JP2015193642A - 結晶抗真菌化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの新規の結晶形態、これらの結晶形態を含む薬学的組成物、様々な細菌および／または真菌感染症または疾患を処置および／または予防するためにこれらの結晶形態を使用する方法、ならびに、これらの結晶形態を得るための工程を提供する。
【解決手段】（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの特定の結晶形態であるＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩが提供される。
【選択図】なし

Description

本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの新規結晶形態、これらの結晶形態を含む薬学的組成物、様々な細菌および／または真菌感染症または疾患を処置および／または予防するためにこれらの結晶形態を使用する方法、ならびにこれらの結晶形態を得るための工程に関する。特に、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの特定の結晶形態であるＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩに関する。
米国特許第５，８０７，８５４号は、式Ｉ
Figure 2015193642
 の種々の新規抗真菌化合物、これらの化合物を作製する方法、これらの化合物を含む薬学的組成物、および動物における真菌感染症の処置または予防へのこれらの使用を開示している。この属に含まれる特に例示的な化合物の１つはアルバコナゾールであり、これは（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンという化学名も有する。しかしながら、この特許は、式Ｉの化合物の特定の結晶形態を得ることの利点を開示、言及、または示唆さえもしていない。
米国および国際保健登録機関の厳格な保健登録要件、例えば米国食品薬品局の適正製造基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、「ＧＭＰ」）要件に従った哺乳動物への投与のために、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを含む薬学的組成物を調製するには、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを可能な限り純粋な形態で、特に一定で一貫性のある物理的特性を有する形態で生成する必要がある。
従って、本発明の主題は、式ＩＩ
Figure 2015193642
 によって表される、様々な結晶形態の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを提供する。
本化合物は、非晶形態で存在することがこれまで既知であった。今回、本化合物は、現在同定されている６つの結晶形態の１つとして存在することが可能であることが確認された。従って、本明細書では、本化合物の非晶形態およびいかなる残留溶媒も実質的に欠いた、純粋な結晶形態等の、本化合物の結晶形態を企図する。この点に関して、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれの実質的に純粋な結晶形態を、本明細書で企図する。
この点において、本発明の主題の好適な実施形態は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと有機溶媒との反応生成物を含む、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態に関する。さらに好適な実施形態において、本発明の主題は、水存在下における（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと有機溶媒との反応生成物を含む、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態に関する。
本発明の主題の別の好適な実施形態は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、および形態ＶＩからなる群から選択される、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態に関する。
本発明の主題のさらに別の好適な実施形態は、抗菌的または抗真菌的に有効な量の、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ、もしくはこれらの薬学的に許容される塩または誘導体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物に関する。結晶形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態ＶＩは、この点において特に好ましい。
本発明の主題のさらにまた別の好適な実施形態は、哺乳動物における細菌および／または真菌感染を処置および／または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に、有効量の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩または誘導体を、投与するステップを含む、方法に関する。結晶形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態ＶＩは、この点において特に好ましい。
本発明の主題のさらにまた別の好適な実施形態は、哺乳動物におけるシャーガス病を処置および／または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に、有効量の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩または誘導体を投与するステップを含む、方法に関する。結晶形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態ＶＩは、この点において特に好ましい。
さらに別の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩまたはＩＩを調製するための工程に関し、臨界超過のＣＯ２結晶化条件を使用して、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態から、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩまたはＩＩを結晶化するステップを含む。
本発明の主題のさらに別の好適な実施形態は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための方法に関し、
溶液または懸濁液を形成するように、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態を、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルとの組合せからなる群から選択される溶媒に加えるステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを、前記溶液または懸濁液から結晶化するステップと、を含む。
さらに、本発明の主題の別の好適な実施形態は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための工程に関し、
エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルとの組合せからなる群から選択された溶媒中に、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを溶解し、溶液を形成するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＩＩＩを乾燥するステップと、を含む。
この点に関し、特に好適な実施形態において、溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態である。しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの任意の形態が、これらの目的に適切であり得る。
本発明の主題のさらに別の好適な実施形態は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための工程に関し、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをエタノールに加えて溶液または懸濁液を形成するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＩＩＩを乾燥するステップと、を含む。
別の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶの調製に関し、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態を、４０℃、相対湿度７５％において、３ヶ月保存するステップと、
保存の間に、前記非晶質の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンのいくつかを（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶへ変換するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＩＶを得るステップと、を含む。
別の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶを調製するための工程に関し、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをエタノールに溶解して溶液を形成するステップと、
溶液を水に加えて懸濁液を形成するステップと、
懸濁液を３０分以上に渡って撹拌するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶを得るステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＩＶを分離するステップと、を含む。
この点に関し、特に好適な実施形態において、溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態、または形態ＩＩＩである。しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの任意の形態が、これらの目的に適切であり得る。
別の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖを調製するための工程に関し、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを酢酸エチルに溶解して溶液を形成するステップと、
溶液にヘキサンを加えるステップと、
溶液にジエチルエーテルを任意に加えるステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態Ｖを分離するステップと、を含む。
この点に関し、特に好適な実施形態において、溶媒に溶解する（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態である。しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの任意の形態が、これらの目的に適切であり得る。
別の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程に関し、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液を水性エタノール溶媒中で形成するステップと、
前記溶液または懸濁液から（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＶＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む。
一実施形態においては、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な一水和物形態を、特定の有機溶媒および水中に作製する工程に関する。この（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一水和物形態は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＶＩとしても知られる。この点に関し、一実施形態においては、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩを、特定の有機溶媒および水中で作製する工程に関する。本発明の主題の特定の一実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよび有機溶媒および水の反応生成物を含む。好適な実施形態において、有機溶媒は極性溶媒である。さらに好適な実施形態において、極性溶媒は、アセトンまたはアルコールである。この点に関し、好適な実施形態において、アルコールは、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンからなる群から選択される。
特に好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよびエタノールおよび水の反応生成物を含む。別の好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一水和物を含む。
別の実施形態において、本発明の主題は（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程に関し、
（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液を、水性溶媒および、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンからなる群から選択される有機溶媒中に形成するステップと、
前記溶液または懸濁液から（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＶＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む。
別の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程に関し、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを水性エタノールへ加えて溶液または懸濁液を形成するステップと、
前記溶液または懸濁液から（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む。
代替の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程に関し、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをエタノールへ加えて混合物を形成するステップと、
前記混合物を水に加えて溶液または懸濁液を形成するステップと、
前記溶液または懸濁液から（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む。特に好適な実施形態において、アルバコナゾールとエタノールとの混合物は、エタノール中のアルバコナゾールの溶液である。
この点に関し、特に好適な実施形態において、混合物、または溶媒もしくは懸濁液を形成するために使用される（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、非晶形態、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、または（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンのこれらの組合せである。しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの任意の形態が、これらの目的に適切であり得る。
図１は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉの特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉの特有の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。 図３は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉの特有の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図４は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩの特有のＸＲＰＤパターンを示す。 図５は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩの特有のＩＲスペクトルを示す。 図６は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩの特有のＤＳＣサーモグラムを示す。 図７は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩの特有のＸＲＰＤパターンを示す。 図８は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩの特有のＩＲスペクトルを示す。 図９は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩの特有のＤＳＣサーモグラムを示す。 図１０は、（１Ｒ．２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶの特有のＸＲＰＤパターンを示す。 図１１は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶの特有のＩＲスペクトルを示す。 図１２は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶの特有のＤＳＣサーモグラムを示す。 図１３は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖの特有のＸＲＰＤパターンを示す。 図１４は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖの特有のＩＲスペクトルを示す。 図１５は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖの特有のＤＳＣサーモグラムを示す。 図１６は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの特有のＸＲＰＤパターンを示す。 図１７ａ〜ｃは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの特有のＩＲスペクトルを示す。図１７ａの完全なＩＲスペクトルは、高解像度で図１７ｂ、１７ｃ、および１７ｄに示され、特有のピークを示す。 図１８ａ〜ｃは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの３つの特有のＤＳＣサーモグラムを示す。 図１９は（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩのＯＲＴＥＰ図面を示す。原子は、５０％の確率の異方性楕円体で表される。 図２０は、ａ結晶軸に沿って見た（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの結晶構造図を示す。水素原子は明瞭化のため、省略した。 図２１は、ｂ結晶軸に沿って見た（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの結晶構造図を示す。水素原子は明瞭化のため、省略した。 図２２は、ｃ結晶軸に沿って見た（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの結晶構造図を示す。水素原子は明瞭化のため、省略した。 図２３は、水素結合を波線で表した、ａ結晶軸に沿って見た（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの結晶構造図を示す。（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの隣接する分子と水分子との間の水素結合は、三次元網目構造を生成する。水分子は、結晶ａ軸と平行に走るチャネルに存在する。
定義
本明細書で使用される場合、用語「投与する」、「投与」、および類似の用語は、健全な医療行為または美容学的行為において、治療効果を提供するような様式で組成物を対象に供給するいかなる方法をも指す。
本明細書で使用される「水性溶媒」という語句は、水等の溶媒または水を含む溶媒を指す。例えば、当業者に理解される水溶液中に任意選択で存在するべき塩、緩衝液、および他の構成要素等、他の溶解した構成要素が少量存在してもよい。
本明細書で使用される「結晶形態」という語句は、結晶格子内の分子の整列の結果、異なる物理的特性を有する同じ分子の結晶を指す。従って、本明細書で使用される場合、「結晶形態」という語句は、単一の分子的実体の異なる結晶形態、多形、擬似多形、および溶媒和形態を指すことを意図する。単一化合物の異なる結晶形態は、互いに異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および／または生物学的特性を有し得る。結晶形態により現れる物理的特性の違いは、保存安定性、圧縮性、密度（配合および製品製造において重要）、分解速度（生物学的な利用可能性の決定に重要な因子）、溶解性、融点、化学的安定性、物理的安定性、粉末流動性、圧密性、および粒子形態等の薬学的パラメータに影響する。個々の化合物の別個の結晶形態はそれぞれ、一貫した化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および生物学的特性を示す。
本明細書で使用される「誘導体」という語句は、いかなる水和物、溶媒和物、塩、ラセミ化合物、異性体、光学異性体、プロドラッグ、代謝物、エステル、もしくは特定の化学化合物または分子の他の類似体または誘導体をも指す。「誘導体」という用語はまた、開示された化合物の加水分解、還元、または酸化生成物を含むがこれらに限定されない、開示された化合物に対する改変も意味し得る。加水分解、還元、および酸化反応は、当技術分野では既知である。
安定性の違いは、化学反応性の変化（例えば、１つの結晶形態より成る場合の剤形が他の結晶形態を含む場合よりも急速に変色するような示差的酸化）、または機械的変化（例えば、動力学的に好ましい結晶形態が熱力学的により安定な結晶形態に転換するため、錠剤は保存中に砕ける）、またはその両方（例えば、１つの結晶形態の錠剤は、高い湿度においてより崩壊しやすい）に起因し得る。溶解性／分解性の違いの結果、ある種の結晶形態の遷移は効能および／または毒性に影響する。さらに、結晶の物理的特性は、処理において重要となり得、例えば、ある結晶形態はより溶媒和物を形成しやすい場合があるか、または濾過および洗浄して不純物を除去することが困難である場合がある（すなわち、ある結晶形態と他の結晶形態との間で粒子形態および粒度分布が異なる場合がある）。
本明細書で使用される、活性薬剤または成分、もしくは薬学的活性薬剤または成分の「有効な量」または「治療上有効な量」という語句は同義であり、投与後に治療効果を有するために十分である薬学的活性薬剤の量を指す。治療上有効な量の薬学的活性薬剤は、症状の緩和をもたらすことができるか、もたらすか、またはもたらすことが期待される。有効な量の薬学的活性薬剤は、処置される特定の状態、状態の重症度、処置の期間、使用されている組成物の特定の構成要素、および同様の因子により変化する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、改変されていない化合物と同じ活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくない塩ではない、ある成分の塩を指す。塩は、例えば、有機酸または無機酸により形成され得る。適した酸の限定されない例としては、酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、二硫化酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチルスルホン酸（ｎａｐｈｔｈｙｌａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフチル酸、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、チオ硫酸、トシル酸、ウンデシレン酸、ならびに天然および合成アミノ酸を含む。
有機塩基が使用される場合は、好ましくは揮発性の低い塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−エチルエタノールアミン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−ｎ−プロパノール、ジメチルアミノプロパノール、２−アミノ−２−メチルプロパンジオール、およびトリイソプロパノールアミン等の低分子量アルカノールアミンが用いられる。この点において、エタノールアミンが特に好ましい。含むことができるさらなる揮発性の低い塩基には、例えば、エチレンジアミン、ヘキサメチルエンジアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ドデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、ジメチルステアリルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、４−メチルシクロヘキシルアミン、およびＮ−ヒドロキシルエチルモルホリンが含まれる。
トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、またはテトラエチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウムヒドロキシド、およびグアニジンおよびその誘導体、特にそのアルキル化生成物もまた使用可能である。しかしながら、例えば、メチルアミン、エチルアミン、またはトリエチルアミン等の低分子量アルキルアミンを、塩形成薬剤として用いることもできる。また、本発明の主題に従い用いられるべき構成要素に適した塩は、無機陽イオンによるもの、例えば、特にナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩などのアルカリ金属塩、例えば、特にマグネシウムまたはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および、例えば、亜鉛、アルミニウム、またはジルコニウム塩などの二価または四価陽イオンである。また、例えばジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基による塩、メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸による塩も企図される。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、ヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化、ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチル等の喘息性ハロゲン化合物等の低級アルキルハロゲン化合物等の薬剤により４級化され得る。それにより、水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
本明細書で使用される「反応生成物」という語句は、無水物、水和物、多形、溶媒和、Ｎ−酸化物、および／またはそれらの結晶形態の塩を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の工程から得られるいかなる結晶形態をも指す。
本明細書で使用される「実質的に純粋」という語句は、その他の全ての結晶形態、ならびに結晶形態の分解生成物、非晶形態、およびいかなる残留溶媒をも実質的に含んでいない個々の結晶形態を指し、別段に指定されていない限り重量％に基づき少なくとも約８５％の純度である。好ましくは、結晶形態は重量％に基づき少なくとも９０％の純度を有する。より好ましくは、結晶形態は重量％に基づき少なくとも９３％の純度を有する。さらにより好ましくは、結晶形態は重量％に基づき少なくとも９５％の純度を有する。さらにより好ましくは、結晶形態は重量％に基づき少なくとも９７％の純度を有する。
本明細書において使用される「処置する」という用語は、有機生命体の生物活性、機能、健康、または状態に対する、そのような活性が維持、向上、軽減、または、有機体の総体的な健康および快適性と調和するように適用される効果を生成する工程を指す。
本明細書で使用される他の用語は、当技術分野における周知の意味により定義されるように意図される。
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態
結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの６種類の異なる結晶形態の化合物（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンが現在同定されている。これらの異なる結晶形態のうち、最も好ましいものは、他の結晶形態または非晶形態と比較して、最も低い不純物含有量、最も一貫性のある製品品質、色、分解速度、および取扱い易さを含む最も一貫性のある物理的特徴、ならびに最も優れた長期保存性を有する、抗菌、抗真菌薬を提供する。
従って、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの様々な結晶形態を同定、獲得、および精製する方法に関する。これらの結晶形態、つまり形態Ｉ〜ＶＩは、６種類の異なる結晶形として同定された。結晶化の研究中に生成されたこれらの結晶形態のある物理的特徴は以下の通りである。
形態Ｉ：一般的には、超臨界ＣＯ２結晶化条件を使用して非晶形態を結晶化することにより得られる。この形態は、特有のＸＲＰＤパターン、特有のＩＲパターン、および特有のＤＳＣプロファイルを示す。
形態ＩＩ：一般的には、超臨界ＣＯ２結晶化条件を使用して非晶形態を結晶化することにより得られる。この形態は、特有のＸＲＰＤパターン、特有のＩＲパターン、および特有のＤＳＣプロファイルを示す。
形態ＩＩＩ：一般的には、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルの組合せ等の様々な溶媒を使用して、標準的な結晶化条件下で得られる。この形態は、特有のＸＲＰＤパターン、特有のＩＲパターン、および、約９９℃に強い吸熱ピークの開始を有するＤＳＣプロファイルを示す。３０℃／６５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨにおける６ヶ月間の保存後でも、形態ＩＩＩの分解生成物は検出されなかった。
形態ＩＶ：一般的には、まず任意の形態をエタノールに溶解し、次いでこの溶液を水に懸濁させてある期間撹拌することにより得られる。この形態は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態または形態ＩＩＩまたはＶＩから、長期間保存した後、例えば４０℃、７５％ＲＨで３ヶ月保存した後に直接得ることができるが、これはその形態の全てではないが一部が形態ＩＶに変換するためである。この形態は、特有のＸＲＰＤパターン、特有のＩＲパターン、および、約１２１℃に強い吸熱ピークの開始を有するＤＳＣプロファイルを示す。
形態Ｖ： 一般的には、まず非晶形態を酢酸エチルに溶解し、次いでこの溶液にヘキサンを加えることにより、一般的には標準的な結晶化条件下で得られる。次いで任意選択でジエチルエーテルを加えてもよい。この形態は、特有のＸＲＰＤパターン、特有のＩＲパターン、および、約１０８℃に強い吸熱ピークの開始を有するＤＳＣプロファイルを示す。形態Ｖは、約２重量％から約７重量％の間の酢酸エチル、および約０．重量％から約２．５重量％の間のヘキサンを含む結晶層として最も良く特徴付けることができる。
形態ＶＩ： 一般的には、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを水性エタノール中でスラリー化するか、または播種された飽和水性エタノール溶液を徐々に冷却することにより得られる。この形態は、スラリーが（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの他の任意の形態、例えば非晶形態、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、またはこれらの組み合わせを含む場合に得ることができる。４５℃における形態ＩＩＩスラリーの形態ＶＩへの完全な変換は、エタノール−水（１：９）中で３時間後に見られた。形態ＩＩＩおよび／またはＶが生成されないことを確実とするために、形態ＶＩの調製には高い水分活性が好ましい。この形態は、特有のＸＲＰＤパターン、特有のＩＲパターン、および、約１０２℃から１０８℃の範囲に強い吸熱ピークの開始を有するＤＳＣプロファイルを示す。形態ＶＩは、非吸湿性の一水和物として最も良く特徴付けることができる。
純度
本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋および／または単離された結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩを企図する。この点において、本発明の主題は、本明細書で別段に指定されているものを除き、重量％に基づき、非晶形態およびいかなる残留溶媒をも含んでいない、これらの結晶形態のそれぞれを企図する。好適な実施形態において、本発明の主題は、特に、本明細書で別段に示されているものを除き、いかなる残留溶媒をも含まないこれらの結晶形態のそれぞれを企図する。上記にもかかわらず、本明細書において企図される結晶形態は、水和した形態であってもよく、従ってある量の水を含んでもよい。この点における好適な実施形態において、結晶形態は、約１０％以下の水を含む水和物として形成されてもよい。代替の好適な実施形態において、本発明の主題は、他の結晶形態をさらに実質的に含まないこれらの結晶形態のそれぞれを企図する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの異なる結晶形態または非晶形態を有する。
他の好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、Ｘ線粉末回折により決定される、少なくとも９０％の純度を有する。
他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、約１０重量％未満の残留溶媒を有する。
さらに他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、約２５℃、６０％のＨＲ（相対湿度）において、少なくとも６ヶ月間の保存安定性を有する。
例えば、本発明の主題は、いかなる残留溶媒および（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、いかなる残留溶媒および（１Ｒ．２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩ、いかなる残留溶媒および（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩ、いかなる残留溶媒および（１Ｒ．２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶ、いかなる残留溶媒および（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖ、ならびに、いかなる残留溶媒および（１Ｒ．２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを企図する。従って、本発明の主題は、Ｘ線粉末回折により決定される少なくとも９０％の純度を有するこれらの結晶形態のそれぞれを企図する。
代替例において、本発明の主題は、重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩをも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩをも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩ、重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩをも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩ、重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩをも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶ、重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩをも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖ、ならびに、重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２．４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶをも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩをさらに企図する。
好適な実施形態において、本発明の主題は、いかなる残留溶媒および（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき決定される、約７重量％未満の、またはＸ線粉末回折により決定される９３％の純度を有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれを企図する。この点における代替の好適な実施形態において、本発明の主題は、重量％に基づき決定される、約７重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの他の結晶形態をも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれを企図する。
特に好適な実施形態において、本発明の主題は、いかなる残留溶媒および（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態も、重量％に基づき約５重量％未満の、またはＸ線粉末回折により決定される９５％の純度を有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれを企図する。この点における代替の好適な実施形態において、本発明の主題は、重量％に基づき決定される、約５重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの他の結晶形態をも有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれを企図する。
他の好適な実施形態において、本発明の主題は、いかなる残留溶媒も約１０重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれを企図する。この点におけるさらなる好適な実施形態において、本発明の主題は、いかなる残留溶媒も７重量％未満、より好ましくは５重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのそれぞれを企図する。この点における他のさらなる好適な実施形態において、本発明の主題は、いかなる残留溶媒も７重量％未満、より好ましくは５重量％未満の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを企図する。最も好適な実施形態において、残留溶媒を含まない結晶形態は結晶形態ＶＩである。上記にもかかわらず、本明細書において企図される形態ＶＩは、一水和形態であり、従ってある量の水を含む。この点における好適な実施形態において、形態ＶＩは約４％の水を含む一水和物である。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、約２．７２、３．７４、４．０８、４．１１、４．１５、４．１７、５．３１、５．７３、５．８３、６．２２、６．２８、６．３５、７．５、７．７７、７．９６、７．９８、８．１５、８．２２、８．３３、８．３５、８．３７、８．８０、９．０１、９．３９、９．６１、１０．１、１１．１６、１１．２５、１１．２９、１１．３５、１１．４、１１．４７、１１．６１、１１．６６、１１．７、１２．１、１２．４１、１２．４４、１２．４９、１２．５７、１２．６、１３．０６、１３．０９、１３．１５、１３．２１、１３．２９、１３．３、１３．３４、１３．６２、１３．６４、１４．１１、１４．３３、１４．３４、１４．４１、１４．４２、１４．４３、１４．５、１４．５２、１４．６８、１４．８９、１４．９３、１４．９８、１５．０、１５．０９、１５．４３、１５．５７、１５．７、１５．７４、１５．９３、１５．９５、１６．０、１６．３５、１６．６、１６．６８、１６．７４、１６．７７、１６．９０、１６．９８、１７．０、１７．２１、１７．２７、１７．３、１７．４、１７．４９、１７．５６、１７．５７、１７．６３、１７．７１、１７．９１、１８．２５、１８．６６、１８．７４、１８．７９、１８．８、１８．８２、１８．８６、１８．９、１９．２、１９．３０、１９．３２、１９．３７、１９．７、２０．３６、２０．４３、２０．８５、２０．８８、２１．０８、２１．１、２１．４７、２１．７８、２１．７９、２１．８８、２２．１２、２２．２７、２２．３、２２．３１、２２．４９、２２．６２、２２．８２、２２．８８、２３．２０、２３．５８、２３．６４、２３．８２、２３．８４、２３．８６、２３．９、２４．２、２４．２６、２４．６３、２４．７８、２４．８、２５．０２、２５．１１、２５．２、２５．３、２５．３２、２５．７、２５．９５、２６、２６．０３、２６．２、２６．６５、２６．７、２６．７４、２６．７７、２６．８３、２６．８６、２７．０４、２７．１２、２７．２１、２７．２５、２７．３５、２７．４４、２７．６、２８．００、
２８．４３、２８．５、２８．５７、２８．６、２８．７４、２８．９、２８．９６、２８．９８、２９．０５、２９．１１、２９．１６、２９．３、２９．３８、２９．４１、２９．７、２９．８１、２９．９７、３０．０、３０．０７、３０．１３、３０．１４、３０．５、３０．７３、３０．７５、３０．８、３０．９１、３０．９８、３１．３、３１．３５、３１．３５、３１．５８、３１．７８、３２．０５、３２．３６、３２．４１、３３．３、３３．４８、３３．６１、３３．６３、３３．７、３３．９、３４．３、３４．３５、３４．６２、３４．９４、３５．０、３５．５、３６．５、３６．７、３７．４、３９．５、４５．２８、４６．１、４８．８７、および５５．０２＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される、少なくとも１つ、より好ましくは少なくとも３つ、最も好ましくは少なくとも５つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、約４．０８、４．１１、４．１５、４．１７、５．７３、５．８３、６．２２、６．２８、６．３５、７．５、７．７７、７．９６、７．９８、８．１５、８．２２、８．３３、８．３５、８．３７、８．８、９．３９、９．６１、１０．１、１１．１６、１１．２５、１１．２９、１１．３５、１１．４、１１．４７、１１．６６、１１．７、１２．４１、１２．４４、１２．４９、１２．５７、１２．６、１３．０９、１３．１５、１３．２９、１３．６２、１３．６４、１４．３４、１４．４１、１４．４２、１４．５、１４．８９、１４．９８、１５．５７、１５．９５、１６．０、１６．７４、１６．７７、１６．９、１７．４９、１７．５６、１７．５７、１７．６３、１８．６６、１８．７４、１８．７９、１８．８６、１８．９、２０．８５、２１．０８、２１．２、２１．２、２１．２、２３．８２、２３．８４、２３．８６、２４．７８、２４．８、２５．３、２５．１１、２５．２、２５．３２、２５．７、２６．６５、２６．８３、２７．０４、２７．１２、２７．３５、２７．４４、および３０．１３＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される、少なくとも１つ、より好ましくは少なくとも３つ、最も好ましくは少なくとも５つの２θ位置を含む特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。他の好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち４つ以上を有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、１７２３．８、１６７７．０、１６７６．０、１６７３．３、１６７１．０、１６０７、１６０１．０、１６００．０、１５９９．０、１５５７．５、１５５５、１５０３．３、１５０１．２、１４９９．４、１４９８．８、１４９８．３、１４６８、１４６２．７、１４６２．６、１４６２．３、１４６２．２、１４０４．１、１４０３．９、１４０３．０、１４０２．４、１４００、１３６１、１３１９．８、１３１９．４、１３１８．４、１３１８．２、１３１８．０、１３１６、１２８０、１２７４．４、１２７３．９、１２７２．５、１２７２．４、１２５４．９、１２５４．６、１２５４．１、１２５３．７、１２５３．０、１２１８、１２１０．２、１１７０．２、１１７０．０、１１６９．９、１１６５、１１３９．１、１１３９．０、１１３８．７、１１３８．０、１１３７．７、１１０２．７、１１０２．１、１１０２、１１０１．８、１１０１．６、１０６２．２、１０６１．８、１０６１．４、１０６０．７、１０６０．２、１０１６．４、１０１４、９７６、９６７．４、９６７．２、９６７．０、９６６．７、９３８、９３３．５、９３２．８、９３２．７、９３２．６、９０２．８、９０２．７、９０２．４、９０２．０、８５７．４、８５７．２、８５５．５、８４５．０、８０１．５、８０１．４、８０１．３、８０１．３、８０１．２、７８５．９、７８５．８、７８５．１、７８３．６、７８２．９、７６０、６９８、６９４．０、６９３．９、６９３．８、６９３．５、６７７．９、６７７．７、６７７．２、６６５．４、６６５．１、６６４．９、６６４．１、６６３．６、６３１．８、６３１．７、６３０．７、６３０．２、６３０．１、５３３．４、５３２．７、および４１１．６ｃｍ−１におけるスペクトル線の位置からなる群から選択される、少なくとも１つのスペクトル線の位置を含有し得る赤外線スペクトルパターンを有する。他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、上に特定された特有の赤外線スペクトルのピーク位置のうち少なくとも２つを有する赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる。さらに他の実施形態において、実質的に純粋な結晶形態は、上に特定された特有の赤外線スペクトルのピーク位置のうち少なくとも３つを有する赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる。さらなる実施形態において、実質的に純粋な結晶形態は、上に特定された特有の赤外線スペクトルのピーク位置のうち少なくとも４つを有する赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、（Ａ）約４．１１、８．２２、９．３９、１１．２９、１２．４１、１３．６２、１６．７４、１７．５７、１８．７９、２３．８２、および２５．２＋／−０．２の２θ位置、（Ｂ）約６．３５、７．９８、８．３７、１１．４、１１．７、１２．６、１３．１５、１４．４２、１４．９８、１６．７７、１７．５６、１８．８６、２１．０８、２３．８４、２５．３２、２６．８３、および２７．３５＋／−０．２の２θ位置、（Ｃ）約４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１５．５７、１７．６３、１８．６６、２０．８５、２６．６５、および２７．１２＋／−０．２の２θ位置、（Ｄ）約４．１５、７．５、８．３３、９．６１、１１．１６、１２．４９、１３．２９、１３．６４、１４．４１、１６．９０、１８．７４、２４．７８、および２５．１１＋／−０．２の２θ位置、（Ｅ）約４．１７、５．８３、６．２８、７．９６、８．３５、１１．３５、１１．６６、１２．５７、１４．３４、１４．８９、１５．９５、１６．７４、１７．４９、１８．９、２１．１、２３．８６、２５．３、２７．０４、２７．４４、および３０．１３＋／−０．２の２θ位置、ならびに（Ｆ）約２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｉは、約４．１１、８．２２、９．３９、１１．２９、１２．４１、１３．２１、１３．６２、１４．４３、１４．９３、１５．７、１６．７４、１７．３、１７．５７、１８．７９、２０．８８、２１．８８、２２．６２、２３．６４、２３．８２、２５．２、２６．７７、２７．２１、２８．５７、２９．１６、２９．９７、３０．７５、３１．３５、４５．２８、４８．８７、および５５．０２＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｉは、約４．１１、８．２２、９．３９、１１．２９、１２．４１、１３．６２、１６．７４、１７．５７、１８．７９、２３．８２、および２５．２＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態Ｉは、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち４つ以上を有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｉは、１６７３．３、１６００．０、１５５７．５、１５０１．２、１４６２．７、１４０３．９、１３１９．４、１２７３．９、１２５４．６、１１３９．０、１１０１．８、１０６１．８、９６７．２、９０２．７、８０１．３、７８３．６、６６４．１、および６３０．１ｃｍ−１のスペクトル線の位置からなる群から選択される、少なくとも１つのスペクトル線の位置を含有し得る赤外線スペクトルパターンを有する。
他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＩは、約２．７２、５．３１、６．３５、７．９８、８．３７、９．０１、１１．４、１１．７、１２．６、１３．１５、１４．４２、１４．９８、１５．９３、１６．７７、１７．５６、１７．９１、１８．８６、１９．３７、２１．０８、２１．７８、２２．３１、２２．８２、２３．８４、２５．３２、２６、２６．８３、２７．３５、２８．５、２８．９６、２９．３８、３０．１４、３１．５８、３２．４１、３３．６３、３４．９４、および４６．１＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＩは、約６．３５、７．９８、８．３７、１１．４、１１．７、１２．６、１３．１５、１４．４２、１４．９８、１６．７７、１７．５６、１８．８６、２１．０８、２３．８４、２５．３２、２６．８３、および２７．３５＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態ＩＩは、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち４つ以上を有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＩは、１６７７．０、１６００．０、１５５７．５、１４９８．８、１４６２．３、１３１８．２、１２７２．４、１２５３．０、１１７０．２、１１３７．７、１１０２．０、１０６０．７、９６７．０、９３２．６、９０２．０、８５７．２、８０１．３、７８５．１、６９３．５、６６４．９、および６３０．７ｃｍ−１のスペクトル線の位置からなる群から選択される、少なくとも１つのスペクトル線の位置を含有し得る赤外線スペクトルパターンを有する。
他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＩＩは、約４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１４．３３、１４．６８、１４．８９、１５．５７、１６．３５、１６．６８、１７．２７、１７．６３、１８．６６、１９．３２、２０．８５、２２．１２、２２．４９、２３．５８、２４．６３、２５．０２、２６．６５、２７．１２、２８．７４、２９．１１、２９．８１、３１．３５、および３３．４８＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＩＩは、約４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１５．５７、１７．６３、１８．６６、２０．８５、２６．６５、および２７．１２＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態ＩＩＩは、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち４つ以上を有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＩＩは、１６７７．０、１６００．０、１５５７．５、１４９８．３、１４６２．６、１４０３．０、１３１８．４、１２７２．５、１２５４．１、１１７０．０、１１３８．７、１１０１．６、１０６０．２、１０１６．４、９６６．７、９３２．７、９０２．４、８５５．５、８０１．５、７８５．８、６９４．０、６７７．９、６６５．４、６３１．７、５３２．７、および４１１．６ｃｍ−１のスペクトル線の位置からなる群から選択される、少なくとも１つのスペクトル線の位置を含有し得る赤外線スペクトルパターンを有する。
他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＶは、約３．７４、４．１５、７．５、８．３３、９．６１、１１．１６、１１．６１、１２．４９、１３．２９、１３．６４、１４．４１、１５．４３、１５．７４、１６．９０、１７．７１、１８．２５、１８．７４、１９．３０、２０．４３、２１．７８、２３．２０、２４．２６、２４．７８、２５．１１、２６．０３、２６．８６、２７．２５、２８．００、２９．０５、３０．０７、３０．９１、および３２．０５＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＶは、約４．１５、７．５、８．３３、９．６１、１１．１６、１２．４９、１３．２９、１３．６４、１４．４１、１６．９０、１８．７４、２４．７８、および２５．１１＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態ＩＶは、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち４つ以上を有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＩＶは、１６７１．０、１６０１．０、１５５７．５、１５０３．３、１４６２．７、１４０４．１、１３１９．８、１２７４．４、１２５４．９、１２１０．２、１１３９．１、１１０２．１、１０６２．２、９６７．４、９３３．５、９０２．８、８４５．０、８０１．４、７８２．９、６９３．８、６７７．７、６６３．６、および６３０．２ｃｍ−１のスペクトル線の位置からなる群から選択される、少なくとも１つのスペクトル線の位置を含有し得る赤外線スペクトルパターンを有する。
他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｖは、約４．１７、５．８３、６．２８、７．９６、８．３５、１１．３５、１１．６６、１２．５７、１３．０６、１３．３４、１４．１１、１４．３４、１４．５２、１４．８９、１５．０９、１５．９５、１６．７４、１６．９８、１７．２１、１７．４９、１７．９１、１８．８２、１８．９、２０．３６、２１．１、２１．４７、２１．７９、２２．２７、２２．８８、２３．８６、２５．３、２５．９５、２６．２、２６．７４、２７．０４、２７．４４、２８．４３、２８．９８、２９．４１、３０．１３、３０．７３、３０．９８、３１．７８、３２．３６、３３．６１、３３．９、３４．３５、および３４．６２＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｖは、約４．１７、５．８３、６．２８、７．９６、８．３５、１１．３５、１１．６６、１２．５７、１４．３４、１４．８９、１５．９５、１６．７４、１７．４９、１８．９、２１．１、２３．８６、２５．３、２７．０４、２７．４４、および３０．１３＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態Ｖは、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち４つ以上を有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｖは、１７２３．８、１６７６．０、１５９９．０、１５５７．５、１４９９．４、１４６２．２、１４０２．４、１３１８．０、１２７２．４、１２５３．７、１１６９．９、１１３８．０、１１０２．７、１０６１．４、９６７．２、９３２．８、９０２．０、８５７．４、８０１．２、７８５．９、６９３．９、６７７．２、６６５．１、６３１．８、および５３３．４ｃｍ−１のスペクトル線の位置からなる群から選択される、少なくとも１つのスペクトル線の位置を含有し得る赤外線スペクトルパターンを有する。
他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、約１０．１、１２．１、１３．３、１４．５、１５．０、１６．０、１６．６、１７．０、１７．４、１８．８、１９．２、１９．７、２１．１、２２．３、２３．９、２４．２、２４．８、２５．７、２６．７、２７．６、２８．６、２８．９、２９．３、２９．７、３０．０、３０．５、３０．８、３１．３、３３．３、３３．７、３４．３、３５．０、３５．５、３６．５、３６．７、３７．４、および３９．５＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、上に特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、約１０．１、１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含有し得る特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。さらなる好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、（Ｆ１）約１０．１、１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置、（Ｆ２）約１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置、（Ｆ３）約２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置、ならびに（Ｆ４）約１０．１＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態ＶＩは、１６０７、１５５５、１４６８、１４００、１３６１、１３１６、１２８０、１２１８、１１６５、１１０２、１０１４、９７６、９３８、７６０、および６９８ｃｍ−１のスペクトル線の位置からなる群から選択される、少なくとも１つのスペクトル線の位置を含有し得る赤外線スペクトルパターンを有する。
他の好適な実施形態において、結晶形は、本明細書において開示されるいずれかの実施形態で特定されるＸＲＰＤピークの２つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、本明細書において開示されるいずれかの実施形態で特定されたＸＲＰＤピークのうち３つ以上を有する。さらなる実施形態において、結晶形は、本明細書において開示されるいずれかの実施形態で特定されたＸＲＰＤピークのうち４つ以上を有する。
他の実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、図１、図４、図７、図１０、図１３、および図１６からなる群から選択される図に示されるものに実質的に類似したＸ線粉末回折パターン、図３、図６、図９、図１２、図１５、図１８ａ、図１８ｂ、および図１８ｃからなる群から選択される図に示されるものに実質的に類似した示差走査熱量測定サーモグラム、または、図１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、および１７ｄからなる群から選択される図に示されるものに実質的に類似した赤外線スペクトル、の特性のうちの少なくとも１つにより特徴付けられる。
好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態は、約１０２℃で大きな吸熱を示し、約８７℃に開始温度を有する、示差走査熱量測定サーモグラム、または、１６０７、１５５５、１４６８、１４００、１３６１、１３１６、１２８０、１２１８、１１６５、１１０２、１０１４、９７６、９３８、７６０、および６９８ｃｍ−１に特有の赤外線スペクトルのピーク位置を有する赤外線スペクトル、の特性のうちの少なくとも１つにより特徴付けられる。１つの好適な実施形態では、実質的に純粋な結晶形態は、１６０７、１５５５、１４６８、１４００、１３６１、１３１６、１２８０、１２１８、１１６５、１１０２、１０１４、９７６、９３８、７６０、および６９８ｃｍ−１の特有の赤外線のピーク位置のうち少なくとも２つを有する赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる。他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態は、特有の赤外線スペクトルのピーク位置のうち少なくとも３つを有する赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる。さらに他の好適な実施形態において、実質的に純粋な結晶形態は、特有の赤外線スペクトルのピーク位置のうち少なくとも４つを有する赤外線スペクトルを有するものとして特徴付けられる。
特に好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、約２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２に特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の２θ位置を有する、実質的に純粋な結晶形態ＶＩを企図する。他の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、約１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２に特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の２θ位置を有する、実質的に純粋な結晶形態ＶＩを企図する。さらなる好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、約１０．１、１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２に特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の２θ位置を有する、実質的に純粋な結晶形態ＶＩを企図する。さらなる好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、約１０．１＋／−０．２に特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の２θ位置を有する、実質的に純粋な結晶形態ＶＩを企図する。
特に好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、図１６に示されるものに実質的に類似したＸ線粉末回折パターン、図１８ａ、図１８ｂ、もしくは図１８ｃに示されるものに実質的に類似した示差走査熱量測定サーモグラム、または、図１７ａ、１７ｂ、もしくは１７ｃに示されるものと実質的に類似した赤外線スペクトル、の特性のうち少なくとも１つにより特徴付けられる、実質的に純粋な結晶形態ＶＩを企図する。
好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、融解により約１０２℃から１０８℃の範囲の温度で大きな吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴付けられる、実質的に純粋な結晶形態ＶＩを企図する。特に好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、融解により約１０２℃で大きな吸熱を示し、開始温度が約８７℃である示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴付けられる、実質的に純粋な結晶形態Ｖｌを企図する。
特に好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩは、１６０７、１５５５、１４６８、１４００、１３６１、１３１６、１２８０、１２１８、１１６５、１１０２、１０１４、９７６、９３８、７６０、および６９８ｃｍ−１に特有のフーリエ変換赤外線スペクトルのピーク位置を有する、実質的に純粋な結晶形態ＶＩを企図する。
さらに、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの分解生成物を実質的に含まない、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態を企図する。この点において、本発明の主題は、化合物の他の形態またはあらゆる分解生成物に関して９７％以上の純度を有する、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩをさらに企図する。
物理的特性
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩとして指定された（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの６つの結晶形態は、それぞれの特有のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（それぞれ図１、４、７、１０、１３、および１６を参照）、特有のＩＲスペクトル（それぞれ図２、５、８、１１、１４、および１７ａ〜ｃを参照）、または特有の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（それぞれ図３、６、９、１２、１５、および１８ａ〜ｃを参照）により互いに容易に区別されることが可能である。また、形態ＶＩは、その物理的構造および原子結合方向（図１９を参照）、およびａ、ｂ、およびｃ結晶軸（図２０、２１、２２、および２３を参照）に沿った形態ＶＩの結晶構造図により特徴付けられることが可能である。
形態Ｉ
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉは、その特有のＸＲＰＤパターンにより、部分的に同定された。形態ＩのＸＲＰＤパターンは、グラファイトの２次モノクロメータおよびシンチレーション検出器を有するＤ５０００ジーメンスＸ線回折上で測定された。陽極は銅であり（波長ＣｕＫα：１．５４１８３８オングストローム、Ｖ＝５０ｋＶ、ｌ＝２０ｍＡ）、大気温度は２１℃に保たれた。
形態Ｉに限った特有のＸＲＰＤパターンは、図１に表されるように観察された。この特定のパターンについて観察された特性２θおよび対応する強度は以下の表１に要約される。
Figure 2015193642
形態Ｉのこの特定のＸＲＰＤパターンについて観察された最も関連する２θ位置および対応する強度は、以下の表２に要約される。
Figure 2015193642
形態Ｉを一意に特徴付ける一連のＸＲＰＤピークは、約４．１１、８．２２、９．３９、１１．２９、１２．４１、１３．６２、１６．７４、１７．５７、１８．７９、２３．８２、および２５．２＋／−０．２で２θ位置を有する。
結晶形態Ｉの完全な赤外線（ＩＲ）スペクトルは、図２に示され、以下の表３に要約されるように特徴付けられる。本明細書で得られ、論考されたすべてのＩＲスペクトル分析は、特に説明がない限り、Ｂｏｍｅｍ ＢＭ−１００分光光度計上で生成された。
Figure 2015193642
形態Ｉは、図３に表されるように、ＤＳＣ分析を使用し、特有の吸熱ピークを有することが観察された。本明細書で得られたすべてのＤＳＣ分析は、特に説明がない限り、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ−２０機器で測定された。正確に計量された小さな穴を有するアルミ製の鍋に封入されたサンプル（それぞれ約１ｍｇ）は、走査周波数１０°／分で、窒素パージの下、４０〜１８０℃の温度範囲に渡って加熱された。装置は、（９９．９％純粋）インジウムで較正された。
形態ＩＩ
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩは、その特有のＸＲＰＤパターンにより同様に部分的に同定された。形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、グラファイトの２次モノクロメータおよびシンチレーション検出器を有するＤ５０００ジーメンスＸ線回折計上で測定された。陽極は銅であり（波長ＣｕＫα：１．５４１８３８オングストローム、Ｖ＝５０ｋＶ、Ｉ＝２０ｍＡ）、大気温度は２１℃に保たれた。
形態ＩＩに限った特有のＸＲＰＤパターンは、図４に表されるように観察された。この特定のパターンの観察された特有の２θ位置および対応する強度は以下の表４に要約される。
Figure 2015193642
形態ＩＩのこの特定のＸＲＰＤパターンについて観察された最も関連する２θ位置および対応する強度は、以下の表５に要約される。
Figure 2015193642
形態ＩＩを一意に特徴付ける一連のＸＲＰＤピークは、約６．３５、７．９８、８．３７、１１．４、１１．７、１２．６、１３．１５、１４．４２、１４．９８、１６．７７、１７．５６、１８．８６、２１．０８、２３．８４、２５．３２、２６．８３、および２７．３５＋／−０．２で２θ位置を有する。
結晶形態ＩＩの完全な赤外線スペクトルは図５に示され、以下の表６に要約されるように特徴付けられる。
Figure 2015193642
形態ＩＩは、図６に示されるようにＤＳＣ分析を使用し、特有の吸熱ピークを有することが、さらに観察された。
形態ＩＩＩ
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩは、その特有のＸＲＰＤパターンにより、部分的に同定された。形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、θ／２θゴニオメータを装備したＰｈｉｌｉｐｓＸ’Ｐｅｒｔ回折、５０ｋＶおよび４０ｍＡ（ＣｕＫα放射、λ＝１．５４１９オングストローム）で稼動するＣｕチューブ、発散スリット＝１／４°、ソーラスリット＝０．０４ラド、抗散乱スリット＝１／４°、受光スリット＝０．１０ｍｍ、および２次湾曲グラファイトモノクロメータを使用し、室温で測定された。データは、ステップサイズ＝０．０２°およびステップごとの時間＝２０秒で、ステップ走査技術を使用し、２〜３５°の範囲の２θで収集された。
形態ＩＩＩに限った特有のＸＲＰＤパターンは、図７に表されるように観察された。この特定のパターンについて観察された特有の２θ位置および対応する強度は、以下の表７に要約される。
Figure 2015193642
形態ＩＩＩのこの特定のＸＲＰＤパターンについて観察された最も関連する２θ位置および対応する強度は、以下の表８に要約される。
Figure 2015193642
形態ＩＩＩを一意に特徴付ける一連のＸＲＰＤピークは、約４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１５．５７、１７．６３、１８．６６、２０．８５、２６．６５、および２７．１２＋／−０．２で２θ位置を有する。
結晶形態ＩＩＩの完全な赤外線スペクトルは、図８に示され、以下の表９に要約されるように特徴付けられる。
Figure 2015193642
形態ＩＩＩは、図９に表されるように、ＤＳＣ分析を使用し、約９９＋／−５℃で観察される特性吸熱ピーク開始を有することが、さらに観察された。
形態ＩＶ
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶは、その特有のＸＲＰＤパターンにより同様に部分的に同定された。形態ＩＶのＸＲＰＤパターンは、θ／２θゴニオメータを装備したＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計、５０ｋＶおよび４０ｍＡ（ＣｕＫα放射、λ＝１．５４１９オングストローム）で稼動するＣｕチューブ、発散スリット＝１／４°、ソーラスリット＝０．０４ラド、抗散乱スリット＝１／４°、受光スリット＝０．１０ｍｍ、および次湾曲グファファイトモノクロメータを使用し、室温で測定された。データは、ステップサイズ＝０．０２°およびステップごとの時間＝２０秒で、ステップ走査技術を使用し、２〜３５°の範囲の２θで収集された。
形態ＩＶに限った特有のＸＲＰＤパターンは、図１０に表されるように観察された。この特定のパターンについて観察された特有の２θ位置および対応する強度は、以下の表１０に要約される。
Figure 2015193642
形態ＩＶのこの特定のＸＲＰＤパターンについて観察された最も関連するθ位置および対応する強度は、以下の表１１に要約される。
Figure 2015193642
形態ＩＶを一意に特徴付ける一連のＸＲＰＤピークは、約４．１５、７．５、８．３３、９．６１、１１．１６、１２．４９、１３．２９、１３．６４、１４．４１、１６．９０、１８．７４、２４．７８、および２５．１１＋／−０．２で２θ位置を有する。
結晶形態ＩＶの完全な赤外線スペクトルは図１１に示され、以下の表１２に要約されるように特徴付けられる。
Figure 2015193642
形態ＩＶは、図１２に表されるように、ＤＳＣ分析を使用し、約１２１＋／−５℃で観察される特有の吸熱ピーク開始を有することが、さらに観察された。
形態Ｖ
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖは、その特有のＸＲＰＤパターンにより同様に部分的に同定された。形態ＶのＸＲＰＤパターンは、θ／２θゴニオメータを装備したＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計、５０ｋＶおよび４０ｍＡ（ＣｕＫα放射、λ＝１．５４１９オングストローム）で稼動するＣｕチューブ、発散スリット＝１／４°、ソーラスリット＝０．０４ラド、抗散乱スリット＝１／４°、受光スリット＝０．１０ｍｍ、および次湾曲グファファイトモノクロメータを使用し、室温で測定された。データは、ステップサイズ＝０．０２°およびステップごとの時間＝２０秒で、ステップ走査技術を使用し、２〜３５°の範囲の２θで収集された。
形態Ｖに限った特有のＸＲＰＤパターンは、図１３に表されるように観察された。この特定のパターンについて観察された特有の２θ位置および対応する強度は以下の表１３に要約される。
Figure 2015193642
Figure 2015193642
形態Ｖのこの特定のＸＲＰＤパターンについて観察された最も関連する２θ位置および対応する強度は、以下の表１４に要約される。
Figure 2015193642
形態Ｖを一意に特徴付ける一連のＸＲＰＤピークは、約４．１７、５．８３、６．２８、７．９６、８．３５、１１．３５、１１．６６、１２．５７、１４．３４、１４．８９、１５．９５、１６．７４、１７．４９、１８．９、２１．１、２３．８６、２５．３、２７．０４、２７．４４、および３０．１３＋／−０．２で２θ位置を有する。
結晶形態Ｖの完全な赤外線スペクトルは、図１４に示され、以下の表１５に要約されるように特徴付けられる。
Figure 2015193642
形態Ｖは、図１５に表されるように、ＤＳＣ分析を使用し、約１０８＋／−５℃で観察される特有の吸熱ピーク開始を有することが、さらに観察された。
形態ＶＩ
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩは、その特特有のＸＲＰＤパターンにより同様に部分的に同定された。形態ＶＩを分析するための最適なＸＲＰＤ方法は、以下に示すｔ方法を使用し、毛細血管（Ｉｎｅｌ）を回転するステップ（１）、または以下に示すａ方法を使用し、均一なサンプル（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を回転するステップ（２）のいずれかを課すことが可能である。図１６は、以下の方法（１）を使用して得られる。
（１）形態ＶＩのＸＲＰＤパターンは、１２０°の２θ範囲を有するＣＰＳ（湾曲位置敏感型）検出器を装備したＩｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を使用し、測定された。リアルタイムデータは、Ｃｕ−Ｋα放射を使用し、収集された。チューブ電流およびアンペアは、それぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定された。モノクロメータスリットは、１６０μｍで５ｍｍに設定された。パターンは、２．５〜４０°２θから表示される。サンプルは、薄壁のガラス製毛細管へ充填することにより分析用に調製された。各毛細管は、データ取得の間に毛細管の回転を可能にするようにモーターのついた、ゴニオメータ先端上に取付けられた。サンプルは、３００秒間分析された。機器較正は、シリコン参照基準を使用して行われた。
（２）代替として、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析が、ＣｕＫα放射を使用するＳｈｉｍａｄｚｕＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折を使用し、行われた。機器は、ロングファインフォーカスＸ線チューブが装備された。チューブ電流およびアンペアは、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定された。発散スリットおよび散乱スリットは、１°に設定され、受光スリットは０．１５ｍｍに設定された。回折放射は、ＮａＩシンチレーション検出器により検出された。２．５から４０°２θまでの１°／分（０．４秒／０．０２ｏステップ）でのθ〜２θ連続読み取りが使用された。サンプルは、２５ｒｐｍの速度で回転された。シリコン基準が、機器整合を調べるために検査された。データは、ＸＲＤ−６１００／７０００ ｖ．５．０を使用し、収集され、分析された。サンプルは、シリコンウェルを有するアルミ容器に置かれ、分析用に調製された。
形態ＶＩに限った特有のＸＲＰＤパターンは、図１６に表されるように、上記の方法（１）を使用し観察された。この特定のパターンについて観察された特性２θ位置および対応する強度は以下の表１６に要約される。
Figure 2015193642
形態ＶＩのこの特定のＸＲＰＤパターンについて観察された最も関連する２θ位置および対応する強度は、以下の表１７に要約される。
Figure 2015193642
形態ＶＩを一意に特徴付ける第１の一連のＸＲＰＤピークは、約２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２で２θ位置を有する。形態ＶＩを一意に特徴付ける第２の一連のＸＲＰＤピークは、１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２で２θ位置を有する。形態ＶＩを一意に特徴付ける第３の一連のＸＲＰＤピークは、約１０．１、１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２で２θ位置を有する。形態ＶＩを一意に特徴付ける第４の一連のＸＲＰＤピークは、約１０．１＋／−０．２で２θ位置を有する。
赤外線スペクトルは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ源、拡張範囲カリウム臭化物（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ８６０(登録商標)フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）上で得られた。拡散反射装置用の付属品（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ(登録商標)，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）は、サンプリングに使用された。各スペクトルは、２ｃｍ−１のスペクトル解像度で収集された２５６の同時スキャンを表す。サンプル調製は、サンプルを１３ｍｍ直径のカップに置き、すりガラススライドで物質を平らにするステップから成る。背景データセットは、所定の位置のアライメントミラーで得られた。ログ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、互いに対するこれら２つのデータセットの比率を取得することにより得られた。波長較正は、スチレン樹脂を使用して行われた。
結晶形態ＶＩの赤外線スペクトルは図１７ａ〜ｃに示され、以下の表１８に要約されるように特徴付けられる。
Figure 2015193642
形態ＶＩは、図１８ａ〜ｃに表されるように、ＤＳＣ分析を使用し、約１０２から約１０８＋／−５℃範囲で観察される特有の吸熱ピーク開始を有することが、さらに観察された。
また、高温顕微鏡分析を以下のように形態ＶＩに行った。形態ＶＩのサンプルは、ガラスぶたの縁の間に挟まれ、ホットステージ上に置かれた。サンプルは、制御された速度で加熱され、交差偏光を有する顕微鏡を使用し、視覚的に観察された。サンプルの視覚的変化が記録された。形態ＶＩの溶解温度は、１００〜１０３℃であり、１５４℃ではさらなる変化は見られなかった。
Ｌｅｉｃａ ＤＭＬＰ顕微鏡に取付けたＬｉｎｋａｍホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を使用し、高温顕微鏡法（ＨＳＭ）を行った。サンプルは、交差偏光を使用し、観察された。画像は、ＳＰＯＴソフトウェアｖ．４．５．９を有するＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔ（登録商標）カラーデジタルカメラを使用し、捕捉された。ホットステージはＵＳＰ溶解点基準を使用し、較正された。
形態ＶＩの構造決定
形態ＶＩの構造を決定するための結晶データおよびデータ収集パラメータが提供され（表１９）、位置的パラメータおよびその推定の標準偏差（表２０）、異方性温度因子の係数（表２１）、結合距離（表２２）、結合角度（表２３）、ねじれ角（表２４）、および水素結合距離ならびに角度（表２５）が計算された。
データ収集
Ｃ２０Ｈ１６ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ２の無色針で、水（Ｈ２Ｏ）を１：１のエタノール−水スラリーから分離し、単結晶Ｘ線回折により構造が測定された。およそ０．４５×０．１３×０．１３ｍｍの寸法を有する針を、無作為な配向でグラスファイバー上に乗せた。予備試験およびデータ収集を、黒鉛結晶を装備したＮｏｎｉｕｓ ＫａｐｐａＣＣＤ上のＭｏＫα放射（λ＝０．７１０７３オングストローム）、入射ビームモノクロメータを使用して行った。
データ収集のためのセル定数は、３＜θ＜２５°の範囲で６９３７の反射光の設定角度を使用し、最小二乗法から得られた。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｚ．ＯｔｗｉｎｏｗｓｋｉおよびＷ． Ｍｉｎｏｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２７６．３０７，１９９７、参照することにより、その内容全体が本明細書に組み込まれる）からの微細モザイク性は、１．２４°であり、低い結晶品質を示す。空間群は、ＸＰＲＥＰプログラム（ＸＰＲＥＰ ｉｎ ＳＨＥＬＸＴＬ ｖｅｒｓｉｏｎ ６．１２，Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ，２００２、プログラムの内容、およびプログラムの使用者マニュアルは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）により、決定された。ｈ００ ｈ＝２ｎ、０ｋ０ ｋ＝２ｎ、００ｌ ｌ＝２ｎの系統的存在から、およびそれに続く最小二乗法精密化から、空間群はＰ２１２１２１（Ｎｏ．１９）と決定された。
データは、１５０Ｋの温度で収集された。データは、５０．１°の最大２θに対して収集された。
データ整理
合計６９３７の反射光が収集され、そのうち３５１６は特有であった。フレームは、ＤＥＮＺＯ−ＳＭＮ（Ｚ．ＯｔｗｉｎｏｗｓｋｉおよびＷ． Ｍｉｎｏｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２７６，３０７，１９９７）で統合された。
Ｌｏｒｅｎｔｚおよび偏光補正が、データに適用された。線吸収係数は、Ｍｏ Ｋα放射について２．３／ｃｍである。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｚ．ＯｔｗｉｎｏｗｓｋｉおよびＷ． Ｍｉｎｏｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２７６，３０７，１９９７）を使用する実験的吸収補正が適用された。透過係数は、０．９３４から０．９７０の範囲であった。等価反射の強度は、平均化された。平均化の一致係数は、強度に基づき、１４．２％であった。
構造解および精密化
構造は、ＳＩＲ２００４（Ｍ．Ｃ．Ｂｕｒｌａ，Ｒ．Ｃａｌｉａｎｄｒｏ，Ｍ．Ｃａｍａｌｌｉ，Ｂ．Ｃａｒｒｏｚｚｉｎｉ，Ｇ．Ｌ．Ｃａｓｃａｒａｎｏ，Ｌ．Ｄｅ Ｃａｒｏ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｇ．Ｐｏｌｉｄｏｒｉ，およびＲ．Ｓｐａｇｎａ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ，３８，３８１，２００５、参照することによりその内容全体が本明細書に組み込まれる）を使用し、直接法により解かれた。残存する原子は、その後の差フーリエ合成において位置づけられた。水素原子は、精密化に含まれたが、結合された原子に付加するように制限された。構造は、関数
Figure 2015193642
 を最小化することにより、全行列最小二乗法において精密化された。
重量ｗは、１／［σ２（Ｆｏ ２）＋１．９３２２Ｐ］として定義され、Ｐ＝（Ｆｏ ２＋２Ｆｃ ２）／３である。
散乱係数は「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ」（“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ”，Ｃ巻，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｕｔｒｅｃｈｔ，オランダ，１９９２，表４．２．６．８および６．１．１．４．、参照することによりその内容全体が本明細書に組み込まれる）から取得された。精密化において使用された３５１６の反射光のうち、Ｆｏ２＞２σ（Ｆｏ２）の２６５４の反射光のみ、Ｒ１の計算に使用された。精密化の最終周期は、２９３変数パラメータを含み、
Figure 2015193642
 の非加重および加重一致係数と収束した（最大パラメータシフトは、その推定標準偏差の０．０１倍より小さかった）。
単位重量の観察結果の標準偏差は、１．０９であった。最終の差フーリエにおいて最も高いピークは、０．２６ｅ／Ａ３の高さを有した。最小の負ピークは、−０．３０ｅ／Ａ３の高さであった。絶対構造の決定のための要素（Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ，Ａ３９．８７６，１９８３、参照することによりその内容全体が本明細書に組み込まれる）は、０．０２に精密化された。
精密化は、ＳＨＥＬＸ−９７（Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，ＳＨＥＬＸＬ９７．Ａ Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ．Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９７、プログラムの内容、およびプログラムの使用者マニュアルは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）を使用し、ＬＩＮＵＸ（登録商標） ＰＣで行われた。結晶図は、ＯＲＴＥＰ（Ｃ．Ｋ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＯＲＴＥＰＩＩ， Ｒｅｐｏｒｔ ＯＲＮＬ−５１３８，Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，テネシー州，米国，１９７６、報告書の内容、プログラム、およびプログラムの使用者マニュアルは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）およびＭｅｒｃｕｒｙ（Ｍｅｒｃｕｒｙ １．４．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，２００５、プログラム、およびプログラムの使用者マニュアルは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）のプログラムを使用してなされた。
斜方晶セルパラメータ、および計算された量は、ａ＝１２．０９６８（１５）オングストローム、ｂ＝１２．６２４５（１６）オングストローム、ｃ＝１３．３５２０（１９）オングストローム、α＝β＝γ＝９０°、Ｖ＝２０３９．１（５）（オングストローム）３であった。Ｚ＝４および式量＝４４９．８５ｇ／ｍｏｌについて、計算された密度は１．４７ｇ／ｃｍ３である。得られた構造の品質は、６．９％のＲ値によって示されるように、妥当であった。通常、２から６％の範囲のＲ値は、最も確実に決定される構造について引用される（Ｊ． Ｇｌｕｓｋｅｒ，Ｋ．Ｔｒｕｅｂｌｏｏｄ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｐｒｉｍｅｒ，第二版；Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５；ｐ．８７、参照することにより、書籍全体の内容が本明細書に組み込まれる）。
構造図および結晶構造図
形態ＶＩのＯＲＴＥＰ図は図１９に示される。図１９に示される非対称ユニットは、形態ＶＩの１つの分子および１つの水分子を含む。
ａ、ｂ、およびｃ結晶軸に沿って見た結晶構造図は、それぞれ図２０、図２１、および図２２に示される。隣接する形態ＶＩと水分子との間の水素結合は、三次元網目構造を生成する。水分子は、結晶学ａ軸と平行に走るチャネルに存在する（図２３）。結晶構造図は、Ｍｅｒｃｕｒｙモデル化ソフトウェアを使用し、作成された。水素結合は、波線で表される。
Figure 2015193642
 各上記文書の内容は、参照することにより本明細書に全体が組み込まれる。
Figure 2015193642
 星印のついた原子は等方的に精密化された
Figure 2015193642
Figure 2015193642
 異方性温度因子の形態は
Figure 2015193642
 であり、ａ＊、ｂ＊、およびｃ＊は、相互格子定数である。
Figure 2015193642
 括弧内の数は、最小有効数の推定の標準偏差である。
Figure 2015193642
 括弧内の数は、最小有効数の推定の標準偏差である。
Figure 2015193642
Figure 2015193642
Figure 2015193642
薬学的組成物
別の好適な実施形態において、本発明の主題は、抗菌的または抗真菌的に有効な量の、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩのいずれか、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは誘導体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物に関する。結晶形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態ＶＩは、この点において特に好ましい。形態ＶＩは、この点において最も好ましい。本発明の主題は、本明細書に記載の１つ以上の結晶形態を含むことも企図する。特に好適な実施形態において、これらの薬学的組成物は、少なくとも８５重量％、または他の形態の化合物および任意の残留溶媒が１５重量％より多くない純度を有する純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つを含む。さらに好適な実施形態において、これらの薬学的組成物は、少なくとも９０重量％の純度、最も好ましくは少なくとも９５重量％の純度を有する純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つを含む。別の好適な実施形態において、これらの薬学的組成物は、重量％ベースで、約８５％から９９．９９％の範囲の純度を有する純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩを含む。さらに好ましくは、前記組成物は、重量％ベースで、約９０％から９９．９９％の範囲の純度を有する結晶形態を含む。さらにより好ましくは、前記結晶形態は、重量％ベースで、約９３％から９９．９９％の範囲の純度を有する。またより好ましくは、前記組成物は、重量％ベースで、約９５％から９９．９９％の範囲の純度を有する結晶形態を含む。また、さらにより好ましくは、前記組成物は、重量％ベースで、約９７％から９９．９９％の範囲の純度を有する結晶形態を含む。これらの実施形態のうち、形態ＶＩを含む組成物が特に好ましい。
この点に関して、本明細書で使用される「薬学的に許容可能な担体」という語句は、特に説明がない限り、前記組成物の安定性、有効性を高めるのに効果的な量において、本明細書に説明の組成物の１つに存在する任意の不活性材料に言及する。前記薬学的に許容可能な担体の非限定的な例としては、希釈剤、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、懸濁化剤、平滑剤、免疫賦活剤、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）、到達システム、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、吸着剤、保存料、界面活性剤、着色剤、香味料、皮膚軟化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、硬水軟化剤、保湿剤、香料、安定剤、調整剤、キレート剤、甘味料、噴霧剤、凝固防止剤、粘度増加剤、可溶化剤、可塑剤、浸透促進剤、流動促進剤、被膜剤、賦形剤（ｆｉｌｌｅｒ）、コーティング剤、結合剤、酸化防止剤、硬化剤、湿潤剤、またはこれらの任意の混合物を含む。
本明細書に有用な担体は、ヒトまたは動物への投与に適した１つ以上の相溶性のある固体、または液体賦形剤、希釈剤、またはカプセル化された物質をさらに含み得る。
本明細書で使用される、生体適合性のある担体は、一般的な使用者環境において、薬学的組成物の効果を実質的に減少する、いかなる相互作用をも生じない組成物である。可能性のある薬学的な担体は、処置対象への投与に適したものとなるように、十分に低毒性のものでなくてはならない。
本明細書の担体としての役割を果たすことが可能である物質のある非限定的な例としては、糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポリオール、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リン酸緩衝液、ココアバター（坐剤の基剤）、乳化剤ならびに他の薬学的な剤形に使用される、他の非毒性の薬学的に相溶性の物質が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および潤滑剤、ならびに着色剤、香料添加剤、賦形剤、錠剤、安定剤、酸化防止剤、および保存料も存在することがあり得る。
あらゆる非毒性、不活性および有効な担体は、本明細書に企図する組成物を形成するために使用され得る。この点に関して、適した薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および希釈剤は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ．１３版，Ｂｕｄａｖａｒｉら編，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ． （２００１）、ｔｈｅ ＣＴＦＡ （Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ．１０版（２００４）、および“Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ”，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｉｉｇ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍに記載されるように当業者には既知であり、参照することによりこれらすべての内容全体が本明細書に組み込まれる。本発明の組成物に有用な好ましい薬学的に許容可能な賦形剤、担体、および希釈剤の例としては、蒸留水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Ｈａｎｋ溶液、およびＤＭＳＯを含む。
これらの付加的な不活性成分、ならびに効果的な製剤および投与手順は当業者には既知であり、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８版，Ｇｉｌｍａｎら編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９０）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ペンシルバニア州（１９９０）などの標準的なテキストブックに記載され、これらは共に、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
担体は、本明細書に記載の薬学的組成物の、全体で、約０．１％から約９９．９９９９９重量％を含み得る。
本明細書における好ましい組成物は、経口または局所組成物の形態であり得る。本明細書において企図される経口組成物は、錠剤、カプセル剤、軟質ゲル、硬質ゲル、溶液、懸濁液、粉末、分散顆粒、カプセル、これらの組合せ、または当技術分野に一般に既知である、他の任意の経口の薬学的剤形の形態をとり得る。
固体担体は、希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としての役割を果たし得る１つ以上の物質であることが可能であり、カプセル化された物質であることも可能である。粉末状では、担体は、活性化合物と共に混合物となる、微細に分割された固体であり得る。錠剤状では、活性化合物は、適した特性で必要な結合を有する担体と混合され、望ましい寸法および形状に圧縮され得る。適した固体担体の非限定的な例としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロース誘導体、低融点ワックス、ココアバター等を含む。
同様に、本明細書で企図する局所組成物は、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、エマルジョン、エアゾル、発泡体、ムース、シャンプー、爪マニキュア塗料、爪製品、膣用製品、これらの組合せ、または当技術分野に一般に既知である任意の他の局所的な薬学的投与薬形態の形態をとり得る。当業者に既知の他の薬学的および化粧用の処置用組成物としては、液体、香油を含み、本発明の主題の範囲内に含まれるとさらに企図される。さらに、本発明の主題は、塗布器をともなう任意のこれらの組成物の応用を企図する。この点に関して、有用なアプリケータの非限定的な例としては、綿撒糸、パッド、およびこれらの組合せを含む。さらに、本発明の主題は、任意のこれらの局所組成物が、使用単位として、５ｇ以下の局所組成物のパッケージで提供されることが可能であることを企図する。
水中油型または油中水型の様式、ならびに局所製剤のための基剤（媒介物または担体）などのエマルジョンは、活性材料の有効性を提供、および／または基剤の材料、または活性材料により生じるアレルギー性ならびに刺激性反応（例えば、接触性皮膚炎）を避けるように選択されることが可能である。
重症例において、本明細書の密閉療法が有効であり得る。処置部位を通気性の無い包帯剤で覆うことで、本明細書に記載の化合物および組成物の吸収性および効果を増し得る。クリームまたは軟膏は、密閉療法において、ローションよりも通常低刺激のため、通常、ポリエチレンフィルム（プラスチック家庭用ラップ）が、クリームまたは軟膏の上に一晩適用される。プラスチックテープは、薬剤で浸透されることが可能であり、隔絶された、難治性の病変の処置に特に便利であり、子供および（頻度は低いが）大人は、広い面積に渡る長期の密閉療法の後、下垂体および副腎抑制を経験する場合がある。
本明細書の組成物において有用であり得る適したゲル化剤としては、中性、アニオン性、およびカチオン性ポリマーならびにこれらの混合物などの水性ゲル化剤を含むが、これらに限定されない。前記例の組成物に有用であり得る例示的なポリマーとしては、カルボキシポリメチレンなどのカルボキシビニルポリマーを含む。好ましいゲル化剤は、Ｎｏｖｅｏｎ Ｉｎｃ．，オハイオ州、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄより入手可能である、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ブランドのポリマーである。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、高分子量、交差結合、アクリル酸基ポリマーである。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ホモポリマーは、アリルショ糖、またはアリルペンタエリスリトールと交差結合したアクリル酸のポリマーである。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）コポリマーは、アクリル酸のコポリマーであり、長鎖（Ｃ１０−Ｃ３０）アルキルアクリレートにより改変され、およびアリルペンタエリトリトールと交差結合される。
他の適したゲル化剤としては、アラビアゴム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、キサンタンゴム、セルロースガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体ポリマーを含む。
処置方法
他の好適な実施形態において、本発明の主題は、哺乳動物における細菌または真菌感染症または疾患を処置および／または予防する方法であって、必要とする哺乳動物に、有効な量の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を投与するステップを含む方法に関する。特に好適な実施形態において、これらの方法は、少なくとも８５重量％の純度、または化合物の他の形態およびいかなる残留溶媒を１５％以下有し、最も好ましくは少なくとも９０％の純度を有する、純粋な結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの使用を含む。特に好適な実施形態において、本結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩは、哺乳動物におけるシャーガス病を処置および／または予防する方法であって、必要とする哺乳動物に、有効な量の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を投与するステップを含む方法に使用可能である。結晶形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態ＶＩは、この点においてこれらの方法のいずれにおいても特に好ましい。この点では形態ＶＩが最も好ましい。また、本発明の主題は、本明細書に記載される処置方法のために、結晶形態のうちの１つ以上の組合せの使用も企図する。
他の好適な実施形態において、本処置方法は、患者の状態の改善、症状の低減、患者の様子の改善、またはそれらの組合せをもたらす。他の好適な実施形態において、本処置方法は、それを必要とする哺乳動物における細菌もしくは真菌感染症もしくは疾患を処置および／もしくは予防するための、または、シャーガス病を処置および／または予防するための薬剤の調製を目的とした、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の使用を含む。
好適な実施形態において、本組成物の投与は、投与される哺乳動物における細菌、好ましくは病原菌の数を減少させることができる。本組成物が作用することができる細菌は、菌類、黴、およびそれらの組合せからなる群から選択される。本組成物は、さらに、寄生虫クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）の感染症を処置することができる。
このような菌類の限定されない好適な例は、Ｐ． ｏｖａｌｅ、Ｐ． ｏｖｉｃｕｌａｒｅ、Ｍ． ｆｕｒｆｕｒ、Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｓ． ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ、Ｓ． ｓｈｅｎｋｉｉ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐ．、およびこれらの組合せからなる群から選択されるものである。
上述のＣａｎｄｉｄａ ｓｐ．の限定されない好適な例は、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ． ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ， ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ． ｇｕｉｌｌｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃ． ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるものである。
上述のＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐ．の限定されない好適な例は、Ｔ． ｒυｂｒｕｍ、Ｔ． ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ． ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ． ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、およびそれらの組合せよりなる群から選択されるものである。
上述のカビの限定されない好適な例は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．である。
上述のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．の限定されない好適な例は、Ａ． ｆｌａｖｕｓ、Ａ． ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ． ｎｉｇｅｒ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるものである。
本方法に従い、いくつかの特定の皮膚疾患も処置することもできる。これらの皮膚疾患のうちの例は、脂漏性皮膚炎、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ感染症、癜風、足白癬、股部白癬、体部白癬、皮膚カンジダ症、爪甲真菌症、およびそれらの組合せである。抗菌または抗真菌組成物により効果的に処置可能であるとして当業者に知られた他の皮膚疾患も、さらに本発明の主題の範囲内として企図される。
さらに、本方法は、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅおよびＰｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ等のＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ株に対する抗真菌活性を提供する。
この点において、本組成物は、特定の皮膚糸状菌Ｔｉｎｅａおよび／またはカンジダ菌の処置に特に効果的である。
併用療法
他の好適な実施形態において、本発明の好ましい組成物は、細菌または真菌感染症または疾患の処置におけるこれらの有効性を高めるために、追加の薬学的剤形と組み合わせて使用され得る。この点において、本発明の好ましい組成物は、他のいかなる細菌および／もしくは真菌感染症の処置に有効であるとして当業者に知られた薬学的剤形、ならびに／または、薬学的剤形をも含む投薬計画の一部として投与され得る。同様に、本明細書に特定されたもの以外の薬学的活性成分を、本発明の好ましい組成物に添加して、細菌および／または真菌感染症または疾患の処置におけるそれらの有効性を高めることができる。従って、この追加の薬学的活性成分または追加の薬学的剤形を、本明細書に記載される好ましい組成で、直接的または間接的に、および同時または順番に患者に投与することができる。
この点において、本明細書に記載の併用療法に有用なものとして、上述の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン以外の抗菌薬が追加で企図される。これらの他の抗菌薬に含まれるのは、イミダゾール、アリルアミン、トリアゾール、グルカン合成酵素阻害剤、キチン合成酵素阻害剤、ポリエン、グリセオフルビン、モルホリン誘導体、トリアジン、ピリミジン、他のいかなる抗菌アゾール、これらの薬学的に許容される塩または誘導体、およびこれらの組合せからなる群から選択されるものである。さらに、患者への投与後に有効であるとして当業者に知られた他の抗菌薬も、本発明の主題の範囲内で有効であるとして企図される。
好適な実施形態において、これらの他の抗菌薬は、アモロルフィン、アムホテリシンＢ、バシトラシン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、クロロキシン、シロフンギン、クロルダントイン、クロルテトラサイクリン、シクロピロクス、クリンダマイシン、クリオキノール、クロトリマゾール、エコナゾール、エルビオール、ファエリフンギン（ｆａｅｒｉｅｆｕｎｇｉｎ）、フェザチオン、フルコナゾール、フルシトシン、フンギマイシン、ゲンタマイシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ヘキシルレソルシノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、塩化メチルベンゼトニウム、ミコナゾール、ムピロシン、ナフチフィン、ニッコーマイシンＺ、ナイスタチン、ｌ−オフロキサシン、オキシコナゾール、オキシテトラサイクリン、フェノール、ポリミキシンＢ、ピリド［３，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン、ピロルニトリン、第４アンモニウム化合物、サリチル酸、サペルコナゾール、スルコナゾール、ティーツリー油、テルビナフィン、テルコナゾール、テトラサイクリン、チアベンダゾール、チクラトン、チオコナゾール、トルナフテート、トリアセチン、トリクロカーボン、トリクロサン、ウンデシレン酸、ボリコナゾール、亜鉛およびナトリウムピリチオン、これらの薬学的に許容される塩または誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである。本明細書では、上述の抗菌薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかの組合せも企図される。
この点における一実施形態においては、本発明の好ましい組成物および追加の薬学的剤形は、患者に同時に投与することができる。代替の実施形態において、本発明の好ましい組成物および追加の薬学的剤形の一方を朝に投与し、残りを晩に投与することができる。
他の好適な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする患者に複数の薬学的剤形で投与することができる。この併用療法は、細菌または真菌感染症または疾患の処置における本組成物の有効性を最大化することができる。この点における１つの好適な実施形態において、それぞれ（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＶＩを含む経口および局所用組成物を、細菌および／または真菌感染症または疾患に罹患した患者に、同時または順番に投与することができる。代替例において、経口および局所用組成物は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン化合物の異なる非晶質および／または結晶形態を含有し得る。
生成方法
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれは、個別の結晶形態を得るために個別の工程により調製され得る。
例えば、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩまたはＩＩを調製するための工程であって、
超臨界ＣＯ２結晶化条件を使用して、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態から、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩまたはＩＩを結晶化するステップを含む工程に関する。
同様に、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための工程であって、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、有機溶媒、特にエタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、ならびにエタノールおよび酢酸エチルの混合物からなる群から選択される有機溶媒中の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液から再結晶化するステップを含む工程に関する。最も好適な実施形態においては、有機溶媒はエタノールである。さらなる好適な実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは有機溶媒中の溶液を形成する。
さらに、溶液または懸濁液は、好ましくは少なくとも４０℃の温度で形成される。溶液または懸濁液は、次いで任意選択で約１０℃から約２０℃の温度に冷却することができる。従って、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと有機溶媒、特にエタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルの組合せからなる群から選択される有機溶媒、最も好ましくはエタノール、との反応生成物を含む、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態に関する。水を含む、または水を含まない２つ以上の有機溶媒の組合せもまた、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態の生成の目的に有用となり得ることが、当業者には理解されるであろう。この点における好適な実施形態において、水を含まない２つ以上の有機溶媒の組合せもまた、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態の生成のために有用となり得る。
この点におけるさらなる好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルの組合せからなる群から選択される溶媒に加えて溶液または懸濁液を形成するステップと、
上記溶液または懸濁液から、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを結晶化するステップと、を含む工程に関する。
この点における特に好適な実施形態において、溶媒に加えられる（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態である。さらに特に好適な実施形態において、溶媒はエタノールであり、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液を形成するために使用される。
さらに他の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルの組合せからなる群から選択される溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態ＩＩＩを乾燥させるステップと、を含む工程に関する。
好適な実施形態において、溶媒に加えられる（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態である。さらに、この点において、溶媒中の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、好ましくはまず濾過され、次いで溶媒含有量を減らすために真空下で約６５℃から約７５℃に加熱される。好適な実施形態において、溶媒中の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは約７０℃に加熱される。ここでもまた、この点において使用される最も好ましい溶媒はエタノールである。
代替の実施形態において、この工程は、形態ＩＩＩを結晶化する前に溶液を還流するステップをさらに含む。さらなる代替の実施形態において、この工程は、還流後に溶液を濾過する追加のステップを含む。
さらなる好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エタノール溶媒に加えて溶液または懸濁液を形成するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態ＩＩＩを乾燥させるステップと、を含む工程に関する。
同様に、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶを調製するための工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態を、約４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月間保存するステップと、
上記非晶質（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一部を、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶに変換するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態ＩＶを得るステップと、を含む工程に関する。
この点において、この工程は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態および形態ＩＶの両方の混合物をもたらす。
この点における他の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶを調製するための代替の工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをエタノールに溶解して溶液を形成するステップと、
前記溶液を水に加えて懸濁液を形成するステップと、
３０分を超える時間、懸濁液を撹拌するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶを得るステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態ＩＶを分離するステップと、を含む工程に関する。
この点における特に好適な実施形態において、溶媒に溶解される（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態である。しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンのいかなる形態も、この目的に適し得る。
この点において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態は、好ましくは、高温のエタノール、すなわち少なくとも４０℃の温度のエタノールに溶解される。次いでこの溶液を、好ましくは、約５℃から約１０℃の水に加えることができる。代替の実施形態において、溶液を室温で水に加えることができる。さらに、懸濁液は好ましくは少なくとも６時間撹拌される。この点における１つの好適な実施形態において、懸濁液は少なくとも１８時間撹拌される。この点における他の好適な実施形態において、懸濁液は、約２８℃の温度で、約４〜５時間撹拌される。
他の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖを調製するための工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを酢酸エチルに溶解して溶液を形成するステップと、
前記溶液にヘキサンを加えるステップと、
任意選択で、前記溶液にジエチルエーテルを加えるステップと、
上記溶液または懸濁液から、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｖを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態Ｖを分離するステップと、を含む工程に関する。
この点における特に好適な実施形態において、溶媒に溶解される（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態である。しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンのいかなる形態も、この目的に適し得る。
この点において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態は、好ましくは、高温の酢酸エチル、すなわち少なくとも４０℃の温度の酢酸エチルに溶解される。さらに、好ましくは、溶液をヘキサンの添加後に冷却することができる。
また、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程であって、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、有機溶媒および水中の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液から再結晶化するステップを含む工程にも関する。一実施形態においては、有機溶媒は極性溶媒である。好適な実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンからなる群から選択される。最も好適な実施形態においては、有機溶媒はエタノールである。水を含む２つ以上の有機溶媒の組合せもまた、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの生成のために有用となり得ることが、当業者には理解されるであろう。他の好適な実施形態において、エタノールは、エタノール：水の体積比が１：１から１：２０の範囲で水と共存する。他の好適な実施形態において、エタノールは、エタノール：水の体積比が１：４から１：１０の範囲で水と共存する。この点において、形態ＶＩを作製するための本工程におけるエタノールの使用は、任意選択でそれらの特定された有機溶媒のいずれかで置き換えることができる。さらなる好適な実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは有機溶媒中の溶液を形成する。
他の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程であって、
水性溶媒、ならびにエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンからなる群から選択される有機溶媒中の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液を形成するステップと、
上記溶液または懸濁液から、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＶＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む工程に関する。好適な実施形態においては、有機溶媒はエタノールである。
例えば体積比で１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９および１：２０等、広範なエタノール：水比が、形態ＶＩ固体の調製に有用となり得る。好適な実施形態において、水に対するエタノールの比は、体積比で１：１から１：２０の範囲である。他の好適な実施形態において、水に対するエタノールの比は、体積比で１：４から１：１０の範囲である。さらなる実施形態において、これらのエタノール：水比は、本明細書に記載される他の有機溶媒にも適用される。
他の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、水性エタノールに加えて溶液または懸濁液を形成するステップと、
上記溶液または懸濁液から、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む工程に関する。上記方法の好適な実施形態において、溶液または懸濁液は、約２５℃から約６５℃の温度で形成される。特に好適な実施形態において、溶液または懸濁液は、約４５℃の温度で形成される。上記方法の好適な実施形態において、水に対するエタノールの比は、体積比で１：１から１：２０の範囲である。他の好適な実施形態において、水に対するエタノールの比は、体積比で１：４から１：８の範囲である。
代替の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エタノールに加えて混合物を形成し、
前記混合物を水に加えて溶液または懸濁液を形成するステップと、
上記溶液または懸濁液から、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを結晶化するステップと、
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの上記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む工程に関する。特に好適な実施形態において、アルバコナゾールとエタノールの混合物は、エタノール中のアルバコナゾール溶液である。上記方法の好適な実施形態において、水に対するエタノールの比は、体積比で１：１から１：２０の範囲である。他の好適な実施形態において、水に対するエタノールの比は、体積比で１：４から１：８の範囲である。
上記方法、つまりアルバコナゾールをまずエタノールに加えて混合物を形成し、次いで前記混合物を水に加える工程の好適な実施形態において、この工程は、混合物を水に加える前にエタノール中のアルバコナゾール溶液または懸濁液を還流する追加のステップを企図する。代替の好適な実施形態において、この工程は、混合物を水に加える前に、エタノール中のアルバコナゾール溶液を濾過する追加のステップを企図する。
この点における他の好適な実施形態において、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）− オンのスラリーは、水性エタノール中の形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、非晶形態、またはこれらの組合せであってもよい。しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンのいかなる形態も、この目的に適し得る。
他の好適な実施形態において、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程であって、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エタノールおよび水中の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液から再結晶化するステップを含む工程に関する。好適な実施形態においては、エタノール混合物は溶液である。さらなる実施形態において、工程は、混合物を水に加える前に、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとエタノールの溶液または懸濁液を還流するステップをさらに含む。他のさらなる好適な実施形態において、工程は、混合物を水に加える前に、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとエタノールの溶液または懸濁液を濾過するステップをさらに含む。
形態ＶＩは、アルバコナゾールを水性エタノール中でスラリー化するか、または播種された飽和水性エタノール溶液を徐々に冷却することにより調製することができる。変換率を推定するために、形態ＩＩＩのスラリー実験を、４５℃、エタノール−水（１：９）、形態ＶＩの播種および一定量を周期的に除去する設定とした。約３時間後に除去された第１の一定量からの固体は、ＸＲＰＤ分析によると形態ＶＩのみで構成されていた。また、播種された水性エタノール中のアルバコナゾールの飽和溶液を冷却することにより、徐冷法も試みた。形態ＶＩの固体は、４１％の収率で単離された。
形態ＶＩを作製するための工程は、形態ＩＶを作製するための工程と類似していることにさらに留意されたい。両工程の実施形態は、同じかまたは類似したエタノール：水の比、ならびに同様の混合および撹拌方法を使用することができる。この点において、本明細書では、形態ＶＩを作製する１つの工程において、同じ水性溶媒−（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン混合物で開始した場合に、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンはまず結晶形態ＩＶを経てから形態ＶＩへと続く。一実施形態においては、形態ＩＶは形態ＶＩの生成における中間体であり、変換率は溶媒の比、温度、撹拌、および時間の関数である。一般に、撹拌時間が短く、撹拌温度が低いほど、形態ＩＶの形成に有利であり、一方撹拌時間が長く、撹拌温度が高いほど、形態ＶＩの形成に有利である。例えば、この点において、形態ＶＩは、水性エタノール中で、２２℃では約６時間の撹拌後に、また２８℃では約５時間の撹拌後に得ることができる。工程をより長く、例えば１８〜２４時間進行させることも可能であり、それでも形態ＶＩを得ることができる。溶媒の選択も、形態ＩＶが形態ＶＩに変換するのに要する時間に影響し得る。例えば、ある実施形態において、形態ＶＩは、水性エタノールまたは水性アセトン中で、３〜７時間で形成することができ、もしくは、形態ＶＩは水性メタノールもしくは水性イソプロパノールまたは水性ｎ−プロパノール中で７〜１８時間後にのみ形成することができる。好適な実施形態において、形態ＶＩを調製するには最低５時間の撹拌時間が必要である。形態ＩＶまたは形態ＶＩの存在は、その単離のための最適な時間／条件を決定するために、例えば顕微鏡法またはＸ線回折等の適切な技術により監視することができる。
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質材料は、溶融−急冷技術により生成することができ、また７５℃でガラス転移を示した。スラリー実験における非晶形態相互変換は、得られる結晶形態で大勢を占めるのは形態ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩであることを示した。
用量
いずれの活性成分の、いずれの結晶形態、および／またはそれらの特定の結晶形に対する適切な用量レベルも、当業者には周知であり、前述の細菌および／または真菌の状態の処置を最大化するように選択される。体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇから約５，０００ｍｇ台の用量レベルの活性成分構成要素が、本明細書で企図される病気、疾患、および状態の処置において有用であることが知られている。一般的には、有効な量の活性薬剤は、一般に、患者の体重１キログラムあたり１日約０．００１ｍｇから約１００ｍｇを含む。さらに、この成分用量は、所望の治療効果を提供するために、単一または複数の用量単位で投与され得ることが理解される。
望ましい場合は、上述の組成物として提供されるものと併せて、他の治療薬を使用することができる。単一投与形態を生成するために担体材料と組み合わされ得る薬学的活性成分の量は、処置される宿主、病気、疾患、または状態の性質、および活性成分の性質に依存して変化する。
好ましい薬学的組成物は、１日に単回または複数回投与で与えることができる。好適な実施形態において、薬学的組成物は、１日に１回から３回与えられる。１日２回低投与量で始め、必要に応じて徐々に高い投与量に上げていくのが好ましい戦略である。単一投与形態を生成するために担体材料と組み合わされ得る薬学的活性成分の量は、処置される宿主、病気、疾患、または状態の性質、および活性成分の性質に依存して変化する。
しかしながら、いかなる特定の患者に対する特定の用量レベルも、特定の薬学的活性薬剤の活性、患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食習慣、投与時間、排出速度、可能な薬剤の組合せ、治療されている特定の状態の重症度、ならびに投与形態を含む、様々な因子に依存して変化する。当業者は、そのような因子の変動性を理解し、また日常的な実験だけで特定の用量レベルを確立することができるであろう。
最適な薬学的配合は、特定の薬学的活性薬剤の組合せおよび所望の用量等の考慮点に依存して、当業者により決定される。例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”， １８ｔｈ ｅｄ． （１９９０， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ １８０４２）， １４３５−１７１２ページを参照することによりその内容が本明細書に組み入れられる。このような配合は、 物理的状態、安定性、生体内放出の速度、 必須脂質の生体内クリアランスの速度に影響し得る。
ここで示される化合物は、市販の出発材料を使用し、以下の実施例に従い、調製され得る。前述の実施例に使用される（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、当技術分野で周知である、現在利用可能ないずれの工程、例えば、Ｂａｒｔｒｏｌｉら、Ｊ． 編、Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１８６９−１８８２（１９９８）に記載される工程等により、取得され得、これらの内容は、参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる。
溶液において、結晶形態は存在せず、従って、物理化学的溶液特性、すなわち、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、紫外スペクトル、および（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶および非晶形態の比旋光度は、同一である。
［実施例１］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｉの調製
１．５ｇの非晶質の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、離解剤としての役割を果たすガラス球で充填したカラムに分散した。前記カラムは、抽出装置に挿入され、超臨界ＣＯ２（ＳＣＣＯ２）の流体を通過させた（ｐ＝２５０バール、Ｔ＝４５℃）。フィルターは抽出装置の出口に設置され、ＳＣＣＯ２により１度溶解された物質を回収した。０．１５ｇの物質のみがカラム内に残留した。この物質は、結晶質であり、結晶形態Ｉを有することが示された。
［実施例２］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩの調製
０．５ｇの非晶質の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、２００ｍｌのエタノールに溶解した。前記溶液は、最大ｐ＝１００バールおよびＴ＝４０℃（超臨界条件）で、ＣＯ２で加圧されたリアクターに設置された。前記リアクターは、減圧され、相当量の生成物がフィルター外部に回収された。エタノールが排出されると、０．５２ｇの得られた物質が回収された。このサンプルのＸ線回析図は、結晶パターンを示した。この物質は、結晶形態ＩＩを有することが示された。
［実施例３］
実施例１の手順が繰り返されたが、ガラス球をケイ砂で代用した。超臨界条件は、ｐ＝２５０バールおよびＴ＝５２℃であった。この際、サンプルは、結晶形態Ｉでリアクター内部に、ならびに、結晶形態ＩＩでフィルター外部に回収することができた。
［実施例４］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩの調製
非晶質の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エタノールに溶解し、再結晶させた。初めの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、約１／２モルのエタノールを示した。サンプルは、室温で７年間、ふた付きの瓶に保管された。７年後、サンプルＮＭＲスペクトルは、エタノールの全喪失を示した。その後、サンプルは、結晶形態ＩＩＩを有することが示された。
［実施例５］
実施例４の手順が繰り返されたが、エタノールを、エタノールおよび酢酸エチル、酢酸エチル、またはジクロロメタンで代用した。いずれの場合にも、再結晶されたサンプルは、結晶形態ＩＩＩを有することが示された。
［実施例６］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩの調製
６．７８５ｋｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、１７．３Ｌのエタノールに溶解した。前記溶液は、１０〜２０℃で約２時間冷却された。得られた生成物は、遠心分離され、７０℃で真空乾燥させ、５．７９６ｋｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶を得た。前記生成物は、その後、結晶形態ＩＩＩを有することが示された。
［実施例７］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＩＩの調製
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、過剰の加熱したエタノールに溶解した。炭が添加され、溶液は濾過された。濾過された溶液は、その後、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは真空内で濃縮し、最終容積２．５〜３Ｌ／ｋｇした。濃縮された溶液は、その後、５〜１０℃まで冷却され、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを結晶化した。得られた生成物は、濾過され、７０℃で真空乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶を得た。前記生成物は、その後、結晶形態ＩＩＩを有することが示された。
［実施例８］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶの調製
８．１０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、６５ｍＬの加熱したエタノールに溶解した。この溶液を４００ｍＬの水に、約５℃から約１０℃で添加した。得られた懸濁液を１８時間撹拌した。７．０７ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。前記生成物は、その後、結晶形態ＩＶを有することが示された。
［実施例９］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶの調製
１８．１５ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、１３０ｍＬの加熱したエタノールに溶解した。この溶液を８００ｍＬの水に、室温で添加した。得られた懸濁液を２５時間室温で撹拌した。前記生成物は、濾過され、５０℃で１８時間真空乾燥させた。１６．９８ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。前記生成物は、その後結晶形態ＩＶを有することが示された。
［実施例１０］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＩＶの調製
１５．０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＩＩＩを、７０℃で９０ｍＬのＥｔＯＨ ９６°に溶解し、この溶液は、濾過され、恒温槽、還流冷却器、底部に放出弁および機械的撹拌器に接続される加熱ジャケットが装備されているリアクターに含有される８１０ｍＬの水に添加された。懸濁液を１６０ｒｐｍ、２８℃で４時間３０分、撹拌した。前記生成物は、濾過され（湿重量：７３．３４ｇ）、５０℃で真空乾燥させた。１３．５９ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。前記生成物は、その後、ＸＲＰＤおよびＤＳＣを使用することにより、結晶形態ＩＶを有することが示された。
［実施例１１］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態Ｖの調製
１０．０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、３０ｍＬの加熱した酢酸エチルに溶解した。その後、１０ｍＬのヘキサンを添加し、溶液は、若干冷却された。結晶化が、直ちに観察された。その後、２０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、懸濁液を氷浴上で１時間撹拌した。得られた生成物は、濾過され、約４０℃で８時間真空乾燥させた。前記生成物は、その後、６０℃で２４時間真空乾燥させた。前記生成物は、その後、結晶形態Ｖを有することが示された。
［実施例１２］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの調製
１００ｍＬのエタノールと水（体積比１：１）を４５℃まで加熱した。温度が安定してから、５．０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＩＩＩを添加した。懸濁液を磁気撹拌子で、４５℃で１８時間撹拌した。懸濁液は、４５℃において焼結ディスクフィルター漏斗で濾過され、２０分間真空を維持した。３．３８ｇの湿った生成物を得た。前記生成物は、室温において２４時間真空オーブンで乾燥させた。前記生成物は、その後、結晶形態ＶＩを有することが示された。
［実施例１３］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの調製
３０．０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＩＩＩを、２１０ｍＬの無水エタノールに６５℃で溶解した。この溶液を７０℃で１２７０ｍＬの室温の水に添加した。懸濁液を室温で８時間撹拌した。前記生成物は、５０℃で真空乾燥させた。前記生成物は、その後、結晶形態ＶＩを有することが示された。
［実施例１４］
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩの調製
（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２５４．４ｍｇ）をガラス製の瓶に入れ、エタノール（２．０４ｍＬ）を添加し、約７０℃まで温め、溶解を補助した。溶解した固体および得られた溶液を、水（１２．２４ｍＬ）含有の清潔な瓶へ、０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過した。沈殿物が生じ、懸濁液の体積の約半分が、除去された。残留した懸濁液は、約６０℃で撹拌された。約６時間後、一定量が除去され、固体が濾過により回収された。前記生成物は、その後、結晶形態ＶＩを有することが示された。
［実施例１５］
アルバコナゾール（（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン）の結晶形態ＶＩの調製
１５０ｍＬのＥｔＯＨ−水（１０：９０）を４５℃まで加熱した。温度が安定してから、２０．０ｇのアルバコナゾールの形態ＩＩＩを添加した。懸濁液を磁気撹拌子で、４５℃で１８時間撹拌した。懸濁液は、約２０分間３５℃まで冷却された後、氷浴において１時間で５〜１０℃まで冷却された。２１．５３ｇの湿った生成物を得た。前記生成物は、５０℃で２４時間、真空オーブンで乾燥させた。前記生成物は、その後、結晶形態ＶＩを有することが示された。
［実施例１６］
十分な（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＩＩＩを、過剰な固体が残留するように、水−エタノール（９：１）の混合物（３ｍＬ）に添加した。混合物を大気温度で一晩撹拌し、清潔な瓶へ０．２ｕｍのナイロンフィルターを通して濾過した。ほとんど等量のアルバコナゾールの形態ＩＩＩ、ＩＶおよびＶを添加し、得られた混合物を一晩スラリーにした。その後、一定量を除去し、固体を濾過によって分離した。前記生成物は、その後、結晶形態ＶＩを有することが示された。
［実施例１７］
１０．０ｇのアルバコナゾールを約還流温度で６０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、 この溶液は、濾過され、恒温槽、還流冷却器、底部に放出弁および機械的撹拌器に接続される加熱ジャケットが装備されているリアクターに含有される５４０ｍＬの水に添加された。懸濁液を１６０ｒｐｍ、２８℃で撹拌した。サンプルは、手順に従って採取された。２３時間後、前記生成物は、濾過され、５０℃で真空乾燥させた。前記生成物は、そのＸ線回折図およびＤＳＣにより、形態ＶＩとして同定された。
［実施例１８］
１０．０ｇのアルバコナゾールを、約還流温度で６０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、この溶液は、濾過され、恒温槽、還流冷却器、底部に放出弁および機械的撹拌器に接続される加熱ジャケットが装備されているリアクターに含有される５４０ｍＬの水に添加された。懸濁液を１６０ｒｐｍ、２８℃で撹拌した。サンプルは、手順に従って採取された。８時間後、前記生成物は、濾過され、５０℃で真空乾燥させた。前記生成物は、そのＸ線回折図およびＤＳＣにより、形態ＶＩとして同定された。
［実施例１９］
１０．０ｇのアルバコナゾールを、およそ還流温度で６０ｍＬのアセトンに溶解し、この溶液は、濾過され、恒温槽、還流冷却器、底部に放出弁および機械的撹拌器に接続される加熱ジャケットが装備されている反応器に含有される５４０ｍＬの水に添加された。１０ｍＬのアセトンが追加漏斗を洗浄するために使用され、さらに９０ｍＬの水が添加された。懸濁液を１６０ｒｐｍ、２８℃で撹拌した。１時間後、前記生成物が凝集されたことが観察され、撹拌を２００ｒｐｍまで加速し、温度を３０℃まで上昇させた。６時間後、前記生成物は、濾過され、５０℃で真空乾燥させた。前記生成物は、そのＸ線回折図およびＤＳＣにより、形態ＶＩとして同定された。
［実施例２０］
１０．０ｇのアルバコナゾールを、およそ還流温度で６０ｍＬのｎ−プロパノールに溶解し、この溶液は、濾過され、恒温槽、還流冷却器、底部に放出弁および機械的撹拌器に接続される加熱ジャケットが装備されている反応器に含有される５４０ｍＬの水に添加された。懸濁液を１６０ｒｐｍ、２８℃で撹拌した。１時間後、前記生成物が凝集されたことが観察され、撹拌を２００ｒｐｍまで加速し、温度を３５℃まで上昇させた。懸濁液を１７時間３０分間撹拌した。前記生成物は、濾過され、５０℃で真空乾燥させた。前記生成物は、そのＸ線回折図およびＤＳＣにより、形態ＶＩとして同定された。
［実施例２１］
ある患者が爪甲真菌症を患っている。本明細書にある好ましい組成物が前記患者に投与される。前記患者は、病状を改善するか、回復することが期待されるであろう。
［実施例２２］
ある患者がシャーガス病を患っている。本明細書にある好ましい組成物が前記患者に投与される。前記患者は、病状を改善するか、回復することが期待されるであろう。
本発明の主題が上述のように記載されたが、同一物が、多数の様式で改変、または変更され得ることは明白である。このような改変および変更は、本発明の主題の精神および範囲からの逸脱として見なされるべきではなく、すべてのこのような改変および変更は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (30)

  1. （１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態。
  2. （１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと（１）有機溶媒、または（２）有機溶媒および水との反応生成物を含む、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態。
  3. 前記有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンからなる群から選択される、請求項２に記載の結晶形態。
  4. 形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、および形態ＶＩからなる群から選択される（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態。
  5. 前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態が、約４．０８、４．１１、４．１５、４．１７、５．７３、５．８３、６．２２、６．２８、６．３５、７．５、７．７７、７．９６、７．９８、８．１５、８．２２、８．３３、８．３５、８．３７、８．８、９．３９、９．６１、１０．１、１１．１６、１１．２５、１１．２９、１１．３５、１１．４、１１．４７、１１．６６、１１．７、１２．４１、１２．４４、１２．４９、１２．５７、１２．６、１３．０９、１３．１５、１３．２９、１３．６２、１３．６４、１４．３４、１４．４１、１４．４２、１４．５、１４．８９、１４．９８、１５．５７、１５．９５、１６．０、１６．７４、１６．７７、１６．９、１７．４９、１７．５６、１７．５７、１７．６３、１８．６６、１８．７４、１８．７９、１８．８６、１８．９、２０．８５、２１．０８、２１．２、２１．２、２１．２、２３．８２、２３．８４、２３．８６、２４．７８、２４．８、２５．３、２５．１１、２５．２、２５．３２、２５．７、２６．６５、２６．８３、２７．０４、２７．１２、２７．３５、２７．４４、および３０．１３＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される少なくとも１つの２θ位置を含む特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  6. 前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態が、（Ａ）約４．１１、８．２２、９．３９、１１．２９、１２．４１、１３．６２、１６．７４、１７．５７、１８．７９、２３．８２、および２５．２＋／−０．２の２θ位置、（Ｂ）約６．３５、７．９８、８．３７、１１．４、１１．７、１２．６、１３．１５、１４．４２、１４．９８、１６．７７、１７．５６、１８．８６、２１．０８、２３．８４、２５．３２、２６．８３、および２７．３５＋／−０．２の２θ位置、（Ｃ）約４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１５．５７、１７．６３、１８．６６、２０．８５、２６．６５、および２７．１２＋／−０．２の２θ位置、（Ｄ）約４．１５、７．５、８．３３、９．６１、１１．１６、１２．４９、１３．２９、１３．６４、１４．４１、１６．９０、１８．７４、２４．７８、および２５．１１＋／−０．２の２θ位置、（Ｅ）約４．１７、５．８３、６．２８、７．９６、８．３５、１１．３５、１１．６６、１２．５７、１４．３４、１４．８９、１５．９５、１６．７４、１７．４９、１８．９、２１．１、２３．８６、２５．３、２７．０４、２７．４４、および３０．１３＋／−０．２の２θ位置、ならびに（Ｆ）約２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  7. 前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態が、（Ｆ１）約１０．１、１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置、（Ｆ２）約１４．５、１６．０、２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置、（Ｆ３）約２１．１、２４．８、および２５．７＋／−０．２の２θ位置、ならびに（Ｆ４）約１０．１＋／−０．２の２θ位置からなる群から選択される特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  8. 前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態が、
    図１、図４、図７、図１０、図１３、および図１６からなる群から選択される図に示されるものに実質的に類似したＸ線粉末回折パターン、
    図３、図６、図９、図１２、図１５、図１８ａ、図１８ｂ、および図１８ｃからなる群から選択される図に示されるものに実質的に類似した示差走査熱量測定サーモグラム、または
    図１７ａ、１７ｂ、および１７ｃからなる群から選択される図に示されるものに実質的に類似した赤外線スペクトル、の特性のうちの少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項４に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  9. 前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態が、
    約１０２℃で大きな吸熱を示し、約８７℃に開始温度を有する、示差走査熱量測定サーモグラム、または
    １６０７、１５５５、１４６８、１４００、１３６１、１３１６、１２８０、１２１８、１１６５、１１０２、１０１４、９７６、９３８、７６０、および６９８ｃｍ−１に特有の赤外線スペクトルのピーク位置を有する赤外線スペクトル、の特性のうちの少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項７に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  10. 重量％に基づき決定される、約１０重量％未満の前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの異なる結晶形態または非晶形態を有する、請求項４に記載の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態。
  11. （１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態が、Ｘ線粉末回折により決定される少なくとも９０％の純度を有する、請求項４に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  12. 約１０重量％未満の任意の残留溶媒を有する、請求項４に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  13. 前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩが、約２５℃、相対湿度６０％において、少なくとも６ヶ月間の保存安定性を有する、請求項４に記載の実質的に純粋な結晶形態。
  14. 抗菌的または抗真菌的に有効な量の、請求項４に記載の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  15. 前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記実質的に純粋な結晶形態は、少なくとも９５重量％の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
  16. 哺乳動物における細菌または真菌感染を処置および／または予防する方法であって、必要とする哺乳動物に、有効な量の請求項４に記載の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を投与するステップを含む、方法。
  17. 哺乳動物におけるシャーガス病を処置および／または予防する方法であって、必要とする哺乳動物に、有効な量の請求項４に記載の（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な結晶形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を投与するステップを含む、方法。
  18. （１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程であって、前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、水、ならびにエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンからなる群から選択される有機溶媒中の前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液から再結晶化するステップを含む、工程。
  19. 前記有機溶媒はエタノールである、請求項１７に記載の工程。
  20. 前記エタノールは、エタノール：水の体積比が１：１から１：２０の範囲で水と共存する、請求項１８に記載の工程。
  21. 前記エタノールは、エタノール：水の体積比が１：４から１：８の範囲で水と共存する、請求項１８に記載の工程。
  22. （１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態ＶＩを調製するための工程であって、
    水性溶媒、ならびにエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンからなる群から選択される有機溶媒中の前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液または懸濁液を形成するステップと、
    前記溶液または懸濁液から、前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＶＩを結晶化するステップと、
    前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの前記結晶形態ＶＩを分離するステップと、を含む工程。
  23. 前記有機溶媒はエタノールであり、エタノール：水の体積比が１：１から１：２０の範囲で水と共存する、請求項２２に記載の工程。
  24. 前記有機溶媒はエタノールであり、エタノール：水の体積比が１：４から１：８の範囲で水と共存する、請求項２２に記載の工程。
  25. 前記溶液または懸濁液を形成するために使用される前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンが、前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶形態、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、またはそれらの組合せである、請求項２２に記載の工程。
  26. 前記有機溶媒はエタノールであり、前記溶液または懸濁液は、前記（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを水性エタノールに加えて前記溶液または懸濁液を形成することにより調製される、請求項２２に記載の工程。
  27. 前記有機溶媒はエタノールであり、前記溶液または懸濁液は、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをエタノールに加えて混合物を形成し、次いで前記混合物を水に加えて前記溶液または懸濁液を形成することにより調製される、請求項２２に記載の工程。
  28. （１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとエタノールの混合物が溶液である、請求項２７に記載の工程。
  29. 前記混合物を水に加える前に、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとエタノールの溶液または懸濁液を還流するステップをさらに含む、請求項２７に記載の工程。
  30. 前記混合物を水に加える前に、（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとエタノールの溶液または懸濁液を濾過するステップをさらに含む、請求項２７に記載の工程。
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