info

Publication number
CZ284318B6
CZ284318B6 CS894761A CS476189A CZ284318B6 CZ 284318 B6 CZ284318 B6 CZ 284318B6 CS 894761 A CS894761 A CS 894761A CS 476189 A CS476189 A CS 476189A CZ 284318 B6 CZ284318 B6 CZ 284318B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
het
group
alk
Prior art date
Application number
CS894761A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Peter Dr. Dickinson
Kenneth Dr. Richardson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10642109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ284318(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ476189A3 publication Critical patent/CZ476189A3/cs
Publication of CZ284318B6 publication Critical patent/CZ284318B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Triazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R je fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty, každý nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího halogeny a skupinu CF.sub.3.n., R.sup.1.n. je C.sub.1-4.n.alkyl, R.sup.2.n. je atom vodíku nebo C.sub.1-4.n.alkyl, a Het, který je připojen na sousední uhlíkový atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, představuje pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, přičenž Het je případně substituován C.sub.1-4 .n.alkylovou skupinou, C.sub.1-4.n. alkoxyskupinou, halogenem, skupinou CF.sub.3.n., CN, NH.sub.2.n. nebo -NHCO.sub.2.n.Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Uvedené sloučeniny mají antifungální účinek a lze jich proto použít jako antifungálních prostředků. Způsoby přípravy derivátů spočívají v reakci sloučeniny obecného vzorce IV nebo VI s bazickou solí 1H-1,2,4-triazolu nebo s 1H-1,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky. Meziprodukty tohoto postupu obecného vzorce IV, VI, IX a X, ve kterých mají ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká triazolových derivátů, způsobů přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako antifungálních činidel. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží meziprodukty používané při provádění postupů přípravy těchto nových sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstata uvedeného vynálezu tvoří nové triazolové deriváty obecného vzorce I:
a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, ve kterém znamená:
R fenylovou skupinu, která je případě substituována jedním až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího halogeny a skupinu CF3,
R1 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Het, který je připojen na sousední uhlíkový atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF3, CN, NH2 nebo -NHCO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
V případě, že je zbytek Het substituován, potom obsahuje ve výhodném provedení jeden nebo dva substituenty. nejvýhodněji jeden substituent.
Výše uvedeným halogenem může být fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Substituovanou fenylovou skupinou ve významu substituentu R může být například 2fluorfenylová skupina, 2-chlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2-jodfenylová skupina, 2-trifluormethylová skupina, 2,4-dichlorfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-chlor-4—fluorfenylová skupina, 2-fluor-4-chlorfenylová skupina, 2,5-difluorfenylová skupina, 2,4,6-trifluorfenylová skupina nebo 4-brom—2,5-difluorfenylová skupina.
- 1 CZ 284318 B6
Ve výhodném provedení je ve sloučeninách podle vynálezu Het zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 a 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogene, skupinou CF3 neboNH2.
V tomto směru je výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, a skupiny CF3, CN, NH2 a -NHCO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Rovněž jsou výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu CN, NH2 a -NHCO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
V uvedeném obecném vzorci I představuje Het výhodně 2-pyridinylovou skupinu, 4pyridinylovou skupinu nebo 4-pyrimidinylovou skupinu.
Ve sloučeninách podle vynálezu představuje R ve výhodném provedení fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi halogenovými substituenty, výhodně fluorem nebo chlorem, nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma halogenovými substituenty, výhodně fluorem nebo chlorem.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu, nejvýhodněji R představuje 2,4-dichlorfenylovou skupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I představuje R1 výhodně methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nejvýhodněji Rl představuje methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
Jako konkrétní příklad výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny obecného vzorce I:
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2-(2,4-difluorfenvl)-3-(pyridin—4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin—4—yl)—1—(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku, jsou sloučeniny, které mají (2R. 3S)-konfiguraci, to znamená
- 7 CZ 284318 B6
Rl H
OHV
N
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu jako léčiva.
Do rozsahu vynálezu rovněž patří použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo prostředku obsahujícího tuto sloučeninu pro přípravu antifungálního činidla.
Podstata způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin spočívá podle vynálezu v tom, že se do reakce uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II:
Het
R (Π) ve kterém mají:
R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora a
Het1 představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž Het1 je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF3 nebo CN, se sloučeninou obecného vzorce III:
N (ΠΙ) ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno výše, přičemž potom popřípadě následuje jeden nebo několik následujících stupňů:
(a) konverze kyanoskupiny přítomné na zbytku Het na skupinu -NHCO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, provedená následujícím způsobem:
-3 CZ 284318 B6 (i) buďto se zpracuje uvedená kyanosloučenina alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za kyselých podmínek nebo se provede hydrolýza uvedené kyanosloučeniny za kyselých podmínek nebo bazických podmínek za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny, přičemž následuje esterifikace této karboxylové kyseliny alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za kyselých podmínek, čímž se převede kyanoskupina na skupinu -CChAlk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (ii) tato skupina -COjAlk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se převede na skupinu -CONHNH2 zpracováním tohoto esteru hydrazinem, a (iii) tato skupina -CONHNHj se potom převede na skupinu -NHCCbAlk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku reakcí tohoto hydrazidu karboxylové kyseliny nejdříve s kyselinou dusitou za vzniku azidové sloučeniny jako meziproduktu a potom zpracováním této sloučeniny alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, (b) konverze skupiny -NHCO2Alk, kde Alk představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, na zbytku Het na aminoskupinu hydrolýzou tohoto karbamátu za bazických podmínek, (c) konverze aminoskupiny na zbytku Het na halogenový substituent provedená nejdříve reakcí této aminoskupiny s kyselinou dusitou za vzniku diazoniové soli jako meziproduktu, přičemž následuje zpracování tohoto produktu podle potřeby:
(i) s chloridem měďným nebo bromidem měďným, čímž se do tohoto produktu zavede chlor nebo brom, (ii) s jodidem draselným, čímž se do tohoto produktu zavede jod, nebo (iii) s fluoroboritou kyselinou, přičemž následuje tepelný rozklad takto získaného diazonium-fluoroborátu jako meziproduktu, čímž se do této sloučeniny zavede fluor, a (d) konverze sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve výhodném provedení se tento postup provádí při teplotě v rozmezí od -80 °C do -50 °C. nej výhodněji při teplotě asi -70 °C.
Uvedenou deprotonovanou formou je ve výhodném provedení lithná, sodná nebo draselná sůl sloučeniny obecného vzorce II.
Podstata druhého způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučeniny, ve kterém R. R1, R2 a Het mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV nebo VI:
-4CZ 284318 B6 ve kterém:
R, R1, R2 a Het1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
Y představuje odštěpitelnou skupinu, uvádí do reakce buďto s bazickou solí 1H-1,2,4—triazolu nebo s 1H-I,2,4_triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž potom popřípadě následuje jeden nebo více stupňů (a) až (d) definovaných výše.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se použije sloučeniny obecného vzorce VI, ve které Y představuje chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo epoxidové sloučeniny obecného vzorce IV.
Uvedenou bazickou solí lH-l,2,4-triazolu je ve výhodném provedení sodná sůl nebo tetra-nbutylamonná sůl, přičemž uvedenou bazickou látkou použitou současně s 1H-1,2,4—triazolem je výhodně uhličitan sodný nebo draselný.
Podle jednoho z konkrétních výhodných provedení se podle vynálezu připravuje sloučenina obecného vzorce IF:
(IF) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém znamená:
Her, který je připojen na sousední uhlíkový atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, skupiny vybranou ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het2 je substituován jedním atomem halogenu, skupinou CN, NH? nebo -NHCCFAlk, kde Alk představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou umístěny na uhlíkovém atomu v kruhu sousedícím s dusíkovým atomem v kruhu, a
R. R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IG:
(IG) ve kterém:
Het3 znamená N-oxid pyridinylové skupiny, pyrimidinylové skupiny nebo pyrazinylové skupiny, přičemž tento N-oxidový substituent je umístěn na dusíkovém atomu v kruhu zbytku Het3 sousedícím s uhlíkovým atomem, který se má místo postupem substituovat, a tato skupina Heť je jinak nesubstituovaná, a
R, R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, uvádí do reakce sN,Ndimethylkarbamoylchloridem a buďto trimethylsilylkyanidem nebo kyanidem draselným za vzniku sloučeniny obecného vzorce IF, ve kterém Heť představuje kyanoskupinu, načež popřípadě následuje jeden nebo více následujících stupňů:
(i) oddělení požadovaného regioisomeru (ii) jeden nebo více stupňů (a), (b) a (c) uvedených výše, a (iii) převedení sloučeniny obecného vzorce IF na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve výhodném provedení se tento postup provádí za použití N,N-dimethylkarbamoylchloridu a trimethylsilylkyanidu.
Shora uvedený postup využívající jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce IV nebo Vije možno ve výhodném provedení použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce:
nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, ve kterém Het4 představuje 2-pyridinylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo 4-pyrimidinylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce:
-6CZ 284318 B6 ve kterém Het4 má stejný význam jako bylo shora uvedeno v tomto nároku, uvádí do reakce buďto s bazickou solí lH-l,2,4-triazolu nebo s lH-l,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž takto získaný produkt se případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Postup podle vynálezu je možno výhodně aplikovat na přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, ve kterém mají R, R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora a Het představuje nesubstituovanou pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) buďto do reakce uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II definovaná výše, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a Het1 představuje nesubstituovanou pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše, ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora, (b) nebo se do reakce uvádí oxiranová sloučenina obecného vzorce IV definované výše, ve kterém mají R, R1, R a Het1 stejný význam jako bylo uvedeno ve výše uvedeném stupni (a), buďto s bazickou solí lH-l,2,4-triazolu nebo s lH-l,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž po provedení těchto postupů (a) nebo (b) popřípadě následuje převedení takto získaného produktu na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Do rozsahu uvedeného vy nálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce IV, VI, IX nebo X:
(IX)
(VI)
(X) ve kterém:
R, R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora
-7CZ 284318 B6
Het1 představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž tento zbytek Het1 je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF3 nebo CN, a
Y představuje odštěpitelnou skupinu, jako meziprodukty postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I.
Výhodným meziproduktem je sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Y představuje chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinami, které tvoří netoxické soli, přičemž mezi tyto soli je možno zařadit hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, hydrogensírany, fosforečnany nebo hydrogenfosforečnany, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, vínany, citráty, glukonáty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a ptoluensulfonáty.
V dalším popisu bude postup přípravy sloučenin podle vynálezu popsán podrobněji.
(1) Sloučeniny obecného vzorce IA:
(IA) ve kterém:
R. R1 a R2 mají stejný vy znám jako bylo uvedeno u obecného vzorce I, a
Het1 znamená pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, které jsou všechny popřípadě substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou, je možno připravit pomocí následujících metod:
Metoda (a):
R1
I
Het1--CH i
R2 (II) (IA)
1) silná báze ! rozpouštědlo
---------------->
(ΠΙ)
-8CZ 284318 B6 ve které:
R, R1, R2 a Heť stejný význam jako bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce IA.
V obvyklém provedení podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II deprotonuje přidáním zhruba jednoho ekvivalentu vhodné silné bazické látky, jako je například lithiumdiisopropylamid, a takto získaná sůl (ve výhodném provedení lithná, sodná nebo draselná sůl) se podrobí reakci in šitu s ketonem obecného vzorce III. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -80 °C do -50 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě -70 °C, a ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, přičemž se používá inertní atmosféry, například atmosféry dusíku nebo argonu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II představují buďto známé sloučeniny nebo sloučeniny, které je možno připravit běžnými postupy (viz dále uvedená příkladová část).
Výchozí látky obecného vzorce III představují buďto známé sloučeniny (viz například evropské patenty EP-A-44605, EP-A-69442 nebo patent Velké Británie A-l464224).
Alternativní postup přípravy sloučenin obecného vzorce LA ilustruje následující reakční schéma:
Metoda (b):
(VI) sůl sloučeniny vzorce
s bází/rozpouštědlo nebo
N /báze/rozpouštědlo (IA) ve kterém:
R, R1 a R2 a Het1 stejný význam jako bylo uvedeno u sloučeniny obecného vzorce IA a
-9CZ 284318 B6
Y představuje odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru nebo bromu nebo alkansulfonyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (například methansulfonyloxyskupina).
Jako ilustrativní příklad vhodných solí 1H-I,2,4_triazolu s bázemi je možno uvést soli s alkalickými kovy (s výhodou se používá sodná sůl) a tetraalkylamonné soli (ve výhodném provedení se používá tetra-n-butylamonná sůl, viz patent Spojených států amerických č. A4259505).
Tato reakce se ve výhodném provedení provádí za použití epoxidu obecného vzorce IV jako výchozí sloučeniny. Pokud se při této reakci používá jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce VI je pravděpodobné, že reakční mechanismus si za daných reakčních podmínek vynutí alespoň částečné vytvoření epoxidu obecného vzorce IV in šitu. V tomto ohledu je tedy tento postup obdobný postupu, při kterém se jako výchozí látky použije epoxid obecného vzorce IV.
Při použití soli lH-1.2,4-triazolu s bazickou látkou se tato reakce obvykle provádí při teplotě pohybující se od teploty místnosti do 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 60 °C, jestliže se použije sodné soli lH-l,2,4-triazolu, a ve výhodném provedení při teplotě místnosti jestliže se použije odpovídající tetra-n-butylamonné soli, přičemž se tato reakce provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran.
V alternativním provedení je možno tuto reakci provést za použití lH-1.2,4-triazolu v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, ve výhodném provedení při teplotě od 50 °C do 100 °C, přičemž se tato reakce provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo methanol.
Meziprodukty obecných vzorců IV a VI je možno připravit běžnými metodami podle dosavadního stavu techniky, což je například uvedeno v příkladové části, přičemž tento postup je možno celkově ilustrovat pomocí následujících reakčních schémat A a B:
- 10CZ 284318 B6
Schéma A
ve kterém:
R, R1, R2 a Het1 stejný význam jako v obecném vzorci IA a
Y představuje odštěpitelnou skupinu, ve výhodném provedení atom chloru nebo bromu.
V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce II deprotonuje přidáním zhruba jednoho ekvivalentu vhodné silné báze, například lithiimdiisopropylamidu a vzniklý meziprodukt, kterým je organokovová sloučenina, se nechá in šitu reagovat se sloučeninou obecného vzorce V. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -80 °C do -50 °C, ve výhodném provedení při teplotě okolo -78 °C, a ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, přičemž se používá inertní atmosféry, například dusíku nebo argonu. Takto vzniklý meziprodukt obecného vzorce VI není nutno oddělovat. Po určité době promíchávání reakční směsi při vyšší teplotě (například při teplotě místnosti) se tento meziprodukt cyklizuje in šitu na oxiranovou sloučeninu obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X představuje atom chloru nebo bromu, je možno rovněž připravit reakcí epoxidu obecného vzorce IV s příslušnou halogenvodíkovou sloučeninou ze bezvodých podmínek nebo postupu podle následujícího reakčního schématu B. přičemž v tomto schématu mají R, R1, R2 a Heť stejný význam jako v obecném vzorci IA a X představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu nebo methansulfonyloxyskupina.
- 11 CZ 284318 B6
Schéma B
Het1
RCCUAlk
(VIII)
báze/R‘X epoxidace epoxidace
(IV) (R2=C1-C4-alkyl) (IVA) (R2=H)
V obvyklém provedení se sloučeniny obecných vzorců VII, IX a X připraví přímo z esteru obecného vzorce VI reakci s organokovovým meziproduktem, který se získá vhodným způsobem deprotonací sloučeniny obecného vzorce
Heť-CHj nebo Heť-CHR‘R2
- 12CZ 284318 B6 (sloučenina obecného vzorce II), ve kterých mají Het1, R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno u obecného vzorce IA, působením přibližně jednoho ekvivalentu vhodné silné bazické sloučeniny, jako je například lithiumdiisopropylamid. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -80 °C do -50 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně -70 °C, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, přičemž se používá inertní atmosféry, jako je například dusík nebo argon.
Ve shora uvedeném reakčním schématu to sice není naznačeno, ovšem sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX, ve kterých Het1 představuje 3-pyridinylovou skupinu nebo 5-pyrimidinylovou skupinu a R a R1 mají stejný význam jako v obecném vzorci IA, je možno vhodným způsobem připravit rovněž z esteru obecného vzorce VII reakcí s organokovovým derivátem získaným deprotonací sloučeniny obecného vzorce:
(HC nebo N
Alk ve kterém:
R1 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Alk je alkylová skupina obsahující I až 4 atomy uhlíku, prováděnou in šitu, přičemž se použije obdobného postupu jako v předchozím odstavci. Meziprodukt, kterým je β-ketoester, získaný po zpracování reakční směsi se potom podrobí hydrolýze a dekarboxylaci působením vhodné silné minerální kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková, což se provádí ve výhodném provedení při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce VIII nebo IX.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecných vzorců IX a X připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII, resp. IX, s přibližně 1 ekvivalentem vhodné bazické látky, jako je například hybrid sodný, přičemž v další fázi se provede alkylace vzniklého karbaniontu in šitu působením vhodného alkylačního činidla. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například N,Ndimethylformamid.
Alkylace sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX se ve výhodném provedení provádí za podmínek fázového přenosu, například za použití systému hybrid sodný/hydrogensíran tetrabutylamonný/soda/chloroform/Alk-X, kde X je ve výhodném provedení jod, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, obvykle při teplotě místnosti.
Epoxidace ketonů obecného vzorce IX nebo X se provádí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například postup používající dimethyloxosulfoniummethylidu (viz například J.A.C.S. [7965], 87, 1353) nebo chlormethyllithia (viz například Tet. Lett. [1965], 795).
(2) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zbytek Het je monosubstituován kyanoskupinou nacházející se na uhlíkovém atomu v kruhu, který sousedí s dusíkovým atomem v kruhu, přičemž
- 13 CZ 284318 B6
Het představuje pyridinylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu a R, R1 a R2 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, se nejvhodněji připraví z nesubstituovaných prekurzorů (obsahujících nesubstituovaný zbytek ve významu symbolu Het) postupem, který je znázorněn následujícím schématem C:
Schéma C
N
oxidace
N(CH3)2 (ID) (CH3)3SiCN nebo KCN
I
- 14CZ 284318 B6
V tomto schématu je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Het znamená pyridinylový zbytek, přičemž obdobný postup je možno použít pro všechny další významy symbolu Het uvedené výše, přičemž tento zbytek Het musí obsahovat v kruhu alespoň jeden nesubstituovaný uhlíkový atom sousedící s N-oxidovaným atomem dusíku v kruhu.
Tento výše uvedený postup je vhodný zejména pro sloučeniny, ve kterých Het představuje pyridinylový nebo pyrimidinylový zbytek.
Podle charakteru použitého zbytku Het a/nebo místa jeho napojení mohou při tomto postupu vzniknout dva regioisomery. Tyto regioisomery je možno v případě vzniku oddělit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například sloupcová chromatografie.
V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce IB oxiduje na N-oxid obecného vzorce IC. Tato reakce se výhodně provádí za použití 3-chlorperoxybenzoové ky seliny ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, výhodné při teplotě místnosti. Oxidaci je možno v alternativním provedení provést peroxidem vodíku ve vhodné alkanové ky selině obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například kyselina octová.
Zpracováním N-oxidu obecného vzorce IC Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridem a potom buďto trimethylsilylkyanidem nebo kyanidem draselným, což se provede postupem podle IV.K. Fife a kol.: J. Org. Chem., 48, 1375 (1983) a Heterocycles, 22, 1121 (1984), se získá kyanosubstituovaná sloučenina obecného vzorce IE. Tato reakce se výhodně provádí za použití N.Ndimethyikarbamoy [chloridu a trimethyisilylkyanidu v dichlormethanu při teplotě místnosti, přičemž je možno tuto reakci rovněž provádět postupně, tzn. nejprve přidáním N.N-dimethylkarbamoylchloridu k N-oxidu, přičemž po určité době, kdy se reakční směs promíchá, následuje přídavek trimethyisilylkyanidu.
(3) Další sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit z jiných sloučenin obecného vzorce I vzájemnou výměnou funkčních skupin následujícím způsobem:
(a) Kyanoskupinu připojenou na zbytek Het je možno převést na skupinu -NHCCbAlk, ve které Alk je alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku následujícím postupným způsobem:
(i) Výchozí kyanosloučenina se nejprve podrobí reakci s alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, například s methanolem, v kyselém prostředí, obvykle za varu pod zpětným chladičem, čímž se kyanoskupina převede na alkoxykarbonylovou skupinu.
- 15 CZ 284318 B6
Alternativně se hydrolýzou kyanosloučeniny za běžných kyselých nebo zásaditých podmínek získá odpovídající karboxylová kyselina, kterou je potom možno esterifikovat za kyselých podmínek alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.
(ii) Esterová skupina se převede na skupinu -CONHNH? reakcí esteru s hydrazinem (ve výhodném provedení se použije hydrátu hydrazinu) ve vhodném organickém rozpouštědle, například v alkanolu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například isopropanol, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, ve výhodném provedení při teplotě varu pod zpětným chladičem.
(iii) Skupina -CONHNHi se převede na požadovanou skupinu -NHCO;Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku za podmínek Curtiusova přesmyku, tzn. reakcí tohoto hydrazidu karboxy lové kyseliny s kyselinou dusitou, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 0 °C. přičemž takto získaný azid jako meziprodukt se zpracuje reakcí i? s alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, ve výhodném provedení za teploty varu pod zpětným chladičem.
(b) Substituent -NHCCbAlk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, na zbytku Het je možno převést na aminoskupinu hydrolýzou za bazických podmínek, například za použití vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v alkanolu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku (například v ethanolu nebo isopropanolu) při teplotě varu pod zpětným chladičem.
(c) Aminoskupinu na zbytku Het je možno převést na atom halogenu tak, že se nejprve 25 provede reakce s dusitanem sodným ve vodném roztoku vhodné minerální kyseliny, například ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, ve výhodném provedení při teplotě okolo 0 °C, čímž se získá diazoniová sůl jako meziprodukt. Tato diazoniová sůl se potom dále zpracuje:
(i) chloridem nebo bromidem měďným, čímž se na zbytek Het zavede atom chloru nebo bromu, (ii) jodidem draselný, čímž se na zbytek Het zavede atom jodu, nebo (iii) kyselinou fluoroboritou, čímž se vysráží diazoniumfluoroborát, který' je možno potom odfiltrovat, vy sušit a tepelně rozložit, přičemž tímto způsobem se na zbytek Het zavede atom fluoru.
Všechny výše uvedené reakce jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé, přičemž všechna 40 reakční činidla, reakční podmínky a postupy izolování požadovaných produktů mohou odborníci pracující vdaném oboru jednoduše určit na základě znalostí a informací z literatury podle dosavadního stavu techniky a následujících konkrétních příkladů provedení.
Pokud substituent R‘ je shodný se substituentem R’ potom sloučeniny obecného vzorce I 45 obsahují alespoň jedno chirální centrum a mohou tedy existovat jako páry enantiomerů nebo jako diastereomemí páry enantiomerů. V případě, že jsou zbytky R1 a R' rozdílné, potom sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně dvě chirální centra označená v následujícím obecném vzorci hvězdičkou:
- 16CZ 284318 B6
(I) a mohou proto existovat ve formě nejméně dvou diastereomemích párů enantiomerů.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I tak i jejich směsi. Dělení těchto směsí je možno provádět běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako například frakční krystalizací, sloupcovou chromatografii nebo vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii směsi stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich vhodných solí nebo derivátů. Podle nej výhodnějšího postupu se individuální diastereomery nebo rozštěpené diastereomemí páry enantiomerů sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvě chirální centra připraví z rozštěpených meziproduktů, jak bude ilustrováno v následujících příkladech provedení.
Jak již bylo uvedeno patří mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje atom vodíku, takové sloučeniny, které mají (2R, 2S)-konfiguraci, to znamená obecný vzorec:
Zejména výhodnými jednotlivými diastereomery jsou, jak již bylo uvedeno:
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol- l-yl)butan-2-ol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin—4—y 1)— 1 —(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se snadno připraví smísením roztoků obsahujících ekvimolární množství volné báze s požadované kyseliny. Sůl se obvykle z roztoku vysráží a izoluje se filtrací, nebo se z reakční směsi izoluje odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli představují antifungální činidla, která je možno použít k léčení nebo profylaxi fungálních infekcí u zvířat, včetně lidí. Například je možno uvést, že jsou tyto sloučeniny vhodné k léčení fungálních infekcí u lidí vyvolených kromě jiného organismy rodu Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton, nebo infekcí sliznic vyvolaných Candida albicans (například candidiáza u dětí a vaginální candidiáza). Tyto sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž použít k léčbě systemických fungálních infekcí vyvolaných například druhy Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blastomyces.
U sloučenin podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že vykazují neočekávaně dobrou účinnost proti klinicky důležitému druhu Aspergillus sp.
- 17 CZ 284318 B6
Hodnocení antifungální účinnosti uvedených sloučenin in vitro je možnou uskutečnit stanovením minimálních inhibičních koncentrací (MIC), což jsou koncentrace testovaných sloučenin ve vhodném médiu, při nichž již nedochází k množení příslušného mikroorganismu. V praxi se toto stanovení provádí tak, že se série agarových ploten, z nichž každá obsahuje testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci, inokuluje standardní kulturou, například Candida albicans, a každá plotna se potom inkubuje 48 hodin při teplotě 37 °C. U každé plotny se potom zjišťuje, zda na ní došlo nebo nedošlo k množení houby a určí se hodnota MIC. Mezi další mikroorganismy, které je možno k tomuto testu použít, náleží Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp.. Microsporum spp.. Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsis glabrata.
Hodnocení účinnosti sloučeniny podle vynálezu in vivo je možno provést tak, že se myším inokulovaným například Candida albicans nebo Aspergillus fumigatus, podá intraperitoneální injekcí, intravenózní injekcí nebo perorálně řada různých dávek testované sloučeniny. Účinnost testovaných sloučenin se zjistí na základě přežití ošetřené skupiny myší po uhynutí neošetřené skupiny myší. Zaznamená se dávka, při které testovaná látka poskytuje 50% ochranu proti lethálnímu účinku infekce (PD50).
Při použití v humánní medicíně je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli aplikovat samotné, obvykle se ovšem podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou vybranou s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxí. Například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktózu. nebo ve formě kapslí nebo ovulí, v nichž jsou tyto látky obsaženy buďto samotné nebo ve směsi s nosičovými nebo pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících vonné přísady nebo barviva. Sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž podávat ve formě parenterálních injekcí, například intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně. V případě parenterální aplikace se tyto sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat i další látky, například příslušné množství solí nebo glukózy k isotonizaci roztoku s krví.
Při perorální nebo parenterální aplikaci v humánní medicíně se denní dávky antifungálně účinných sloučenin obecného vzorce I a jejich solí pohybují od 0,01 do 20 miligramů/kilogram, přičemž tuto dávku je možno podat buďto jednorázově nebo ve formě několika dávek. Tyto tablety nebo kapsle obsahující sloučeniny podle vynálezu určené k podání ve formě jedné, dvou nebo více dávek, obsahují od 5 miligramů do 0,5 gramu účinné látky podle konkrétní potřeby. Potřebnou dávku v daném konkrétním případě, která je nejvhodnější pro určitého pacienta, stanoví v závislosti na věku, hmotnosti a odezvy pacienta na účinnou dávku v každém případě ošetřující lékař. Výše uvedené dávky představují pouze příklad průměrného dávkování, přičemž se mohou samozřejmé vyskytnout případy, kdy je zapotřebí použít vyšších nebo nižších dávek. Všechny tyto případy spadají do rozsahu uvedeného vynálezu.
Alternativně je možno antifungálně účinné sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli aplikovat ve formě čípku nebo pesaru neboje možno je aplikovat místně ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo prášku. Například je možno tyto látky vpravit do krému tvořeného vodnou emulzí polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu, neboje možno je v koncentraci od 1 do 10% vpravit do masťového základu tvořeného bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem, popřípadě společně se stabilizátory nebo konzervačními přísadami.
Dále bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že tyto sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém R1 a R2 představuje atomy vodíku a R a Het mají shora uvedený význam, vykazují antifungální účinnost u zvířat, přičemž jsou zejména účinné proti Aspergillus sp.
- 18 CZ 284318 B6
Do rozsahu uvedeného vynálezu tedy náleží rovněž i farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo ředidlem.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředky obsahující tyto sloučeniny pro použití jako léčiva, zejména jako antifungální činidla.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prostředků obsahující tyto sloučeniny k přípravě antifungálního činidla.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží výše uváděné meziprodukty použité při postupu přípravy sloučenin podle vynálezu, přičemž tyto meziprodukty představují sloučeniny obecných vzorců IV, VI, IX a X.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu, postup jejich přípravy a meziprodukty používané při tomto postupu podle uvedeného vynálezu budou v dalším ilustrovány s pomocí příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Všechny uvedené teploty jsou ve °C.
Příklad 1
Postup přípravy 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-( 1 H-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu.
1) [(CH3)2CH]2NLi, tetrahydrofuran
2) (i)
- 19CZ 284318 B6
, dimethylformamid
(i) 2-(2,4-difluorfenyl)-2-( l-[pyridin-2-yl]ethyl)oxiran
K. míchanému roztoku 3.18 g diisopropylaminu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C v atmosféře suchého dusíku přidá 19.7 ml 1,6M roztoku n-buty llithia v hexanu. Výsledný roztok se 0,17 hodiny míchá při teplotě -70 °C. pak 0,17 hodiny při teplotě 0 °C, načež se znovu ochladí na -70 °C a během 0,08 hodiny se k němu přidá 3,37 g 2-ethylpyridinu. Výsledný červeně zbarvený roztok se 0.33 hodiny míchá při teplotě -70 °C. načež se při teplotě to -70 °C pomocí injekční stříkačky přidá k míchanému roztoku 5,00 g 2-chlor-2'.4'-difluoracetofenonu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě -70 °C, pak 18 hodin při teplotě místnosti, načež se k němu přidají 4 ml vody a roztok se odpaří. Olejovitý zbytek se roztřepe mezi 80 ml vody a 100 ml dichlormethanu. organická vrstva se oddělí, promyje se 80 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 80 ml 2M kyseliny chlorovodíkové.
Spojené kyselé extrakty s 2M roztokem hydroxidu sodného zalkalizují na pH 12 a extrahují se třikrát vždy 75 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu. Sloupec se vymývá ethylacetátem. Příslušné
-20CZ 284318 B6 frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 2,25 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté olejovité látky, která se přímo používá v následujícím reakčním stupni.
(ii) (2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-(lH-l, 2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Směs 2,20 g produktu připraveného výše v odstavci (i) a 1,53 g sodné soli lH-l,2,4-triazolu v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání 18 hodin zahřívá na 60 °C a pak se odpaří. K. odparku se přidá 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu, který se vymývá ethylacetátem. Po spojení a odpaření příslušných frakcí se získá 0,93 g diastereomemího páru A, který po krystalizaci z etheru taje při 146 až 148 °C.
Analýza: pro C17H16F2N4O vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 % N; nalezeno 61,69 % C, 4,73 % Η, 16,88 % N.
Další elucí sloupce ethylacetátem se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,63 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, který po krystalizaci z etheru taje při 151 až 152 °C.
Analýza: pro CitH^F^NjO vypočteno 61,81 % C. 4,88 % H, 16,96 % N;
nalezeno 61,68 % C. 4,79 % H, 17.01 % N.
Příklad 2
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
-21 CZ 284318 B6
Metoda A
(i) 2-(2,4-difluorfenyl)-2-( l-[pyridin-4-yl]ethyl)oxiran
Přidáním 19,7 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu v roztoku 3,18 g diisopropylaminu ío v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se připraví lithiumdiisopropylamid. K. výslednému roztoku se analogickým způsobem jako v příkladu l(i) postupně přidá 3,37 g 4-ethylpyridinu a roztok 5,00 g 2-chlor-2’,4'-difluoracetofenonu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v předcházejícím příkladu se získá 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého olejovitého materiálu, který se přímo používá v následujícím reakčním 15 stupni.
- 22 CZ 284318 B6 (ii) 2-(2,4-difluorfenyl}-3-(pyridin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-oI
Na 1,02 g produktu připraveného výše v odstavci (i) se za použití postupu popsaného v příkladu l(ii) působí 0,71 g sodné soli lH-l,2,4-triazolu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Surový 5 produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97 : 3) jako elučního činidla. Po spojení a odpaření příslušných frakcí se získá nejprve 0,22 g diastereomemího páru A sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po krystalizaci z etheru při 161 až 163 °C.
Analýza: pro C17H16F2N4O vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 % N; nalezeno 61,87 % C, 4,89 % Η, 16,96 % N.
Další elucí směsí dichlormethanu a methanolu (97 : 3) se po spojení a odpaření příslušných 15 frakcí získá 0,35 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po krystalizaci z etheru při 156 až 158 °C.
Analýza: pro C17H16F2N4O vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 % N;
nalezeno 61,79 % C, 4,86 % H, 17,31 % N.
Metoda B
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Postupem popsaným v příkladu l(i) se ze 40,4 g diisopropylaminu a 160 ml 2.5M roztoku n-butyllithia v hexanu v 800 ml suchého tetrahydrofuranu v atmosféře suchého dusíku připraví 30 roztok lithiumdiisopropylamidu. K tomuto roztoku se při teplotě -70 °C za míchání během
0,17 hodiny přikape 42,8 g 4-ethylpyridinu. Výsledný roztok se 0,33 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu během 0,33 hodiny přidá roztok 89,2 g l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lHl,2,4-triazol-l-yl)ethanonu ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční roztok se dalších 0,75 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu přikape 40 ml kyseliny octové. Výsledná 35 směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a třikrát se extrahuje etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vodné promývací kapaliny se jednou extrahují ethylacetátem, organické fáze se spojí a po vysušení síranem sodným se odpaří.
Zbytek se rozpustí ve vroucím dichlormethanu, k roztoku se přidá stejný objem etheru a výsledný 40 roztok se nechá zchladnout. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, čímž se zpětně získá 17,5 g
-23 CZ 284318 B6 výchozího ketoderivátu. Filtrát se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Počáteční elucí sloupce směsí stejných dílů ethylacetátu a hexanu se získá další výchozí ketoderivát. Následující elucí ethylacetátem se získají frakce obsahující diastereomemí pár A sloučeniny uvedené v názvu (dále se nezpracovává). Eluční rozpouštědlo se pak zamění směsí ethylacetátu a methanolu (19: 1) a v elucí se pokračuje až do získání čistých frakcí obsahujících diastereomemí pár B sloučeniny uvedené v názvu. Tyto frakce se spojí, odpaří se a zbytek se krystaluje ze směsi dichlormethanu a etheru. Získá se 20,5 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 155 až 157 °C. NMR spektrum (300 MHz) tohoto materiálu je identické se spektrem vzorku diastereomemího páru B připraveného postupem popsaným v části (ii) metody A.
Po překrystalování z acetonitrilu se získá polymorf o teplotě tání 165,5 až 166,5 °C.
Analýza: pro Ci7Hi6F2N4O vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 % N; nalezeno 61,69 % C, 4,85 % H, 16,85 % N.
Podle rentgenové krystalografie je diastereomemí pár B tvořen racemickou směsí (2R,3S)a (2S,3R)-diastereomerů.
Příklad 3
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
K míchanému roztoku 1,01 g diisopropylamínu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C v atmosféře suchého dusíku přidá 4,0 ml 2,5M roztoku n—butyllithia v hexanu. Výsledný roztok se 0,17 hodiny míchá při teplotě -70 °C, pak 0,17 hodiny při teplotě 0 °C, načež se znovu ochladí na -70 °C a přidá se k němu 1,08 g 4-ethylpyrimidinu. Výsledný roztok se 0,75 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se kněmu během 0,17 hodiny přidá roztok 2,23 g 1-(2,4-24CZ 284318 B6 difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yI)ethanonu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě -70 °C, pak se k ní přidá 1 ml kyseliny octové, výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Počáteční elucí sloupce směsí ethylacetátu a hexanu (3 : 2) se zpětně získá výchozí ketoderivát. Další elucí ethylacetátem se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,305 g diastereomemího páru A sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu při 114 až 115,5 °C.
Analýza: pro C16IT5F2N5O vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N; nalezeno 57,76 % C, 4,45 % H, 21,26 % N.
Další elucí sloupce směsi ethylacetátu a methanolu (19 : 1) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,215 g diatereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu při 104 až 105 °C.
Analýza: pro C16H15F2N5O vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N; nalezeno 57,63 % C, 4,44 % H, 21.36 % N.
Příklady 4 až 7
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se působením lithiumdiisopropylamidu na příslušný ethylsubstituovaný heterocvklus a následující reakcí vzniklého karbaniontu in sítu s příslušným l-aryl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonem přípravy sloučeniny v příkladech 4 až 7 shrnutých do následující tabulky.
Vyrobené sloučeniny odpovídají obecnému vzorci
CHHet
-25 CZ 284318 B6
Tabulka příklad R
Het diastereomemí
č.
pár (i) teplota tání (°C) analýza (%)
C Η N
A 120ažl21 nalezeno: 61,34 5,11 22,36 pro C16H16FN5O vypočteno: 61,44 5,22 22,02
101 až 103 nalezeno: 60,62 5,28 21,73 pro Ci6Hi6FN5O vypočteno: 61,44 5,22 22,02
127 až 128,5 nalezeno: 61,70 5,25 17,02 pro C|7H17C1N4O vypočteno:
128 až 129,5 nalezeno: 62,40 5,28 16,99 pro C17H17C1N4O vypočteno: 62,10 5,21 17,04
151 až 152.2 nalezeno: 61,94 5,1717,18 pro C17H17C1N4O vypočteno: 62,10 5,2117,04
130 až 131,5 nalezeno: 58,58 4,9921,00 pro C16H16C1N5O vypočteno:
58,27 4,8921,24
-26CZ 284318 B6
Tabulka (pokračování)
příklad R Het diastereomemí teplota analýza (%)
č. pár* (1) 2 tání (°C) C Η N
135,5 až 136,5 nalezeno: 58,25 4,93 21,32 pro Ci6H16C1N5O vypočteno:
58,27 4,89 21,24
Legenda:
(1) Diastereomemí pár A je ve všech tabelovaných příkladech polárnější při chromatografií na tenké vrstvě než diastereomemí pár A (2) V tomto případě nebyl méně polární diastereomemí pár A izolován
Příklad 8
2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
1) [(CH3)2CH]2NLi, tetrahydrofuran
2) CH3I
(i)
-27CZ 284318 B6 (i) 4-(l-methylethyl)pyrimidin
Ze 6,88 g diisopropylaminu a 27,0 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu ve 180 ml tetrahydrofuranu se postupem popsaným v příkladu l(i) připraví v atmosféře suchého dusíku roztok lithiumdiisopropylamidu. K. tomuto roztoku se při teplotě -70 °C přikape během 0,17 hodiny roztok 7,35 g 4-ethylpyrimidinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 0,75 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu přidá 11,60 g jodmethanu. Reakční směs se ještě další 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se ohřeje na teplotu místnosti, přidá se k ní voda, směs se odpaří na malý objem a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem. organické frakce se spojí a po vysušení síranem sodným se z nich odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru (9:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se, a olejovitý zbytek se podrobí destilaci. Získá se 3,14 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 52 až 56 °C/2,0 kPa.
(ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-methyl-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4—triazoI-l-yl)butan-2-ol
Postupem podle příkladu 3 se na 2,46 g produktu připraveného v odstavci (i) působí v suchém tetrahydrofuranu 0,02 mol lithiumdiisopropylamidu a pak 4,49 g l-(2,4-di-fluorfenyl)-2-(lHl,2,4-triazol-l-yl)ethanonu. Získá se 0,185 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z etheru při 126 až 127 °C.
Analýza: pro CitHiiF^NjO vypočteno 59,12 % C, 4,96 % H, 20,28 % N; nalezeno 59,15 % C, 4,87 % H, 20,41 % N.
Příklad 9
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridazin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-I-yl)butan-2—ol
-28CZ 284318 B6
1) J(CH3)2CH]2NLi, tetrahydrofuran
2) CH3I
-------------------->.
(i)
(i) 4—ethylpyridazin
Postupem popsaným v příkladu l(i) se v atmosféře suchého dusíku ze 17,9 g diisopropylaminu a 70,4 ml 2,5M hexanového roztoku n—butyIlithia ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu připraví roztok lithiumdiisopropylamidu. K tomuto roztoku, ochlazenému na -70 °C, se za míchání a udržování teplot}· pod -60 °C přikape 4-methylpyridazin. Ke směsi se za míchání pomalu přidá 27,25 g jodmethanu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě -70 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přidání vody se směs odpaří na malý objem a zbylý roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a olejovitý zbytek se podrobí destilaci. Získá se 10,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 65 až 66 °C/13,3 Pa.
NMR (300 MHz. deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm): 1,21 (t, 3H, J=7.6 Hz, CH^CH·;). 2,61 (q, 2H,J = 7,6 Hz. CH^CH-.). 7,24 (m, 1H, H^), 8,97 (m. 2H, Harom).
(ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridazin-4-yl)-l-(lH-1.2.4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Postupem popsaným v příkladu l(i) se z 2,02 g diisopropylaminu a 8,0 ml 2,5M hexanového roztoku n-butyllithia v 60 ml suchého tetrahydrofuranu připraví roztok lithiumdiisopropylamidu. K tomuto roztoku se při teplotě -70 °C za míchání přikape 2,16 g 4-ethylpyridazinu. Vzniklý žlutý roztok se 0,4 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu za udržování teploty pod -65 °C přidá roztok 4,46 g l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě ještě další hodinu míchá, pak se k ní přidá 1 ml kyseliny octové, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po zředění vodou se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový produkt. Další surový produkt se
-29CZ 284318 B6 získá extrakcí spojených vodných vrstev dichlormethanem. Oba tyto díly surového produktu se spojí a podrobí se chromatografii na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu a methanolu (50 : 1) se nejprve získá výchozí ketoderivát. Další elucí stejnou směsí rozpouštědel se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,98 g sloučeniny uvedené v názvu (diastereomemí pár A) tající po překrystalování ze směsi dichlormethanu a etheru při 172 až 174 °C.
Analýza: pro C16H15F2N5O vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N;
nalezeno 57,80 % C, 4,57 % H, 21,08 % N.
Další elucí směsí dichlormethanonu a methanolu (50 : 1) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 1,58 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po překrystalování z acetonitrilu při 187 až 188 °C.
Analýza: pro CiůH^FiNjO vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N;
nalezeno 58,00 % C, 4,54 % H, 21,05 % N.
Příklad 10
2-(2,4-dichlorfenyl)-3-(pyridazin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Reakcí 2,16 g 4-ethylpyridazinu s 0,02 mol lithiumdiisopropylaminu v suchém tetrahydrofuranu a pak s 5,12 g l-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu postupem popsaným v příkladu 9(ii) se získá 1,24 g diastereomemího páru A sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 174 až 177 °C a 1,45 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 173 až 176 °C.
-30CZ 284318 B6
Analýza: pro C16H15CI2N5O (diastereomemí pár A) vypočteno 52,75 % C, 4,15 % H, 19,23 % N; nalezeno 52,22 % C, 4,12 % Η, 19,05 % N.
Analýza: pro C^H^CbNjO (diastereomemí pár B) vypočteno 52,75 % C, 4,15 % H, 19,23 % N;
nalezeno 52,41 % C, 4,08 % Η, 18,85 % N.
Příklad 11
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrazin-2-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
-31 CZ 284318 B6
(i) 1 —(2,4—d ífluorfeny 1)-2-( py razin-2-y l)ethanon
Postupem popsaným v příkladu l(i) se za použití 20 ml 2,5M hexanového roztoku n-butyllithia a 5,06 g diisopropylaminu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu v atmosféře suchého dusíku připraví roztok lithiumdiisopropylamidu. K. tomuto roztoku se při teplotě -70 °C přidá 4,70 g 2-methylpyrazinu, výsledný purpurově červeně zbarvený roztok se 0,5 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu během 0,5 hodiny přidá roztok 8,60 g methyl-2,4-difluorbenzoátu ío v 75 ml suchého tetrahydrofuranu a v míchání při teplotě -70 °C se pokračuje ještě 0,5 hodiny.
Po přidání 10 ml kyseliny octové se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti, roztok se zředí vodou a jeho pH se hydrogenuhličitanem sodným upraví na hodnotu 7. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí směsí 1? ethylacetátu a hexanu (3 : 7) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá pevný materiál, který po krystalizaci z hexanu poskytne 5,90 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 107 až 108OC.
Analýza: pro vypočteno 61,54 % C, 3.44 % Η, 11,96 % N;
nalezeno 61,50 % C, 3,32 % H, 12,02 % N.
-32CZ 284318 B6 (ii) 1-(2,4-dichlofenyl)-2-(pyrazin-2-yl)propan-l-on
K ledem chlazenému roztoku 5,80 g produktu připraveného vý še v odstavci (i), 8,79 g jodmethanu a 8,40 g tetra-n—butylamonium-hydrogensulfátu ve 40 ml chloroformu se za míchání přikape roztok 1,98 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Směs se intenzivně míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a dichlormethanem. přidají se 3 ml kyseliny octové a pH vodné vrstvy se hydrogenuhličitanem sodným upraví na hodnotu 7. Organická vrstva se oddělí, dvakrát se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 5,57 g olejovitého surového produktu, který se používá bez dalšího čištění. Podle NMR spektroskopie obsahuje tento produkt 10 % výchozí látky, tj. produktu z odstavce (i).
(i i i) 2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 -[pyrazin-2-yl]ethyl)oxiran
K. roztoku 5,50 g produktu z odstavce (ii) a 3,16 g bromchlormethanu ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu. ochlazenému na -70 °C, se v atmosféře suchého dusíku takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila -65 °C, za míchání přidá 9,3 ml 2,5M hexanového roztoku n-butyllithia. Reakční roztok se 6 hodin míchá při teplotě -70 °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu a hexanu (1 : 5) se získá 4.80 g olejovitého materiálu, který podle NMR spektroskopie obsahuje vedle nečistot cca 70 % sloučeniny uvedené v názvu. Tento produkt se používá přímo bez dalšího čištění.
(iv) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrazin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
K míchanému roztoku 2,30 g produktu z odstavce (iii) ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 5,45 g tetra-n-butylamoniové soli lH-l,2,4-triazolu (viz US-A4259505) a v míchání se pokračuje 4 dny. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, přidá se 1 ml kyseliny octové a směs se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek na bázi celulózy (Avicel). Organická vrstva se oddělí, třikrát se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. K odstranění nečistot se sloupec nejprve vymyje směsí ethylacetátu a hexanu (3 : 2). Další elucí směsí ethylacetátu a hexanu (9 : 1) se po smísení a odpaření příslušných frakcí získá diastereomemí pár A sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanu při 107 až 109 °C. Výtěžek činí 0,85 g.
Analýza: pro CisHijFiNjO vypočteno 58.00 % C, 4.56 % H, 21,14 % N; nalezeno 57,76 % C. 4.44 % H, 21, 31 % N.
Další elucí směsí ethy lacetátu a methanolu (19 : 1) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,29 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, tajícího po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanu při 133 až 135 °C.
Analýza: pro C^HiíFAýO vypočteno 58.00 % C. 4.56 % H, 21,14 % N; nalezeno 57.82 % C. 4.53 % H, 21,00 % N.
- CZ 284318 B6
Příklad 12
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridazin—3—y 1)—1 —(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
1) f(CH3)2CHj 2NLi, tetrahydrofuran
-34CZ 284318 B6 (i) 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyridazin-3-yl)ethanon
Reakcí 4,70 g 3-methylpyridazinu s 0,5 mol lithiumdiisopropylamidu v suchém tetrahydrofuranu a pak s 8,60 g methyl-2,4—difluorbenzoátu za použití postupu popsaného v příkladu 11 (i) se získá 3,40 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z etheru při 115,5 až 117,5 °C.
Analýza: pro C^HgFiNjO vypočteno 61,54 % C, 3,44 % Η, 11,96 % N;
nalezeno 61,68 % C, 3,40 % Η, 11,77 % N.
(ii) l-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyridazin-3-yl)propan-l-on
Methylací 3,30 g produktu připraveného v odstavci (i) za použití 5,0 g jodmethanu postupem popsaným v příkladu ll(ii) se získá 2,25 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který se přímo používá v následujícím stupni.
(iii) 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l-[pyridazin-3-yl]ethyl)oxiran
Reakcí 2,0 g produktu z odstavce (ii) s 1,15 g bromchlormethanu a 5,28 ml 1,6M hexanového roztoku n—butyllithia za použití postupu popsaného v příkladu 11 (iii) se získá 1.20 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který se přímo používá v následujícím stupni.
(iv) 2-(2,4-dichlorfenyl)-3-(pyridazin-3-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Reakcí 1,15 g produktu z odstavce (iii) s 0,80 g sodné soli lH-l,2,4-triazolu v 15 ml N.Ndimethylformamidu postupem podle příkladu l(ii) a následující chromatografií surového produktu na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (50: 1) jako elučního činidla získá po spojení a odpaření příslušných frakcí nejprve diastereomemí pár A sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z etheru při 134 až 135 °C. Výtěžek činí 0,35 g.
Analýza: pro CfyH^FOÍíO vypočteno 58,00 % C. 4,56 % H, 21,14 % N;
nalezeno 58,04 % C. 4.57 % H, 20,87 % N.
Další eluci stejnou směsí rozpouštědel se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 84 mg diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pěny.
NMR (300 MHz. deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,20 (d, 2H, J = 7.2 Hz. CH3), 3,95 (q. 1H, J = 7,2 Hz, CHCHj), 4,04 a 4,91 (d, 1H. J = 14,2 Hz, CH2), 6,18 (s, 1H, OH). 6,82 (m, 2H, ^arom)? 7,67 (m, IH, H^). 7,56 (m , 2H, ), 7,64 (s, 1H, H™), 7,94 (s, 1H, H^), 9,18 (m,
1H, H^h,).
-35CZ 284318 B6
Příklad 13
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-2-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
hso4s,
- 36 CZ 284318 B6 (i) 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)ethanon
Reakcí 8,50 g 2-methylpyrimidinu s 0,09 mol lithiumdiisopropylamidu v suchém tetrahydrofuranu a pak s 15,5 g methyl-2,4-difluorbenzoátu postupem příkladu 11 (i) se získá 3,65 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z hexanu při 86 až 88 °C.
Analýza: pro C|2HgF2N2O vypočteno 61,54 % C, 3,44 % Η, 11,96 % N; nalezeno 61,67 % C, 3,41 % H, 12,01 % N.
(ii) l-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)propan-l-on
Postupem podle přikladu ll(ii) se methylací 3,50 g produktu připraveného v odstavci (i) působením 5,32 g jodmethanu získá 3,30 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 118 až 119°C.
Analýza: pro C|3H10F2N2O vypočteno 62,90 % C, 4,06 % Η, 11,29 % N; nalezeno 63,17 % C, 4,18 % Η, 11,02 % N.
(iii) 2-(2,4-difluorfenyl)-2-[l-(pyrimidin-2-yl)ethyl]oxiran
Postupem podle příkladu ll(iii) se reakcí 3,10 g produktu připraveného v odstavci (ii) schlormethyllithiem připraveným z 1,78 g bromchlormethanu a 8,20 ml 1,6M hexanového roztoku n-butyllithia, získá 2,25 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnaté látky, která se používá v následujícím stupni přímo.
(iv) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Postupem podle příkladu 12(iv) se reakcí 0,80 g produktu připraveného v odstavci (iii) s 0,82 g sodné soli lH-l,2,4-triazolu vΝ,Ν-dimethylformamidu a následující chromatografií surového produktu na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla získá po spojení a odpaření příslušných frakcí nejprve 0,26 g diastereomemího páru A sloučeniny uvedené v názvu. Po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a etheru taje produkt při 193 až 195 °C.
Analýza: pro Ci6Hi5F2N5O vypočteno 58,00 % C, 4,56 % H, 21,14 % N; nalezeno 57,50 % C, 4,57 % H, 21,03 % N.
Další eluci směsí ethylacetátu a methanolu (20 : 1) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,055 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu, který po krystalizaci z etheru taje při 104 až 106 °C.
Analýza: pro Ci6H15F2N5O vypočteno 58,00 % C. 4.56 % H, 21,14 % N;
nalezeno 57,27 % C, 4.37 % H, 20,55 % N.
-37CZ 284318 B6
Příklad 14
2-(2,4-difluorfeny l)-3-(pyridin-3-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -yl)butan-2-ol
1) [(CHgkCHjsNLj, THF
(i) 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyridin-3-yl)ethanon
Postupem popsaným v příkladu l(i) se ze 66 ml 1,6M hexanového roztoku n-butyllithia a 10,8 g ío diisopropylaminu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu v atmosféře suchého dusíku připraví roztok lithiumdiisopropylamidu. K. tomuto roztoku se při teplotě -70 °C přikape ethyl-3-pyridylacetát. Hustá směs se 0,25 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k ní během 0,05 hodiny
-38CZ 284318 B6 přidá roztok 18,36 g methyl-2,4-difluorbenzoátu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 12 ml kyseliny octové a výsledná směs se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří na olejovitý zbytek, který se pět hodin zahřívá k varu pod 5 zpětným chladičem ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH se koncentrovaným roztokem amoniaku upraví zhruba na 7. Směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (70 : 30) jako 10 elučního činidla. Získá se 6,98 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která se přímo používá v následujícím stupni.
(ii) l-(2,4-difluorfenyl)-2-(pyridin-3-yl)propan-l-on
Postupem podle příkladu ll(ii) se methylací 5,0 g produktu připraveného v odstavci (i) působením 7,60 g jodmethanu získá 3,90 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která se používá přímo v následujícím stupni.
(iii) 2-(2,4-difluorfenyl)-2-[l-(pyridin—3-yl)ethyl]oxiran
K. míchanému roztoku 4,36 g produktu připraveného v odstavci (ii) ve 35 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C přikape 36,5 ml 0,6M tetrahydrofuranového roztoku dimethylsulfoxoniummethylidu. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá ještě 18 hodin, načež se zředí vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se spojí, vysuší se 25 síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,50 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která se přímo používá v následujícím stupni.
(iv) 2-(2,4~difluorfenyl)-3-(pyridin-3-yl)-l-(lH— l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Postupem podle příkladu l(ii) se reakcí 4,30 g produktu připraveného v odstavci (iii) s 3,0 g sodné soli lH-l,2,4-triazolu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a následující chromatografií surového produktu na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla získá po spojení a odpaření příslušných frakcí nejprve 1,13 g diastereomemího páru A sloučeniny uvedené v názvu, který taje po krystalizaci z etheru při 113 až 114 °C.
Analýza: pro Ců-H^F^O vypočteno 61,81 % C, 4.88 % H, 16,96 % N; nalezeno 62,10 % C, 4,90 % Η, 16,96 % N.
4o Další elucí směsi ethylacetátu a methanolu (20 : 1) se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 1,25 g diastereomemího páru B sloučeniny uvedené v názvu. Produkt taje po krystalizaci z etheru při 115 až 116 °C.
Analýza: CnH16F2N4O vypočteno 61,81 % C, 4,88 % H, 16,96 % N;
nalezeno 61,92 % C, 4,95 % Η, 16,87 % N.
-39CZ 284318 B6
Příklad 15
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
^(CH^NCOCI (ll) Ž^CH^SiCN v
F (i) 2-(2.4-difluorfenv 1)-3-( l-oxidopyridin-4-yl)-l-( 1 H-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 20,0 g 2-(2.4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-(lH-1.2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (diastereomemí pár B z příkladu 2) a 12,3 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve 250 ml dichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá dalších 2,50 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a v míchání se pokračuje ještě 24 hodin. Reakční roztok se odpaří a odparek se rozpustí v etheru. Z roztoku se stáním vy loučí pevný materiál, který se odfiltruje a podrobí se chromatografii na silikagelu. Elucí sloupce směsí dichlormethanu, methanolu a roztoku amoniaku o hustotě 0,88 (100 : 4 : 0,5) se získá 20,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky tající při 195 až 198 °C.
(ii) 2-(2.4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-4-yl)-l-( 1 H-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Směs 20,0 g produktu připraveného v odstavci (i) a 6,80 g Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu se ve 250 ml dichlormethanu 2,5 dne míchá pří teplotě místnosti, přičemž přejde na čirý roztok. K. tomuto roztoku se přidá 6,35 g trimethylsilylkyanidu, v míchání se pokračuje dalších 48 hodin, načež se přidá 1,30 g Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu a 1,30 g trimethylsilylkyanidu a roztok se míchá ještě 36 hodin. Reakční směs se postupně promyje 10% roztokem uhličitanu draselného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný odparek se rozmíchá s etherem a odfiltruje se. Získá se 19,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 188 až 189 °C.
-40CZ 284318 B6
Analýza: pro Ci8H|5F2N5O vypočteno 60,84 % C, 4,25 % H, 19,71 % N; nalezeno 60,89 % C, 4,24 % Η, 19,44 % N.
Příklad 16
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(6-kyanpyridin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
(i) 2-(2,4-diflorfenyl)-3-(l-oxidopyridin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 1,60 g 2-(2.4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (diastereomemí pár B z příkladu 1) a 1,60 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se 36 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zpracuje postupem popsaným v příkladu 15(i). Získá se 0,92 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 159 až 160 °C.
Analýza: pro CnH^F^CL vypočteno 58,96 % C, 4,45 % H, 15,47 % N;
nalezeno 59,27 % C, 4,96 % H, 16,58 % N.
(ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(6-kyanpyridin-2-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-I-yl)butan-2-ol
Směs 0,90 g produktu připraveného v odstavci (i), 0,80 g N,N-dimethylkarbamoylchloridu a 0,80 g trimethylsilylkyanidu v 10 ml dichlormethanu se 7 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se reakční roztok odpaří. Ke zbytku se přidá 10 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a směs se
-41 CZ 284318 B6
0,05 hodin míchá ultrazvukem, přičemž přejde na čirý roztok. Z tohoto roztoku se stáním vyloučí pevný materiál, který se postupně promyje acetonem a etherem, načež se vysuší. Získá se 0,28 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hydrochloridu tajícího za rozkladu při 219 °C.
Analýza: pro Ci8H15F2N5O.HC1 vypočteno 55,18 % C. 4,12 % H, 17,87 % N;
nalezeno 5 5,19 % C, 4,10 % Η, 18,00 % N.
Kyselý filtrát se roztokem amoniaku o hustotě 0,88 zalkalizuje na pH cca 8 a roztok se extrahuje ío dichlorethanem. Organicky· extrakt se po vysušení síranem hořečnatým odpaří, odparek se trituruje s etherem a směs se zfiltruje. Získá se 0,13 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volné báze tající při 144 až 146 °C.
Analýza: CisH^FiNjO vypočteno 60,48 % C, 4,17 % H, 19,90 % N;
nalezeno 60,84 % C, 4,25 % Η, 19,71 % N.
Příklad 17
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-3-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a 2-(2,4difluorfenyl)-3-(2-kyanpyTÍdin-5-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
-42CZ 284318 B6 (i) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(l-oxidopyridin-3-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 1,00 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-3-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (diastereomemí pár B z příkladu 14) a 1,30 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se rozmíchá s etherem, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,93 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 190 až 193 °C.
(ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-3-yl}-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a 2(2,4-difluorfenyl)-3—(2-kyanpyridin-5-y 1)-1-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Směs 0,93 g produktu připraveného v odstavci (i) a 0,40 g Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu se v 10 ml dichlormethanu přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 0,40 g trimethylsilylkyanidu a v míchání se pokračuje ještě 60 hodin. Reakční roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí a promyje se dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a isopropanolu (4:1) jako elučního činidla 0,18 g 2-(2,4difluorfenyl)—3-(2-kyanpyridin-5-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu o teplotě tání 136 až 141 °C.
Analýza: Ci8Hi5F2N5O vypočteno 60,84 % C, 4,25 % H, 19,71 % N; nalezeno 60,89 % C. 4,59 % H, 19,47 % N.
NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ): 1,17 (d, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 3,47 (q, 1H, J = 7,1 Hz, CHCH3), 3,81 a 4,85 (d, 1H, J = 13,8 Hz, CH2), 5,19 (s, 1H, OH), 6,81 (m, 2H, H»™,), 7,47 (m, 1H, H^), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz, pyridin H-3), 7,76 a 7,79 (s, 1H, H triazolu), 8,10 (m, 1H, pyridin H-4), 8,80 (d. 1H, J = 1,8 Hz, pyridin H-6).
Další elucí stejnou směsí rozpouštědel se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 0,23 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-3-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu o teplotě tání 180 až 182 °C.
Analýza: pro C18H15F2N5O vypočteno 60,84 % C, 4,25 % H, 19,71 % N; nalezeno 60,85 % C, 4,33 % Η, 19,51 % N.
NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ): 1,17 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,82 a 5.17 (d, l,H. J = 13,8 Hz, CH:), 4.05 (q, 1H, J = 7,0 Hz. CHCH3), 5,21 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H, ΗΜΟΠ1). 7,46 (m, 1H, H^). 7.60 (m, 1H, pyridin H-5), 7,76 a 7,83 (s, 1H, H triazolu), 8,32 (m, 1H. pyridin H-4), 8,68 (m, 1H. pyridin H-6).
-43 CZ 284318 B6
Příklad 18
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyrimidin-4-yl)-l-(l H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a 2(2,4-difluorfenyl)-3-(6-kyanpyrimidin-4-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
(i) 2-(2,4-difluorfenyl-3-(l-oxidopyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 3,31 g 2-(2.4-difluorfenyl)-3-(pyriinidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4—triazol-l-yl)butan-2-olu (diastereomemí pár B z příkladu 3 a 2,03 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá dalších 2,03 g 85% (hmotnost/hmotnost) 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a v míchání se pokračuje ještě 18 hodin. Analogickým zpracováním reakční směsi jako v příkladu 15(i) se získá 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 157 až 160 °C.
(ii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyrimidin-4-yl)-l-(lH-1.2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(6-kyanpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Směs 0,80 g produktu připraveného v odstavci (i) a 0,50 g Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu se v 10 ml dichlormethanu 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se kní přidá 0.50 g trimethylsilylkyanidu a v míchání se pokračuje ještě 6 dnů. Reakční roztok se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí sloupce směsí dichlormethanu i a methanolu (100 : 1) se získá produkt, který se znovu chromatografuje na silikagelu. Sloupec se začne vymývat etherem a polarita rozpouštědla se postupně zvyšuje přidáváním methanolu až do 6 % objemových. Po spojení a odpaření počátečních frakcí obsahujících produkt se získá 30 mg 2(2,4-difluorfenyl)—3-(6-kyanpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu o teplotě tání 148 až 149 °C.
-44 CZ 284318 B6
NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,16 (d, 3H, J = 7,17 Hz, CH3), 3,77 (q, 1H, J = 7,17 Hz, CHCH3), 4,09 a 4,88 (d, 1H, J = 14,15 Hz, CH2), 5,74 (s, 1H, OH), 6,85 (m, 2H, Ha™), 7,55 (m, 1H, H^), 7,69 a 7,87 (s, 1H, H triazolu), 7,89 (d, 1H, 1 = 1 Hz, H-5 pyrimidinu), 9, 24 (d, 1H, J = 1 Hz, H-2 pyrimidinu).
Další elucí se po spojení a odpaření příslušných frakcí získá 203 mg 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2kyanpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4—triazol-l-yl)butan-2-olu o teplotě tání 155 až 157 °C.
Analýza: pro Ci7H]4F2N6O vypočteno 57,36 % C, 3,97 % H, 23,36 % N;
nalezeno 57,30 % C, 3,96 % H, 23,59 % N.
NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty v ppm): 1,17 (d, 3H, J = 7,16 Hz, CH3), 3,73 (q, 1H, J = 7,16 Hz, CHCH3), 3,99 a 4,99 (d, 1H, J = 14,2 Hz, CH2), 5,39 (s, 1H, OH, 6,82 (m, 2H,
Harom), 7,51 (m, 1H, Harom), 7,71 a 7,88 (s, 1H, H triazolu), 7,77 (d, 1H, J = 5,3 Hz, H-5 pyrimidinu), 8,84 (d, 1H, J = 5,3 Hz, H-6 pyrimidinu).
Příklad 19
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-ethoxykarbonylaminopyridin-4-yl)-l-(lH-l,2,4—triazol-1yl)butan-2-ol
(i) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-methoxykarbonylpyridin-4-yl)-l-( 1 H-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Suspenze 5,0 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (viz příklad 15) v 50 ml methanolu se nasytí plynným chlorovodíkem, 2 hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a zbytek se zalkalizuje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se několikrát extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se
-45 CZ 284318 B6 odpaří. Zbytek poskytne po krystalizaci z methylacetátu 4,90 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 182 až 183 °C.
(ii) Hydrazid 4-(3-(2,4-difluorfenyl)-3-hydroxy-4-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 3,80 g produktu připraveného v odstavci (i) a 6,0 ml hydrazin-hydrátu ve 20 ml isopropanolu se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. K odparku se přidá voda a směs se několikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,30 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pěnovité látky, která se používá v následujícím stupni přímo.
(iii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-ethoxykarbonylaminopyridin-4-yl)—1—(1 Η—1,2,4—triazol—1— yl)butan-2-ol
1,40 g produktu připraveného v odstavci (ii) se rozpustí v 6N kyselině chlorovodíkové, roztok se ochladí na 0 °C, za míchání se k němu přikape roztok 0,276 g dusitanu sodného ve 2 ml vody a v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční roztok se zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se několikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se po vysušení síranem hořečnatým odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu, roztok se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek poskytne po kry stalizaci z etheru 1,12 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 177 až 179 °C.
Analýza: pro C20H21F2N5O3 vypočteno 57,55 % C, 5,07 % H, 16,78 % N; nalezeno 57,90 % C, 5,25 % H, 16,81 % N.
Příklad 20
3-(2-aminopyridin-4-yl)-2-(2.4-difluofenyl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
-46CZ 284318 B6
Roztok 0,80 g produktu z příkladu 19 ve 30 ml ethanolu obsahujícího 2,0 ml 40% roztoku hydroxidu sodného se dvě hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v etheru. Z roztoku stáním vy krystaluje 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 182 až 185 °C.
Analýza: C17H17F7N5O vypočteno 59,13 % C, 4,96 % H, 20,28 % N; nalezeno 59,34 % C, 5,03 % H, 19,92 % N.
Příklad 21
2-(2,4-dufluorfenyl)-3-(2-ethoxykarbonylaminopyridin-5-y 1)— 1 -(1 H-l ,2,4—triazol-1 yl)butan-2-ol
(i) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-methoxykarbonylpyridin-5-yl)-l-(lH-l,2,4-triazoI-l-yl)butan2-ol
Postupem podle příkladu 19(i) se na 1,0 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-kyanpyridin-5-yl)-l(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-olu (viz příklad 17) působí 20 ml methanolu v přítomnosti chlorovodíku. Získá se 0,75 g sloučeniny uvedené v názvu, která se používá v následujícím stupni.
(ii) Hydrazid 5-([3-(2,4-difluorfenyl)-3-hydroxy-^-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)]butan-2-yl)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Na 0,75 g produktu připraveného v odstavci (i) se postupem podle příkladu 19 (ii) působí 2,0 ml hydrazin-hydrátu v 10 ml isopropanolu. Získá se 0,36 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pěnové látky, která se přímo používá v následujícím stupni.
-47CZ 284318 B6 (iii) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-ethoxykarbonylaminopyridin-5-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-lyl)butan-2-ol
Na 0,36 g produktu připraveného v odstavci (ii) se působí kyselinou dusitou a vzniklý intermediámí azid se zahřívá v ethanolu [viz příklad 19 (iii)]. Získá se surový produkt, který se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí sloupce ethylacetátem, spojením a odpařením příslušných frakcí se získá pevný materiál, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a etheru poskytne 0,12 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 167 až 168 °C.
o
Analýza: pro C20H21F2N5O3 vypočteno 57,55 % C, 5,07 % H, 16,78 % N; nalezeno 57,81 % C, 5,00 % H, 16,46 % N.
Příklad 22
3-(2-aminopyridin-5-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l -(1 Η-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 70 mg produktu z příkladu 21 ve 4 ml isopropanolu obsahujícího 4 kapky 50% vodného hydroxidu draselného se čtyři hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. K odparku se přidá voda a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické 25 extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pěnovité látky.
NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,06 (d, 3H, J = 7,12 Hz, CH3), 3,23 (q, 1H, J = 7,12 Hz, CHCH3), 3,93 a 4,77 (d, 1H, J = 14,2 Hz, CH2), 4,63 (široký s, 2H, NH2), 6,54
-48CZ 284318 B6 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H-3 pyridinu), 6,75 (m, 2H, Η^), 7,45 (m, 1H, Η„ΟΠ1), cca 7,70 (m, 1H, H-4 pyridinu), 7,71 a 7,76 (s, 1H, H triazolu), 8,04 (s, 1H, H-6 pyridinu).
Příklad 23 (-)-(2R,3S)-3-(2,4-diflourfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
směs diastereomemích párů enantiomerů ( 2S, 3R)/( 2R, 3S):( 2S, 3Sy( 2R, 3R) v poměru cca 4:1 oddělen enantiomemí pár ( 2S, 3R)/( 2R, 3S)
NaOH/CHjOH , pyridin, CH2Cl2
)
K2CO3,
MeOH enantiomemi par ( 2S, 3R)/( 2R, 3S)
NaOH/CH3OH
1) MeSO2CI/EtNPri2 THF/-20°C
2) KjCOyDMF rozštěpení enantiomerů
-49CZ 284318 B6 (i) 2-acetoxy-2',4’-difluoracetofenon
Roztok 19,0 g 2-chlor-2',4'-difluoracetofenonu a 16,4 g bezvodého octanu sodného v 50 ml kyseliny octové se 4 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se trituruje s hexanem, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí hexanem se vysuší. Získá se 16,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 54 až 56 °C.
(ii) (±)-(2R,3S) a (2S,3R)-l-acetoxy-2-(2,4-difluorfenyl)-3-pyrimidin-4-yl)butan-2-ol
Na roztok 30,3 g diisopropylaminu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se postupem podle příkladu 3 postupně působí 188 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a pak 32,4 g 4-ethylpyrimidinu. K směsi se při teplotě -40 až -50 °C za míchání během 0,58 hodiny přidá roztok 64,0 g produktu připraveného v odstavci (i) ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu. Po přidání 30 ml kyseliny octové se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se kněmu 1000 ml etheru, a 1000 ml vody a směs se protřepe. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí sloupce směsí etheru a hexanu (1:4) se získá nejprve výchozí keton. Další elucí směsí stejných dílů etheru a hexanu, v níž se postupně snižuje podíl hexanu až zbude samotný ether, se získá polotuhý materiál tvořený (±)-enantiomemí směsí sloučenin uvedených v názvu, spolu s (2R,3R)- a (2S,3S)-diastereomemím párem enantiomerů. K. směsi se přidává ether až do vzniku čirého roztoku, k němuž se pak přidá 20 % objemových hexanu. Směs se ochladí, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí hexanem se vysuší. Získá se 23,3 g (±)-enantiomemí směsi sloučenin uvedených v názvu, o teplotě tání 102 až 103,5 °C.
Analýza: pro C^H^F^NiOs vypočteno 59,62 % C, 5,00 % H, 8,69 % N; nalezeno 59,68 % C. 5,09 % H, 8,55 % N.
(iii) (±)-(2R,3S) a (2S,3R)-2-(2.4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)butan-1.2-diol
Z roztoku 23,3 g produktu z odstavce (ii) v 80 ml methanolu se za míchání během 0.25 hodiny přidá 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje ještě 0.25 hodin. Po přidání 150 ml vody se reakční směs ochladí, pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 17,4 g sloučenin uvedených v názvu, o teplotě tání 148,5 až 150,5 °C.
Analýza: pro C14H14F2N2O2 vypočteno 60,00 % C, 5,04 % H, 10,00 % N; nalezeno 59,80 % C, 5,09 % H, 10.12 % N.
(iv) (-)-(2R,3S)-2-(2,4-difuorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)butan-l,2-diol
K ledem chlazenému roztoku 16,7 g produktu připraveného v odstavci (iii) a 8,7 ml pyridinu v 50 ml suchého dichlormethanu se během 0,5 hodiny přikape 72 ml l,0M roztoku (S)-N-(trifluoracety l)prolylchloridu v dichlormethanu. Reakční roztok se 0,5 hodiny míchá, pak se dichlormethan odpaří, k odparku se přidá ethylacetát a voda a směs se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3. Organická vrstva se oddělí, postupně se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Sloupec se vymývá směsí hexanu, etheru a diethylaminu v poměru 65 : 30 : 5. Počáteční frakce obahující produkt se spojí, odpaří se a zbytek se krystaluje z diiso
-50CZ 284318 B6 propyletheru. Získá se 4,78 g (Sj-N-(trifluoracetyl)prolylesteru (2R,3S)-enantiomeru uvedeného v názvu, o teplotě tání 91 až 92,5 °C.
Další elucí sloupce se získají frakce obsahující (2R,3S)- a (2S,3R)-enantiomery ve formě (S)N-(trifluoracetyl)-prolylesteru. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a tento zbytek se spojí se zbytkem získaným po odpaření matečných louhů zvýše popsané krystalizace. Směs těchto materiálů se rozpustí v malém objemu diisopropyletheru, roztok se naočkuje krystalkem čistého (2R,3S)-produktu a 4 hodiny se chladí. Filtrací se získá dalších 1,90 g čistého (2R,3S)-enantiomeru ve formě (Sj-N-(trifluoracetyl)propylesteru.
Absolutní stereochemie tohoto produktu byla potvrzena rentgenovou krystalografií.
6,0 g shora získaného esteru sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí ve 28 ml methanolu a k roztoku se přidá 14 ml 2N hydroxidu sodného. Po 0,25 hodiny se přidá 100 ml vody a směs se jednu hodinu chladí v ledu. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 2,50 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 147,5 až 148,5 °C.
Analýza: pro Ci4H]4F2N2O vypočteno 60,00 % C, 5,04 % H, 10,00 % N; nalezeno 59,94 % C, 5,16 % H, 9,97 % N.
(v) (—)—(2R,3S)—2—(2,4—difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-y 1)-1-( 1H-1,2,4—triazo 1-1-yl)butan-2-ol
K míchanému roztoku 2,35 g produktu připraveného v odstavci (iv) a 2,38 g diisopropylethylaminu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -10 až -20 °C v atmosféře suchého dusíku přidá 1,15 g methansulfonylchloridu. Výsledný roztok se při shora uvedené teplotě míchá 1 hodinu, načež se k němu přidá 7,0 g bezvodého uhličitanu draselného a 25 mml N,Ndimethylformamidu. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se roztřepe mezi vodu a ether, organická vrstva se oddělí a po promytí vodou se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, olejovitý odparek se ihned rozpustí v 50 ml methanolu, k roztoku se přidá 6,0 g 1H— 1,2,4-triazolu a 6,0 g bezvodého uhličitanu draselného, směs se za míchání 40 hodin zahřívá na 60 °C a pak se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi směs stejných dílů ethylacetátu a etheru a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí sloupce ethylacetátem se získají nejprve frakce obsahující nečistoty, následující elucí směsi ethylacetátu a methanolu (20 : 1) se pak, po spojení a odpaření příslušných frakcí, získá 0,87 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 55 až 58 °C a optické rotaci [a]2'o = -65,1 ° (0,55 %, methanol).
NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,13 (d, 3H, J = 7,12 Hz, CH3), 3,68 (q. 1H, J = 7,12 Hz, CHCH3). 4,16 a 4,78 (d, 1H, J = 14,1 Hz, CH2), 6,60 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H. Harom), 7,44 (d, 1H, J = 5.0 Hz, H-5 pyrimidinu), 7,57 (m, 1H, H^J, 7,61 a 7,96 (s, 1H, H triazolu), 8,77 (d, 1H, J = 5,0 Hz, H-6 pyrimidinu), 9,17 (s, 1H, H-2 pyrimidinu).
Předpokládá se, že izoluje-li se ve shora popsaných příkladech diastereomemí pár B, jedná se o směs (2R,3S)- a (2S,3R)-diastereomerů.

Claims (31)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, ve kterém znamená:
R fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vy brán ze souboru zahrnujícího halogeny a skupinu CF3,
R1 představuje alky lovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Het, který je připojen na sousední uhlíkový atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF3, CN, NH? nebo -NHCC+Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1. ve které Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF3 nebo NH3.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1. ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, a skupiny CF3, CN, NH? a -NHCO?Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3. ve kterém Het je vybrán ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, a skupiny CF3, CN, NH? a -NHCO?Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém Het je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny CN, NH? a -NHCO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, ve kterém Het představuje 2-pyridinylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo 4-pyrimidinylovou skupinu.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, ve které R představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi halogenovými substituenty.
8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterém R představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma halogenovými substituenty.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle náruku 8, ve které R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu.
10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, ve které R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu.
11. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, ve které R1 představuje methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 11, ve které R1 představuje methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
13. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru zahrnujícího:
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yI)butan-2-ol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
14. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13, ve které R2 představuje atom vodíku, přičemž tato sloučenina má (2R,3S)-konfiguraci, to znamená
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny podle některého z předchozích nároků 1-14 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
-53 CZ 284318 B6
16. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo prostředek obsahující tuto sloučeninu podle nároků 1 až 14 a 15 pro použití jako léčivo.
5
17. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo prostředek obsahující tuto sloučeninu podle nároků 1 až 14 a 15 pro přípravu antifungálního činidla.
18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce 10 uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II:
R1
I
Het1—CH (II)
15 I
R2 ve kterém mají:
20 R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a
Het1 představuje pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu,
25 přičemž Het1 je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou CF3 nebo CN, se sloučeninou obecného vzorce III:
(III) ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, přičemž potom popřípadě následuje jeden nebo několik následujících stupňů:
35 (a) konverze kyanoskupiny přítomné na zbytku Het na skupinu -NHCO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, provedená následujícím způsobem:
(i) buďto se zpracuje uvedená kyanosloučenina alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za kyselých podmínek nebo se provede hydrolýza uvedené kyanosloučeniny za 40 kyselých podmínek nebo bazických podmínek za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny, přičemž následuje esterifíkace této karboxylové kyseliny alkoholem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za kyselých podmínek, čímž se převede kyanoskupina na skupinu -CO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
45 (ii) tato skupina -CO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se převede na skupinu -CONHNH? zpracováním tohoto esteru hydrazinem, a (iii) tato skupina -CONHNH? se potom převede na skupinu -NHCO2Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku reakcí tohoto hydrazidu karboxylové
-54CZ 284318 B6 kyseliny nejdříve s kyselinou dusitou za vzniku azidové sloučeniny jako meziproduktu a potom zpracováním této sloučeniny alkanolem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, (b) konverze skupiny -NHCO2Alk, kde Alk představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, na zbytku Het na aminoskupinu hydrolýzou tohoto karbamátu za bazických podmínek, (c) konverze aminoskupiny na zbytu Het na halogenový substituent, provedená nejdříve reakcí této aminoskupiny s kyselinou dusitou za vzniku diazoniové soli jako meziproduktu, přičemž následuje zpracování tohoto produktu podle potřeby:
(i) s chloridem měďným nebo bromidem měďným, čímž se do tohoto produktu zavede chlor nebo brom, (ii) s jodidem draselným, čímž se do tohoto produktu zavede jod, nebo (iii) s fluoroboritou kyselinou, přičemž následuje tepelný rozklad tohoto získaného diazonium-fluoroborátu jako meziproduktu, čímž se do této součeniny zavede fluor, a (d) konverze sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se tento postup provádí při teplotě v rozmezí od -80 °C do -50 °C.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě asi
-70 °C.
21. Způsob podle některého z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že uvedenou deprotonovanou formou je lithná, sodná nebo draselná sůl sloučeniny obecného vzorce II.
22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém, R, R1, R2 a Het, mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV nebo VI:
(VI) ve kterém:
R, R1, R2 mají stejný význam jako v nároku 1,
Heť má stejný význam jako v nároku 18, a
Y představuje odštěpitelnou skupinu,
-55 CZ 284318 B6 uvádí do reakce buďto sbazickou solí lH-l,2,4-triazolu nebo s lH-l,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž potom popřípadě následuje jeden nebo více stupňů (a) až (d) definovaných v nároku 18.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce VI, ve které Y představuje chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije epoxidové sloučeniny obecného vzorce IV.
25. Způsob podle některého z nároků 22 až 24, vyznačující se tím, že uvede- nou bazickou solí 1H-1,2,4—triazolu je sodná sůl nebo tetra-n-butylamonná sůl.
26. Způsob podle některého z nároků 22 až 24, vyznačující se tím, že uvede- nou basickou látkou použitou současně s lH-l,2,4-triazolem je uhličitan sodný nebo draselný.
27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IF:
(IF) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém:
Het2, který je připojen na sousední uhlíkový- atom prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, předtavuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu, přičemž Het2 je substituován jedním atomem halogenu, skupinu CN, NH2 nebo -NHCO2Alk, kde Alk představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou umístěné na uhlíkovém atomu v kruhu sousedícím s dusíkovým atomem v kruhu, a
R, R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IG:
(IG)
-56CZ 284318 B6 ve kterém znamená:
Het3 N-oxid pyridinylové skupiny, pyrimidinylové skupiny nebo pyrazinylové skupiny, přičemž tento N-oxidový substituent je umístěn na dusíkovém atomu v kruhu zbytku Het3 sousedícím s uhlíkovým atomem, který- se má tímto postupem substituovat, a tato skupina Het3 je jinak nesubstituované, a
R, R1 a R2 mají stejný význam jako v nároku 1, uvádí do reakce s N,N-dimethylkarbamoylchloridem a buďto trimethylsilylkyanidem nebo kyanidem draselným za vzniku sloučeniny obecného vzorce IF, ve kterém Het představuje kyanoskupinu, načež popřípadě následuje jeden nebo více následujících stupňů:
(i) oddělení požadovaného regioisomeru (ii) jeden nebo více stupňů (a), (b) a (c) uvedených v nároku 18, a (iii) převedení sloučeniny obecného vzorce IF na farmaceuticky přijatelnou sůl.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že se provádí za použití N,Ndimethylkarbamoylchloridu a trimethylsilylkyanidu.
29. Způsob podle nároku 24 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce:
nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém Het4 představuje 2pyridinylovou skupinu, 4-pvridinylovou skupinu nebo 4-pyrimidinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce:
-57CZ 284318 B6 ve kterém Het4 má stejný význam jako bylo shora uvedené v tomto nároku, uvádí do reakce buďto s bazickou solí 1H-1,2,4—triazolu nebo s lH-l,2,4-triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž takto získaný produkt se případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, ve kterém mají R, R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1 a Het představuje nesubstituovanou pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se (a) buďto do reakce uvádí deprotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II definovaná v nároku 18, ve které R1 a R’ mají stejný význam jako v nároku 1 a Het1 přestavuje nesubstituovanou pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III definovanou v nároku 18, ve kterém má R stejný význam jako v nároku 1, (b) nebo se do reakce uvádí oxiranová sloučenina obecného vzorce IV definovaná v nároku 22, ve kterém mají R, R1, R2 a Het1 stejný význam jako ve výše uvedeném stupni (a), buďto s bazickou solí lH-l,2,4-triazolu nebo s 1H-I,2,4_triazolem v přítomnosti bazické látky, přičemž po provedení těchto postupů (a) nebo (b) popřípadě následuje převedení takto získaného produktu na farmaceuticky přijatelnou sůl.
31. Sloučenina obecného vzorce IV, VI, IX nebo X
CS894761A 1988-08-13 1989-08-10 Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu CZ284318B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819308A GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-08-13 Triazole antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ476189A3 CZ476189A3 (cs) 1998-09-16
CZ284318B6 true CZ284318B6 (cs) 1998-10-14

Family

ID=10642109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS894761A CZ284318B6 (cs) 1988-08-13 1989-08-10 Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu

Country Status (38)

Country Link
US (2) US5116844A (cs)
EP (1) EP0357241B1 (cs)
JP (2) JPH0786100B2 (cs)
KR (1) KR930002729B1 (cs)
CN (1) CN1029231C (cs)
AP (1) AP104A (cs)
AR (1) AR246963A1 (cs)
AU (1) AU602638B2 (cs)
BG (1) BG60865B1 (cs)
CA (1) CA1341325C (cs)
CY (1) CY1968A (cs)
CZ (1) CZ284318B6 (cs)
DD (1) DD284010A5 (cs)
DE (1) DE68913105T2 (cs)
DK (1) DK172471B1 (cs)
ES (1) ES2062009T4 (cs)
FI (1) FI96859C (cs)
GB (1) GB8819308D0 (cs)
HU (2) HU205348B (cs)
IE (1) IE61412B1 (cs)
IL (1) IL91231A (cs)
IN (1) IN175438B (cs)
IS (1) IS1586B (cs)
LV (1) LV10714B (cs)
MA (1) MA21610A1 (cs)
MX (1) MX17169A (cs)
MY (1) MY105092A (cs)
NO (1) NO174101C (cs)
NZ (1) NZ230283A (cs)
OA (1) OA09126A (cs)
PE (1) PE1591A1 (cs)
PL (2) PL162953B1 (cs)
PT (1) PT91440B (cs)
RO (1) RO108453B1 (cs)
RU (2) RU1836366C (cs)
SK (1) SK280775B6 (cs)
YU (1) YU47093B (cs)
ZA (1) ZA896151B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU620342B2 (en) * 1987-09-24 1992-02-20 Philip Morris Products Inc. Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5493024A (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Dowelanco 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
SE508401C2 (sv) * 1993-06-09 1998-10-05 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
MX9702380A (es) * 1995-08-02 1998-02-28 Uriach & Cia Sa J Nuevas carboxamidas con actividad antifungica.
CA2201477C (en) * 1995-08-02 2005-05-03 Javier Bartroli New pyrimidone derivatives with antifungal activity
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ES2159488B1 (es) * 2000-03-07 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica.
FR2814073B1 (fr) * 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
RU2256655C1 (ru) * 2004-01-27 2005-07-20 Закрытое акционерное общество Фирма "Август" Способ получения 1-(4-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-4,4-диметилпентан-3-ола
RU2295958C1 (ru) * 2005-07-04 2007-03-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) Фармацевтический состав для лечения грибковых заболеваний и способ его получения
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
ES2652670T3 (es) 2006-08-07 2018-02-05 Palau Pharma, S.A. Compuestos antifúngicos cristalinos
WO2009137611A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation
EA019612B1 (ru) * 2009-07-08 2014-04-30 Байер Кропсайенс Аг Замещенные производные фенил(окси/тио)алканолов
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
RS55010B1 (sr) * 2010-04-24 2016-11-30 Viamet Pharmaceuticals Inc Jedinjenja koja inhibiraju metaloencime
JP5921560B2 (ja) * 2010-10-28 2016-05-24 イノクリン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
RU2478106C2 (ru) * 2010-11-25 2013-03-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
CA2827379A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
PL2720723T3 (pl) 2011-06-15 2018-10-31 Synthon Bv Stabilizowana kompozycja worykonazolu
KR20180095108A (ko) 2011-06-19 2018-08-24 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
MX2013015160A (es) 2011-06-19 2015-01-14 Viamet Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloenzima.
KR20140039059A (ko) * 2011-06-23 2014-03-31 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
TWI658039B (zh) * 2011-07-08 2019-05-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
KR20150028241A (ko) 2012-05-11 2015-03-13 시플라 리미티드 약학적 조성물
CN102796087B (zh) * 2012-09-04 2015-04-15 西南大学 香豆素三唑醇及其制备方法和用途
US20150246898A1 (en) * 2012-09-12 2015-09-03 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
JP6180533B2 (ja) * 2012-10-15 2017-08-16 ファイザー アイルランド ファーマシューティカルズ ボリコナゾールおよびその類似体の調製のための方法
CA2913914C (en) * 2013-05-28 2018-03-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
JP2017531636A (ja) * 2014-10-02 2017-10-26 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺菌剤として有用な新規トリアゾール誘導体
PH12017502082B1 (en) 2015-05-18 2024-05-15 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Antifungal compounds
BR112020025987A2 (pt) 2018-06-21 2021-03-23 Yumanity Therapeutics, Inc. composições e métodos para tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos
CN115650925B (zh) * 2022-09-07 2024-09-24 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0052424B2 (en) * 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
GB8307232D0 (en) * 1983-03-16 1983-04-20 Pfizer Ltd Antifungal agents
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
ZA874485B (en) * 1986-06-23 1989-02-22 Du Pont Antifungal carbinols
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0786100B2 (ja) 1995-09-20
KR930002729B1 (ko) 1993-04-09
IL91231A (en) 1994-08-26
FI893809L (fi) 1990-02-14
MA21610A1 (fr) 1990-04-01
SK476189A3 (en) 2000-07-11
US5364938A (en) 1994-11-15
HK1000320A1 (en) 1998-02-27
DK394589A (da) 1990-02-14
CA1341325C (en) 2001-12-11
FI893809A0 (fi) 1989-08-11
YU158789A (en) 1991-04-30
AU602638B2 (en) 1990-10-18
CN1029231C (zh) 1995-07-05
US5116844A (en) 1992-05-26
RU2095358C1 (ru) 1997-11-10
YU47093B (sh) 1994-12-28
NO174101C (no) 1994-03-16
IS1586B (is) 1996-03-01
JPH02104583A (ja) 1990-04-17
RU1836366C (ru) 1993-08-23
ZA896151B (en) 1991-03-27
DK394589D0 (da) 1989-08-11
IE61412B1 (en) 1994-11-02
EP0357241A1 (en) 1990-03-07
IE892582L (en) 1990-02-13
JPH07173154A (ja) 1995-07-11
LV10714A (lv) 1995-06-20
NZ230283A (en) 1991-02-26
AP104A (en) 1990-11-02
IN175438B (cs) 1995-06-17
NO174101B (no) 1993-12-06
MY105092A (en) 1994-08-30
BG60865B1 (bg) 1996-05-31
DE68913105T2 (de) 1994-05-26
CY1968A (en) 1997-09-05
CZ476189A3 (cs) 1998-09-16
PT91440B (pt) 1995-05-04
ES2062009T4 (es) 2006-07-01
HU211511A9 (en) 1995-11-28
IS3499A7 (is) 1990-02-14
HU205348B (en) 1992-04-28
IL91231A0 (en) 1990-03-19
RO108453B1 (ro) 1994-05-31
PT91440A (pt) 1990-03-08
AP8900135A0 (en) 1989-10-31
NO893248D0 (no) 1989-08-11
CN1040795A (zh) 1990-03-28
NO893248L (no) 1990-02-14
DE68913105D1 (de) 1994-03-24
BG89519A (bg) 1993-12-24
PL162953B1 (pl) 1994-01-31
GB8819308D0 (en) 1988-09-14
AU3893089A (en) 1990-03-22
FI96859B (fi) 1996-05-31
MX17169A (es) 1993-08-01
OA09126A (fr) 1991-10-31
PL163756B1 (pl) 1994-04-29
DK172471B1 (da) 1998-09-07
FI96859C (fi) 1996-09-10
LV10714B (en) 1995-12-20
DD284010A5 (de) 1990-10-31
JP2713394B2 (ja) 1998-02-16
SK280775B6 (sk) 2000-07-11
AR246963A1 (es) 1994-10-31
PE1591A1 (es) 1991-03-16
EP0357241B1 (en) 1994-02-16
KR900003157A (ko) 1990-03-23
HUT52089A (en) 1990-06-28
ES2062009T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284318B6 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
HU211582A9 (en) Triazole antifungal agents
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
EP0829478A2 (en) N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US5962686A (en) N-benzylazolium derivatives
JPH10158167A (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
HK1000320B (en) Triazole antifungal agents
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents
HK1008820B (en) Tetrahydrofuran antifungals

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20090810