BRPI0716026A2 - compostos antiféngicos cristalinos - Google Patents

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BRPI0716026A2
BRPI0716026A2 BRPI0716026-7A BRPI0716026A BRPI0716026A2 BR PI0716026 A2 BRPI0716026 A2 BR PI0716026A2 BR PI0716026 A BRPI0716026 A BR PI0716026A BR PI0716026 A2 BRPI0716026 A2 BR PI0716026A2
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chloro
propyl
hydroxy
methyl
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BRPI0716026-7A
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Antonio Canovas Paredes
Javier Bartroli Orpi
Elies Molins Grau
Anna Roig Serra
Kevin Meyer
Keith Lorimer
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Stiefel Laboratories
Paulau Pharma S A
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Abstract

Patente de Invenção para "COMPOSTOS ANTIFéNGICOS CRISTALINOS". Tratam-se de novas formas cristalinas de (1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1-metil-3-(iH-1,2,3-tria zol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona composições farmacêuticas contendo essas formas cristalinas, métodos de uso dessas formas cristalinas para o tratamento e/ou prevenção de várias infecções ou doenças microbianas e/ou fúngicas, e processos para obter essas formas cristalinas. Em particular, a presente matéria refere-se às formas cristalinas específicas I, II, III, IV, V e VI de (1R,2R)-7-cloro-3-[2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triaz ol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Inven9ao para "COMPOSTOS ANTIFIJNGICOS CRISTALINOS".
CAMPO DAINVENCAO
A presente materia refere-se a novas formas cristalinas de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi- 1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a composi9oes farmaceuticas contendo essas formas cristalina, a metodos de uso dessas formas cristalina para tratar e/ou prevenir varias infec9oes ou doenps microbianas e/ou fiingicas, e processos para obter essas formas cristalinas. Em particular, a presente materia refere-se as Formas cristalinas especiflcas I，II, III, IV, V e VI de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona.
ANTECEDENTES DA INVENCAO
A Patente US No. 5.807.854 revela varios novos componentes antifiingicos da formula I:
metodos para produzir esses compostos, composigoes farmaceuticas contendo esses compostos, e ο uso destes no tratamento ou preven9ao de infec9oes fiingicas em
animais. Um dos compostos exemplificados especificamente, que se enquadram nesse genero e ο albaconazol, ο qual tambem tem ο nome quimico de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona. Entretanto, essa patente nao revela, diz respeito a, ou mesmo sugere os beneficios da obten9ao de formas cristalinas especificas dos compostos da formula I.
Para preparar compostos farmaceuticos contendo (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l- metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona para administra^ao em mamiferos de acordo com os exigentes requisitos de registro de saiide das autoridades de registro de saiide dos EUA e internacionais, por exemplo, os requisitos de boas praticas de fabrica?ao da U.S. Food and Drug Administration, ha a necessidade de produzir (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona na forma mais pura possivel, especialmente uma forma com propriedades fisicas constantes e consistentes.
sumArio DA invencao
Logo, a presente materia oferece varias formas cristalinas de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi- 1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona representado pela formula II. Esse composto era conhecido por existir em uma forma amorfa. Agora, e reconhecido que ο composto pode existir como uma das seis formas cristalinas identificadas atualmente. Logo, uma forma cristalina desse composto e contemplada no presente documento, tal como forma cristalina pura substancialmente destituida da forma amorfa do composto e qualquer solvente residual. Nesse aspecto, as formas cristalinas substancialmente puras de cada uma das Formas I，II，III, IV, V e VI de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil- 3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona sao
contempladas no presente documento.
Nesse aspecto, uma concretizagao preferida da presente materia refere-se a uma forma cristalina de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H-1,2,4-
triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo ο produto de rea^ao de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona e um solvente organico. Em uma concretizapSo preferida adicional, a presente materia refere-se a uma forma cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1 H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo ο produto de reasao de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona e um solvente organico na presen?a de agua.
Outra concretizagao preferida da presente
materia refere-se a uma forma cristalina pura de (lR,2R)-7-cloro- 3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, selecionada dentre ο grupo que consiste da Forma I，Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V e io Forma VI.
Ainda outra concretiza9ao preferida da presente materia refere-se a uma composigao farmaceutica compreendendo uma quantidade antimicrobiana ou antifiingica eficaz de uma Forma I，II, III，IV, V ou VI, cristalina substancialmente pura, de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitavel ou derivado deste, e um veiculo farmaceuticamente aceitavel. A Forma III，Forma IV ou Forma VI cristalina e particularmente preferida nesse aspecto. Ainda outra concretizagSo preferida da presente
materia refere-se a um metodo de tratamento e/ou prever^ao de infec9oes microbianas e/ou fungicas em um mamifero, compreendendo a administra9ao a um mamifero que dele necessita, de uma quantidade eficaz de uma Forma I，II，III, IV，V ou VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitavel ou derivado deste. A Forma III, Forma IV ou Forma VI cristalina e particularmente preferida nesse aspecto.
Ainda outra concretiza9ao preferida da presente materia refere-se a um metodo de tratamento e/ou prevenyao de Doenga de Chagas em um mamifero, compreendendo a administrayao a um mamifero que dele necessita, de uma quantidade eficaz de uma Forma I，II, III, IV, V ou VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3- (1 H-1,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitavel ou derivado deste. A Forma III, Forma IV ou Forma VI cristalina e particularmente preferida nesse aspecto.
Ainda outra concretizagao preferida, a presente materia refere-se a um processo para a preparayao de uma Forma I, II’ III，IV, V e VI cristalina de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a cristalizagao de uma Forma I ou II cristalina de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo ο produto de rea9ao de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l- metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, usando condiq^es de cristalizagao de C02 supercritico.
Ainda outra concretizagSo preferida, a presente materia refere-se a um processo para a preparayao de uma Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, compreendendo: a adi9ao de uma forma amorfa de (1R,2R)- 7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4- triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um so lvente selecionado dentre ο grupo que consiste de etanol, acetato de etila, diclorometano, e uma combinagao de etanol e acetato de etila de modo a formar uma solugao ou suspensao; e
a cristaliza9ao da Forma III de (lR,2R)-7-cloro- l ο 3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(l H-1，2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solu9ao ou suspensao.
Alem do mais, outra concretizaySo preferida da presente materia refere-se a um processo para a prepara9ao de uma Forma III cristalina de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo:
a dissolu9ao de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente selecionado dentre ο grupo que consiste de etanol, acetato de etila, diclorometano, e uma combinagSo de etanol e acetato de etila de modo a formar uma S0I119S0; e
a cristalizafao da Forma III cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3 -(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; e a secagem da referida Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretiza9ao particularmente preferida nesse aspecto, ο (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, dissolvido no solvente, e a forma amorfa de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2- hidroxi-l -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona. Entretanto, qualquer forma de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- l O difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser adequada para esses propositos. Ainda outra concretizapao preferida da presente materia refere-se a um processo para a preparapao de uma Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, compreendendo:
a adi9ao de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a etanol de modo a formar uma solu9ao ou suspensao;
a cristalizapao da Forma III cristalina de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2，4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; e
a secagem da referida Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-
1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em outra concretiza9ao preferida, a presente materia refere-se a um processo para a prepara9ao de uma Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a estocagem de uma forma amorfa de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona por 3 meses a 400°C e 75% HR;
a transforma5ao de parte do referido (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona amorfo em uma Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona durante a estocagem; e
a obten9ao da referida Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em outra concretiza9ao preferida, a presente materia refere-se a um processo para a preparagSo de uma Forma IV cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a dissolu9ao de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi- 1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em etanol de modo a formar uma solu9ao;
a adi9ao da solu^So em agua de modo a formar
uma suspensao;
a agita9ao da suspensao por mais de 30 minutos; a obtengao da Forma IV cristalina de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4- triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; e
a separa9ao da referida Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretiza^ao particularmente preferida nesse aspecto, ο (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, dissolvido no solvente, e a forma amorfa ou Forma III de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Entretanto, qualquer forma de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser adequada para esses propositos.
Em outra concretizagSo preferida, a presente materia refere-se a um processo para a preparafao de uma Forma V cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi- 1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a dissolugSo de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em acetato de etila de modo a formar uma solu9ao;
a adi9ao de hexano a solu9ao; opcionalmente, a adi^ao de eter dietilico a
solu9ao; a cristaliza9ao da Forma V cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; e
a separa9ao da referida Forma V cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretiza9ao particularmente preferida nesse aspecto, ο (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona dissolvido no solvente e io a forma amorfa de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona. Entretanto, qualquer forma de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser adequada para esses propositos. Em outra concretiza^So preferida, a presente materia refere-se a um processo para a preparagao de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l- metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a forma9ao de uma solugao ou suspensao (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente etanol aquoso; e
a cristaliza9ao da Forma VI de (lR,2R)-7-cloro- 3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solugao ou
suspensao;e a separafao da referida Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretizagao, a presente materia refere-se a um processo de produ9ao de uma forma monoidratada cristalina de (lR,2R)-7- cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3 -(1 H-1,2,4- triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em certos solventes organicos e agua. Essa forma monoidratada de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode tambem ser conhecida como a Forma VI do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona. Em uma concretiza^So nesse aspecto, a presente materia refere-se a um processo de produ9ao de uma Forma VI cristalina pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l- metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em certos solventes organicos e agua. Em uma concretiza9ao particular da presente materia, a Forma VI cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona compreende ο produto de rea9ao do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3- (1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona e um solvente organico e agua. Em uma concretizagao preferida, ο solvente organico e um solvente polar. Em uma concretiza9ao preferida
adicional, ο solvente polar e acetona ou um alcool. Em uma - concretizagao preferida nesse aspecto, ο alcool e selecionado
dentre ο grupo consistindo de etanol, metanol, isopropanol, η- propanol e acetona. Em uma concretiza9ao especialmente preferida, a Forma VI cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona compreende ο produto de reagSo do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona e etanol e agua. Em outra concretizayao preferida, a forma io cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona compreende ο monoidrato de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em outra concretiza9ao, a presente materia refere-se a um processo para a preparagao de uma Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a forma^So de uma solu9ao ou suspensao de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente aquoso e um solvente organico selecionado dentre ο grupo consistindo de etanol, metanol, isopropanol, n-propanol e acetona;
a cristaliza9ao da Forma VI de (lR,2R)-7-cloro-
3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida soli^So ou suspensao; e
a separagao da referida Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
Em outra concretizagSo preferida, a presente materia refere-se a um processo para a preparayao de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, compreendendo: a adi9ao de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a etanol aquoso de modo a formar uma solu9ao ou suspensao; e
a cristaliza9ao de uma Forma VI cristalina de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2，4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solu^ao ou suspensao; e
a separagao da referida Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em um concretizagao preferida alternativa, a presente materia refere-se a um processo para a preparafao de uma Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a adi9ao de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l- metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em etanol de modo a formar uma mistura;
a adi9ao da referida mistura em agua de modo a formar uma solu?ao ou suspensao;
a cristaliza^ao da Forma VI cristalina de (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2，4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solu9ao ou suspensao; e
a separagao da referida Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretizagao particularmente preferida, a mistura de albaconazol e etanol e uma soli^So de albaconazol em etanol.
Em uma concretizagSo particularmente preferida nesse aspecto, ο (1 R,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona usado para formar a mistura, ou a soli^So ou suspensao, e a forma amorfa, Forma III, Forma IV, Forma V, ou combinagdes destes, de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l- metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Entretanto, qualquer forma de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser adequada para esses propositos.
BREVE DESCRICAO DAS FIGURAS A Fig. 1 apresenta um padrao caracteristico de difra9ao de ρό por raios-X (XRPD) da Forma I cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 2 apresenta um espectro de
infravermelho (IR) caracteristico da Forma I cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 3 apresenta um termograma caracteristico de calorimetria exploratoria diferencial (DSC) da Forma I cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona.
A Fig. 4 apresenta um padrao XRPD caracteristico da Forma II cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 5 apresenta um espectro de infravermelho IR caracteristico da Forma II cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 6 apresenta um termograma DSC caracteristico da Forma II cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. A Fig. 7 apresenta um padrao XRPD caracteristico da Forma III cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3- [2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 8 apresenta um espectro de
infravermelho IR caracteristico da Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 9 apresenta um termograma DSC caracteristico da Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 10 apresenta um padrao XRPD caracteristico da Forma IV cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3- [2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 11 apresenta um espectro de infravermelho IR caracteristico da Forma IV cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 12 apresenta um termograma DSC caracteristico da Forma IV cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3- [2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. A Fig. 13 apresenta um padrao XRPD
caracteristico da Forma V cristalina de (lR,2R)-7-cloro-342-(2，4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 14 apresenta um espectro de infravermelho IR caracteristico da Forma V cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-342-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 15 apresenta um termograma DSC caracteristico da Forma V cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - ι O il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
A Fig. 16 apresenta um padrao XRPD caracteristico da Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3- [2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. A Fig. 17a-c apresenta um espectro de
infravermelho IR caracteristico da Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. O espectro IR completo da Fig. 17a e exibido em maior resoluyao nas Figuras 17b, 17c e 17d, para mostrar picos caracteristicos.
A Fig. 18a-c apresenta tres termogramas DSC caracteristicos da Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. A Fig. 19 apresenta um desenho ORTEP da
Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona. Os atomos sao representados por 50% de probabilidade de elipsoides anisotropicos.
A Fig. 20 apresenta um diagrama de empacotamento da Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, visto ao longo do eixo cristalografico a. Os atomos de hidrogenio sao omitidos para fins de clareza.
A Fig. 21 apresenta um diagrama de
empacotamento da Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, visto ao longo do eixo cristalografico b. Os atomos de hidrogenio sao omitidos para fins de clareza.
A Fig. 22 apresenta um diagrama de empacotamento da Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, visto ao longo do eixo cristalografico c. Os atomos de hidrogenio sao omitidos para fins de clareza.
A Fig. 23 apresenta um diagrama de empacotamento da Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, visto ao longo do eixo cristalografico a com ligaydes de hidrogenio representadas por Iinhas tracejadas. A liga^ao de hidrogenio entre as moleculas adjacentes de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi- 1 -metil-3-( 1 H-1，2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona e as moleculas de agua gera uma rede tridimensional. As moleculas de agua residem em canais que avangam paralelamente ao eixo cristalografico a.
DESCRICAO DETALHADA DA
INVENCAO
Definicoes
Conforme usados no presente documento, os termos "administrar", "administra9ao" e termos similares se referem a qualquer metodo que, na pratica medica ou cosmetica correta, administra a composi9ao a um individuo de tal maneira a proporcionar um efeito terapeutico.
A expressao "solvente aquoso", conforme usado no presente documento, refere-se a um solvente, tal como agua ou que contenha agua. Outros componentes dissolvidos podem estar presente em pequenas quantidades, tais como, por exemplo, sais, tampoes e outros componentes, cuja presenya opcional em uma solu9ao aquosa e familiar aos versados na tecnica.
A expressao "forma cristalina", conforme usado no presente documente, refere-se a cristais da mesma molecula tendo propriedades fisicas diferentes como resultado da ordem das moleculas no reticulo cristalino. Logo, conforme usado no presente documento, a expressao "forma cristalina" refere-se a diferentes formas cristalinas, polimorfas，pseudopolimorfas, e formas de solvato de uma unica entidade molecular. Diferentes formas cristalinas de um unico composto podem ter propriedades quimicas, fisicas, mecanicas, eletricas, termodinamicas e/ou biologicas diferentes umas das outras. As diferen^as nas propriedades fisicas, apresentadas pelas formas cristalinas, afetam parametros farmaceuticos, tais como estabilidade durante a estocagem, compressibilidade, densidade (importante na formula9ao e na fabrica^o do produto), taxas de dissoluyao (um fator importante na determina9ao da biodisponibilidade), solubilidade, ponto de fusao, estabilidade quimica, estabilidade fisica, fluxibilidade do ρό, compactagSo e morfologia das particulas. Cada forma cristalina separada de um composto individual ira apresentar propriedades quimicas, fisicas, mecanicas, eletricas, termodinamicas e biologicas. A expressao "derivado", conforme usado no
presente documento, refere-se a qualquer hidrato, solvente, sal, racemato, isomero, enantiomero, pro-farmaco, metabolito, ester, ou qualquer outro analogo ou derivado de um composto quimico ou molecula. O termo "derivado" pode tambem significar uma modifica9ao dos componentes revelados incluindo, mas nao limitados a, hidrolise, redu9ao, ou produtos de oxida9ao dos componentes revelados. As rea9oes de hidrolise, redu9ao e oxidagao sao conhecidas nas tecnica.
As diferen9as na estabilidade podem resultar de mudan9as na reatividade quimica (por exemplo, oxida9ao
diferencial, de modo que uma forma de dosagem descolore-se mais rapidamente quando composta de uma forma cristalina do que quando composta de outra forma cristalina) ou mudangas mecanicas (por exemplo, tabletes se desagregam durante a estocagem a medida que uma forma cristalina cineticamente favorecida se converte para a forma cristalina termodinamicamente mais estavel) ou ambos (por exemplo, os tabletes de uma forma cristalina sao mais suscetiveis a decomposi5ao sob umidade elevada). Como resultado das diferen9as de solubilidade/dissolufao, algumas transi9oes de forma cristalina afetam a potencia e/ou toxicidade. Adicionalmente, as propriedades fisicas do cristal podem ser importantes no processamento; por exemplo, uma forma cristalina pode ser mais propensa a formar solvatos ou pode ser dificil de filtrar e tornar-se limpa de impurezas (isto e, ο formato de particula e a distribui9ao de tamanho podem ser diferentes entre uma forma cristalina em rela^So a outra). Conforme utilizadas no presente documento, as expressoes uma "quantidade eficaz" ou uma "quantidade eficaz do ponto de vista terapeutico" de um agente ou ingrediente ativo , ou agente ou ingrediente ativo do ponto de vista farmaceutico, que sao sinonimos no presente documento, se referem a uma quantidade do agente farmaceuticamente ativo suficiente para causar um efeito terapeutico quando da administra9ao. Uma quantidade eficaz terapeuticamente do agente farmaceuticamente ativo pode, ira ou supostamente causara um alivio dos sintomas. Quantidades
eficazes dos agentes ativos, do ponto de vista farmaceutico, irao variar de acordo com ο problema ou problemas sendo tratados: a gravidade do problema, a duragao do tratamento, os componentes especificos da composi^o sendo usada, e outros fatores semelhantes.
Conforme usada no presente documento, a
expressao "sais aceitaveis do ponto de vista farmaceutico" refere- se aos sais do(s) composto(s) ativo(s) que possuem a mesma atividade que o(s) composto(s) ativo(s) nao-modificados e que nao sao nem biologicamente, nem de outra forma indesejaveis. io Um sal pode ser formado, por exemplo, de acidos organicos e inorganicos. Exemplos nao-limitantes de acidos adequados incluem acido acetico, acido acetilsalicilico, acido adipico, acido alginico, acido ascorbico, acido aspartico, acido benzoico, acido benzenossulfonico, acido bissiilfurico, acido borico, acido butirico, acido canforico, acido canforsulfonico, acido carbonico, acido citrico, acido ciclopentanopropionico, acido digluconico, acido dodecilsiilfico, acido etanossulfonico, acido formico, acido fumarico, acido glicerico, acido glicerofosforico, glicina, acido glucoheptanoico, acido gluconico, acido glutamico, acido glutarico, acido glicolico, acido hemissialfico, acido heptanoico, acido hexanoico, acido hipiirico, acido hidrobromidrico, acido cloridrico, acido hidroiodidico, acido hidroxietanossulfico, acido lactico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanossulfonico, acido mucico, acido naftilanossulfonico, acido naftilico, acido nicotinico, acido
nitrico, acido oxalico, pelargonio, acido fosforico, acido propionico, sacarina, acido salicilico, acido sorbico, acido succinico, acido sulfiirico, acido tartarico, acido tiocianico, acido tioglicolico, acido tiosulfurico, acido tossilico, acido undecilenico, e aminoacidos naturalmente ou sinteticamente derivados.
Se bases organicas forem usadas, bases fracamente volateis sao preferencialmente empregadas, por exemplo, alcanolaminas de baixo peso molecular, tais como etanolamina, dietanolamina, N-etiletanolamina, Ν- ιο metildietanolamina, trietanolamina, dietilaminoetanol, 2-amino-2- metil-n-propanol, dimetilaminopropanol, 2-amino-2-
metilpropanodiol e triisopropanolamina. A etanolamina e particularmente preferida nesse aspecto. Outras bases fracamente volateis que podem ser mencionadas sao, por exemplo, etilenodiamina, hexametilenodiamina, morfolina, piperidina, piperazina, ciclohexilamina, tributilamina, dodecilamina, N,N- dimetildodecilamina, estearilamina, oleilamina, benzilamina, dodecilamina, Ν,Ν-dimetildodecilamina, esterialamina, oleilamina, benzilamina, dibenzilamina, N-etilbenzilamina, dimetilestearilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperazina, 4- metilciclohexilamina e N-hidroximetilmorfolina.
Sais de hidroxidos de amonia quaternaria, tais como hidroxido de trimetilbenzilamonio, hidroxido de tetrametilamonio, ou hidroxido de tetraetilamonio podem tambem ser usados, assim como guanidina e seus derivados, em particular seus produtos de alquilagSo. Entretanto, tambem e possivel empregar, como agentes de forma9ao de sal, por exemplo, alquilaminas de baixo peso molecular, tais como metilamina, etilamina ou trietilamina. Os sais adequados para os componentes a serem empregados, de acordo com a presente materia, sao tambem aqueles com cations inorganicos, por exemplo, sais de metal alcalino, em particular sodio, potassio ou sais de amonio, sais de metal alcalino-terroso tais como, em particular, ο magnesio ou sais de calcio, bem como os sais com catios bi ou tetravalentes, por exemplo, ο zinco, aluminio, ou sais de zirconio. io Sao tambem contemplados sais com bases organicas, tais como sais de dicicliohexilamina; metil-D-glucamina; e sais com aminoacidos, tais como arginina, lisina e assim por diante. Alem disso, os grupos contendo nitrogenio basico podem ser quaternizados com tais agentes com haletos de alqui la inferiores, tais como cloretos, brometos e iodetos de metil, etila, propila, e butila; sulfatos de dialquila, tais como sulfatos de dimetil, dietil, dibutil e diamil; haletos de cadeia longa, tais como decil, lauril, miristil e cloretos, brometos e iodetos de estearil; haletos de asma, tais como brometos de benzila e fenetila; e outros. Dessa forma, sao obtidos produtos soluveis em oleo, hidrossoliiveis ou dispersiveis.
A expressao "produto de rea^ao”，conforme usado no presente documento, refere-se a qualquer forma cristalina obtida a partir dos processos descritos no presente documento, incluindo, mas nao limitados a, anidratos, hidratos, polimorfos, solvatos, N-oxidos, e/ou sais dessas formas cristalinas.
A expressao "substancialmente pura", conforme usado no presente documento, refere-se a uma forma cristalina individual, a qual e substancialmente destituida de todas as outras formas cristalinas, bem como produtos de degrada9ao da forma cristalina, a partir da forma amorfa, e qualquer solvente residual, e pelo menos 85% puro e uma base de % de peso, salvo indica9ao em contrario. De preferencia, a forma cristalina tem pelo menos io 90% de pureza em uma base de % de peso. Mais preferencialmente, a forma cristalina tem pelo menos 93% de pureza em uma base de % de peso. Ainda mais preferencialmente, a forma cristalina tem pelo menos 95% de pureza em uma base de % de peso. Ainda bem mais preferencialmente, a forma cristalina tem pelo menos 97% de pureza em uma base de % de peso.
O termo "tratamento" como usado no presente documento refere-se ao processo de produzir um efeito em uma atividade biologica, funyao，saude ou condi^ao de um organismo no qual tal atividade e mantida, acentuada, diminuida ou aplicada em uma maneira harmoniosa com a saude geral e ο bem-estar do organismo.
Outros termos usados no presente documento devem ser definidos por seus significados bem conhecidos na tecnica. Formas Cristalinas de (lR,2RV7-cloro-3-i2- a,4-difluorofenilV2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propillquinazolin-4(3H)-ona.
Atualmente foram identificadas seis formas cristalinas diferentes do composto (lR,2R)-7-cloro-342-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Formas I, II, III, IV, V e VI cristalinas. Dessas formas cristalinas diferentes, as mais preferidas proporcionarao um farmaco antifiingico e antimicrobiano com ο menor teor de impurezas, qualidade de produto mais consistente, caracteristicas fisicas mais consistentes incluindo cor, taxa de dissolu9ao, e facilidade de manuseio, e maior estabilidade a longo prazo em comparagao com outras formas cristalinas da forma amorfa.
Logo, a presente materia refere-se a um metodo
para a identifica^ao, obtenySo e purificagao de varias formas cristalinas de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 - metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Essas formas cristalinas, denominadas Formas I-VI, foram identificadas como seis formas distintas de cristal.
Certas caracteristicas fisicas dessas formas cristalinas, geradas durante os estudos de cristalizagao, sao como se segue:
• Forma I: tipicamente obtida por meio da cristalizayao da forma amorfa usando condi9oes de cristalizayao
com C02 supercritico. Essa forma apresenta um padrao XRPD caracteristico, um espectro IR caracteristico, e um perfil DSC caracteri stico.
• Forma II: tipicamente obtida por meio da cristalizagao da forma amorfa usando condigdes de cristalizagSo
com C02 supercritico. Essa forma apresenta um padrao XRPD caracteristico, um espectro IR caracteristico, e um perfil DSC caracteristico.
• Forma III: tipicamente obtida sob condi9oes de cristaliza9ao padrao usando uma variedade de solventes tais como
io etanol, acetato de etila, diclorometano, e uma combinayao de etanol e acetato de etila. Essa forma apresenta um padrao XRPD caracteristico, um espectro IR caracteristico, e um perfil DSC com um forte principio de pico endotermico a cerca de 990C. Nao foram detectados produtos de degrada9ao da Forma III, apos 6 meses de estocagem a 30°C/65% RH e 25°C/60% RH.
• Forma IV: tipicamente obtida primeiramente dissolvendo qualquer forma em etanol, e entao suspendendo essa solu9ao em agua e agitando-a por um certo periodo de tempo. Essa forma pode tambem ser diretamente obtida a partir da forma
amorfa das Formas III ou IV do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona apos estocagem por um periodo de tempo prolongado, por exemplo, apos estocagem por 3 meses a 40°C e 75% RH, visto que parte, mas nao toda, a forma original converte-se para a Forma IV. Essa forma apresenta um padrao XRPD caracteristico, um espectro IR caracteristico, e um perfil DSC com um forte principio de pico endotermico a cerca de 121
• Forma V: tipicamente obtida sob condiyoes convencionais de cristalizayao, normalmente dissolvendo-se
primeiramente a forma amorfa em acetato de etila, e entao adicionando-se hexano a essa solu?§o. O eter de dietil pode entao ser opcionalmente adicionado. Essa forma apresenta um padrao XRPD caracteristico, um espectro IR caracteristico, e um perfll DSC com um forte principio de pico endotermico a cerca de 108oC. A Forma V pode ser melhor caracterizada como uma fase cristalina contendo entre cerca de 2 e cerca de 7% de peso de acetato de etila e cerca de 0,5 a cerca de 2,5% de peso de hexano.
• Forma VI: tipicamente obtida por meio da transforma9ao do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-
hidroxi-1 -metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil] quinazolin-4(3H)- ona em pasta semifluida, em etanol aquoso, ou pelo resfriamento lento de uma solu9ao de etanol aquoso saturada que foi espalhada. Essa forma pode ser obtida quando a pasta semifluida compreende qualquer outra Forma de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona assim como, por exemplo, forma amorfa, Forma III, Forma IV, Forma V，ou combina9oes destas. A Completa conversao de uma pasta semifluida de Forma III a 450C para a Forma IV foi observada apos 3 horas em etanol-agua (1:9). Atividades de agua elevadas sao preferidas para a prepara?So da
Forma VI para garantir que a Forma III e/ou V nao sejam geradas. Essa forma apresenta um padrao XRPD caracteristico, um espectro IR caracteristico, e um perfil DSC com um forte principio de pico endotermico variando de cerca de 102°C a cerca de 108°C. A Forma VI pode ser melhor caracterizada como um monoidrato nao-higroscopico.
Pureza
A presente materia contempla as Formas cristalinas substancialmente puras e/ou isoladas I, II, III，IV, V e VI e/ou VI de (1 R,2R)-7-cloro-3- [2-(214-difluorofenil)2-hidr0xi- io 1 -metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
Nesse aspecto, a presente materia comtempla cada uma dessas formas cristalinas que e substancialmente destituida da forma amorfa e de qualquer solvente residual em uma base de % de peso, salvo indicagSo em contrario observada no presente documento. Em uma concretiza^So preferida, a presente materia particularmente contempla cada uma dessas formas cristalinas livre de qualquer solvente residual, salvo indica9ao em contrario observada no presente documento. Apesar do que foi dito acima, formas cristalinas contempladas no presente documento podem estar em uma forma hidratada e desse modo podem conter uma certa quantidade de agua. Em concretiza9oes preferidas desse aspecto, as formas cristalinas podem ser formadas como hidratos contendo cerca de 10% ou menos de agua. Em uma concretiza9ao alternativa preferida, a presente materia contempla cada uma dessas formas cristalinas tambem substancialmente privada de
outras formas cristalinas. Em uma concretizagao preferida, a forma cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem menos do que cerca de 10% de peso de uma forma cristalina diferente ou uma forma amorfa de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3- (1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base peso em %.
Em outra concretizagao preferida, a forma cristalina substancialmente pura do (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2’4- l O difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem pelo menos 90% de pureza conforme definido pela difraQao de ρό por raio-X.
Em outra concretiza9ao preferida, a forma cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1 H0,20,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem menos de cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual. Em ainda outra concretizagao， a Forma VI cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro- 3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona e estavel em estocagem por pelo menos 6 meses a cerca de 25°C e 60% HR.
Por exemplo, a presente materia contempla a Forma I cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2- hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer
solvente residual, e a forma amorfa do (lR,2R)-7-cloro-342-(2,4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1，2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso; a Forma II cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-I，2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e a forma amorfa do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2，4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme
determinado em uma base peso em %; a Forma III cristalina do io (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3 -(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e a forma amorfa do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, conforme determinado em uma base de % em peso; a Forma IV cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2- hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e a forma amorfa do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso; a Forma V cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e a forma amorfa do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(1 H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme
determinado em uma base de % em peso; e a Forma IV cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3- (1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e a forma amorfa do (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2，4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso; Logo, a presente materia contempla cada uma io dessas formas cristalinas tendo pelo menos 90% de pureza, conforme definido pela difrayao de ρό por Raio-X.
Em um exemplo alternative)，a presente materia tambem contempla a Forma I cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tambem tem menos de cerca de 10% em peso das Formas II, III, IV, V e VI cristalinas de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme
determinado em uma base de % em peso; a Forma II cristalina do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e as Formas I, III，IV ou VI do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso; a Forma III cristalina do (1 R,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e as Formas I，II, IV, V ou VI do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l- metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona,
conforme determinado em uma base de % em peso; a Forma IV cristalina do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 - metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente io residual, e as Formas I, II,III, V ou VI do (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso; a Forma V cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e as Formas I，II，III， IV ou VI do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l- metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso; a Forma III cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l- metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual, e as Formas I, II, IV, V ou VI do (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso. Em uma concretizayao preferida, a presente materia contempla cada uma das formas I, II，III，IV，V e VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l- metil-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem menos do que cerca de 7% em peso de qualquer solvente residual e a forma amorfa de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofeni 1)2- hidroxi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, conforme determinado em uma base de % em peso, ou tem uma pureza de 93%, conforme definido pela difragao de ρό em io raio-X. Em uma concretiza?ao alternativa preferida nesse aspecto, a presente materia pode tambem contemplar cada uma das formas I，II，III, IV，V e VI cristalinas de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, ο qual tambem tem menos do que 7% em peso de outras formas cristalinas de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso.
Em uma concretizayao particularmente preferida, a presente materia contempla cada uma das formas I，II， III, IV, V e VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4- difluorofenil)2-hidr0xi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos do que cerca de 5% em peso de qualquer solvente residual e a forma amorfa de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidr0xi-l-metil-3-(lH- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso, ou tem uma pureza de 95%, conforme definido pela difra9ao de ρό em raio-X. Em uma concretizayao alternativa preferida nesse aspecto, a presente materia pode tambem contemplar cada uma das formas I, II，III, IV5Ve VI cristalinas de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)- 2-hidroxi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin- 4(3H)-ona, ο qual tambem tem menos do que 5% em peso de outras formas cristalinas de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, conforme determinado em uma base de % em peso.
Em outra concretizaySo preferida, a presente materia contempla cada uma das formas I, II, III, IV, V e VI, cristalinas, de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi- 1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos de cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual. Em outra concretiza^ao preferida adicional nesse aspecto, a presente materia contempla cada uma das formas I, II, III，IV, V e VI, cristalinas, de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1 HO,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos de cerca de 7% em peso de qualquer solvente residual, mais preferivelmente menos do que 5% em peso, de qualquer solvente residual. Em outra concretiza9ao preferida adicional nesse aspecto, a presente materia contempla a forma VI cristalinas de (1 R,2R)-7-cloro-3-
[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(1 HO,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a qual tem menos de cerca de 7% em peso de qualquer solvente residual, mais preferivelmente menos do que 5% em peso, de qualquer solvente residual. Em uma concretiza9ao mais preferida, a forma cristalina isenta de qualquer solvente residual e uma Forma VI cristalina Apesar do que foi mencionado acima, a Forma VI contemplada no presente documento e uma forma monoidratada e tambem contem uma certa quantidade de agua. Em concretizagoes preferidas nesse aspecto, a Forma VI e um monoidrato contendo cerca de 4% de io agua.
Em uma concretiza^So，a forma cristalina substancialmente pura do (lR，2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidr0xi-1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrao de difragao de ρό por raios-X (XRPD) que pode conter pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos 3，mais preferencialmente pelo menos 5, posigoes 2-teta selecionadas dentre ο grupo consistindo de pelo menos cerca de 2,72, 3,74, 4,08, 4,11, 4,15，4,17, 5,31, 5,73, 5,83，6,22, 6,28, 6,35, 7,5, 7,77, 7,96，7,98, 8,15, 8,22, 8,33, 8,35, 8,37, 8,80, 9,01, 9,39, 9,61, 10,1, 11,16, 11,25, 11,29, 11,35, 11,4, 11,47，11,61. 11,66, 11,7, 12,1, 12,41，12,44, 12,49, 12,57, 12,6, 13,06, 13,09, 13,15, 13,21, 13,29, 13,3, 13,34，13,62, 13,64, 14,11, 14,33，14,34, 14,41, 14,42, 14,43, 14,5, 14,52, 14,68, 14,89, 14,93, 14,98, 15,0, 15,09, 15,43, 15,57, 15,7, 15,74, 15,93, 15,95, 16,0, 16,35, 16,6, 16,68，16,74, 16,77, 16,90，16,98，17,0,
17,21, 17,27, 17,3, 17,4，17,49，17,56, 17,57, 17,63, 17,71, 17,91， 18,25, 18,66, 18,74, 18,79, 18,8, 18,82, 18,86, 18,9, 19,2, 19,30, 19,32, 19,37, 19,7, 20,36, 20,43, 20,85, 20,88, 21,08, 21,1, 21,47, 21,78, 21,79, 21,88, 22,12, 22,27, 22,3, 22,31, 22,49, 22,62, 22,82, 22,88, 23,20, 23,58, 23,64, 23,82, 23,84, 23,86, 23,9, 24,2, 24,26, 24,63, 24,78, 24,8, 25,02, 25,11, 25,2, 25,3, 25,32, 25,7, 25,95, 26, 26,03, 26,2, 26,65, 26,7, 26,74, 26,77, 26,83, 26,86,
27.04, 27,12, 27,21, 27,25, 27,35, 27,44, 27,6, 28,00, 28,43, 28,5, 28,57, 28,6, 28,74, 28,9, 28,96, 28,98, 29,05, 29,11, 29,16, 29,3, 29,38, 29,41, 29,7, 29,81, 29,97, 30,0, 30,07, 30,13, 30,14, 30,5,
30,73, 30,75, 30,8, 30,91, 30,98, 31,3, 31,35, 31,35, 31,58, 31,78,
32.05, 32,36, 32,41, 33,3, 33,48, 33,61, 33,63, 33,7, 33,9, 34,3, 34,35, 34,62, 34,94, 35,0, 35,5, 36,5, 36,7, 37,4, 39,5, 45,28, 46,1, 48,87 e 55,02 +/- 0,2.
Em uma concretização preferida, a forma cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raio-X (XRPD) que pode conter pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos 3, mais preferencialmente pelo menos 5, posições 2-teta selecionadas dentre o grupo consistindo de pelo menos cerca de 4,08, 4,11, 4,15, 4,17, 5,73, 5,83, 6,22, 6,28, 6,35, 7,5, 7,77, 7,96, 7,98, 8,15, 8,22, 8,33, 8,35, 8,37, 8,8, 9,39, 9,61, 10,1, 11,16, 11,25, 11,29, 11,35, 11,4, 11,47, 11,66, 11,7, 12,41, 12,44, 12,49, 12,57, 12,6, 13,09, 13,15, 13,29, 13,62, 13,64, 14,34, 14,41, 14,42, 14,5, 14,89, 14,98, 15,57, 15,95, 16,0, 16,74, 16,77, 16,9, 17,49, 17,56, 17,57, 17,63, 18,66, 18,74, 18,79, 18,86, 18,9, 20,85, 21,08, 21,2, 21,2, 21,2, 23,82, 23,84, 23,86, 24,78, 24,8, 25,3, 25,11, 25,2, 25,32, 25,7, 26,65, 26,83, 27,04, 27,12, 27,35, 27,44, and 30,13 H- 0,2. Em outras concretizações preferidas, a forma de cristal substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem dois ou mais picos XRPD identificados acima. Em outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem três ou mais picos XRPD identificados acima. Em ainda outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem quatro ou mais picos XRPD identificados acima.
Em uma concretização, a forma cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de espectros infravermelhos consistindo destes a 1723,8, 1677,0, 1676,0, 1673,3, 1671,0, 1607, 1601,0, 1600,0, 1599,0, 1557,5, 1555, 1503,3, 1501,2, 1499,4, 1498,8, 1498,3, 1468, 1462,7, 1462,6, 1462,3, 1462,2, 1404,1, 1403,9, 1403,0, 1402,4, 1400, 1361, 1319,8, 1319,4, 1318,4, 1318,2, 1318,0, 1316, 1280, 1274,4, 1273,9, 1272,5, 1272,4, 1254,9, 1254,6, 1254,1, 1253,7, 1253,0, 1218, 1210,2, 1170,2, 1170,0, 1169,9, 1165, 1139,1, 1139,0, 1138,7, 1138,0, 1137,7, 1102,7, 1102,1, 1102, 1101,8, 1101,6, 1062,2, 1061,8, 1061,4, 1060,7, 1060,2, 1016,4, 1014, 976, 967,4, 967,2, 967,0, 966,7, 938, 933,5, 932,8, 932,7, 932,6, 902,8, 902,7, 902,4, 902,0, 857,4, 857,2, 855,5, 845,0, 801,5, 801,4, 801,3, 801,3, 801,2, 785,9, 785,8, 785,1, 783,6, 782,9, 760, 698, 694,0, 693,9, 693,8, 693,5, 677,9, 677,7, 677,2, 665,4, 665,1, 664,9, 664,1, 663,6, 631,8, 631,7, 630,7, 630,2, 630,1, 533,4, 532,7, and 411,6 cm"l. Em outra concretização preferida, a forma de cristal substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IHl ,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é caracterizada como tendo espectros infravermelhos tendo pelo menos duas posições de pico espectral de infravermelho características, identificadas acima, Em ainda outra concretização, a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada como tendo espectros infravermelhos tendo pelo menos três posições de pico espectral de infravermelho características, identificadas acima. Em ainda outra concretização, a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada como tendo espectros infravermelhos tendo pelo menos quatro posições de pico espectral de infravermelho características, identificadas acima.
Em uma concretização preferida, a forma cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X, selecionado dentre o grupo consistindo de (A) posições 2-teta a cerca de 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13,62, 16,74, 17,57, 18,79, 23,82, e 25,2 +/- 0,2; (B) posições 2-teta de cerca de 6,35, 7,98, 8,37, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 16,77, 17,56, 18,86, 21,08, 23,84, 25,32, 26,83, e 27,35 +/- 0,2; (C) posições 2-teta de cerca de 4,08, 5,73, 6,22, 7,77, 8,15, 8,80, 11,25, 11,47, 12,44, 13,09, 15,57, 17,63, 18,66, 20,85, 26,65, e 27,12 +/- 0,2; (D) posições 2-teta de cerca de 4,15, 7,5, 8,33, 9,61, 11,16, 12,49, 13,29, 13,64, 14,41, 16,90, 18,74, 24,78 e 25,11 +/- 0,2; (E) posições 2-teta de cerca de 4,17, 5,83, 6,28, 7,96, 8,35, 11,35, 11,66, 12,57, 14,34, 14,89, 15,95, 16,74, 17,49, 18,9, 21,1, 23,86, 25,3, 27,04, 27,44 e 30,13 +/- 0,2; e (F) posições 2-teta de cerca de 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2.
Em uma concretização, a Forma I cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X característico, selecionado dentre o grupo consistindo destes a cerca de 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13, 21, 13,62, 14,43, 14,93, 16,74, 17,3, 17,57, 18,79, 20,88, 21,88, 22,62, 23,64, 23,82, 25,2, 26,77 27,21, 28,57, 29,16, 29,97, 30,75, 31,35,
45.28, 48,87 e 55,02 +/- 0,2;
Em uma concretização preferida, a forma cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD)característico, selecionado dentre o grupo consistindo de posições (A) 2-teta a cerca de 4,11, 8,22, 9,39,
11.29, 12,41, 13,62, 16,74, 17,57, 18,79, 23,82, and 25,2 +/- 0,2; Em outras concretizações preferidas, a Forma I de cristal
substancialmente puro tem dois ou mais picos XRPD identificados acima. Em outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem três ou mais picos XRPD identificados acima. Em ainda outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem quatro ou mais picos XRPD identificados acima. Em uma concretização, a Forma I cristalina substancialmente pura do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de espectros infravermelho característico, que pode conter pelo menos uma posição de linha espectral selecionada dentre o grupo consistindo de 1673,3, 1600,0, 1557,5, 1501,2, 1462,7, 1403,9, 1319,4, 1273,9, 1254,6, 1139,0, 1101,8, 967,2, 902,7, 801,3 783,6 664,1 and 630,1 cm"l.
Em outra concretização, a Forma II cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X característico, que pode conter pelo menos duas posições 2-teta selecionadas dentre o grupo consistindo destes a cerca de 2,72, 5,31,6,35, 7,98, 8,37, 9,01, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 15,93, 16,77, 17,56, 17,91, 18,86, 19,37, 21,08, 22,31, 22,82, 23,84, 25,32, 26, 26,83, 27,35, 28,5, 28,96, 29,38, 30,14, 31,58, 32,41, 33,63, 34,94 e 46,1 +/- 0,2. Em uma concretização preferida, a Forma II cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD)característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 6,35, 7,98, 8,37, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 16,77, 17,56, 18,86, 21,08, 23,84, 25,32, 26,83 and 27,35 +/- 0,2; Em outras concretizações preferidas, a Forma II de cristal substancialmente puro tem dois ou mais picos XRPD identificados acima. Em outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem três ou mais picos XRPD identificados acima. Em ainda outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem quatro ou mais picos XRPD identificados acima.
Em uma concretização, a Forma I cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de espectros infravermelho característico, que pode conter pelo menos uma posição de linha espectral selecionada dentre o grupo consistindo de 1677,0, 1600,0, 1557,5, 1498,8, 1462,3, 1318,2, 1272,4, 1253,0, 1170,2, 1137,7, 1102,0, 967,0, 902,7, 801,3 785,1 693,5 and 630,7 cm~l.
Em uma concretização preferida, a Forma III
cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 4,08, 5,73, 6,22, 7,77, 8,15, 8,80, 11,25, 11,47, 12,44, 13,09, 14,33, 14,68, 14,89, 15,57, 16,35, 16,68, 17,27, 17,63, 18,66, 19,32, 20,85, 22,12, 22,49, 23,58, 24,63, 25,02, 26,65, 27,12, 28,74, 29,11, 29,81, 31,35 and 33,48 +/- 0,2; Em uma concretização preferida, a Forma III cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 4,08, 5,73, 6,22, 7,77, 8,15, 8,80, 11,25, 11,47, 12,44, 13,09, 15,57, 17,63, 18,66, 2085, 26,65 and 27,12 +/- 0,2; Em outras concretizações preferidas, a Forma III de cristal substancialmente puro tem dois ou mais picos XRPD identificados acima. Em outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem três ou mais picos XRPD identificados acima. Em ainda outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem quatro ou mais picos XRPD identificados acima.
Em uma concretização, a Forma III cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de espectros infravermelho característico, que pode conter pelo menos uma posição de linha espectral selecionada dentre o grupo consistindo de 1677,0, 1600,0, 1557,5, 1498,3, 1462,6, 1403,0, 1318,4, 1272,5, 1254,1, 1170,0, 1138,7, 1138,7, 1101,6, 1060,2, 1016,4, 966,7, 932,7, 902,4, 855,5, 801,5, 785,8, 694,0 677,9, 665,4, 631,7, 532,7 and 411,6 cm"l. Em outra concretização, a Forma IV cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 3,74, 4,15, 7,5, 8,33, 9,61, 11,16, 11,61, 12,49, 13,29, 13,64, 14,41, 15,43, 15,74, 16,90, 17,71, 18,25, 18,74, 19,30, 20,43, 21,78, 23,20, 24,26, 24,78, 25,11, 26,03, 26,86, 27,25, 28,00, 29,05, 30,07, 30,91 and 32,05 +/- 0,2. Em uma concretização preferida, a Forma IV cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difiuorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD)característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 4,15, 7,5, 8,33, 9,61, 11,16, 12,49, 13,29, 13,64, 14,41, 16,90, 18,74, 24,78 and 25,11 +/- 0,2. Em outras concretizações preferidas, a Forma IV de cristal substancialmente puro tem dois ou mais picos XRPD identificados acima. Em outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem três ou mais picos XRPD identificados acima. Em ainda outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem quatro ou mais picos XRPD identificados acima. Em uma concretização, a Forma IV cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de espectros infravermelho característico, que pode conter pelo menos uma posição de linha espectral selecionada dentre o grupo consistindo de 1671,0, 1601,0, 1557,5, 1503,3, 1462,7, 1404,1, 1319,8, 1274,4, 1254,9, 1210,2, 1139,1,1102,1, 1062,2, 967,4, 933,5, 902,8, 845,0, 801,4, 782, 693,8, 677,7, 663,6 and 630,2 cm"l. Em outra concretização, a forma V cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 4,17, 5,83, 6,28, 7,96, 8,35, 11,35, 11,66, 12,57, 13,06, 13,34, 14,11, 14,34, 14,52, 14,89, 15,09, 15,95, 16,74, 16,98, 17,21, 17,49, 17,91, 18,82, 18,9, 20,36, 21,1, 21,47, 21,79, 22,27,
22.88, 23,86, 25,3, 25,95, 26,2, 26,74, 27,04, 27,44, 28,43, 28,98, 29,41, 30,31, 30,73, 30,98, 31,78, 32,36, 33,61, 33,9, 34,35, and
34,62 +/- 0,2. Em uma concretização preferida, a Forma V cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 4,17, 5,83, 6,28, 7,96, 8,35, 11,35, 11,66, 12,57, 14,34,
14.89, 15,95, 16,74, 17,49, 17,49, 18,9, 21,1, 23,86, 25,3, 27,04, 27,44 and 30,13 +/- 0,2. Em outras concretizações preferidas, a
Forma V de cristal substancialmente puro tem dois ou mais picos XRPD identificados acima. Em outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem três ou mais picos XRPD identificados acima. Em ainda outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem quatro ou mais picos XRPD identificados acima.
Em uma concretização, a Forma V cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de espectros infravermelho característico, que pode conter pelo menos uma posição de linha espectral selecionada dentre o grupo consistindo de 1723,8, 1676,0, 1599,0, 1557,5, 1499,4, 1462,2, 1402,4, 1318,0, 1272,4, 1253,7, 1169,9, 1138,0, 1102,7, 1061,4, 967,2, 932,8, 902,0, 857,4, 801,2, 785,9, 693,9, 677,2, 665,1, 631,8, and 533,4 cm"l. Em outra concretização, a Forma VI cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de cerca de 10,1, 12,1, 13,3, 14,5, 15,0, 16,0, 16,6, 17,0, 17,4, 18,8, 19,2, 19,7, 21,1, 22,3, 23,9, 24,2, 24,8, 25,7, 26,7, 27,6, 28,6, 28,9, 29,3, 29,7, 30,0, 30,5, 30,8, 31,3, 33,3, 33,7, 34,3, 35,0, 35,5, 36,5, 36,7, 37,4 and 39,5 +/- 0,2; Em outras concretizações preferidas, a Forma VI de cristal substancialmente puro tem dois ou mais picos XRPD identificados acima. Em outras concretizações adicionais, a forma de cristal tem três ou mais picos XRPD identificados acima. Em uma concretização preferida, a Forma VI cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-l -metil-3-(lH-l ,2,4-triazol-l - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, que pode conter pelo menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo consistindo de a cerca de 10,1, 14,5, 16,0, 21,1, 24,8, and 25,7 +/- 0,2. Em uma concretização preferida, a Forma VI cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- 1 o metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico, selecionado dentre o grupo consistindo de (Fl) posições 2-teta em cerca de 10,1, 14,5, 16,0, 21,1, 24,8, and 25,7 +/- 0,2. (F2) posições 2-teta em cerca de 14,5, 16,0, 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2; (F3) posições 2-teta em cerca de 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2; e (F4) uma posição 2-teta em cerca de 10,1 +/- 0,2.
Em uma concretização, a Forma VI cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem um padrão de espectros infravermelho característico, que pode conter pelo menos uma posição de linha espectral selecionada dentre o grupo consistindo de 1607,1555,1468,1400, 1361, 1316, 1280, 1218, 1165, 1102, 1014, 976, 938, 760, e 698 cm"l. Em outras concretizações preferidas a forma de cristal tem dois ou mais picos XRPD identificados em qualquer uma das concretizações reveladas no presente documento. Em outras concretizações, a forma de cristal tem dois ou mais picos XRPD identificados em qualquer uma das concretizações reveladas no presente documento. Em ainda outras concretizações, a forma de cristal tem quatro ou mais picos XRPD identificados em qualquer uma das concretizações reveladas no presente documento.
Em outra concretização, a forma cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é caracterizada por pelo menos uma das seguintes propriedades, um padrão de difração de pó por raios-X, substancialmente similar ao apresentado na figura selecionada dentre o grupo consistindo da Fig. 1, Fig. 4, Fig. 7, Fig. 10, Fig 13 e Fig. 16; um termograma de calorimetria exploratória diferencial, substancialmente similar ao apresentado na figura selecionada dentre o grupo consistindo da Fig. 3, Fig. 6, Fig. 9, Fig. 12, Fig 15, Fig. 18a, Fig 18b e Fig. 18c; ou espectro infravermelho substancialmente similar ao apresentado na figura selecionada dentre o grupo consistindo da Fig. 17a, 17b e 17d.
Em uma concretização preferida, a forma cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é caracterizada por pelo menos uma das seguintes propriedades: um termograma de calorimetria exploratória diferencial, exibindo um grande endoterma a cerca de 102°C, e tendo uma temperatura de início em cerca de 87°C; ou um espectro infravermelho tendo posições de pico espectral infravermelho características em 1607, 1555, 1468, 1400, 1361, 1280, 1218, 1165, 1102, 1014, 976, 938, 760 e 698 crnl.Em uma concretização preferida, a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada como tendo um espectro infravermelho tento pelo menos duas das posições de pico espectral infravermelho características em 1607, 1555, 1468, 1400, 1361, 1316,"1280, 1218, 1165, 1102, 1014, 976, 938, 760 e 698 cm"l. Em outra concretização preferida, a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada como tendo espectros infravermelhos tendo pelo menos três posições de pico espectral de infravermelho características. Em ainda outra concretização preferida, a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada como tendo espectros infravermelhos tendo pelo menos quatro posições de pico espectral de infravermelho características.
Em uma concretização particularmente preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem posições 2-teta de difração de pó por raios-X (XRPD) características, em cerca de 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2. Em uma concretização preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina do (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem posições 2-teta de difração de pó por raios-X (XRPD) características, em cerca de 14,5, 16,0, 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2. Em uma concretização adicional preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem posições 2-teta de difração de pó por raios-X (XRPD) características, em cerca de 10,1, 14,5, 16,0, 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2. Em uma concretização adicional preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-(lH-l ,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem posições 2-teta de difração de pó por raios-X (XRPD) características, em cerca de 10,1 +/- 0,2. Em uma concretização particularmente
preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina substancialmente pura do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é caracterizada por pelo menos uma das seguintes propriedades, um padrão de difração de pó por raios-X, substancialmente similar ao apresentado na Fig. 16; um termograma de calorimetria exploratória diferencial, substancialmente similar ao apresentado nas Fig. 18a, Fig 18b ou Fig 18c; ou um espectro infravermelho substancialmente similar ao apresentado na Fig. 17a, 17b ou 17c. Em uma concretização preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é caracterizada por um termograma de calorimetria exploratória diferencial, exibindo um grande endoterma na faixa de temperatura a partir de cerca de 102°C até 108°C, devido à fusão. Em uma concretização particularmente preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona ? caracterizada por um termograma de calorimetria exploratória diferencial, exibindo um grande endoterma na faixa de temperatura a partir de cerca de 102°C devido à fusão, e sendo que a temperatura de começo é cerca de 87°C.
Em uma concretização particularmente preferida, a presente matéria contempla a Forma VI cristalina substancialmente pura, sendo que a Forma VI cristalina do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona tem posições de pico espectral infravermelho por transformada de Fourier características em posições em 1607, 1555, 1468, 1400, 1361, 1316, 1280, 1218, 1165, 1102, 1014, 976, 938, 760 e 698 cm~l. Adicionalmente, a presente matéria contempla a
forma cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, substancialmente destituídos de produto de degradação do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Nesse aspecto, a presente matéria também contempla uma forma I, II, III, IV, V e VI, cristalinas substancialmente puras, de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, tendo não menos que 97% de pureza com respeito a outras formas do composto ou quaisquer produtos de degradação.
Características Físicas
As seis formas cristalinas de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona designadas como Forma I, II, III, IV, V e VI podem ser facilmente distinguidas entre si examinando-se seus respectivos padrões de difração de raios-x (XRPD) característicos (vide as Figs. 1, 4, 7, 10, 13 e 16, respectivamente), espectros IR característicos (vide as Figs. 2, 5, 8, 11, 14 e 17a-c, respectivamente), ou termogramas de calorimetria exploratória diferencial (DSC) (vide a Fig. 3, 6, 9, 12, 15 e 18a-c, respectivamente). A forma VI também pode ser caracterizada por sua estrutura física e orientação de ligação atômica (vide a Fig. 19) e por diagramas de empacotamento da forma VI ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c (vide a Fig. 20, 21,22 e 23). Forma I
A Forma cristalina I de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi em parte identificada por seu padrão XRPD característico. O padrão XRPD para a Forma I foi medido em um difratômetro de raios-X D5000 Siemens, contendo um monocromador secundário de grafite e um detector de cintilação. O anodo era de cobre (comprimento de onda CuKa: 1,541838 A, V= 50 kV, 1=20 mA) e a temperatura ambiente foi mantida a 21 0C.
Um padrão XRPD característico distintivo para a Forma I foi observado, conforme representado pela Fig. 1. As posições 2-teta características e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão específico são resumidas abaixo na Tabelai.
TABELA 1
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Características para a Forma I
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidades de XRPD características (contagens) 4,11 115 8,22 128 9,39 66 11,29 161 12,41 102 13,21 95 13,62 160 14,43 206 14,93 231 15,7 104 16,74 215 17,3 134 17,57 178 18,79 296 20,88 151 21,88 125 22,62 98 23,64 119 23,82 177 25,2 234 26,77 206 27,21 245 28,57 116 29,16 113 29,97 110 30,75 81 31,35 93 45,28 56 48,87 42 55,02 36
As posições 2-teta mais relevantes e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão XRPD específico para a Forma 1 são resumidas abaixo na Tabela 2.
TABELA 2 Posições 2-Teta XRPD e Tntensidades Mais Relevantes para a Forma I
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidades de XRPD características (contagens) 4,11 115 8,22 128 9,39 66 11,29 161 12,41 102 13,62 160 16,74 215 17,57 178 18,79 296 23,82 177 25,2 234
Um conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma I tem posições 2-teta em aproximadamente 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13,62, 16,74, 17,57, 18,79, 23,82, e 25,2 +/- 0,2.
O espectro de infravermelho (IR) completo da Forma I cristalina é apresentado na Fig. 2 e é caracterizado conforme resumido abaixo na Tabela 3. Todos as análises de espectro IR obtidas e discutidas no presente documento foram geradas em um espectrofotômetro Bomem BM-100, salvo indicação ao contrário.
TABELA 3 Espectro de Infravermelho para
a Forma I Freqüência (cm-1) (+/- 0,1)
_1673,3_
_1600,0_
_1557,5_
_1501,2_
_1462,7_
_1403,9_
_1319,4_
_1273,9_
_1254,6_
_1139,0_
_1101,8_
_1061,8_
_967,2_
_902,7_
_801,3_
_783,6_
_664,1_
_630,1_
Observou-se ainda que a Fórmula possui um
pico endotérmico característico usando a análise DSC, conforme representado pela Fig. 3. Todas as análises DSC obtidas na presente invenção foram medidas em um instrumento Mettler- Toledo DSC-20, salvo indicação ao contrário. As amostras (cada uma de cerca de 1 mg) foram envolvidas em cadinhos de alumínio com pequenos orifícios ponderados precisamente, aquecidas em uma faixa de temperatura de 40-180°, a uma taxa de varredura de 10°/min, sob purga de nitrogênio. - O aparelho foi calibrado com io índio (99,9% puro).
Forma II
A Forma cristalina II de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidr-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi similarmente identificada em parte por seu padrão XRPD característico. O padrão XRPD para a Forma II foi medido em um difratômetro de raios-X D5000 Siemens, contendo um monocromador secundário de grafite e um detector de cintilação. O anodo era de cobre (comprimento de onda CuKa: 1,541838 A, V- 50 kV, 1=20 mA) e a temperatura ambiente foi mantida a 21 0C. Um padrão XRPD característico distintivo para a Forma II foi observado, conforme representado pela Fig. 4. As posições 2-teta características e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão específico são resumidas abaixo na Tabela 4.
TABELA 4
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Características para a Forma II
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidades de XRPD características (contagens) 2,72 176 5,31 62 6,35 126 7,98 124 8,37 177 9,01 56 11,4 112 11,7 188 12,6 208 13,15 160 14,42 402 14,98 568 15,93 128 16,77 511 17,56 348 17,91 181 18,86 589 19,37 108 21,08 272 21,78 147 22,31 161 22,82 115 23,84 300 25,32 294 26 125 26,83 379 27,35 432 28,5 161 28,96 122 29,38 147 30,14 120 31,58 131 32,41 109 33,63 105 34,94 77 46,1 85 As posições 2-teta mais relevantes e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão XRPD específico para a Forma II são resumidas abaixo na Tabela 5.
TABELA 5
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Mais
Relevantes para a Forma II
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidades de XRPD características (contagens) 6,35 126 7,98 124 8,37 177 11,4 112 11,7 188 12,6 208 13,15 160 14,42 402 14,98 568 16,77 511 17,56 348 18,86 589 21,08 272 23,84 300 25,32 294 26,83 379 27,35 432
Um conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma II tem posições 2-teta em aproximadamente 6,35, 7,98, 8,37, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98, 16,77, 17,56, 18,86, 21,08, 23,84, 25,32, 26,83 e 27,35 +/- 0,2,
O espectro de infravermelho completo da Forma II cristalina é apresentado na Fig. 5 e é caracterizado conforme resumido abaixo na Tabela 6.
TABELA 6
Espectro de Infravermelho para a Forma II
_Freqüência (cm" ) (+/- 0,1)_
_1677,0_
_1600,0_
_1557,5_
_1498,8_
_1462,3_
_1318,2_
_1272,4_
_1253,0_
_1170,2_
_1137,7_
_1102,0_
_1060,7_
_967,0_
_932,6_
_902,0_
_857,2_
_801,3_
_785,1_
_693,5_
_664,9_
_630,7_
A forma II foi observada também como
possuindo um pico endotérmico característico usando a análise
DSC, conforme representado pela Fig. 6.
Forma III A Forma cristalina III de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi em parte identificada por seu padrão XRPD característico. O padrão XRPD para a Forma III foi medido à temperatura ambiente usando um difratômetro Philips X'Pert equipado com um goniômetro 6/26, um tubo de Cu funcionando a 50 kV e 40 mA (radiação CuKa, λ = 1,5419 A), uma fenda de divergência = 1/4°, fendas Soller = 0,04 rad, uma fenda antidispersão =1/4°, uma fenda receptora = 0,10 mm, e um monocromador de grafite curvo secundário. Os dados foram coletados na faixa de 2-35° de 2-teta usando uma técnica de varredura por passos com um tamanho de passo = 0,02° e um tempo por passo = 20 s.
Um padrão XRPD característico distintivo para a Forma III foi observado, conforme representado pela Fig. 7. As posições 2-teta características e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão específico são resumidas abaixo na Tabela 7.
TABELA 7
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades
Características para a Forma III
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidade de XRPD Relativa Característica (%) 4,08 51 5,73 34 6,22 13 7,77 36 8,15 60 8,80 30 11,25 61 11,47 29 12,44 48 13,09 17 14,33 46 14,68 98 14,89 60 15,57 68 16,35 43 16,68 58 17,27 29 17,63 40 18,66 100 19,32 12 20,85 71 22,12 25 22,49 18 23,58 29 24,63 20 25,02 24 26,65 48 27,12 77 28,74 15 29,11 17 29,81 23 31,35 10 33,48 8
As posições 2-teta mais relevantes e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão XRPD específico para a Forma III são resumidas abaixo na Tabela 8.
TABELA 8
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Mais
Relevantes para a Forma III
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidade de XRPD Relativa Característica (%) 4,08 51 5,73 34 6,22 13 7,77 36 8,15 60 8,80 30 11,25 61 11,47 29 12,44 48 13,09 17 15,57 68 17,63 40 18,66 100 20,85 71 26,65 48 27,12 77 Um conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma III tem posições 2-teta em aproximadamente 4,08, 5,73, 6,22, 7,77, 8,15, 8,80, 11,25, 11,47, 12,44, 13,09, 15,57, 17,63, 18,66, 20,85,26,65 e 27,12 +/- 0,2.
O espectro de infravermelho completo da Forma
III cristalina é apresentado na Fig. 8 e é caracterizado conforme resumido abaixo na Tabela 9.
TABELA 9
Espectro de Infravermelho para a Forma III
Freqüência (cm~l) (+/- 0,1)
_1677,0_
_1600,0_
_1557,5_
_1498,3_
_1462,6_
_1403,0_
_1318,4_
_1272,5_
_1254,1_
_1170,0_
_1138,7_
_1101,6_
_1060,2_
_1016,4_
_966,7_
_932,7_
_902,4_
_855,5_
_801,5_
_785,8_
_694,0_
_677,9_
_665,4_ _631,7_
_532,7_
_411,6_
A forma III foi observada também como tendo
um princípio de pico endotérmico característico em cerca de 99 +/-5 graus C usando a análise DSC, conforme representado pela Fig. 9.
Forma IV
A Forma cristalina IV de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi similarmente identificada em parte por seu padrão XRPD característico. O padrão XRPD para a Forma IV foi medido à temperatura ambiente usando um difratômetro Philips X'Pert equipado com um goniômetro 6/29, um tubo de Cu funcionando a 50 kV e 40 mA (radiação CuKa, λ = 1,5419 A), uma fenda de divergência = 1/4°, fendas Soller = 0,04 rad, uma fenda antidispersão =1/4°, uma fenda receptora = 0,10 mm, e um monocromador de grafite curvo secundário. Os dados foram coletados na faixa de 2-35° de 2-teta usando uma técnica de varredura por passos com um tamanho de passo = 0,02° e um tempo por passo = 20 s.
Um padrão XRPD característico distintivo para a Forma IV foi observado, conforme representado pela Fig. 10. As posições 2-teta características e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão específico são resumidas abaixo na Tabela 10.
TABELA 10 Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Características para a Forma IV
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidade de XRPD relativa característica (%) 3,74 14 4,15 39 7,5 8 8,33 64 9,61 30 11,16 60 11,61 7 12,49 34 13,29 84 13,64 96 14,41 51 15,43 22 15,74 22 16,90 42 17,71 12 18,25 20 18,74 51 19,30 21 20,43 11 21,78 10 23,20 15 24,26 24 24,78 57 25,11 100 26,03 8 26,86 16 27,25 15 28,00 10 29,05 7 30,07 8 30,91 5 32,05 5
As posições 2-teta mais relevantes e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão XRPD específico para a Forma IV são resumidas abaixo na Tabela 11.
TABELA 11
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Mais
Relevantes para a Forma IV
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidade de XRPD Relativa Característica (%) 4,15 39 7,5 8 8,33 64 9,61 30 11,16 60 12,49 34 13,29 84 13,64 96 14,41 51 16,90 42 18,74 •51 24,78 57 25,11 100
Um conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma IV tem posições 2-teta em aproximadamente 4,15, 7,5, 8,33, 9,61, 11,16, 12,49, 13,29, 13,64, 14,41, 16,90, 18,74, 24,78 e 25,11 +/- 0,2. O espectro de infravermelho completo da Forma
IV cristalina é apresentado na Fig. 11 e é caracterizado conforme resumido abaixo na Tabela 12.
TABELA 12
Espectro de Infravermelho para a Forma IV
_Freqüência (cm"l) (+/-0,1)_
_1671,0_
_1601,0_
_1557,5_
_1503,3_
_1462,7_
_1404,1_
_1319,8_
_1139,1_
_1102,1_
_1062,2_
_967,4_
_933,5_
_902,8_
_845,0_
_801,4_
_782,9_
_693,8_
_677,7_
_663,6_
__630,2_ A forma IV também foi observada como possuindo um princípio de pico endotérmico característico observado em cerca de 121 +/-5 graus C usando a análise DSC, conforme representado pela Fig. 12.
Forma V
A Forma cristalina V de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi similarmente identificada em parte por seu padrão XRPD característico. O padrão XRPD para a Forma V foi medido à temperatura ambiente usando um difratômetro Philips X'Pert equipado com um goniômetro 6/26, um tubo de Cu funcionando a 50 kV e 40 mA (radiação CuKa, λ = 1,5419 A), uma fenda de divergência = 1/4°, fendas Soller = 0,04 rad, uma fenda antidispersão =1/4°, uma fenda receptora = 0,10 mm, e um monocromador de grafite curvo secundário. Os dados foram coletados na faixa de 2-35° de 2-teta usando uma técnica de varredura por passos com um tamanho de passo = 0,02° e um tempo por passo = 20 s.
Um padrão XRPD característico distintivo para a Forma V foi observado, conforme representado pela Fig. 13. As posições 2-teta características e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão específico são resumidas abaixo na Tabela 13.
TABELA 13
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades
Características para a Forma V Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidade de XRPD Relativa Característica (%) 4,17 5 5,83 12 6,28 51 7,96 21 8,35 23 11,35 13 11,66 36 12,57 59 13,06 2 13,34 1 14,11 3 14,34 7 14,52 4 14,89 12 15,09 7 15,95 5 16,74 14 16,98 2 17,21 3 17,49 12 17,91 11 18,82 25 18,9 27 20,36 1 21,1 37 21,47 4 21,79 4 22,27 4 22,88 4 23,86 28 25,3 100 25,95 5 26,2 3 26,74 7 27,04 16 27,44 25 28,43 2 28,98 2 29,41 6 30,13 13 30,73 1 30,98 1 31,78 7 32,36 1 33,61 2 33,9 1 34,35 1 34,62 2
As posições 2-teta mais relevantes e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão XRPD específico para a Forma V são resumidas abaixo na Tabela 14.
TABELA 14
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Mais
Relevantes para a Forma V Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidade de XRPD Relativa Característica (%) 4,17 5 5,83 12 6,28 51 7,96 21 8,35 23 11,35 13 11,66 36 12,57 59 14,34 7 14,89 12 15,95 5 16,74 14 17,49 12 18,9 27 21,1 37 23,86 28 25,3 100 27,04 16 27,44 25 30,13 13
Um conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma V tem posições 2-teta em aproximadamente 4,17, 5,83, 6,28, 7,96, 8,35, 11,35, 11,66, 12,57, 14,34, 14,89, 15,95, 16,74, 17,49, 18,9, 21,1, 23,86, 25,3, 27,04, 27,44 e 30,13 +/- 0,2. O espectro de infravermelho completo da Forma V cristalina é apresentado na Fig. 14 e é caracterizado conforme resumido abaixo na Tabela 15.
TABELA 15
Espectro de Infravermelho para a Forma V
Freqüência (cml) (+/- 0,1)
_1723,8_
_1676,8_
_1599,0_
_1557,5_
_1499,4_
_1462,2_
_1402,4_
_1318,0_
_1272,4_
_1253,7_
_1169,9_
_1138,0_
_1102,7_
_1061,4_
_967,2_
_932,8_
_902,0_
_857,4_
_801,2_
_785,9_
_693,9_
_677,2_
_665,1_
_631,8_
_533,4_
A forma V também foi observada como
possuindo um princípio de pico endotérmico característico observado em cerca de 108 +/-5 graus C usando a análise DSC, conforme representado pela Fig. 15.
Forma VI
A Forma cristalina VI de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi similarmente identificada em parte por seu padrão XRPD característico. Métodos XRPD ideais para analisar a Forma VI podem tipicamente envolver a rotação de um capilar (Inel) usando o método t (1) apresentado abaixo ou a rotação de uma amostra plana (Shimadzu) usando um método (2), apresentado abaixo. A Figura 16 é obtida usando o seguinte método (1).
(1) o padrão XRPD para a Forma VI foi medido usando um difratômetro Inel XRG-3000 equipado com um detector CPS (Sensível à Posição Curvo) com uma faixa 2Θ de 120°. Os dados em tempo real foram coletados usando radiação com Cu-Κα. A tensão elétrica e a amperagem do tubo foram estabelecidas em 40 kV e 30 mA, respectivamente. A fenda do monocromador foi estabelecida em 5 mm por 160 μηι. O padrão é exibido a partir de 2,4-40 20. As amostras foram preparadas para análise empacotando-as em capilares de vidro de parede fina. Cada capilar foi montado sobre o cabeçote de um goniômetro que é motorizada para permitir a rotação do capilar durante a aquisição de dados. As amostras foram analisadas por 300 seg. A calibração do instrumento foi realizada usando um padrão de referência de silício. (2) como alternativa, as análises de difração de pó por raios-X (XRPD) foram realizadas usando um difratômetro de pó por raios-X Shimadzu XRD-6000 usando a radiação com Cu Κα. O instrumento foi equipado com um tubo de raios-X de foco fino longo. A tensão elétrica e a amperagem do tubo foram estabelecidas em 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e espalhamento foram estabelecidas em Io e a fenda receptora foi definida em 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cintilação Nal. Uma varredura contínua de 0-2Θ a l7min (0,4 seg/passo de 0,02°) de 2,5 a 40° 2Θ foi utilizada. A amostra foi girada a uma velocidade de 25 rpm. Um padrão de silício foi analisado para verificar o alinhamento do instrumento. Os dados foram coletados e analisados usando o XRD-6100/7000 v. 5.0. As amostras foram preparadas para análise colocando-as em um suporte de alumínio com poços de silício.
Um padrão XRPD característico distintivo para a Forma VI foi observado, conforme representado pela Fig. 16. As posições 2-teta características e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão específico são resumidas abaixo na Tabela 16.
TABELA 16
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Características para a Forma VI
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2)
Intensidade de XRPD Relativa Característica (%) 10,1 20 12,1 26 13,3 31 14,5 60 15,0 13 16,0 100 16,6 32 17,0 14 17,4 29 18,8 12 19,2 12 19,7 15 21,1 63 22,3 45 23,9 12 24,2 12 24,8 24 25,7 39 26,7 23 27,6 39 28,6 35 28,9 13 29,3 16 29,7 10 30,0 12 30,5 15 30,8 13 31,3 19 33,3 9 33,7 8 34,3 8 35,0 11 35,5 8 36,5 9 36,7 8 37,4 10 39,5 8
As posições 2-teta mais relevantes e as intensidades correspondentes observadas para esse padrão XRPD específico para a Forma VI são resumidas abaixo na Tabela 17.
TABELA 17
Posições 2-Teta XRPD e Intensidades Mais
Relevantes para a Forma VI
Posições 2-teta XRPD características (+/-0,2) Intensidade de XRPD Relativa Característica (%) 10,1 20 14,5 60 16,0 100 16,6 32 17,0 14 17,4 29 19,7 15 21,1 63 22,3 45 24,8 24 25,7 39 26,7 23 27,6 39 28,6 35 28,9 13 29,3 16 30,5 15 30,8 13 31,3 19
Um primeiro conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma VI tem posições 2-teta em aproximadamente 21,1, 24,8, e 25,7 +/- 0,2. Um segundo conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma VI tem posições 2-teta em aproximadamente 14,5, 16,0, 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2. Um terceiro conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma VI tem posições 2-teta em aproximadamente 10,1, 14,5, 16,0, 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2. Um quarto conjunto de picos XRPD que caracteriza unicamente a Forma VI tem uma io posição 2-teta em aproximadamente 10,1 +/- 0,2.
Os espectros infravermelhos foram obtidos em um espectrofotômetro infravermelho por transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 860® (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte de IR Ever-Glo mid/far, um divisor óptico de brometo de potássio (KBr) de faixa estendida e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Um acessório de refletância difusa (the Collector™, Thermo Spectra-Tech) foi utilizado para amostragem. Cada espectro representa 256 varreduras co- adicionadas coletadas a uma resolução espectral de 2 cm"1. A preparação das amostras consistiu em colocar a amostra em um copo de 13 mm de diâmetros e nivelar o material com uma lâmina de vidro fosco. Um conjunto de dados de fundo foi obtido com um espelho de alinhamento no lugar correto. Um espectro Log MR (R = refletância) foi obtido comparando-se a razão desses dois conjuntos de dados uma com a outra. A calibração do comprimento de onda foi realizada usando poliestireno. O espectro de infravermelho da Forma VI cristalina é apresentado nas Figs. 17a-c e é caracterizado conforme resumido abaixo na Tabela 18.
TABELA 18
Espectro de Infravermelho para a Forma VI
Freqüência (cm~l) (+/- 0,1)
_1607_
_1555_
_1468_
_1400_
_1361_
_1361_
_1316_
_1280_
_1218_
_Π65_
_U02_
_1014_
_976_
_938_
_760_
698 A forma VI também foi observada como possuindo um princípio de pico endotérmico característico observado em uma temperatura variando de cerca de 102 a cerca de 108 +/- 5 usando a análise DSC, conforme representado pelas Figs. 18a-c.
A Análise Microscópica de estágio quente também foi realizada na Forma VI como se segue. A amostra da Forma VI foi imprensada entre lamínulas de vidro e colocada em um estágio quente. A amostra foi aquecida a uma taxa controlada e observada visualmente usando um microscópio com luz polarizada cruzada. As mudanças visuais na amostra foram registradas. A temperatura de fusão da Forma VI foi de 100- 103°C, não sendo mais observadas mudanças adicionais a 154°C.
A microscopia em estágio quente (HSM) foi realizada usando um estágio quente Linkam (modelo FTIR 600) montado em um microscópio Leica DMLP. As amostras foram observadas usando luz polarizada cruzada. As imagens foram capturadas usando uma câmera digital a cores SPOT Insight™ com o Software SPOT v. 4.5.9. O estágio quente foi calibrado usando padrões de ponto de fusão USP.
Determinação da Estrutura da Forma VI
Dados de Cristais e Parâmetros de Coleta de Dados Utilizados para Determinar a Estrutura da Forma VI são apresentados (Tabela 19), parâmetros posicionais calculados e seus desvios padrão estimados (Tabela 20), coeficientes de fator de temperatura anisotrópico calculados (Tabelas 21), distâncias de ligação calculadas (Tabela 22), ângulos de ligação calculados (Tabela 23), ângulos de torção calculados (Tabelas 24) e distâncias e ângulos de ligações de hidrogênio (Tabela 25).
Coleta de Dados
Uma agulha incolor de C2OH16CIF2N5O2H2O foi isolada a partir de uma pasta semifluida de etanol-água 1:1 e a estrutura determinada por difração de raios-X em monocristal. A agulha, com dimensões aproximadas de 0,45 χ 0,13 χ 0,13 mm foi montada em uma fibra de vidro em uma orientação aleatória. O exame preliminar e a coleta de dados foram realizados usando radiação com Mo Κα (λ = 0.71073A) em um Nonius KappaCCD equipado com um monocromador de feixe incidente de cristal de grafite.
As constantes de célula para a coleta de dados foram obtidas pelo refinamento pelo método de mínimos quadrados, usando os ângulos de ajuste de 6937 reflexões na faixa 3 < θ < 25°. A mosaicidade refinada de DENZO/SCALEPACK (Z. Otwinowski and W. Minor, Methods Enzymol., 276. 307, 1997, cujo conteúdo é incorporado neste por referência e na íntegra), foi de 1,24°, indicando a qualidade insatisfatória do cristal. O grupo espacial foi determinado pelo programa XPREP (XPREP na versão SHELXTL 6.12, Bruker AXS Inc., Madison. Wisconsin, EUA, 2002, cujo conteúdo e manuais do usuário são incorporados neste na íntegra por referência). A partir das presenças sistemáticas de hOO h=2n, OkO, k=2n, 001 l=2n, e do refinamento pelo método dos mínimos quadrados subsequente, o grupo espacial foi determinado como sendo P2i2j2i (N° 19).
Os dados foram coletados a uma temperatura de 150K. Os dados foram coletados a um 2 θ máximo de 50,1°.
Redução de Dados
Um total de 6938 reflexões foi coletado, das quais 3516 eram únicas. Os quadros foram integrados com DENZO-SMN (Z. Otwinowski and W. Minor, Methods Enzymol., 276, 307, 1997).
Correções de Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção linear é de 2,3 /cm para a radiação com Mo Κα. Uma correção de absorção empírica usando SCALEPACK (Z. Otwinowski and W. Minor, Methods Enzymol., 276, 307, 1997) foi aplicada. Os coeficientes de transmissão variaram de 0,934 a 0,970. Calculou-se a média das intensidades das reflexões equivalentes O fator de acordo para o cálculo da média foi de 14,2% baseado na intensidade.
Solução e Refinamento da Estrutura
A estrutura foi dissolvida por métodos diretos usando o SIR2004 (M. C. Burla, R. Caliandro, M. Camalli, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, L. De Caro, C. Giacovazzo, G. Polidori, e R. Spagna., J. Appl. Cryst, 38, 381 , 2005, cujo conteúdo é incorporado aqui na íntegra a título de referência). Os átomos restantes estavam localizados em sínteses de Fourier discretas subsequentes. Os átomos de hidrogênio estavam incluídos no refinamento, mas restringiram-se a montar-se no átomo ao qual eles estão ligados. A estrutura foi refinada em mínimos quadrados com matriz completa minimizando-se a função:
Σ-kr -MiT
O peso w é definido como 1 /[cr(F0 )+1,9322P],
em que P=(F02 + 2Fc2)/3.
Os fatores de dispersão foram extraídos da "International Tables for Crystallography" ("International Tables for Crystallography", Vol. C, Kluwer Academic Publishers, io Utrecht, Países Baixos, 1992, Tabelas 4.2.6.8 e 6.1.1.4., cujo conteúdo é incorporado neste na íntegra a título de referência).
Das 3516 reflexões usadas nos refinamentos, apenas 2654
2 2
reflexões com F0 >2σ (F0) foram usadas no cálculo de RI. O ciclo final de refinamento incluiu 293 parâmetros variáveis e convergiu (o maior desvio de parâmetro foi <0,01 vezes seu desvio padrão estimado) com fatores de acordo ponderados e não ponderados de:
* - ΣΙ-*· ~ Fc\fY,F* "0.069
* - Vk^-^JVx^ri-o.icK
O desvio padrão de uma observação do peso unitário foi de 1,09. O maior pico no Fourier discreto final teve uma altura de 0,26 e/A3. O pico negativo mínimo teve uma altura
o
de -0,30 e/A . O fator para a determinação da estrutura absoluta (Η. D. Flack, Acta Cryst, A39. 876, 1983, cujo conteúdo é incorporado aqui na íntegra por referência) foi refinado a 0,02.
O refinamento foi realizado em um PC LINUX usando o SHELX-97 (G. M. Sheldrick, SHELXL97. A Program for Crystal Structure Refinement. Univ. of Gottingen, Alemanha, 1997, sendo o conteúdo do programa e os manuais do usuário do programa incorporados aqui na íntegra a título de referência). Os desenhos cristalográfícos foram feitos usando os programas ORTEP (C. K. Johnson, ORTEPII, Report ORNL-5138, Oak Ridge National Laboratory, Tennessee, EUA, 1976 sendo o conteúdo do relatório, do programa e os manuais do usuário do programa incorporados aqui na íntegra a título de referência) e Mercury (Mercury 1.4.1, Cambridge Crystallographic Diffraction Center, Cambridge, 2005, sendo o conteúdo do programa e os manuais do usuário do programa incorporados aqui na íntegra a título de referência).
Os parâmetros da célula ortorrômbica e o volume calculado foram: a = 12,0968(15)À, b = 12,6245(16)À. C = 13,3520(19)Á, oc — β — y = 90°, V = 2039,1(5)Á3. Para Z = 4 e peso da fórmula = 449,85 g/mol, a densidade calculada é de 1,47 g/cm . A qualidade da estrutura obtida foi razoável, conforme indicado pelo valor R de 6,9%. Normalmente, os valores R na faixa de 2 a 6% são cotados para as estruturas determinadas de maneira mais confiável (J. Glusker, K. Trueblood, Crystal Structure Analysis: A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: Nova Iorque, 1985; p.87, sendo o conteúdo do livro inteiro incorporado aqui na íntegra a título de referência).
apresentado na Figura 19. A unidade assimétrica apresentada na Figura 19 contém uma molécula da Forma VI e uma molécula de água.
ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c são apresentados na Figura 20, na Figura 21 e na Figura 22, respectivamente. As ligações de hidrogênio entre a Forma adjacente VI e as moléculas de água gera uma rede tridimensional. As moléculas de água residem em canais que avançam paralelamente ao eixo cristalográfico a (Figura 23). Os diagramas de empacotamento foram preparados usando o software de modelagem Mercury. As ligações de hidrogênio são representadas como linhas tracejadas.
TABELA 19
Dados de Cristais e Parâmetros de Coleta de Dados para a Forma VI
fórmula C20H18CIF2N5O3
peso da fórmula 449,85
grupo espacial P2i2i2j (N2 19)
Desenhos e Diagramas de Empacotamento da
Estrutura
Um desenho ORTEP da Forma VI é
Os diagramas de empacotamento visualizados
a, Â
b,k c.Á
12,0968(15) 12,6245(16) 13,3520(19) VtA3 2039,1(5) Z 4 dcalc. g cm"3 1,465 dimensões dos cristais, mm 0,45x0,13x0,13 temperatura, K 150. radiação (comprimento de onda, Â) Mo Ko(0,71073) monocromador Grafite coef abs linear, mm"1 0,234 correção de absorção aplicada empíricaa fatores de transmissão: min, max 0,93, 0,97 Difratômetro Nonius KappaCCD faixa h, k, l -14a 13 -13 a 15 -15 a 14 faixa 2 Θ, graus 6,10-50,06 mosaicidade, graus 1,24 programas utilizados SHELXTL Fm 928,0 ponderação 1 /[a2(Fa2)+1,9322P], em que P=(F02+2FC2)/3 dados coletados 6937 dados únicos 3516 Rint 0,142 dados usados no refinamento 3516 corte utilizado nos cálculos do Fo2>2,0G(Fo2) fator-R
dados com />2,0σ(7) 2654
número de variáveis 293 maior desvio/esd no ciclo final 0,00
R(F0) 0,069
Rw(F02) 0,102
qualidade do ajuste 1,090
determinação da estrutura absoluta Parâmetro de Flackb ( 0,0(1))
a Otwinowski Z. & Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307.
b Flack, H. D. Acta Cryst, Sect. A_1983, A39.
876.
O conteúdo de cada um dos documentos acima
é incorporado ao presente documento na íntegra e a título de referência.
TABELA 20
Parâmetros Posicionais e Seu Desvio Padrão io Estimado para a Forma VI.
r Atomo X y Z U(Â2) Cl(6) 0,38011(12) 0,06405(10) 0,20395(11) 0,0426(4) F(122) 0,1484(2) -0,7003(2) -0,0092(2) 0,0421(9) F(124) 0,2838(3) -1,04231(19) -0,0623(2) 0,0380(9) 0(2) 0,1710(3) -0,4220(2) 0,1181(2) 0,0254(9) O(IW) 0,5178(3) -0,6048(3) -0,2666(2) 0,0177(9) 0(121) 0,4677(2) -0,5746(2) -0,0753(2) 0,0142(8) N(I) 0,3503(3) -0,4423(3) 0,0691(3) 0,0164(10) N(9) 0,4826(3) -0,3028(3) 0,0776(3) 0,0257(12) N(14) 0,2910(3) -0,4375(3) -0,1488(2) 0,0154(10) N(15) 0,2114(3) -0,3697(3) -0,1160(3) 0,0187(10) N(17) 0,3499(3) -0,2784(3) -0,1897(3) 0,0247(12) C(2) 0,2617(4) -0,3816(4) 0,1032(3) 0,0183(14) C(3) 0,2891(4) -0,2712(3) 0,1223(3) 0,0200(12) C(4) 0,2081(4) -0,2000(4) 0,1565(3) 0,0297(15) C(5) 0,2348(4) -0,0974(4) 0,1799(3) 0,0310(15) C(6)
C(7)
C(8)
C(IO)
C(Il)
C(12)
C(13)
C(16)
C(IB)
C(Ill)
C(121)
C(122)
C(123)
C(124)
C(125)
C(126)
H(121)
H(IWl)
H(1W2)
0,3431(4) 0,4250(4) 0,3984(4) 0,4543(4) 0,3343(4) 0,3568(3) 0,2799(3) 0,2501(4) 0,3719(4) 0,4023(4) 0,3371(3) 0,2358(4) 0,2148(4) 0,3019(4) 0,4059(4) 0,4207(4) 0,472(5) 0,450(6) 0,554(6) Os
-0,0648(4)
-0,1310(4)
-0,2358(3)
-0,3990(4)
-0,5585(3)
-0,5985(3)
-0,5508(3)
-0,2765(3)
-0,3820(3)
-0,6178(4)
-0,7191(3)
-0,7645(4)
-0,8713(4)
-0,9365(4)
-0,8976(4)
-0,7891(3)
-0,597(5)
-0,606(5)
-0,671(6)
0,1691(3)
0,1345(3)
0,1100(3)
0,0599(3)
0,0555(3)
-0,0518(3)
-0,1335(3)
-0,1432(3)
-0,1928(3)
0,1350(3)
-0,0559(3)
-0,0344(4)
-0,0346(3)
-0,0591(3)
-0,0816(3)
-0,0799(3)
-0,140(5)
-0,305(5)
-0,281(5)
0,0267(14) 0,0267(15) 0,0207(12) 0,0240(15) 0,0177(12) 0,0137(10) 0,0147(12) 0,0207(14) 0,0220(14) 0,0287(15) 0,0147(10) 0,0230(14) 0,0280(15) 0,0243(15) 0,0240(15) 0,0167(12) 0,09(2)* 0,08(2)* 0,10(2)*
átomos marcados com asterisco foram
refinados isotropicamente
Uaq = (1/3)I(Ij U|a'ta'i%%
TABELA 21
Coeficientes de Fator de Temperatura
Anisotrópico - U's para a Forma VI.
Nome U(l.n
Uf2.2)
Uf3,3)
Uf 1.2)
Ufl.3)
Uf2.3)
Cl(6) F( 122) F( 124) 0(2) O(IW) 0(121) N(I) N(9) N(14) N(15) N(17)
0,0667(10)
0,0162(15)
0,065(2)
0,0259(19)
0,0132(17)
0,0086(15)
0,0129(19)
0,022(2)
0,0161(19)
0,019(2)
0,022(2)
0,0160(6)
0,0290(17)
0,0081(14)
0,0216(18)
0,0184(18)
0,0142(16)
0,0162(19)
0,015(2)
0,0140(19)
0,016(2)
0,013(2)
0,0452(8) 0,081(2) 0,0408(17) 0,0286(19) 0,0216(19) 0,0197(18) 0,020(2) 0,040(3) 0,016(2) 0,021(2) 0,039(3)
0,0063(7)
0,0003(14)
-0,0112(14)
0,0062(16)
0,0062(15)
-0,0045(14)
0,0030(19)
0,0064(19)
0,0026(19)
0,0089(18)
-0,0065(19)
-0,0101(7) 0,0181(15) -0,0032(16) 0,0115(15) 0,0012(14) 0,0019(13) 0,0018(16) -0,0055(19) 0,0006(16) -0,0013(17) -0,001(2)
0,0137(6)
0,0111(15)
0,0013(12)
0,0013(15)
-0,0012(14)
-0,0024(14)
-0,0032(17)
-0,0124(18)
0,0007(17)
-0,0018(16)
0,0042(18) C(2) 0,013(3) 0,028(3) 0,014(2) 0,007(2) 0,0034(19) -0,001(2) C(3) 0,028(3) 0,017(2) 0,015(2) 0,008(2) -0,005(2) -0,0020(19) C(4) 0,038(3) 0,025(3) 0,026(3) 0,010(3) 0,012(2) 0,002(2) C(5) 0,047(3) 0,018(3) 0,028(3) 0,017(3) 0,009(3) -0,001(2) C(6) 0,040(3) 0,016(2) 0,024(3) 0,008(3) -0,004(2) -0,009(2) C(7) 0,033(3) 0,021(3) 0,026(3) 0,000(2) -0,011(2) -0,007(2) C(8) 0,026(3) 0,018(2) 0,018(2) 0,005(2) -0,005(2) -0,006(2) C(IO) 0,020(3) 0,023(3) 0,029(3) 0,014(2) -0,001(2) -0,005(2) C(Il) 0,020(2) 0,012(2) 0,021(3) 0,001(2) 0,002(2) 0,000(2) C(12) 0,010(2) 0,012(2) 0,019(2) 0,0033(19) 0,0014(19) 0,0011(18) C(13) 0,016(2) 0,005(2) 0,023(3) 0,000(2) 0,001(2) 0,0005(19) C(16) 0,030(3) 0,005(2) 0,027(3) 0,003(2) -0,005(2) -0,001(2) C(18) 0,015(2) 0,024(3) 0,027(3) -0,002(2) 0,002(2) 0,007(2) C(Ill) 0,042(3) 0,027(3) 0,017(3) 0,003(3) 0,002(2) 0,002(2) C(121) 0,013(2) 0,015(2) 0,016(2) -0,003(2) -0,0034(19) -0,0021(19) C(122) 0,011(2) 0,025(3) 0,033(3) 0,001(2) 0,006(2) 0,004(2) C(123) 0,027(3) 0,022(3) 0,035(3) -0,017(3) -0,002(2) 0,010(2) C(124) 0,038(3) 0,013(3) 0,022(3) -0,006(3) -0,009(2) 0,000(2) C(125) 0,036(3) 0,018(3) 0,018(3) 0,008(2) -0,003(2) -0,003(2) C(126) 0,015(2) 0,021(3) 0,014(2) 0,004(2) -0,0002(19) -0,0050(19)
A forma do fator de temperatura anisotrópico é:
εχρ[-2π h2a*2U(l,l) + k2b*2U(2,2) + l2c*2U(3,3) + 2hka*b*U(l,2) + 2hla*c~U(l,3) + 2klb*c*U(2,3)], em que a*, b* e c* são constantes de rede recíproca. TABELA 22
Λ
Tabela de Distâncias de Ligação em Angstrom
para a Forma VI.
Átomo 1 Átomo 2 Distância Átomo 1 Átomo 2 Distância
CI6 C6 1,750(5) C6 Cl 1,376(6) F122 C122 1,374(5) Cl C8 1,400(6) F124 C124 1,354(5) Cl H7 0,950 02 C2 1,226(5) ClO HlO 0,950 OlW HlWl 0,96(7) Cll Clll 1,538(6) OlW Hl W2 0,96(7) Cll C12 1,544(6) 0121 C12 1,410(5) Cll Hll 1,000 0121 H121 0,91(6) C12 C121 1,541(6) Nl ClO 1,378(5) C12 C13 1,554(6) Nl C2 1,393(5) C13 H13A 0,990 Nl Cll 1,490(5) C13 H13B 0,990 N9 ClO 1,283(5) C16 H16 0,950 N9 C8 1,393(5) C18 H18 0,950 N14 C18 1,340(5) Clll HllA 0,980 N14 N15 1,361(5) Clll HllB 0,980 N14 C13 1,451(5) Clll HllC 0,980 N15 C16 1,317(5) C121 C126 1,381(6) N17 C18 1,335(5) C121 C122 1,383(6) N17 C16 1,357(6) C122 C123 1,371(6) C2 C3 1,456(6) C123 C124 1,376(7) C3 C8 1,406(7) C123 H123 0,950 C3 C4 1,406(6) C124 C125 1,383(7) C4 C5 1,371(6) C125 C126 1,382(6) C4 H4 0,950 C125 H125 0,950 C5 C6 1,381(7) C126 H126 0,950 C5 H5 0,950
Os números em parênteses são desvios padrão estimados nos dígitos menos significativos.
5
TABELA 23
______A
Tabela de Ângulos de Ligação em Graus para a
Forma VI.
Átomo 1 Átomo 2 Átomo 3 Ângulo Átomo 1 Átomo 2 Átomo 3 Ângulo
HlWl OlW Hl W2 105(5) 0121 C12 Cll 107,7(3) C12 0121 H121 102(4) C121 C12 Cll 109,2(3) ClO Nl C2 120,8(3) 0121 C12 C13 109,3(3) ClO Nl Cll 119,9(4) C121 C12 C13 105,4(3) C2 Nl Cll 118,8(3) Cll C12 C13 114,7(3) ClO N9 C8 115,9(4) N14 C13 C12 115,2(3) C18 N14 N15 109,2(3) N14 C13 H13A 108,50 C18 N14 C13 130,2(4) C12 C13 H13A 108,50 N15 N14 C13 120,7(3) N14 C13 H13B 108,50 C16 N15 N14 102,8(3) C12 C13 H13B 108,50 C18 N17 C16 102,1(4) H13A C13 H13B 107,50 02 C2 Nl 120,8(4) N15 C16 N17 115,2(4) 02 C2 C3 124,9(4) N15 C16 H16 122,40 Nl C2 C3 114,2(4) N17 C16 H16 122,40 C8 C3 C4 119,4(4) N17 C18 N14 110,7(4) C8 C3 C2 119,9(4) N17 C18 H18 124,70 C4 C3 C2 120,7(4) N14 C18 H18 124,70 C5 C4 C3 120,9(5) Cll Clll HllA 109,50 C5 C4 H4 119,50 Cll Clll HllB 109,50 C3 C4 H4 119,50 HllA Clll HllB 109,50 C4 C5 C6 118,8(5) Cll Clll HllC 109,50 C4 C5 H5 120,60 HllA Clll HllC 109,50 C6 C5 H5 120,60 HllB Clll HllC 109,50 Cl C6 C5 122,5(4) C126 C121 C122 115,6(4) Cl C6 CI6 118,0(4) C126 C121 C12 121,8(4) C5 C6 CI6 119,4(4) C122 cm C12 122,6(4) C6 Cl C8 119,1(4) C123 C122 F122 116,0(4) C6 Cl H7 120,40 C123 C122 C121 124,8(4) C8 Cl H7 120,40 F122 C122 C121 119,2(4) N9 C8 Cl 118,6(4) C122 C123 C124 116,6(4) N9 C8 C3 122,1(4) C122 C123 H123 121,70 Cl C8 C3 119,3(4) C124 C123 H123 121,70 N9 ClO Nl 127,1(4) F124 C124 C123 118,3(4) N9 ClO HlO 116,40 F124 C124 C125 119,3(4) Nl ClO HlO 116,40 C123 C124 C125 122,4(4) Nl Cll Clll 109,0(3) C126 C125 C124 117,8(4) Nl Cll C12 114,4(3) C126 C125 H125 121,10 Clll Cll C12 112,8(3) C124 C125 H125 121,10 Nl Cll Hll 106,70 C121 C126 C125 122,9(4) Clll Cll Hll 106,70 C121 C126 H126 118,50 C12 Cll Hll 106,70 C125 C126 H126 118,50 0121 C12 C121 110,5(3)
Os números em parênteses são desvios padrão
estimados nos dígitos menos significativos. TABELA 24
______Λ _
Tabela de Ângulos de Torção em Graus para a
Forma VI.
Atomo 1 Atomo 2 Atomo 3 Atomo 4 Angulo C(IO) N(I) C(2) 0(2) -174,81 (0,39) C(IO) N(I) C(2) C(3) 2,77 ( 0,57) C(Il) N(I) C(2) 0(2) -2,80 (0,60) C(Il) N(I) C(2) C(3) 174,78(0,35) C(2) N(I) C(IO) N(9) -1,77(0,69) C(Il) N(I) C(IO) C(2) N(I) C(Il) C(2) N(I) C(Il) C(IO) N(I) C(Il) C(IO) N(I) C(Il) C(IO) N(9) C(B) C(IO) N(9) C(B) C(8) N(9) C(IO) C(13) N(14) N(15) C(IB) N(14) N(15) N(15) N(14) C(13) C(18) N(14) C(13) N(15) N(14) C(IB) C(13) N(14) C(IB) N(14) N(15) C(16) C(18) N(17) C(16) C(16) N(17) C(IB) 0(2) C(2) C(3) 0(2) C(2) C(3) N(I) C(2) C(3) N(I) C(2) C(3) C(2) C(3) C(4) C(B) C(3) C(4) C(2) C(3) C(B) C(2) C(3) C(B) C(4) C(3) C(B) C(4) C(3) C(B) C(3) C(4) C(5) C(4) C(5) C(6) C(4) C(5) C(6) Cl(6) C(6) C(6) C(5) C(6) C(7) C(6) C(7) C(7) C(6) C(7) C(B) N(I) C(Il) C(B) N(I) C(Il) C(12) N(I) C(Il) C(12) C(Ill) C(Il) C(12)
92 N(9) -173,69(0,42) C(12) 121,76(0,42) C(Ill) -110,99(0,43) C(12) -66,15(0,51) C(Ill) 61,10(0,50) C(3) -0,18(0,61) C(7) 177,40(0,39) N(I) 0,30 (0,66) C(16) -179,88(0,34) C(16) 0,23 (0,44) C(12) -106,76(0,39) C(12) 73,10(0,49) N(17) 0,70 (0,46) N(17) -179,17(0,36) N(17) -1,11(0,49) N(15) 1,51 (0,51) N(14) -1,27(0,46) C(4) -2,88 (0,65) C(B) 174,82(0,39) C(4) 179,65 (0,38) C(B) -2,64 (0,56) C(5) 176,35 (0,39) C(5) -1,36(0,61) N(9) 1,44(0,61) C(7) -176,12(0,38) N(9) 179,18(0,39) C(7) 1,62(0,59) C(6) 0,13 (0,63) Cl(6) -177,11 (0,32) C(7) 0,87 (0,64) C(7) 177,41 (0,32) C(B) -0,59 (0,64) C(B) -178,31 (0,38) N(9) -0,67 (0,60) C(3) 60,12(0,44) 0(121) -61,82(0,47) C(13) -179,83 ( 0,35) C(121) -65,16(0,42) C(Ill) C 11) C 12) 0(121) 172,90(0,34) C(Ill) C 11) C 12) C(13) 54,88 (0,44) 0(121) C 12) C 12) C(121) -56,58 (0,41) C(Il) C 12) C 13) N(14) 64,51 (0,43) C(121) C 12) C 13) N(14) -175,33 ( 0,31) 0(121) C 12) C 13) N(14) 178,91 (0,39) 0(121) C 12) C 121) C(122) -0,02 (0,76) C(Il) C 12) C 121) C(126) 60,61 (0,52) C(Il) C 12) C 121) C(122) -118,32(0,42) C(13) C 12) C 121) C(126) -63,16(0,50) C(13) C 12) C 121) C(122) 117,91 (0,40) C(12) C 121 C 121) C(126) 0,62 ( 0,68) C(12) C 121 C 122) F(122) -178,33 ( 0,43) C(126) C 121 C 122) C(123) 179,61 (0,39) C(126) C 121 C 122) F(122) 0,66(0,71) C(12) C 121 C 122) C(123) 178,31 (0,38) C(122) C 121 C 126) C(125) -0,69 (0,63) F(122) C 122 C 126) C(125) -179,60(0,38) C(121) C 122 C 123) C(124) -0,62 (0,72) C(122) C 123 C 123) C(124) -178,55 ( 0,39) C(122) C 123 C 124) F(124) 0,59 (0,63) F(124) C 124 C 124) C(125) 178,50(0,36) C(123) C 124 C 125) C(126) -0,64(0,61) C(124) C 125 C 125) C(126) 0,70 (0,62)
Λ
Tabela de Distâncias e Ângulos das Ligações de Hidrogênios para a Forma VI.
D
H
A
D-H
A-H
D-A
D-H-A
0(121) H(121) O(IW) 0,91(7) 1,78(7) 2,653(5) 159(6) O(IW) H(IWl) 0(2) 0,97(7) 1,82(7) 2,775(6) 168(6)
O(IW) H(1W2) N(17) 0,96(7) 1,83(7) 2,776(7) 167(7)
Composições Farmacêuticas
Em outra concretização preferida, a presente matéria refere-se a composições farmacêuticas contendo uma quantidade antimicrobiana ou antifúngica eficaz de qualquer um dos polimorfos I, II, III, IV, V ou VI, cristalinos puros, de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A Forma III, Forma IV ou Forma VI cristalina é particularmente preferida nesse aspecto. A Forma VI é a mais preferida nesse aspecto. A presente matéria também contempla composições compreendendo uma ou mais das formas cristalinas descritas no presente documento. Em uma concretização particularmente preferida, essas composições farmacêuticas compreendem qualquer uma das Formas I, II, III, IV, V ou VI cristalinas puras tendo uma pureza de pelo menos 85% em peso, ou não mais do que 15% em peso de outras formas do composto e quaisquer solventes residuais. Em uma concretização mais preferida, essas composições farmacêuticas compreendem qualquer uma das Formas I, II, III, IV, V ou VI cristalinas puras tendo uma pureza de pelo menos 90% em peso, com uma pureza de pelo menos 95% em peso sendo mais preferida. Em outra concretização preferida, essas composições farmacêuticas compreendem qualquer uma das Formas I, II, III, IV, V ou VI cristalinas puras tendo uma pureza variando de cerca de 85%) a 99,99% de pureza em uma base de % de peso. Mais preferencialmente, as composições compreendem a forma cristalina tendo uma pureza variando de cerca de 90% a 99,99% de pureza em uma base de % de peso. Ainda mais preferencialmente, a forma cristalina tem uma pureza variando de cerca de 93% a 99,99% de pureza em uma base de % de peso. Ainda mais preferencialmente, as composições compreendem a forma cristalina tendo uma pureza variando de cerca de 95% a 99,99% de pureza em uma base de % de peso. Ainda bem mais preferencialmente, as composições compreendem a forma cristalina tendo uma pureza variando de cerca de 97% a 99,99% de pureza em uma base de % de peso. Dessas concretizações, as composições compreendendo a Forma VI são especialmente preferidas. A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável", conforme usado nesse aspecto refere-se a qualquer ingrediente inativo presente em uma das composições descritas no presente documento em uma quantidade eficaz para melhorar a estabilidade, efetividade, ou outro aspecto da referida composição. Exemplos não-limitantes de tais veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes, excipientes, agentes de suspensão, agentes de lubrificação, adjuvantes, veículos, sistemas de administração, emulsificador, desintegrantes, absorvente, adsorvente, conservantes, surfactantes, corantes, aromatizantes, emolientes, tampões, modificadores de PH, espessantes, agentes de amolecimento de água, umectantes, fragrâncias, estabilizadores, agentes de condicionamento, agentes quelantes, adoçantes, propelente, agentes angiaglomerantes, agentes viscosantes, solubilizadores, plastificantes, agentes acentuadores de penetração, fluidificantes, agentes formadores de filme, reforçadores, agentes de revestimento, aglutinantes, antioxidantes, agentes de endurecimento, agentes umectantes, ou qualquer mistura desses componentes.
Veículos úteis à presente invenção podem também incluir um ou mais reforçadores sólidos ou líquidos, diluentes ou materiais de encapsulamento compatíveis, que sejam adequados para a administração em humanos ou animais.
Veículo biocompatíveis, conforme usado no presente documento, são componentes que não causam nenhuma interação que substancialmente reduza a eficácia da composição farmacêutica no ambiente comum de um usuário. Possíveis veículos farmacêuticos podem ter uma toxicidade suficientemente baixa, de modo a torná-los adequados para a administração ao paciente em tratamento. Alguns exemplos não-límitantes de substâncias que podem servir como veículos no presente documento incluem açúcar,amido, celulose e seus derivados, tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, sulfato de cálcio, óleos vegetais, polióleos, ácido algínico, água isenta de pirógeno, solução salina isotônica, soluções de tampão de fosfato, manteiga de cacau (base de supositório), emulsificante, bem como outras substâncias farmaceuticamente compatíveis atóxicas usadas em outras fórmulas farmacêuticas. Agentes umectantes e lubrificantes como lauril sulfato de sódio, bem como agentes corantes, agentes aromatizantes, excipientes, agentes de formação de comprimidos, estabilizantes, antioxidantes e conservantes podem também estar presentes. Qualquer veículo não-tóxico, inerte e eficaz pode ser usado para formular as composições descritas na presente invenção. Veículos aceitáveis, do ponto de vista farmacêutico, excipientes e diluentes adequados, sob esse aspecto, são familiares aos versados na técnica, tal como os descritos em The Merck Index. Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); em CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionarv and Handbook. Tenth Edition (2004); e em "Inactive Ingredient GuideU.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management,
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm, cujos conteúdos são incorporados na íntegra ao presente documento, a título de referência. Exemplos de excipientes, veículos e diluentes aceitáveis, do ponto de vista farmacêutico, úteis nas presentes composições, incluem água destilada, soro fisiológico, solução de Ringer, solução de dextrose, solução de Hank e DMSO.
Esses componentes inativos adicionais, bem como formulações eficazes e procedimentos de administração, são bem conhecidos na técnica e são descritos em livros clássicos, como em Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8â Ed., Gilman e col. Eds. Pergamon Press (1990) e em Remington's Pharmaceutieal Sciences, 18â Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), ambos os quais são incorporados aqui na íntegra a título de referência. O veículo pode compreender, no total, de cerca de 0,1% a cerca de 99,99999% em peso das composições farmacêuticas apresentadas no presente documento.
As composições preferidas no presente documento podem estar sob a forma de composições orais ou tópicas. As composições orais contempladas no presente documento podem assumir a forma de comprimidos, cápsulas, géis macios, géis consistentes, soluções, suspensões, pós, grânulos dispersíveis, cápsulas medicamentosas, combinações destes, ou quaisquer outras formas de dosagem farmacêuticas que seriam normalmente conhecidas na técnica.
O veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes de desintegração de tablete; ele também pode ser de um material de encapsulação. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamente dividido que está em mistura com o composto ativo. Em um tablete, o composto ativo pode ser misturado com um veículo que possui as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Exemplos não-limitantes de veículos sólidos adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidróxipropil metilcelulose, hidróxietilcelulose, hidróxipropilceluloso, outros derivados de celulose, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, entre outros.
Paralelamente, as composições tópicas contempladas no presente documento podem assumir a forma de um gel, creme, loção, suspensão, emulsão, aerosol, pomada, espuma, mousse, shampoo, esmalte de unha, produto para unha, produto vaginal, combinações destes, ou quaisquer outras dosagens farmacêuticas normalmente conhecidas na técnica. Outras composições de tratamento cosmético e farmacêutico conhecidas pelos versados na técnica, incluindo líquidos e bálsamos, são adicionalmente consideradas como dentro do âmbito da presente matéria. Além disso, a presente matéria contempla a aplicação de qualquer uma dessas composições com um aplicador. Exemplos não limitantes de aplicadores adequados sob esse aspecto, incluem uma compressa, uma esponja e combinações desses. Além disso, a presente matéria considera ainda que qualquer uma dessas composições tópicas podem ser fornecidas em uma embalagem de menos que 5 g de composição tópica como uma unidade de uso. Emulsões, tais como sistemas de óleo em água ou água em óleo, bem como uma base (veículo) para a formulação tópica podem ser selecionados para obter eficácia do ingrediente ativo e/ou evitar reações alérgicas e irritações (por exemplo, dermatite de contato) causadas por ingredientes da base ou pelo ingrediente ativo. Em casos graves, a terapia oclusiva pode ser útil a presente invenção. É possível aumentar a absorção e eficácia dos compostos e composições, descritos no presente documento, cobrindo a área tratada com um curativo oclusivo não poroso. Normalmente, aplica-se um filme de polietileno (filme plástico doméstica) pelo período da noite sobre o creme ou pomada, uma vez que um creme ou pomada é geralmente menos irritantes do que a loção para terapia oclusiva. As fitas de plástico pode ser impregnada com o fármaco, além de serem convenientes sobretudo para o tratamento de lesões isoladas ou recalcitrantes; crianças e (não com tanta freqüência) adultos podem presenciar supressão pituitária e adrenal após terapia oclusiva prolongada sobre áreas grandes. Agentes gelificantes adequados que podem úteis nas presentes composições incluem, mas não estão limitados a: agentes espessantes aquosos, tais como polímeros neutros, aniônicos e catiônicos, e suas misturas. Exemplos de polímeros que podem ser aplicados nas presentes composições incluem: polímeros de carboxivinil, tal como carboxipolimetileno. Um agente gelificante preferido é um polímero de Carbopol da marca Carbopol® tal como comercializado pela Noveon Ic., Cleveland, OH. Polímeros de Carbopol da marca Carbopol® são polímeros de alto peso molecular, reticulados, baseados em ácido acrílico. Os homopolímeros Carbopol® são polímeros de ácido acrílico reticulados com alil sacarose ou alilpentaerititol. Os copolímeros Carbopol® são polímeros de ácido acrílico, modificados por acrilatos de alquila de cadeia longa (C10-C30), e reticulados com alil-pentaeritritol. Outros agentes gelificantes incluem polímeros celulósicos, tais como goma arábica, goma tragacanto, goma alfarroba, goma guar, goma xantana, goma de celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.
Métodos de Tratamento Em outra concretização preferida, a presente matéria refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de infecções microbianas ou fungicas em um mamífero, compreendendo a administração a um mamífero que dele necessita, de uma quantidade eficaz das Formas I, II, III, IV, V ou VI, cristalinas, de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste. Em uma concretização particularmente preferida, esses métodos compreendem qualquer uma das Formas I, II, III, IV, V ou VI cristalinas puras tendo uma pureza de pelo menos 85% em peso, ou não mais do que 15% em peso de outras formas do composto e quaisquer outros solventes residuais, com uma pureza de pelo menos 90% em peso sendo mais preferida. Em uma concretização preferida, as presentes Formas I, II, III, IV, V ou VI cristalinas puras podem ser usadas em um método de tratamento e/ou prevenção de Doença de Chagas em um mamífero, compreendendo a administração a um mamífero que dele necessita, de uma quantidade eficaz de uma Forma I, II, III, IV, V ou VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-(l H-1,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste. A Forma III, Forma IV ou Forma VI cristalina é particularmente preferida em qualquer um desses métodos nesse aspecto. A Forma VI é a mais preferida nesse aspecto. A presente matéria também contempla o uso de uma ou mais formas cristalinas em combinação para os métodos de tratamento descritos no presente documento.
Em outra concretização preferida, os presentes métodos de tratamento resultam em uma melhoria da condição do paciente, redução dos sintomas, uma melhoria na aparência do paciente, ou combinações destes. Em outra concretização preferida, os presentes métodos de tratamento incluem o uso de qualquer uma das Formas I, II, III, IV, V ou VI, cristalinas, de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- 1,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de infecções ou doenças, ou para o tratamento e/ou prevenção da Doença de Chagas, em um mamífero que dele necessita.
Em concretizações preferidas, a administração das presentes composições é capaz de reduzir o número de micróbios, preferencialmente micróbios patogênico, em ou no mamífero ao qual elas são administradas. Os micróbios, sobre os quais as presentes composições atuam, são selecionados dentre o grupo consistindo de fungos, bolores, e combinações destes. As presentes composições são também capazes de tratar infecções do parasita Trypanosoma cruzi.
Exemplos não-limitantes preferidos de tais fungos são aqueles selecionados dentre o grupo consistindo de P. ovale, P. oviculare, M. furfur, C. neoformans, S. prolificans, S. shenkii, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Candida sp., Trichophyton sp., e combinações destes.
Exemplos não-limitantes preferidos de tais Candida sp. São aqueles selecionados dentre o grupo consistindo de C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. guillermondii, C. parapsilosis, C. tropicalis, e combinações destes.
Exemplos não-limitantes preferidos de tais Trichophyton sp. são aqueles selecionados dentre o grupo consistindo de T. rubrum, T. mentagrphytes, T.tonsurans, T. violaceum e combinações destes.
Exemplos não-limitantes preferidos de tais bolores são os Aspergillus sp.
Exemplos não-limitantes preferidos de tais Aspergillus sp. são aqueles selecionados dentre o grupo consistindo de A. flavus, A fumigatus, A. niger e combinações destes.
Várias doenças de pele específicas podem também ser tratadas de acordo com os presentes métodos. Exemplos dessas doenças de pele são: dermatite seborréica, infecções de Pityrosporum, tinea versicolor, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, candidíase cutânea, onicomicose e combinações destes. Outras doenças de pele conhecidas pelos versados na técnica como efetivamente tratáveis por uma composição antimicrobiana ou antifúngica são também contempladas como dentro do âmbito da presente matéria.
Além disso, os presentes métodos fornecem atividade antimicótica contra as linhagens de Pityrosporum, tais como Pityrosporum ovale e Pitiríase versicolor.
Nesse aspecto, as presentes composições são particularmente eficazes no tratamento dos dermatófitos específicos Tinea e/ou fungos do gênero Candida.
Terapia Combinada
Em outra concretização preferida, as presentes composições preferidas podem ser usadas junto com uma forma de dosagem farmacêutica adicional para aperfeiçoar sua eficácia no tratamento de uma infecção ou doença microbiana ou fúngica. Sob esse aspecto, as presentes composições podem ser administradas como parte de um regime adicionalmente incluindo qualquer outro produto farmacêutico e/ou forma de dosagem farmacêutica reconhecida na técnica como eficaz para o tratamento de uma infecção microbiana e/ou fúngica. De forma similar, um ingrediente farmaceuticamente ativo além dos especificados no presente documento pode ser adicionado às presentes composições preferidas para aperfeiçoar sua eficácia no tratamento de uma doença ou infecção microbiana ou fúngica. Logo, esse ingrediente farmaceuticamente ativo adicional ou forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser administrados a um paciente, seja direta ou indiretamente, e simultânea ou seqüencialmente, com as composições preferidas descritas no presente documento.
Nesse aspecto, outros agentes antimicrobianos além do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, discutido anteriormente, são adicionalmente contemplados como úteis para a terapia combinada discutida no presente documento. Incluídos entre esses outros agentes antimicrobianos estão os selecionados dentre o grupo consistindo de imidazóis, alilaminas, triazóis, inibidores de glucano sintase, inibidores de quitina sintase, polienos, griseofulvina, derivados de morfolina, triazinas, pirimidinas, qualquer outro azol antimicrobiano, sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados destes, e misturas destes. Outros agentes antimicrobianos conhecidos pelos versados na técnica como eficazes quando da administração ao paciente são também contemplados como eficazes dentro da presente matéria.
Em uma concretização preferida, esses agentes antimicrobianos adicionais são aqueles selecionados dentre o grupo consistindo de amorolfina, anfotericina B, bacitracina, cloreto de benzalcônio, bifonazol, butenaflna, butoconazol, cloroxina, cilofungina, clorodantoina, clorotetraciclina, coclopirox, clindamicina, clioquinol, clotrimazol, econazol, elubiol, faeriefungina, fezationa, fluconazol, flucitosina, fungimicina, gentamicina, griseofulvina, haloprogina, hexilresorcinol, itraconazol, cetoconazol, cloreto de metilbenzetônio, miconazol, mupirocina, naftifina, nicomicina Z, nistatina, 1 -ofloxacina, oxiconazol, oxitetraciclina, fenol, polimixina B, pyrido[3,4-e]-l,2,4-triazina, pirrolnitrina, componentes de amônia quaternária, ácido salicílico, saperconazol, tioconazol, tolnaftato, triacetina, triclocarbono, tricosan, ácido undecilênico, voriconazol, zinco e piritiona de sódio, um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, e misturas destes. Combinações de qualquer um dos agentes antimicrobianos anteriores ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados são contemplados no presente documento. Em uma concretização sob esse aspecto, as presentes composições preferidas e a forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser administradas em um paciente ao mesmo tempo. Em uma concretização alternativa, uma das presentes composições preferidas e a forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser administradas uma de manhã e a outra ao anoitecer.
Em outra concretização preferida, os componentes presentemente descritos podem ser administrados em um paciente que dele necessita sob várias formas farmacêuticas de dosagem. Essa terapia combinada pode maximizar a eficácia da presente composição no tratamento de uma infecção ou doença microbiana ou fúngica. Em uma concretização preferida nesse aspecto, tanto a composição oral quanto a composição tópica, cada uma contendo a Forma VI do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, podem ser administradas, ou simultânea ou seqüencialmente, a um paciente sofrendo de uma infecção ou doença microbiana ou fúngica. Alternativamente, as composições orais e tópicas podem conter diferentes formas amorfas e/ou cristalinas do composto (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
Métodos de Produção
Cada uma das Formas I, II, III, IV, V e VI cristalinas do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi- 1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser preparada por meio de um processo separado para se chegar a uma forma cristalina separada. Por exemplo, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma I ou II cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l - metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a cristalização de uma Forma I ou II cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo o produto de reação de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, usando condições de cristalização de C02 supercrítico.
Paralelamente, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma III cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo a recristalização de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, a partir de uma solução ou suspensão (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo de etanol, acetato de etila, diclorometano e uma combinação de etanol e acetato de etila. Em uma concretização mais preferida, o solvente orgânico é etanol. Em uma concretização adicional, o (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona forma uma solução no solvente orgânico.
Além disso, a solução ou suspensão é preferencialmente formada a uma temperatura de pelo menos 40°C. Essa solução ou suspensão pode então ser opcionalmente resfriada a uma temperatura de cerca de 10°C até cerca de 20°C. Logo, a presente matéria refere-se a uma forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3- (lHl,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo o produto de reação de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)- 2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin- 4(3H)-ona e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo de etanol, acetato de etila, diclorometano e uma combinação de etanol e acetato de etila, com o etanol sendo o mais preferencial. Os versados na técnica entenderiam que combinações de dois ou mais solventes orgânicos, com ou sem água, podem também ser úteis para propósitos de produção de uma forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)- 2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin- 4(3H)-ona. Em uma concretização preferida, combinações de dois ou mais solventes orgânicos, com ou sem água, podem também ser úteis para propósitos de produção de uma forma cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona nesse aspecto.
Em uma outra concretização preferida, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a adição de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente selecionado dentre o grupo que consiste de etanol, acetato de etila, diclorometano, e uma combinação de etanol e acetato de etila de modo a formar uma solução ou suspensão; e a cristalização de uma Forma III de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solução ou suspensão.
Em uma concretização particularmente preferida nesse aspecto, o (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2- hidróxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona adicionado ao solvente é a forma amorfa de (lR,2R)-7-cloro- 3 - [2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização adicional particularmente preferida, o solvente é o etanol, e é usado para formar uma solução de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)- 2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin- 4(3H)-ona.
Em ainda outra concretização preferida, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a dissolução de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente selecionado dentre o grupo que consiste de etanol, acetato de etila, diclorometano, e uma combinação de etanol e acetato de etila de modo a formar uma solução; a cristalização da Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; e a secagem da referida Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização preferida, o (IR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-l-metil-3- (IH-1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona adicionado ao solvente é a forma amorfa de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Também nesse aspecto, o (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona no solvente é, de preferência, primeiro filtrado e então aquecido a cerca de 650C até cerca de 75 0C sob um vácuo de modo a reduzir o teor do solvente. Em uma concretização preferida, o (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é aquecido a cerca de 70°C. Novamente, o solvente mais preferido usado nesses aspecto é o etanol. Em uma concretização alternativa, esse processo também compreende a etapa de colocação da solução sob refluxo antes da cristalização da Forma III. Em uma concretização alternativa adicional, esse processo compreende a etapa adicional de filtragem da solução, após a mesma ser colocada sob refluxo. Em uma concretização preferida adicional, a presente matéria refere- se a um processo para a preparação de uma Forma III cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a adição de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a um solvente etanol de modo a formar uma solução ou suspensão; a cristalização da Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; e a secagem da referida Forma III cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Do mesma forma, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-dífluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a estocagem de uma forma amorfa de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1-metil-3-(1H l,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona por 3 meses a 40°C e 75% HR; a transformação de parte do referido (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona amorfo em uma Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona durante a estocagem; e a obtenção da referida Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,20,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Nesse aspecto, esse processo resulta em uma mistura tanto da forma amorfa quanto da Forma IV do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil- 3 -(1H-1,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
Em um concretização preferida nesse aspecto, a presente matéria refere-se a um processo alternativo para a preparação de uma Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a dissolução de (1 R,2R)-7-cloro-3 -[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em etanol de modo a formar uma solução; a adição da solução em água de modo a formar uma suspensão; a agitação da suspensão por mais de 30 minutos; a obtenção da Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; e a separação da referida Forma IV cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi- 1 -metil-3-(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização particularmente preferida nesse aspecto, o (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona dissolvido no solvente é a forma amorfa do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Entretanto, qualquer forma de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser adequada para esse propósito. Nesse aspecto, a forma amorfa do (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é preferivelmente dissolvida em etanol quente, isto é, etanol a uma temperatura de pelo menos 40°C. Essa solução pode então ser preferencialmente adicionada à água a cerca de 5 0C até cerca de 10°C. Em uma concretização alternativa, a solução pode ser adicionada a água sob temperatura ambiente. Além disso, a suspensão é preferencialmente agitada por pelo menos 6 horas. Em uma concretização preferida nesse aspecto, a suspensão é agitada por pelo menos 18 horas. Em outra concretização preferida nesse aspecto, a suspensão é agitada por cerca de 4-5 horas a uma temperatura de cerca de 28°C. Em ainda outra concretização preferida, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma V cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a dissolução de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em acetato de etila de modo a formar uma solução; a adição de hexano à solução; opcionalmente, a adição de éter dietílico à solução; a cristalização da Forma V do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona; e a separação da referida Forma V cristalina de (lR,2R)-7- cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização particularmente preferida nesse aspecto, o (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona dissolvido no solvente é a forma amorfa do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-l- metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Entretanto, qualquer forma de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser adequada para esse propósito. Nesse aspecto, a forma amorfa do (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona é preferencialmente dissolvida em acetato de etila quente, isto é, acetato de etila a uma temperatura de pelo menos 40°C. Além do mais, a solução pode ser preferencialmente resfriada após a adição do hexano.
A presente matéria também se refere a um processo para a preparação de uma Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo a recristalização de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, a partir de uma solução ou suspensão (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente orgânico e água. Em uma concretização, o solvente orgânico é um solvente polar. Em uma concretização preferida, o solvente orgânico é um álcool. Em uma concretização particular, o álcool é selecionado dentre o grupo consistindo de etanol, metanol, isopropanol, n-propanol e acetona. Em uma concretização mais preferida, o solvente orgânico é etanol. Os versados na técnica entenderiam que combinações de dois ou mais solventes orgânicos com água podem também ser úteis para propósitos de produção de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona. Em outra concretização preferida, o etanol está presente com água em uma razão de etanoliágua variando de 1:1 a 1:20 em volume. Em uma concretização preferida adicional, o etanol está presente com água em uma razão de etanol:água variando de 1:1 a 1:20 em volume. Nesse aspecto, o uso do etanol nos presentes processos, para produzir a Forma VI, pode ser opcionalmente substituído por qualquer um desses solventes orgânicos especificados. Em uma concretização preferida adicional, o (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona forma uma solução no solvente orgânico. Em outra concretização preferida, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a formação de uma solução ou suspensão do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente aquoso ou solvente orgânico, selecionado dentre o grupo consistindo de etanol, metanol, isopropanol, n-propanol e acetona,e a cristalização a Forma VI do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solução ou suspensão; e a separação da referida Forma VI cristalina do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização preferida, o solvente orgânico é etanol.
Uma grande variedade de razões etanol:água pode ser útil para preparar sólidos da Forma VI, incluindo, por exemplo, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19 e 1:20, em volume. Em uma concretização preferida, a razão de etanol para a água varia de 1:1 até 1:20, em volume. Em uma concretização preferida, a razão de etanol para a água varia de 1:4 até 1:10, em volume. Em concretizações adicionais, essas razões etanol:água também se aplicariam aos outros solventes orgânicos discutidos no presente documento.
Em outra concretização preferida, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, compreendendo: a adição de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a etanol aquoso de modo a formar uma solução ou suspensão; a cristalização da Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3 -[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 - (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solução ou suspensão; e a separação da referida Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 - metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização preferida do método acima, a solução ou suspensão é formada a uma temperatura de cerca de 250C até cerca de 65°C. Em uma concretização particularmente preferida, a solução ou suspensão é formada a uma temperatura de cerca de 45°C. Em uma concretização preferida do método acima, a razão de etanol para a água varia de 1:1 até 1:20, em volume. Em outra concretização preferida, a razão de etanol para a água varia de 1:4 até 1:8, em volume.
Em uma concretização preferida alternativa, a presente matéria refere-se a um processo para a preparação de uma Forma IV cristalina do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, compreendendo: a adição de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em etanol de modo a formar uma mistura; a adição da referida mistura em água de modo a formar uma solução ou suspensão; a cristalização da Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona a partir da referida solução ou suspensão; e a separação da referida Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização particularmente preferida, a mistura de albaconazol e etanol é uma solução de albaconazol em etanol. Em uma concretização preferida do método acima, a razão de etanol para a água varia de 1:1 até 1:20, em volume. Em outra concretização preferida, a razão de etanol para a água varia de 1:4 até 1:8, em volume.
Em uma concretização preferida do método acima, o processo pelo qual o albaconazol é primeiramente adicionado a etanol de modo a formar uma mistura, mistura esta que é então adicionada à água, esse processo contempla a etapa adicional de colocar a solução ou suspensão de albaconazol em etanol sob refluxo, antes que a mistura seja adicionada à água. Em uma concretização alternativa preferida, esse processo contempla a etapa adicional de filtragem da solução de albaconazol em etanol, antes que a mistura seja adicionada à água. Em outras concretizações preferidas nesse aspecto, a pasta semifluida do (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode assumir a Forma III, Forma IV, Forma V, forma amorfa, ou combinações destes, em etanol aquoso. Entretanto, qualquer forma de (1R,2R)- 7-cloro-3 -[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser adequada para esse propósito.
Em outra concretização preferida, a presente matéria também se refere a um processo para a preparação de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1-metil-3-(IH-1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona, compreendendo a recristalização de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(IH-1,2,4-triazol-l- il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, a partir de uma solução ou suspensão (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 - metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em etanol e água. Em uma concretização preferida, a mistura de etanol é uma solução. Em uma concretização adicional, o processo também compreende colocar sob refluxo a solução ou suspensão de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi- 1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-e e etanol antes de adicionar a mistura à água. Em outra concretização preferida adicional, o processo também compreende filtrar a solução ou suspensão de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-e e etanol antes de adicionar a mistura à água.
A Forma VI também pode ser preparada transformando o albaconazol em pasta semifluida, em etanol aquoso, ou resfriando lentamente uma solução de etanol aquoso que foi semeada. No intuito de estimar a taxa de conversão, um experimento de pasta semifluida da Forma III foi preparado a 45°C em etanol-água (1:9), semeado com a Forma VI e alíquotas removidas periodicamente. Os sólidos da primeira alíquota removida após 3 horas foram compostos apenas da Forma VI pela análise XRPD. Um método de resfriamento lento foi também experimentado resfriando uma solução saturada de albaconazol em etanol aquoso que foi semeada. Os sólidos da Forma VI foram isolados em um rendimento de 41%.
Nota-se também que o processo para a produção da Forma VI é similar ao processo para a produção da Forma IV. As concretizações de ambos os processos podem usar razões iguais ou similares de etanol:água e métodos de mistura e agitação similares. Nesse aspecto, contempla-se no presente documento que, em um processo de produção da Forma VI, o (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona primeiro passa pela Forma IV cristalina antes de continuar para a Forma VI, quando iniciando com a mesma mistura de solvente aquoso-(lR,2R)-7- cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Em uma concretização a Forma IV é um intermediário na produção da Forma VI, e a taxa da transformação em função da razão de solventes, da temperatura, da agitação e do tempo. Em geral, tempos mais curtos de agitação e temperaturas mais baixas de agitação favorecem a formação da Forma IV, enquanto que tempos de agitação mais longos e temperaturas de agitação mais elevadas favorecem a formação da Forma VI. Por exemplo, nesse aspecto, a Forma VI pode ser obtida em etanol aquoso a 22°C após cerca de 6 horas de agitação; e a 28°C após 5 horas de agitação. Pode-se também permitir que o processo continue por mais tempo, por exemplo, 18 a 24 horas, e ainda obter a Forma VI. A seleção do solvente pode também afetar o tempo que leva para que a Forma IV converta-se na Forma VI. Por exemplo, em algumas concretizações, a Forma VI pode formar-se em etanol aquoso ou acetona aquosa em 3 a 7 horas; ou a Forma VI pode formar-se em metanol aquoso ou isopropanol aquoso ou n-propanol aquoso após 7 a 18 horas. Em uma concretização preferida, um tempo mínimo de agitação de 5 horas é necessário para preparar a Forma VI. A presença da Forma IV ou Forma VI pode ser monitorada por uma técnica apropriada, tal como, por exemplo, difração por microscopia ou raios-X, de modo a determinar o melhor momento/condições para seu isolamento.
O material amorfo de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona pode ser produzido por uma técnica de fusão-resfriamento e exibiu uma transição vítrea a 75°C. A interconversão da forma amorfa em experimentos de pasta semifluida mostrou que as formas cristalinas resultantes eram as Formas III, IV, V e VI.
Dosagem
Os níveis de dosagem apropriados para qualquer uma das formas cristalinas de qualquer um dos ingredientes ativos e/ou suas formas cristalinas específicas são bem conhecidos pelos versados na técnica e são selecionados de forma a maximizar o tratamento das condições microbiais e/ou fúngicas previamente descritas. Níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 5.000 mg por quilograma de peso corporal dos componentes do ingrediente ativo são conhecidos por serem úteis no tratamento das doenças, disfunções e condições consideradas na presente invenção. Tipicamente, essa quantidade efetiva do agente ativo geralmente compreenderá de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal do paciente por dia. Além do mais, entende-se que essa dosagem de ingredientes pode ser administrada em unidades simples ou múltiplas de dosagem para fornecer o efeito terapêutico desejado. Se assim for desejado, outros agentes terapêuticos podem ser empregados em combinação com os fornecidos nas composições descritas acima. A quantidade de ingredientes farmaceuticamente ativos que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado, da natureza da doença, distúrbio, ou condição, e da natureza dos ingredientes ativos.
As composições farmacêuticas preferidas podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas diariamente. Em uma concretização preferida, as composições farmacêuticas são administradas de uma a três vezes diariamente. Uma estratégia preferida é a de começar com uma dose pequena duas vezes por dia, aumentando gradualmente para doses maiores, caso necessário. A quantidade de ingredientes farmaceuticamente ativos que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado, da natureza da doença, distúrbio, ou condição, e da natureza dos ingredientes ativos.
Entretanto, compreende-se que um nível de dose específico para qualquer paciente em particular irá variar dependendo de uma variedade de fatores, inclusive a atividade do agente farmaceuticamente ativo específico; a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a taxa de excreção; possíveis combinações de fármacos; a gravidade da condição específica sendo tratada; e a forma de administração. Os versados na técnica irão apreciar a variabilidade de tais fatores, sendo capazes de definir níveis de dose específicos usando nada mais do que a experimentação rotineira. As formulações farmacêuticas ideais serão determinadas pelos versados na técnica, baseando-se em considerações como a combinação particular dos agentes farmaceuticamente ativos e a dosagem desejada. Consulte, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp. 1435-1712, cuja revelação é incorporada no presente documento por referência. Tais formulações podem influenciar a condição física, a estabilidade, o índice de liberação e a taxa de depuração in vivo dos lipídios essenciais.
EXEMPLOS
Os compostos presentemente podem ser preparados de acordo com os exemplos a seguir, usando materiais iniciais comercialmente disponíveis. O (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, usado nos exemplos precedentes pode ser obtido por meio de qualquer um dos processos disponíveis no momento que são bem conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, nos processos descritos em Bartroli e col., J. Med. Chem., Vol. 41 , No. 11 , pp. 1869- 1882 (1998), cujo conteúdo é incorporado aqui na íntegra, a título de referência.
Na solução não existe nenhuma forma cristalina, e, desse modo, as características físico-químicas, isto é, os espectros IH NMR, espectros ultravioletas, e rotações específicas das formas cristalinas e amorfas de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-l -metil-3-(lH-l ,2,4-triazol-l - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona são iguais.
EXEMPLO 1
Preparação da Forma III cristalina de (1R,2R)-
7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l -metil-3-(lH-l ,2,4- triazol-l -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 1,5 g de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona amorfo foi disperso em uma coluna preenchida com contas de vidro que agem como um agente desagregante. A coluna foi inserida em um extrator e um fluxo de C02 supercrítico (SCC02) foi passado (p-250 bar, T=45°C). Um filtro foi instalado na saída do extrator de modo a coletar o material após ser dissolvido pelo SCC02. Apenas 0,15g de material permaneceu na coluna. Esse material era cristalino, e mostrou ter a Forma I cristalina.
EXEMPLO 2
Preparação da Forma II cristalina de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4- triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 0,5g de (lR,2R)-7-cloro- 3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona amorfo. A solução foi colocada em um reator que foi pressurizado com C02 até p=100 bar e T=40°C (condições supercríticas). O reator foi despressurizado, e qualquer quantidade significativa de produto foi coletada no filtro externo. Uma vez que o etanol tenha sido evacuado, 0,52g de material foi coletado. O difratograma por raios-X dessa amostra apresentou um padrão cristalino. Esse material mostrou ter a Forma II cristalina.
EXEMPLO 3
Procedimento do Exemplo 1 foi repetido,
substituindo porém as contas de vidro por areia de sílica. As condições supercríticas eram p=250 bar e T=52°C. Nesse caso, a amostra poderia ser coletada no filtro externo, que era da Forma II cristalina, bem como no interior do reator, que era da Forma I io cristalina.
EXEMPLO 4
Preparação da Forma III cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(IH-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. O (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona amorfo foi dissolvido em etanol e recristalizado. O espectro IH NMR original apresentou cerca de !/2 mol de etanol. A amostra foi mantida em um frasco tampado à temperatura ambiente por 7 anos. Após 7 anos, o espectro de NMR das amostras apresentou uma perda total de etanol. Esse material mostrou então ter a Forma III cristalina.
EXEMPLO 5
O procedimento do Exemplo 4 foi repetido, substituindo porém o etanol por etanol e acetato de etila, acetato de etila, ou diclorometano. Em cada caso, a amostra recristalizada mostrou ter a Forma III cristalina. EXEMPLO 6
Preparação da Forma III cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 6,785 kg de (lR,2R)-7- cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foram dissolvidos em 17,3 L de etanol. A solução foi resfriada a 10°-20°C por cerca de 2 horas. O produto obtido foi centrifugado e seco sob vácuo a 70°C de modo a obter 5,796kg de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- 1 o difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -
il)propil]quinazolin-4(3H)-ona cristalino. O produto mostrou então ter a Forma III cristalina.
EXEMPLO 7
Preparação da Forma III cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. O (1 R,2R)-7-cloro-3- [2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi dissolvido em um excesso de etanol quente. Adicionou-se carvão e a solução foi filtrada. A solução filtrada foi então concentrada em vácuo a um volume final de 2,5-3 L/kg de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona. A solução concentrada foi então resfriada a 5-10° C e o (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi cristalizado. O produto obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 70°C de modo a obter (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil- 3-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona cristalino. O produto mostrou então ter a Forma III cristalina.
EXEMPLO 8
Preparação da Forma IV cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 8,10 g de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foram dissolvidos em 65 mL de etanol quente. Essa solução foi adicionada a 400 mL de água a cerca de 5 até cerca de 10°C. A suspensão obtida foi agitada por 18 horas. Foram obtidos 7,07g de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. O produto mostrou então ter a Forma IV cristalina.
EXEMPLO 9
Preparação da Forma IV cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH-l, 2,4- triazol- l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 18,15 g de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foram dissolvidos em 130 mL de etanol quente. Essa solução foi adicionada a 800 mL de água à temperatura ambiente. A suspensão obtida foi agitada por 25 horas à temperatura ambiente. O produto foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C por 18 horas. Foram obtidos 16,98g de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3- (lH0,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. O produto mostrou então ter a Forma IV cristalina.
EXEMPLO 10
Preparação da Forma IV cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l -metil-3-(lH-l ,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Foram dissolvidos 15,Og da Forma III do (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-(lH-l ,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona em 90mL de EtOH 96° a 70°C e essa solução foi filtrada e adicionada a 810 mL de água contida em um reator equipado com uma camisa de aquecimento conectada a um banho termostático, resfriador de refluxo, válvula de descarga no fundo e agitador mecânico. A suspensão foi agitada a 160 rpm a 28°C durante 4h e 30min. O produto foi filtrado (peso úmido: 73,34 g) e seco sob vácuo a 50°C. Foram obtidos 13,59 g de (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1 HO,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. O produto mostrou então ter a Forma IV cristalina usando XRPD e DSC.
EXEMPLO 11
Preparação da Forma V cristalina de (lR,2R)-7- cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 10,0 g de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foram dissolvidos em 30 mL de acetato de etila quente. Foram então adicionados 10 mL de Hexano e a solução foi levemente resfriada. A cristalização foi observada de imediato. Foram então adicionados 20 mL de éter dietílico, e a suspensão foi agitada em um banho de gelo por uma hora. O produto obtido foi filtrado e seco sob vácuo a cerca de 40°C por 8 horas. O produto foi então seco a 60°C sob vácuo por 24 horas. O produto mostrou então ter a Forma V cristalina.
EXEMPLO 12
Preparação da Forma VI cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-(lH-1,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 100 mL de etanol e água em uma razão de 1:1 em volume foram aquecidos a 45°C. Quando a temperatura se estabilizou, 5,0 g da Forma III de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- 1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foram adicionados. A suspensão foi agitada, com um agitador magnético, por 18 horas a 45° C A suspensão foi filtrada, a 45°C, com um funil de filtro com disco calcinado, mantendo o vácuo durante 20 minutos. 3,38 g de produto úmido foram obtidos. O produto foi seco em uma estufa a vácuo à temperatura ambiente por 24 horas. O produto mostrou então ter a Forma VI cristalina.
EXEMPLO 13
Preparação da Forma VI cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH-l,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. 30,0 g da Forma III (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foram dissolvidos em 210 mL de etanol absoluto a 65° C. Essa solução, a 70° C, foi adicionada a 1270 mL de água à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. O produto foi seco sob vácuo a 50° C. O produto mostrou então ter a Forma VI cristalina.
EXEMPLO 14
Preparação da Forma VI cristalina de (1R,2R)- 7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. (lR,2R)-7-cloro-3-[2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi adicionado a um frasco de vidro, seguido de etanol (2,04 mL) e aquecido a ~ 70°C para auxiliar a dissolução. Os sólidos dissolvidos e a solução resultante foram filtrados em um filtro de náilon de 0,2μιη dentro de um frasco limpo contendo água (12,24 mL). Um precipitado se formou e aproximadamente metade do volume da suspensão foi removido. A suspensão restante foi agitada a ~60°C. Após ~ 6 horas, uma alíquota foi removida e os sólidos coletados por filtração. O produto mostrou então ter a Forma VI cristalina.
EXEMPLO 15
Preparação da Forma VI cristalina de Albaconazol ((lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi- 1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona). 150 mL de EtOH-água (10:90) foram aquecidos a 45°C. Quando a temperatura se estabilizou, 20,0 g da Forma III de Albaconazol foram adicionados. A suspensão foi agitada, com um agitador magnético, por 18 horas a 45° C A suspensão foi resfriada a 35°C em cerca de 20 minutos, e então a 5-IO0C com banho de gelo por uma hora. 21,53 g de produto úmido foram obtidos. O produto foi seco em uma estufa a vácuo a 50°C por 24 horas. O produto mostrou então ter a Forma VI cristalina.
EXEMPLO 16
Uma quantidade suficiente da Forma III de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona foi adicionada a uma mistura de água-etanol (9:1) (3 mL) de modo que os sólidos em excesso permanecessem. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada em um filtro de náilon de 0,2 um dentro de um frasco limpo.
Quantidades aproximadamente iguais das Formas III, IV e V de albaconazol foram adicionadas, sendo a mistura resultante transformada em pasta semifluida durante a noite. Removeu-se então uma alíquota e os sólidos foram isolados por filtração. O produto mostrou então ter a Forma VI cristalina.
EXEMPLO 17
10,0 g de Albaconazol foram dissolvidos em 60 mL de MeOH aproximadamente sob temperatura de refluxo, sendo esta solução filtrada e adicionada a 540 mL de água contida em um reator equipado com uma camisa de aquecimento conectada a um banho termostático, um resfriador de refluxo, uma válvula de descarga na parte inferior e um agitador mecânico. A suspensão foi agitada a 160 rpm a 28°C. Amostras foram obtidas para dar continuidade ao processo. Após 23 horas, o produto foi filtrado e seco sob vácuo a 5O0C. O produto foi identificado como a Forma VI por seu difratograma de raios-X e DSC.
EXEMPLO 18
10,0 g de Albaconazol foram dissolvidos em 60 mL de iso-propanol aproximadamente sob temperatura de refluxo, sendo esta solução filtrada e adicionada a 540 mL de água contida em um reator equipado com uma camisa de aquecimento conectada a um banho termostático, um resfriador de refluxo, uma válvula de descarga na parte inferior e um agitador mecânico. A suspensão foi agitada a 160 rpm a 28°C. Amostras foram obtidas para dar continuidade ao processo. Após 8 horas, o produto foi filtrado e seco sob vácuo a 5O0C. O produto foi identificado como a Forma VI por seu difratograma de raios-X e DSC.
EXEMPLO 19
10,0 g de Albaconazol foram dissolvidos em 60 mL de acetona aproximadamente sob temperatura de refluxo, sendo esta solução filtrada e adicionada a 540 mL de água contida em um reator equipado com uma camisa de aquecimento conectada a um banho termostático, um resfriador de refluxo, uma válvula de descarga na parte inferior e um agitador mecânico. 10 mL de acetona foram utilizados para lavar o funil de adição e 90 mL de água adicional foram adicionados. A suspensão foi agitada a 160 rpm a 28°C. Após 1 hora, foi observado que o produto se aglomerou e a agitação foi aumentada a 200 rpm e a temperatura a 30 °C. Após 6 horas, o produto foi filtrado e seco sob vácuo a 5O0C. O produto foi identificado como a Forma VI por seu difratograma de raios-X e DSC.
EXEMPLO 20
10,0 g de Albaconazol foram dissolvidos em 60 mL de n-propanol aproximadamente sob temperatura de refluxo, sendo esta solução filtrada e adicionada a 540 mL de água contida em um reator equipado com uma camisa de aquecimento conectada a um banho termostático, um resfriador de refluxo, uma válvula de descarga na parte inferior e um agitador mecânico. A io suspensão foi agitada a 160 rpm a 28°C. Após 1 hora, foi observado que o produto se aglomerou e a agitação foi aumentada a 200 rpm e a temperatura a 35 0C. A suspensão foi agitada por 17 horas e 30 minutos. O produto foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C. O produto foi identificado como a Forma VI por seu difratograma de raios-X e DSC.
EXEMPLO 21
Um paciente sofre de onicomicose. Um composição preferida da presente invenção é administrada ao paciente. Espera-se que o paciente apresente melhoria no seu quadro clínico ou se recupere.
EXEMPLO 22
Um paciente sofre da Doença de Chagas. Um composição preferida da presente invenção é administrada ao paciente. Espera-se que o paciente apresente melhoria no seu quadro clínico ou se recupere. Tendo descrito a presente matéria, será óbvio que esta pode ser modificada ou variada de diversas formas. Tais modificações e variações não devem ser interpretadas como um afastamento do espírito e âmbito da presente matéria, e todas tais modificações e variações devem ser incluídas no âmbito das reivindicações a seguir.

Claims (30)

1. - Forma cristalina caracterizado pelo fato ser de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3- (1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
2. - Forma cristalina caracterizado pelo fato de ser de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil- 3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona compreen- do o produto de reação de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona e (1) um solvente orgânico ou (2) um solvente orgânico e água.
3. - Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido solvente orgânico é selecionado dentre o grupo que consiste de etanol, metanol, isopropanol, n-propanol e acetona.
4. - Forma cristalina substancialmente pura de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- 1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, caracterizada por ser selecionada dentre o grupo que consiste da Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V e Forma Vl.
5. - Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico contendo ao menos uma posição 2-teta selecionada dentre o grupo que consiste desta em aproximadamente 4,08, -4,11, 4,15, 4,17, 5,73, 5,83, 6,22, 6,28, 6,35, 7,5, 7,77, 7,96, 7,98, -8,15, 8,22, 8,33, 8,35, 8,37, 8,8, 9,39, 9,61, 10,1, 11,16, 11,25, -11,29, 11,35, 11,4, 11,47, 11,66, 11,7, 12,41, 12,44, 12,49, 12,57, -5 12,6, 13,09, 13,15, 13,29, 13,62, 13,64, 14,34, 14,41, 14,42, 14,5, -14,89, 14,98, 15,57, 15,95, 16,0, 16,74, 16,77, 16,9, 17,49, 17,56, -17,57, 17,63, 18,66, 18,74, 18,79, 18,86, 18,9, 20,85, 21,08, 21,2, -21,2, 21,2, 23,82, 23,84, 23,86, 24,78, 24,8, 25,3, 25,11, 25,2, -25,32, 25,7, 26,65, 26,83, 27,04, 27,12, 27,35, 27,44 e 30,13 +/- -ίο 0,2.
6. - Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico selecionado dentre o grupo que consiste de (A) posições 2-teta em cerca de 4,11, 8,22, 9,39, 11,29, 12,41, 13,62,16,74, 17,57, 18,79, 23,82 e 25,2 +/- 0,2; (B) posições 2-teta emcerca de 6,35, 7,98, 8,37, 11,4, 11,7, 12,6, 13,15, 14,42, 14,98,20 16,77, 17,56, 18,86, 21,08, 23,84, 25,32, 26,83 e 27,35 +/- 0,2; (C) posições 2-teta em cerca de 4,08, 5,73, 6,22, 7,77, 8,15, 8,80, -11,25, 11,47, 12,44, 13,09, 15,57, 17,63, 18,66, 20,85, 26,65 e -27,12 +/- 0,2; (D) posições 2-teta em cerca de 4,15, 7,5, 8,33, -9,61, 11,16, 12,49, 13,29, 13,64, 14,41, 16,90, 18,74, 24,78 e -25 25,11 +/- 0,2; (E) posições 2-teta em cerca de 4,17, 5,83, 6,28, -7,96, 8,35, 11,35, 11,66, 12,57, 14,34, 14,89, 15,95, 16,74, 17,49, -18,9, 21,1, 23,86, 25,3, 27,04, 27,44 e 30,13 +/- 0,2; e (F) posições 2-teta em cerca de 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2.
7. - Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil] quinazolin-4(3H)- ona tem um padrão de difração de pó por raios-X (XRPD) característico selecionado dentre o grupo que consiste de (Fl) posições 2-teta em aproximadamente 10,1, 14,5, 16,0, 21,1, 24,8 e -25,7 +- /0,2; (F2) posições 2-teta em aproximadamente 14,5, 16,0, -21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2; (F3) posições 2-teta em aproximadamente 21,1, 24,8 e 25,7 +/- 0,2; e (F4) uma posição 2- teta em aproximadamente 10,1 +/- 0.2.
8. - Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-l-metil-3-( IH-1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona é caracterizada por pelo menos uma das seguintes propriedades: um padrão de difração de pó por raios-X, substancialmente similar ao apresentado na figura selecionada dentre o grupo consistindo da Fig. 1, Fig. 4, Fig. 7, Fig. 10, Fig. -13 e Fig. 16; um termograma de calorimetria exploratória diferencial, substancialmente similar ao apresentado na figura selecionada dentre o grupo consistindo da Fig. 3, Fig. 6, Fig. 9, Fig. 12, Fig. 15, Fig. 18a, Fig. 18b e Fig. 18c; ou um espectro infravermelho substancialmente similar ao apresentado na figura selecionada dentre o grupo consistindo da Fig. 17a, 17b e 17c.
9. - Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-(l H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona é caracterizada por pelo menos uma das seguintes propriedades: um termograma de calorimetria exploratória diferencial, exibindo uma grande endoterma a cerca de 102°C, e tendo uma temperatura de início em cerca de 87°C; ou um espectro infravermelho tendo posições de pico espectral infravermelho características em 1607, 1555, 1468, 1400, 1361, 1316, 1280, 1218, 1165, 1102, 1014, 976, 938, 760 e 698 cm"l.
10. - Forma cristalina substancialmente pura de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por ter menos de cerca de 10% em peso de uma forma cristalina diferente ou de uma forma amorfa de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona conforme determinado em uma base de peso em %.
11.- Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona tem ao menos 90% de pureza conforme definido pela difração de pó por raios-X.
12. - Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por ter menos de cerca de 10% em peso de qualquer solvente residual.
13. - Forma cristalina substancialmente pura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona é estável sob estocagem por pelo menos 6 meses a cerca de 25°C e 60% HR.
14. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade antifúngica ou antimicrobiana eficaz da forma cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7- cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona da reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a referida forma cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona compreende ao menos 95% em peso da forma cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol- 1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
16. - Método de tratamento e/ou prevenção de infecções microbianas ou fungicas em um mamífero, caracterizado por compreender administrar, a um mamífero que dela necessita, uma quantidade eficaz da forma cristalina substancialmente pura de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona da reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste.
17. - Método de tratamento e/ou prevenção da Doença de Chagas em um mamífero, caracterizado por compreender administrar, a um mamífero que dela necessita, uma quantidade eficaz da forma cristalina substancialmente pura de (1 R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona da reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste.
18. - Processo de preparação de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-l- metil-3-( IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, caracterizado por compreender a recristalização de (lR,2R)-7- cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir de uma solução ou suspensão de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona em água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo que consiste de etanol, metanol, isopropanol, n-propanol e acetona.
19. - Processo, de acordo com a reivindicação -17, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico é etanol.
20. - Processo, de acordo com a reivindicação -18, caracterizado pelo fato de que o referido etanol está presente com água em uma razão de etanolrágua variando de 1:1 a 1:20 em volume.
21. - Processo, de acordo com a reivindicação -18, caracterizado pelo fato de que o referido etanol está presente com água em uma razão de etanohágua variando de 1:4 a 1:8 em volume.
22. - Processo de preparação de uma Forma VI cristalina de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi- -1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-l -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona, caracterizado por compreender: a formação de uma solução ou suspensão de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi- -1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-l -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona em um solvente aquoso e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo de etanol, metanol, isopropanol, n-propanol e acetona; a cristalização da Forma VI de (lR,2R)-7-cloro-3- [2- (2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona a partir da referida solução ou suspensão; e a separação da referida Forma VI cristalina de (1 R,2R)-7-cloro-3 - [2-(2,4-difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3 -(1H- -1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
23. - Processo, de acordo com a reivindicação -22, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico é etanol e está presente com água em uma razão de etanol: água variando de 1:1 a 1:20 em volume.
24. - Processo, de acordo com a reivindicação -22, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico é etanol e está presente com água em uma razão de etanol:água variando de 1:4 a 1:8 em volume.
25. - Processo, de acordo com a reivindicação -22, caracterizado pelo fato de que o (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona usado para formar a solução ou suspensão é uma forma amorfa, Forma III, Forma IV, Forma V, ou combinações destes, de (lR,2R)-7-cloro-3-[-2-(2,4- difluorofenil)2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
26. - Processo, de acordo com a reivindicação -22, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico é etanol, e pelo fato de que a solução ou suspensão é preparada adicionando-se (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-l-metil-3-( IH-1,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)- ona a etanol aquoso para formar a referida solução ou suspensão.
27. - Processo, de acordo com a reivindicação -22, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico é etanol, e pelo fato de que a solução ou suspensão é preparada adicionando-se (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)- ona a etanol para formar uma mistura, em seguida adicionando a referida mistura a água para formar a referida solução ou suspensão.
28. - Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a mistura de (lR,2R)-7-cloro-3- [2-(2,4-difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona e etanol é uma solução.
29. - Processo, de acordo com a reivindicação io 27, caracterizado por adicionalmente compreender por sob refluxo a solução ou suspensão de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 - il)propil]quinazolin-4(3H)-ona e etanol antes de adicionar a mistura à água.
30. - Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por adicionalmente compreender filtrar a solução ou suspensão de (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)- 2-hidróxi-1 -metil-3 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin- 4(3H)-ona e etanol antes de adicionar a mistura à água.
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