DK172471B1 - 3-Heterocyclyl-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkan-2-ol-forbindelser, forbindelserne til anvendelse som lægemidler, fa - Google Patents

3-Heterocyclyl-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkan-2-ol-forbindelser, forbindelserne til anvendelse som lægemidler, fa Download PDF

Info

Publication number
DK172471B1
DK172471B1 DK198903945A DK394589A DK172471B1 DK 172471 B1 DK172471 B1 DK 172471B1 DK 198903945 A DK198903945 A DK 198903945A DK 394589 A DK394589 A DK 394589A DK 172471 B1 DK172471 B1 DK 172471B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
difluorophenyl
solution
triazol
compounds
formula
Prior art date
Application number
DK198903945A
Other languages
English (en)
Other versions
DK394589A (da
DK394589D0 (da
Inventor
Kenneth Richardson
Roger Peter Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10642109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK172471(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK394589D0 publication Critical patent/DK394589D0/da
Publication of DK394589A publication Critical patent/DK394589A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172471B1 publication Critical patent/DK172471B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK PR 172471 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår visse nye triazolderi-vater, som har antifungal aktivitet, og som kan anvendes ved behandling af svampeinfektioner i dyr, herunder mennesker .
5
Triazolderivater med antifungal aktivitet kendes bl.a. fra EP offentliggørelsesskrifterne nr. 111 711, 111 146, 122 693, 131 845, 174 769, 122 056 og 120 276. Specielt kendes fra EP-A-0 122 056 triazolderivater med formlen 10 OH Λ1
N-CH,-C— C—K N
w i L3w 15 hvori R er phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl,
Br, I, CF3, (Cj-C^alkyl og (Ci-C«)alkoxy, og R1 er H eller CH3.
20 Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at triazolderivater, som er nært beslægtede med de ovennævnte, men hvor triazolgruppen knyttet til samme carbonatom som Rl er erstattet af en eventuelt substitueret pyridinyl-, pyrimi-dinyl- eller pyrazinylgruppe, har en uventet høj aktivi-25 tet over for Aspergillus fumigatus i sammenligning med triazolderivaterne ifølge EP-A-0 122 056.
Opfindelsen angår derfor 3-heterocyclyl-2-phenyl-l-(lH-1,2,4-triazol-l-yl )alkan-2-ol-forbindelser med formlen: 30 \ f T Hec ---(l)
\=i/ R
35 hvori R er phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, som hver for sig er valgt blandt halogen 2 DK PR 172471 B1 og CF3, R1 er (C2-C4) alkyl, R2 er H eller (C3-C4) alkyl, og "Het", som er bundet til nabocarbonatomet via et ringcar-bonatom, er valgt blandt pyridinyl, pyrimidinyl og pyra-zinyl, idet "Het" eventuelt er substitueret med (C3-C4)-5 alkyl, (C1-C4)alkoxy, halogen, CF3, CN, NH2 eller -NHC02( Cx-C^-alkyl), og farmaceutisk acceptable salte deraf.
I ét aspekt tilvejebringes med opfindelsen forbindelser 10 med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, hvori "Het" er valgt blandt 2- og 4-pyridinyl, 2- og 4-pyrimidinyl og pyrazinyl, idet "Het" eventuelt er substitueret med (C2-C4 )alkyl, (Ci-C4 )alkoxy, halogen, CF3, CN, NH2 eller -NHC02(C1-C4-alkyl), og R, R1 og R2 er som 15 tidligere defineret for forbindelser med formlen (I).
1 et andet aspekt er "Het" pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, idet "Het" eventuelt er substitueret med (C1-C4)alkyl, (Cx-C4)alkoxy, halogen, CF3 eller NH2.
20 Når "Het" er substitueret, er det fortrinsvis med 1 eller 2 substituenter, mest fortrinsvis med 1 substituent.
Halogen er F, Cl, Br eller I.
25 C3- og C4-alkyl- og -alkoxygrupperne kan være ligekædede eller forgrenede.
Hvor R er en substitueret phenylgruppe, inkluderer den 30 f.eks. 2-fluorphenyl, 2-chlorphenyl, 2-bromphenyl, 2-iod-phenyl, 2-trifluormethylphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-chlor-4-fluorphenyl, 2-fluor-4-chlor- phenyl, 2,5-difluorphenyl, 2,4,6-trifluorphenyl og 4-brom-2,5-difluorphenyl.
35 3 DK PR 172471 B1 R er fortrinsvis en phenylgruppe, som er substitueret med 1-3 halogenatomer (fortrinsvis F eller Cl).
Mere fortrinsvis er R en phenylgruppe, som er substitue-5 ret med 1 eller 2 halogenatomer (fortrinsvis F eller Cl).
Endnu mere fortrinsvis er R 2,4-difluorphenyl, 2,4-di-chlorphenyl, 2-fluorphenyl eller 2-chlorphenyl.
10 Mest fortrinsvis er R 2,4-difluorphenyl.
Fortrinsvis er R1 methyl, og R2 er H eller methyl.
Mest fortrinsvis er R1 methyl, og R2 er H.
15 "Het" er fortrinsvis valgt blandt pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, der alle eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter, som hver for sig er valgt blandt (C!-C4) alkyl, (Cx-C4 )alkoxy, halogen, CF3, CN, NH2 og 20 -NHC02(C1-C4-alkyl).
Mere fortrinsvis er ”Het” valgt blandt pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, der alle eventuelt er substitueret med én CN-, NH2- eller -NHC02(C1-C4-alkyl)-gruppe.
25
De foretrukne pyridinyl- og pyrimidinylgrupper er 2- og 4-pyridinyl og 2- og 4-pyrimidinyl, der eventuelt er substitueret som defineret ovenfor.
30 Stadig mere foretrukket er "Het” valgt blandt pyridinyl (fortrinsvis 2- og 4-pyridinyl), 2- og 4-pyrimidinyl og pyrazinyl, der alle eventuelt er substitueret med én CN-, NH2- eller -NHC02(C1-C4-alkyl)-gruppe.
35 "Het" er mest fortrinsvis 2-pyridinyl, 4-pyridinyl eller 4-pyrimidinyl.
4 DK PR 172471 B1
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) inkluderer syreadditionssalte dannet ud fra syrer, der danner ikke-toxiske salte, såsom hydrochlo-rid-, hydrobromid-, hydroiodid-, sulfat- eller hydrogen-5 sulfat-, phosphat- eller hydrogenphosphat-, acetat-, maleat-, fumarat-, lactat-, tartrat-, citrat-, gluconat-, benzoat-, methansulfonat-, benzensulfonat- og p-toluen-sulfonatsaltene.
10 Specielt foretrukne individuelle forbindelser er: 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-tria-zol-l-yl)butan-2-ol, 15 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-tria- zol-l-yl)butan-2-ol, og 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol 20 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
De med opfindelsen tilvejebragte forbindelser med formlen (I) kan fremstilles ved følgende metoder: 25 (1) Forbindelserne med formlen: 3° \=J R HeC — (IA) hvori R, R1 og R2 er som defineret for formel (I), og "Het1" er en pyridinyl-, pyrimidinyl- eller pyrazinyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med (C^-C« )alkyl, 35 (Ci-C*)alkoxy, halogen, CF3 eller CN, kan fremstilles på følgende måde: 5 DK PR 172471 B1
Metode (a) r1
I 1) Stark base/opløsningsmiddel Het^-—CH
5 j--) Forbindelser(IA) r2 2)
(II) R
(TII) 10 hvor R, R1, R2 og "Het1" er som defineret for formel (IA).
Ved en typisk procedure deprotoneres forbindelsen med formlen (II) ved, at der tilsættes ca. et ækvivalent af en egnet stærk base, f.eks. lithiumdiisopropylamid, og 15 det fremkomne salt (fortrinsvis lithium-, natrium- eller kaliumsalt) omsættes in situ med ketonen med formlen (III). Reaktionen udføres typisk ved fra -80 °C til -50 °C, fortrinsvis ved ca. -70 °C, i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller diethylet-20 her, og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon.
Udgangsmaterialer med formlen (II) er velkendte forbindelser eller kan fremstilles ved traditionelle procedurer 25 (se eksempel-afsnittet). Udgangsmaterialerne med formlen (III) er kendte forbindelser (se f.eks. EP-A-44605, EP-A-69442 eller GB-A-1464224), eller de kan fremstilles ved analoge metoder.
6 DK PR 172471 B1
Metode (b)
Rl r2 ) R\?
I Hec1 eller R
R
(IV) (vi)
Et basesalt af en forbindelse med form-10 len
N'^SsNH
\ ^ /solvent
eller O" /base/solvent V
Forbindelser (IA) hvori R, R1, R2 og "Het1" er som defineret for formel (IA), og Y er en afgående gruppe, f.eks. chlor, brom el-20 ler Ci-C^-alkansulfonyloxy (såsom methansulfonyloxy). Eksempler på egnede basesalte af 1H-1,2,4-triazol er alkalimetalsalte (fortrinsvis natrium) og tetraalkylammonium-salte (fortrinsvis tetra-n-butylammonium (se US-A-4259505)).
25
Reaktionen udføres fortrinsvis med epoxidet (IV) som udgangsmateriale. Hvis en forbindelse med formlen (VI) anvendes ved denne fremgangsmåde, er det muligt, at reaktionsmekanismen dikterer, i det mindst delvis, at et epoxid 30 med formlen (IV) dannes in situ under reaktionsbetingelserne. Processen ligner derfor i denne henseende den fremgangsmåde, som udnytter epoxidet (IV) som udgangsmaterialet.
35 Når der anvendes et basesalt af 1H-1,2,4-triazol, udføres reaktionen typisk ved fra stuetemperatur til 100 °C, for- 7 DK PR 172471 B1 trinsvis ved ca. 60 °C, når natriumsaltet af 1H-1,2,4-triazol anvendes, og fortrinsvis ved stuetemperatur, når det tilsvarende tetra-n-butylammoniumsalt anvendes, i et egnet, organisk opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethyl-5 formamid eller tetrahydrofuran.
Alternativt kan reaktionen udføres med 1H-1,2,4-triazol i nærværelse af en yderligere base, f.eks. Na2C03 eller K2C03, fortrinsvis ved fra 50 °C til 100 °C i et egnet, or-10 ganisk opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid eller methanol.
Mellemprodukterne med formlerne (IV) og (VI) kan fremstilles ved traditionelle metoder, f.eks. som beskrevet i 15 eksempel-afsnittet, og er opsummeret i de efterfølgende skemaer A og B:
Skema A
20 R1 1) Stærk base Γ 1 l i ---Y R1 Ft2
1 2) l chV
ΎΝ , YY\
r L
25 (ti> (V) (vi)
V
R
(IV) hvori R, R1, R2 og "Het1" er som defineret for formel 35 (IA), og Y er en afgående gruppe, fortrinsvis Cl eller
Br.
8 DK PR 172471 B1
Ved en typisk fremgangsmåde deprotoneres en forbindelse med formlen (II) ved tilsætning af ca. et ækvivalent af en egnet, stærk base, f.eks. lithiumdiisopropylamin, og det fremkomne organometalliske mellemprodukt omsættes in 5 situ med forbindelsen med formlen (V). Reaktionen udføres typisk ved fra -80 °C til -50 °C, fortrinsvis ved ca. -70 °C, i et egnet, organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetra-hydrofuran eller diethylether, og en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon. Mellemproduktet (VI) behøver 10 ikke at isoleres og cycliseres almindeligvis in situ efter en omrøringsperiode ved en høj ere temperatur (f.eks. stuetemperatur) til tilvejebringelse af oxiranen med formlen (IV).
15 Forbindelserne med formlen (VI) kan, når Y er chlor eller brom, også fremstilles ved omsætning af epoxidet (IV) med det hensigtsmæssige hydrogenhalogenid under vandfrie betingelser .
9 DK PR 172471 B1
Skema B
1 Θ
5 8C02(C1-C4-alkyl) ““ ; O
(vn) 1 , v (VIII)
R \ T
Het^-C9 \ Ϊ 12 XHec^CH9 . 1
10 a XT Base/R X
Cr2 - Vci alkyl) \
v XV
RLR2 2 \r Base/R X ! 0YAsHecI ;r2 - CrV alkyl) o R 1 »et1
R
00 (IX) 20 (r2 ’ ci-cralky1> (r2 - h)
Epoxidacion
Epoxidacion 25
V
V
r!/*2 I
30 <yc tl z-y\^
R R
(IV) (IVA) (R2 = C -C-alkyl) 2 35 l 7 (R* - h) 10 DK PR 172471 B1 hvori R, R1, R2 og "Het1" er som defineret for formel (IA), og X er en afgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I eller methansulfonyloxy.
5 Ved en typisk fremgangsmåde fremstilles forbindelser med formlen (VIII), (IX) og (X) direkte ud fra en ester med formlen (VII) ved omsætning med et organometallisk mellemprodukt, der, som det er hensigtsmæssigt, er afledt ved deprotonering af en forbindelse med formlen Het1-CH3 10 eller He^-CHR^2 (forbindelse II), hvor Het1, R1 og R2 er som defineret for formel (IA), med ca. et ækvivalent af en egnet, stærk base, f.eks. 1ithiumdiisopropylamid. Reaktionen udføres typisk ved fra -80 til -50 °C, fortrinsvis ved ca. -70 °C, i et egnet organisk opløsnings-15 middel, f.eks. tetrahydrofuran eller diethylether, og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon.
Selv om det ikke er vist i skema B, kan forbindelserne med formlen (VIII) eller (IX), når "Het1" er 3-pyridinyl 20 eller 5-pyrimidinyl, og R og R1 er som defineret for formel (IA), også hensigtsmæssigt fremstilles ud fra en ester med formlen (VII) ved omsætning med et organometallisk derivat frembragt ved deprotonering af en forbindelse med formlen: 25
R1 eller H
(HC eller Ν);;:Γν>τ^Λ,χ'
Jj C02(CrC4 3iky1> 30 hvor R1 er (Ci-C« )alkyl, in situ under anvendelse af en lignende metodologi, som beskrevet i det tidligere afsnit. Den intermediære β-ketoester, som blev opnået efter oparbejdning, blev derefter udsat for hydrolyse/ decarbo-35 xylering ved behandling med en egnet, stærk mineralsyre, f.eks. koncentreret saltsyre, fortrinsvis under tilba- DK PR 1724Π B1 11 gesvalingsbetingelser, til tilvejebringelse af forbindelsen med formlen (VIII) eller, som det nu passer sig, (IX).
5 Alternativt kan forbindelserne med formlen (IX) og (X) fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (VIII) henholdsvis (IX) med ca. et ækvivalent af en egnet base, f.eks. natriumhydrid, efterfulgt af alkylering af den fremkomne carbanion in situ med et egnet alkylerings-10 middel. Reaktionen udføres typisk ved fra 0 °C til stuetemperatur i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks.
N,N-dimethylformamid.
Alkylering af en forbindelse med formlen (VIII) eller 15 (IX) udføres fortrinsvis under faseoverføringsbetingelser, f.eks. under anvendelse af
Na0H/(CH3(CH2)3)4-N**HS04/H20/CHCl3/(C1-C4-alkyl)X (hvor X fortrinsvis er iod), ved fra 0 °C til stuetemperatur og typisk ved stuetemperatur.
20
Epoxidation af ketonerne med formlerne (IX) eller (X) udføres ved hjælp af traditionelle metoder, f.eks. under anvendelse af dimethyloxosulphoniummethylid (se f.eks.
J.A.C.S. (1965), 87, 1353) eller chlormethyllithium (se 25 f.eks. Tet. Lett. (1986), 795).
Mellemprodukterne med formlerne (IV), (VI), (IX) og (X), som defineret i krav 17, er også hidtil ukendte forbindelser, der er omfattet af den foreliggende opfindelse.
30 (2) Forbindelser med formlen (I), hvori "Het" er pyridi-nyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, som er monosubstitueret med en cyanogruppe anbragt på et ringcarbonatom, som ligger ved siden af et ringnitrogenatom, og R, Rl og R2 er 35 som defineret for formel (I), fremstilles mest bekvemt ud 12 DK PR 172471 B1 fra ikke-substituerede "Het"-forstadier ved en metode, som vist i skema C:
Skema C
5 1 2
R1 R2 R R
OX14«10« Λ^γΟ W T ——* W » x (IB) (IC) 0 10 (CH.) NC0C1 _ 'l· _ 12 R1 R2
,s w/ y c· w i kH
R o N(CH3}2 o (IE) (10)
Proceduren er illustreret for en forbindelse med formlen 20 (I), hvor "Het” er pyridinyl, omend lignende metodologi gælder alle definitioner på "Het", der tidligere er anført ved denne metode, med den undtagelse, at "Het" skal have mindst ét ikke-substitueret ringcarbonatom, der ligger ved siden af det ringnitrogenatom, som N-oxideres.
25 "Het" er fortrinsvis pyridinyl eller pyrimidinyl ved denne metode.
Afhængigt af den anvendte specifikke "Het"-gruppe og/ el-30 ler fastgørelsespositionen deraf, eksisterer muligheden for dannelsen af to regioisomerer ved denne fremgangsmåde. Sådanne regioisomerer kan, når de dannes, adskilles ved traditionelle metoder, f.eks. søjlekromatografi.
35 Ved en typisk fremgangsmåde oxideres en forbindelse med formlen (IB) til tilvejebringelse af et N-oxid med form- 13 DK PR 172471 B1 len (IC). Reaktionen udføres fortrinsvis under anvendelse af 3-chlorperoxybenzoesyre i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, ved fra 0 °C til tilbagesvalingstemperaturen deraf, og fortrinsvis ved stuetemperatur.
5 Oxidationen kan alternativt udføres under anvendelse af hydrogenperoxid i en egnet Cj-Ci-alkansyre, f.eks. eddikesyre .
Behandling af N-oxidet (IC) med N,N-dimethylcarbamoyl-10 chlorid, efterfulgt af enten trimethylsilylcyanid eller kaliumcyanid ifølge fremgangsmåden af W.K. Fife (J. Org.
Chem., 48, 1375 (1983) og et al., Heterocycles, 22, 1121 (1984)) gav den cyanosubstituerede forbindelse (IE). Reaktionen udføres fortrinsvis under anvendelse af N,N-di-15 methylcarbamoylchlorid og trimethylsilylcyanid i dichlormethan ved stuetemperatur og kan også udføres trinvis, f.eks. ved initiel tilsætning af N,N-dimethylcarbamoyl-chlorid til N-oxidet, efterfulgt af en periode med omrøring før tilsætning af trimethylsilylcyanid.
20 (3) Nogle af forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ud fra andre forbindelser med formlen (I) ved "inter-konvertering af funktionelle grupper" på følgende måde: 25 (a) En cyanogruppe på "Het" kan omdannes til en -NHC02(C!-C4-alkyl)substituent ved følgende trinvise fremgangsmåde : (i) Cyanoforbindelsen behandles først med en (C^C^alka-30 nol, f.eks. methanol, under sure betingelser, og typisk under tilbagesvaling til omdannelse af cyanogruppen til en -COz( C1-C4-alkyl)-gruppe.
Alternativt giver hydrolyse af cyanoforbindelsen under 35 traditionelle, sure eller basiske betingelser, den tilsvarende carboxylsyre, som derefter kan esterificeres un- 14 DK PR 172471 B1 der anvendelse af en (C2-C4 )-alkanol under sure betingelser.
(il) Estergruppen omdannes til en -CONHNH2-gruppe ved be-5 handling af esteren med hydrazin (fortrinsvis hydrazinhydrat) i et egnet, organisk opløsningsmiddel, f.eks. en (C2-C4 )alkanol, såsom 2-propanol, ved fra stuetemperatur til og fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen deraf.
10 (iii) Endelig omdannes -C0NHNH2-gruppen til den krævede NHC02(C1-C4-alkyl)-gruppe under betingelserne ifølge Cur-tius1 omlejringsreaktion, dvs. ved behandling af carboxyl syrehydrazidet med salpetersyrling, fortrinsvis ved ca.
0 °C, efterfulgt af oparbejdning af det opnåede interme-15 diære azid og behandling deraf med en (C1-C4)alkanol, fortrinsvis under tilbagesvalingsbetingelser.
(b) En -NHC02(C1-C4-alkyl)-substituent på "Het" kan omdannes til en aminosubstituent ved hydrolyse under basiske 20 betingelser, f.eks. under anvendelse af en vandig opløsning af natrium- eller kaliumhydroxid i en (Cj-C4 )alkanol (f.eks. ethanol eller 2-propanol) under tilbagesvalingsbetingelser .
25 (c) En aminosubstituent på "Het" kan omdannes til en ha- logensubstituent ved omsætning først med natriumnitrit i en egnet, kompatibel, vandig mineralsyre, f.eks. vandig saltsyre eller svovlsyre, fortrinsvis ved ca. 0 °C, til frembringelse af et diazoniumsalt-mellemprodukt. Yderli-30 gere behandling med 35 cuprochlorid eller -bromid, som det nu er hensigtsmæssigt, indfører en chlor- eller bromsubstituent i "Het", 15 DK PR 172471 B1 (ii) kaliumiodid Indfører en iodsubstituent i "Het", eller (iii) fluorborsyre fremkalder udfældning af diazonium-5 fluorboratet, der kan filtreres fra, tørres og termisk sønderdeles til indførelse af en fluorsubstituent i "Het".
Alle de ovennævnte reaktioner er traditionelle, og hen-10 sigtsmæssige reagenser og reaktionsbetingelser til udøvelse deraf samt fremgangsmåder til isolering af de ønskede produkter vil være kendt af en fagmand i overensstemmelse med kendte metoder fra litteraturen og under henvisning til eksemplerne deri.
15 Når R1 er identisk med R2, indeholder forbindelserne med formlen (I) mindst ét chiralt center og eksisterer derfor som et par enantiomerer eller som diasteroisomere par af enantiomerer. Når R1 og R2 er forskellige, indeholder 20 forbindelserne med formlen (I) mindst to chirale centre (*) og eksisterer derfor som mindst to diastereoisomere par af enantiomerer, dvs.
Uf Hec ---(I)
l R
Opfindelsen omfatter både de individuelle stereo!somerer af forbindelserne med formlen (I) sammen med blandinger 30 deraf. Opløsning kan opnås ved traditionelle metoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisering, kromatografi eller HPLC af den stereoisomere blanding af moderforbindelsen eller af et egnet salt eller derivat deraf. Mest fortrinsvis fremstilles de individuelle diastereoisomerer 35 eller de opløste diastereoisomere par af enantiomerer af forbindelsen med formlen (I), som indeholder to chirale 16 DK PR 172471 B1 centre, ud fra opløste mellemprodukter, som Illustreret i det efterfølgende eksempleafsnit.
De foretrukne forbindelser med formlen (I), hvori R2 er 5 H, har (2R,3S)-konfigurationen, dvs. de er forbindelser med formlen h HO V>>>
/ il HeC
10 R
hvori R, R1 og "Het" er som defineret ovenfor.
Specielt foretrukne individuelle diastereoisomerer er: 15 (2R,3S)-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-(1H- 1.2.4- triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-20 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, og (2R3S)-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H- 1.2.4- triazol-l-yl)butan-2-ol 25 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte fremstilles let ved at blande opløsninger, som indeholder ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre. Saltet ud-30 fælder almindeligvis fra opløsningen og opsamles ved filtrering eller indvindes ved fordampning af opløsningsmidlet .
Forbindelserne med formlen (I) og deres salte er antifun-35 gale midler, der kan anvendes til helbredende eller profylaktisk behandling af svampeinfektioner i dyr, herunder 17 DK PR 172471 B1 mennesker. De er f.eks. nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesket, fremkaldt af, blandt andre organismer, arter af Candida, Trichophyton, Microspo-rum eller Epidermophyton, eller i slimhindeinfektioner 5 fremkaldt af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes ved behandling af systemiske svampeinfektioner fremkaldt af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, 10 Histoplasma eller Blastomyces.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har vist sig at have en uventet god aktivitet over for den klinisk vigtige svamp, Aspergillus sp.
15
In vitro-evalueringen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan udføres ved at bestemme den minimale hæmningskoncentration (m.i.c.), som er den koncentration af testforbindelsen, i et egnet medium, ved hvilken væksten 20 af den bestemte mikroorganisme ikke sker. I praksis ino-kuleres en serie af agar-plader, som hver indeholder testforbindelsen i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derefter i 48 timer ved 37°C. Pladerne undersøges 25 derefter for tilstedeværelse eller fravær af vækst af svampen, og den behørige m.i.c.-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som anvendes ved sådanne undersøgelser, kan omfatte Aspergillus fumigatus. Trichophyton spp., Mi-crosporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides 30 immitis og Torulopsis glabrata.
Ved den ovenstående metode bestemtes den antifungale aktivitet over for Aspergillus fumigatus in vitro af en række forbindelser ifølge de efterfølgende eksempler 35 (Tabel 1) samt af den kendte forbindelse ifølge eksempel 18 DK PR 172471 B1 2 i EP-A-0 122 056 og to yderligere forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse (Tabel 2)
Tabel 1 5
Iss5SSS&ssanass^sssssaaBBE=es^ssass3ss5E5ss:KS==ssss3s^^»^^s3
Eksempel Diastereo- m.i.c. (pg/ml) nr. mere par overfor Asper gillus fumigatus — 1 B 0,19 2 B 0,045 3 B 0,3 15 I---- I 4 B 0,39 5 B 0,19 6 B 0,098
20 I
7 B 0,098 8 - 3,1 i 9 B 1,56 25 10 B 6,3 IH B 0,39 14 B 0,78 17 B 1,56 18 B 0,39 19 B 1,56 35 19 DK PR 172471 B1
Tabel 2
Forbindelse m.i.c. (pg/ml) overfor | 5 Aspergillus fumigatus OL 12,5 ohT 3
10 N rxFN
F
15 I Eksempel 2 i EP-A-0122056 ohT 3 f X 0,05 i_i T 0
20 '-N
v
F
25 i—# ^0X3 ° ”
I F
35 L==“,=======”===="“==L==^^—==J
20 DK PR 172471 B1
In vivo-vurderingen af forbindelserne kan udføres ved en serie af dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivelse i mus, som er inokuleret med f.eks. en stamme af Candida albicans eller 5 Aspergillus fumigatus. Aktivitet er baseret på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus, efter at en ikke-behandlet gruppe af mus er død. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen giver 50% beskyttelse mod den letale virkning af infektionen (PD50) noteres.
10
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) og deres salte indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet sammen med et farmaceutisk bære-materiale udvalgt under hensyntagen til den påtænkte ind-15 givelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives oralt i form af tabletter, som indeholder sådanne excipienser som stivelse eller lactose, eller i form af kapsler eller ovale beholdere enten alene eller sammen med excipienser eller i form af eliksirer eller 20 suspensioner, der indeholder smagsgivende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af en steril, vandig opløsning, der kan indeholde andre substanser, f.eks. tilstrækkeligt 25 med salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til oral og parenteral indgivelse i mennesker vil det daglige dosisniveau af de antifungale forbindelser med 30 formlen (I) og deres salte være fra 0,01 til 20 mg/kg (i en enkelt eller i delte doser), når de indgives enten ad den orale eller parenterale vej. Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g af den aktive forbindelse til indgivelse enkeltvis 35 eller to eller flere ad gangen, som det nu passer sig.
Lægen vil under alle omstændigheder bestemme den faktiske 21 DK PR 172471 B1 dosis, som vil være mest egnet til en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og respons. De ovenfor nævnte doser er eksempler på gennemsnitstilfældet; der kan selvfølgelig være individuelle 5 tilfælde, hvor højere eller lavere dosisområder er en fordel.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, el-10 ler de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. De kan f.eks. inkorporeres i en creme, der består af en vandig emulsion af polyethy-lenglycoler eller flydende paraffin, eller de kan ved en koncentration mellem 1 og 10% inkorporeres i en salve, 15 som består af hvid voks eller hvid, blød paraffinbase sammen med sådanne stabiliseringsmidler og konserveringsmidler, som kan være nødvendige.
Således tilvejebringer den foreliggende opfindelse endvi-20 dere et farmaceutisk præparat, der indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bæremateriale.
25 Med opfindelsen tilvejebringes endvidere forbindelser med formlen (I) og et farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemiddel, navnlig som et antifungalt middel.
30 Med opfindelsen tilvejebringes ligeledes anvendelsen af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et antifungalt middel.
35 Opfindelsen omfatter endelig de i krav 17 definerede he-terocyclylalkan-mellemprodukter.
22 DK PR 172471 B1
De efterfølgende eksempler, hvori alle temperaturer er i °C, belyser opfindelsen: EKSEMPEL 1 5 2-( 2,4-Dlfluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2, 4-tria-zol-l-yl)butan-2-ol
1) [(CH3)2CHl2NLi, THF
10 2) o^ci ΎΧ) (t) Γ if 15 ?
Ul) dmf
\=J
'V
20 ca, qh i 3
F
25 (1) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(l-(pyridin-2-yl)ethyl)oxi- ran: n-Butyllithium (19,7 ml af en 1,6 M opløsning i hexan) 30 blev tilsat til en omrørt opløsning af diisopropylamin (3,18 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) ved -70 °C under en atmosfære af tør nitrogen. Opløsningen blev omrørt ved -70 °C i 0,17 time, efterfulgt af 0,17 time ved 0 °C og derefter gen-afkøling til -70 °C. 2-Ethylpyridin (3,37 g) 35 blev tilsat i løbet af 0,08 time, den fremkomne røde opløsning blev omrørt ved -70 °C i 0,33 time og blev deref- 23 DK PR 172471 B1 ter tilsat ved hjælp af en sprøjte til en omrørt opløsning af 2-chlor-2',4'-difluoracetophenon (5,00 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) ved -70 °C. Opløsningen blev omrørt ved -70 °C i 3 timer og derefter ved stuetemperatur 5 i 18 timer. Vand (4 ml) blev tilsat, og opløsningen blev inddampet. Den tilbageblevne olie blev fordelt mellem vand (80 ml) og dichlormethan (100 ml). Det organiske lag blev separeret, blev vasket med vand (80 ml) og blev derefter ekstraheret med 2 N saltsyre (2 x 80 ml). De kombi- 10 nerede, sure ekstrakter blev gjort basiske til pH 12 med 2 N natriumhydroxidopløsning og blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 75 ml). De kombinerede organiske lag blev tørret (Na2S04), blev inddampet, og resten blev kro-matograferet på en siliciumoxidgel. Eluering med 15 ethylacetat gav efter kombinering og inddampning af passende fraktioner titelforbindelsen (2,25 g) som en gul olie, der blev anvendt direkte i det næste trin.
(ii) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(pyridln-2-yl)-1-( 1H-1,2,4- 20 triazol-l-yl)butan-2-ol:
En blanding af produktet fra (i) (2,20 g) og 1H-1,2,4-triazolnatriumsalt (1,53 g) i N,N-dimethylformamid (15 ml) blev opvarmet ved 60 °C under omrøring i 18 timer og 25 blev derefter inddampet. Vand (50 ml) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml).
De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04), blev inddampet, og resten blev kromatograferet på en siliciumoxidgel. Eluering med ethylacetat gav først efter kombi-30 nation og inddampning af passende fraktioner titelforbindelsen, diastereoisomerisk par A, (0,93 g), smeltepunkt 146-148 °C (fra ether).
Analyse %: 35 Fundet: C,61,69; H,4,73; N,16,88; C17H16F2N«0 kræver: C,61,81; H,4,88; N,16,96.
24 DK PR 172471 B1
Yderligere eluering med ethylacetat gav efter kombination og inddampning af passende fraktioner titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B, (0,63 g), smeltepunkt 151-152 °C ( fra ether).
5
Analyse %:
Fundet: C,61,68; H,4,79; N,17,01; C17H16F2N40 kræver: C, 61,81; H,4,88; N, 16,96.
10 EKSEMPEL 2 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)—1— C1H-1,2,4-tria-zol-l-yl)butan-2-ol 15 Metode A: 1) [(ch3)2chi2mli. the 2) I C1 /Cfl3 [jfF CH3 20 ό —J03
a) JT
F
25 dmf
Wi/ Ύ
CH
OH I 3
O
30
F
(i) 2-(2,4-Pifluorphenyl)-2-(l-(pyridin-4-yl)ethyl)oxi- ran: 35 25 DK PR 172471 B1
Lithiumdiisopropylamid blev fremstillet ved tilsætning af n-butyllithium (19,7 ml af en 1,6 M opløsning i hexan) til en opløsning af diisopropylamin (3,18 g) i tør tetra-hydrofuran (50 ml), og den fremkomne opløsning blev be-5 handlet successivt med 4-ethylpyridin (3,37 g) og en opløsning af 2-chlor-2’,4'-difluoracetophenon (5,00 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) ifølge fremgangsmåden i eksempel 1 (i). Oparbejdning af reaktionsblandingen, som tidligere nævnt, gav titelforbindelsen (1,05 g) som en 10 gul olie, der blev anvendt direkte i det næste trin.
(ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrldin-2-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-l-yl)butan-2-ol: 15 Behandling af produktet fra afsnit (i) (1,02 g) med 1H- 1,2,4-triazolnatriumsalt (0,71 g) i N,N-dimethylformamid (10 ml) ved metoden fra eksempel 1 (il), efterfulgt kromatografi af råproduktet på siliciumoxidgel under anvendelse af dichlormethan/methanol (97:3) som elueringsraid-20 del gav først efter kombination og inddampning af de passende fraktioner titelforbindelsen, diastereoisomerisk par A, (0,22 g), smeltepunkt 161-163°C (fra ether).
Analyse %: 25 Fundet: C,61,87; H,4,89; N,16,96; C17H16F2N40 kræver: C, 61,81; H,4,88; N, 16,96.
Yderligere eluering med dichlormethan/methanol (97:3) gav, efter kombination og inddampning af de passende 30 fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B, (0,35 g), smeltepunkt 156-158°C (fra ether).
Analyse %:
Fundet: C,61,79; H,4,86; N,17,31; 35 Cl7H16F2N40 kræver: C,61,81; H,4,88; N,16,96.
26 DK PR 172471 B1
Metode B;
1) ((CH ) CHJ NLi, THF
! 0 " O'X'
F
15 2-( 2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
En opløsning af lithiumdiisopropylamid blev fremstillet 20 som beskrevet i eksempel 1 (i) ud fra di isopropyl amin (40,4 g) og n-butyllithium (160 ml af en 2,5 M opløsning i hexan) i tør tetrahydrofuran (800 ml) under en atmosfære af tør nitrogen. Til denne opløsning ved -70 °C tilsattes 4-ethylpyridin (42,8 g) dråbevis under omrøring 25 i løbet af 0,17 time. Opløsningen blev omrørt ved -70 °C i 0,33 time og derefter tilsattes en opløsning af 1-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanon (89,2 g) i tør tetrahydrofuran (350 ml) i løbet af 0,33 time. Opløsningen blev omrørt ved -70°C i yderligere 0,75 ti-30 me, og derefter tilsattes dråbevis eddikesyre (40 ml). Opløsningen fik lov til at henstå ved stuetemperatur og blev fortyndet med vand. Blandingen blev ekstraheret tre gange med ether, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand. De vandige vaskeopløsninger blev ekstraheret én 35 gang med ethylacetat, og de organiske ekstrakter blev kombineret, tørret (Na2S04) og blev inddampet. Resten 27 DK PR 172471 B1 blev opløst I kogende dichlormethan, der blev tilsat et lige så stort volumen ether, og opløsningen fik derefter lov til at afkøle. Det udfældede, faste materiale blev filtreret fra til indvinding af ketonudgangsmaterialet 5 (17,5 g). Filtratet blev inddampet, og resten blev kroma- tograferet på siliciumoxidgel. Initiel eluering med ethylacetat/hexan (1:1) gav yderligere indvundet ketonudgangsmateriale. Yderligere eluering med ethylacetat gav fraktioner, der indeholdt titelforbindelsen, diaste-10 reoisomerisk par A (ikke behandlet yderligere). Opløsningsmidlet blev derefter skiftet til ethylacetat/methanol (19:1), og eluering blev fortsat, indtil der blev opnået rene fraktioner, som indeholdt titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B. Disse fraktioner blev kombine-15 ret, inddampet, og resten blev krystalliseret fra di-chlormethan/ether til frembringelse af titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B, (20,5 g), smeltepunkt 155-157 °C (NMR-spektrum (300 MHz) identisk med det, der blev opnået fra en prøve af diastereoisomerisk par B, fremstil-20 let som beskrevet i metode A, afsnit (ii)).
Omkrystallisering fra acetonitril gav et polymorft materiale, smeltepunkt 165,5-166,5 °C.
25 Analyse %:
Fundet: C,61,69; H,4,85; N,16,85; C17H16F2N<0 kræver: C, 61, 81; H,4,88; N, 16,96.
Røntgenstråle-krystallografi anviste, at stereokemien af 30 diastereoisomerisk par B var en racemisk blanding af (2r,3S)- og (2S,3R )-diastereoisomererne.
EKSEMPEL 3 35 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrlmidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4- triazol-l-yl)butan-2-ol 28 DK PR 172471 B1
1) [(CH3>2CH]2NLi, THF
2) ^
F
n-Butyllithium (4,0 ml af en 2,5 M opløsning i hexan) blev tilsat til en omrørt opløsning af diisopropylamin 15 (1,01 g) i tør tetrahydrofuran (30 ml) ved -70 °C under en atmosfære af tør nitrogen. Opløsningen blev omrørt ved -70 °C i 0,17 time, efterfulgt af 0,17 time ved 0 °C og derefter gen-afkøling til -70 °C. 4-Ethylpyrimidin (1,08 g) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved -70 °C 20 i 0,75 time. En opløsning af 1-(2,4-difluorphenyl)-2-( 1H- 1,2,4-triazol-l-yl)ethanon (2,23 g) i tør tetrahydrofuran (30 ml) blev tilsat over 0,17 time. Opløsningen blev omrørt ved -70 °C i 1 time, og derefter tilsattes eddikesyre (1 ml). Opløsningen fik lov til at nå stuetemperatur og 25 blev derefter fortyndet med vand. Blandingen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og derefter tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev inddampet, og resten blev kromato-graferet på siliciumoxidgel. Initiel eluering med ethyl-30 acetat/hexan (3:2) gav indvundet ketonudgangsmateriale. Yderligere eluering med ethylacetat gav, efter kombinering og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par A, (0,305 g), smeltepunkt 114-115,5 °C (fra ether/hexan).
35 29 DK PR 172471 B1
Analyse %:
Fundet: C,57,76; H,4,45; N,21,26; C16H15F2N50 kræver: C, 58,00; H,4,56; N,21,14.
5 Yderligere eluering med ethylacetat/methanol (19:1) gav, efter kombination og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B, (0,215 g), smeltepunkt 104-105 °C (fra ether/hexan).
10 Analyse %:
Fundet: C,57,63; H,4,44; N,21,36; C16H15F2N50 kræver: C,58,00; H,4,56; N,21,14.
EKSEMPLERNE 4-7 15
De i den efterfølgende tabel angivne eksempler med den almene formel:
CH
OH I J
20 \ / T Het k/ r blev fremstillet ved metoder, der ligner de metoder, der blev anvendt i eksempel 3 ved behandling af den passende 25 ethylheterocycliske forbindelse med lithiumdiisopropyl-amid, efterfulgt af omsætning af den fremkomne carbanion in situ med det passende l-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-y1)ethanonderivat.
30 DK PR 172471 B1 vO Π r> iM CM »y ,y
O Or- O O O On O
** N S S S H \ ·% <N (N rH CM r- p~- sO r*.
CM <N CM CN »—I r-i t Z Z Z 2 2 z 2 2
f-H CN| OO CM *Λ r-i CO i-T
*-H CM CM CM CM <S| CM CM
S S Λ ^ s ·» « ft
u"i u”\ i/% Wi u*l U^iA
x s:* x x = x x • · ·· ·- ; .· -- · .- ·- Ih .. Vi •e- £ <r n t( ^ odJo o e> o
a> <r vO a) <T r-j^r-» -T ^ r-H
·. !> ·» ’i ~ *.» — — mi — -t a> n o J, i— ·—* (_ n <vi^cm Ό £ Ό vO * Ό M3 M3 Ό Μ νΟ fl - * Η - JC - κ ο * υ ο Ji υ <_> υ υ ο Λ* Ο Ο ni ο Ο -ί -J· „ m ιΛ ζ 2 ® ·· Ζ ·· X ·· ί< -· ί >1 +>fc< ,ρ Ur ±J <J AJ cj Η Φ sC «ΙΌ φ r* (I r- <0 Ό JT* σι r* Ό Ό r-4 5 3 ^ g O g ^ S T«* S υΗ £ oM (2 j" fej" I w"> m ® Ί Cl CO cr~
*i 4J M O CM (SJ
H J« -v Η Ή -A i—t 0) c L) J. 1 1 > e *« - O cH co W Λ L ^ ° ~ ” W ►* Ί ri ri ri -φ - --- li
<U
ε o m •rt O < =3 < c= fl>
M
0) -4-> r.
m -<8 >1 H * Q Q ____ _ 1 p p p p 1 } ------------------------------ ! α ε ^ 'C ν/Λ οι
M U
M g________ 31 DK PR 172471 B1 co <r o (N <r r-ι O O o-j rn cm
·* ·* K ·» »N
C·'» N H r-H Η H
rH r-H 04 C4 ΓΗ « > * at * * z z z z z z r- r-i ΟΝ ΟΝ <Λ ©\
»—< OH CX CC ON OO
• * ^ 1> S V
m •/"i <r A ·* · * * *
= X = .. = 1 ., X
• - ·» h . .« M · *.
-irijo 00 Λ) lA Q) r~
Ο» V P-l ^ PM SM ^ «VI
- > *» >» n s » il -v »-· « p\i co ! oo oo i ao O U Ό <n V« m ιλΗιΠ - 2 M * υ ^ u u ου o # © o o < U"> ΙΛ
Q) *· 2 ..2= . Z
m X> H H ’ H
S. φ υ p o *-> o V <ΓΙ ^ 4> Ό φ Ό ’i S Τ» ·“· Ό «-2 C 3 % S "to S "to 5 * <r i £ u- i 'Ί.
« py +» -P m i Η Λί — ·“* m in in II β U · i — -- o«> 6 3 o 2 o ιλ o 1j , jr M Q. ~ ^ OA p-, ΓΑ rS E ^ ®
^ r-1 rH ,-H C^f^rH
----. ^ β Δ £ a H ·< S < g Q> u 2 Λ P Jy e
Mm K 9t Q, •H —’ rH Q.
O » < = o ® ft«
P 4) M
« - U eJ
tf - <0 a» g S t n e o S m « O n o S e « h
*H Μ H O
‘ -— O fl, μ a> m « M (U .
βΐ -U <IJ
_ i> B Ό
Ti /=z. /7—2 Λ B Λ py
— / \ J. ^ B-HW
yi >-> r ί
Ό (U
C * M <U
---—----II II h $ μ IH M I) ri μ r-, U g O 0) Λ_ V_ o S g a ”
as / \ \ -S «31 M 0, H
/ \L-/ S *s · I 2 Φ O Φ -H 5
t? ε 3 e rH
I B 3 Vi o I —j-----—-- at ·Η 6 u øj
^ -Η O «Μ α> -H
® Q -H c Q
*2 Η Λ qj
- zz m «. ”· M
tr H tn 4) na v 2 3 w ^ ^ ·α ri
M u υ H
w c__________ 32 DK PR 172471 B1 EKSEMPEL 8 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-3-(pyrlmidin-4-yl)-l-(1H- 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol 5
1) ( (CH ) CH ] ,NLi , THF
322 ch3 _, ηΛ»,
* L J
10 <°
1) [(CH3) 2CHl2NLi, TUF
Ui) 2) ✓w
15 \=i*/ JL F
1 Or 20
V
F
25 (i) 4-(1-Methylethyl)pyrimidin:
En opløsning af lithiumdiisopropylamid blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (i) fra diisopropylamin (6,88 30 g) og n-butyllithium (27,0 ml af en 2,5 M opløsning i he-xan) i tør tetrahydrofuran (180 ml) under en atmosfære af tør nitrogen. Til denne opløsning ved -70 °C tilsattes dråbevis en opløsning af 4-ethylpyrimidin (7,35 g) i tør tetrahydrofuran (20 ml) i løbet af 0,17 time. Opløsningen 35 blev omrørt ved -70 °C i 0,75 time, og derefter blev iod-methan (11,60 g) tilsat. Blandingen blev omrørt i yderli- 33 DK PR 172471 B1 gere 3 timer og blev derefter opvarmet til stuetemperatur. Vand blev tilsat, og opløsningen blev inddampet til et lille volumen, blev derefter fordelt mellem ethylace-tat og vand. Det organiske lag blev separeret, det vandi-5 ge lag blev ekstraheret tre gange med ethylacetat, og de organiske fraktioner blev kombineret og tørret (Na2S04). Inddampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev kromatograferet på en siliciumoxidgel under anvendelse af dichlormethan/ether (9:1) som elueringsmid-10 del. De fraktioner, som indeholdt produktet, blev kombineret og inddampet, og den tilbageblevne olie blev destilleret til frembringelse af titelforbindelsen, (3,14 g), kogepunkt 52-56 °C ved 15 nun.
15 (ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-3-(pyrimldin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Behandling af produktet fra afsnit (i) (2,46 g) med li-thiumdi isopropyl amid (0.02 mol) i tør tetrahydrofuran ef-20 terfulgt af l-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )ethanon (4,49 g) ifølge fremgangsmåden fra eksempel 3 gav titelforbindelsen, (0,185 g), smeltepunkt 126-127 °C ( fra ether).
25 Analyse %:
Fundet: C,59,15; H,4,87; N,20,41; ci7H17F2N50 kræver: C,59,12; H,4,96; N,20,28.
EKSEMPEL 9 30 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrazin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol 35 34 DK PR 172471 B1
1) f(CH3)2CH]2NLi. THF
2) f2CH3 . V TYli
cx,—h-> <rO
F
/ 10 CH3I, NaOH.
(ii) AcH3(CH2)314N*®HSOaJ /chci3. H,0 CH 9H3
o i 3 ClCH7Li, THF
11 Ιο:") — ΛΛ.Ϊ ^ N·^ Ciii) |^|j
F
20 (iv) Mi:rNH9Nd((CH2)3CH3l4
Wf/ w (^yWj 30 (i) 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(pyrazin-2-yl)ethanon:
En opløsning af lithiumdiisopropylamid blev fremstillet under anvendelse af n-butyllithium (20 ml af en 2,5 M opløsning i hexan) og diisopropylamin (5,06 g) i tør tetra-35 hydrofuran (100 ml) under en atmosfære af tør nitrogen, som beskrevet i eksempel 1 (i). Til denne opløsning ved 35 DK PR 172471 B1 -70 °C tilsattes 2-methylpyridazin (4,70 g), og den fremkomne purpurfarvede opløsning blev omrørt ved -70 °C i 0,5 time. En opløsning af 2,4-difluorbenzoesyremethyles-ter (8,60 g) i tør tetrahydrofuran (75 ml), blev tilsat 5 over 0,5 time og omrøring blev fortsat ved -70 °C i yderligere 0,5 time. Der blev tilsat eddikesyre (10 ml), og temperaturen fik lov til at stige til stuetemperatur. Opløsningen blev fortyndet med vand, og pH-værdien blev indstillet til 7 med natriumbicarbonat. Blandingen blev 10 ekstraheret tre gange med ethylacetat, og de kombinerede, organiske ekstrakter blev vasket med vand og tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev inddaropet, og resten blev kromatograferet på en siliciumoxidgel. Eluering med ethylacetat/hexan (3:7) gav, efter kombination og ind-15 dampning af passende fraktioner, et fast materiale, der blev krystalliseret fra hexan til frembringelse af titelforbindelsen, (5,90 g), smeltepunkt 107-108 °C.
Analyse %: 20 Fundet: C,61,50; H,3,32; N,12,02; C12HeF2N20 kræver: C, 61,54; H,3,44; N,ll,96.
(ii ) 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(pyrazin-2-yl)propan-1-on: 25 En opløsning af natriumhydroxid (1,98 g) i vand (40 ml) blev tilsat dråbevis til en omrørt, isafkølet opløsning af produktet fra afsnit (i) (5,80 g), iodmethan (8,79 g) og tetra-n-butylammoniumhydrogensulphat (8,40 g) i chloroform (40 ml). Blandingen blev omrørt kraftigt ved stue-30 temperatur i 3 timer og blev derefter fortyndet med vand og dichlormethan. Der blev tilsat eddikesyre (3 ml), og pH-værdien af det vandige lag blev indstillet til 7 med natriumbicarbonat. Det organiske lag blev separeret, blev vasket to gange med vand og blev tørret (Na2S04). Ind-35 dampning af opløsningsmidlet gav råproduktet som en olie (5,57 g), der blev anvendt uden yderligere oprensning 36 DK PR 172471 B1 (tilstedeværelsen af 10% af udgangsmaterialet (produktet fra afsnit (i) blev indiceret ved NMR-spektroskopi).
( iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(l-(pyrazin-2-yl)ethyl)oxi-5 ran; n-Butyllithium (9,3 ml af en 2,5 M opløsning i hexan) blev tilsat til en omrørt, afkølet (-70 °C) opløsning af produktet fra afsnit (ii) (5,50 g) og bromchlormethan 10 (3,16 g) i tør tetrahydrofuran (125 ml) under en atmosfæ re af tør nitrogen ved en sådan hastighed, at temperaturen ikke steg til over -65°C. Opløsningen blev omrørt ved -70 °C i 6 timer, og derefter ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen blev fortyndet med vand og ekstraheret 15 tre gange med ethylacetat. De kombinerede, organiske ekstrakter blev vasket med vand og tørret (Na2S04). Inddamp-ning af opløsningsmidlet gav en olie, der blev kromato-graferet på siliciumoxidgel. Eluering med ethylace-tat/hexan (1:5) gav en olie (4,80 g), der ved NMR-spek-20 troskopi blev vist at indeholde ca. 70% af titelforbindelsen sammen med urenheder. Produktet blev anvendt direkte uden yderligere oprensning.
( iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrazin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-25 triazol-1-yl)butan-2-ol: 1H-1,2,4-Triazol-tetra-n-butylammoniumsalt (se US-A-4259505) (5,45 g) tilsattes til en omrørt opløsning af produktet fra afsnit (iii) (2,30 g) i tør tetrahydrofuran 30 (25 ml) ved stuetemperatur, og omrøring blev fortsat i 4 dage. Opløsningsmidlet blev derefter inddampet, og resten blev fordelt mellem vand og ethylacetat. Eddikesyre (1 ml) blev tilsat, og blandingen blev filtreret gennem Avi-cel (varemærke for et cellulosebaseret filtreringshjælpe-35 middel). Det organiske lag blev separeret, vasket tre gange med vand og blev tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet 37 DK PR 172471 B1 blev inddampet, og resten blev kromatograferet på silici-umoxidgel. Søjlen blev først elueret med ethylace-tat/hexan (3:2) til fjernelse af urenheder. Yderligere eluering med ethylacetat/hexan (9:1) gav, efter kombina-5 tion og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par A, (0,85 g), smeltepunkt 107-109 °C (fra dichlormethan/hexan).
Analyse %: 10 Fundet: C,57,76; H,4,44; N,21,31; C16H15F2N50 kræver: C, 58,00; H,4,56; N,21,14.
Yderligere eluering med ethylacetat/methanol (19:1) gav, efter kombination og inddampning af passende fraktioner, 15 titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B, (0,29 g), smeltepunkt 133-135 °C (fra dichlormethan/ hexan).
Analyse %:
Fundet: C,57,82; H,4,53; N,21,00; 20 C16H15F2N50 kræver: C, 58,00; H,4,56; N,21,14.
EKSEMPEL 10 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl) — 1 — (1H-1,2,4-25 triazol-l-yl)butan-2-ol 30 35 38 DK PR 172471 B1
1) ((CH3)2CHl2NLi, THF
CO CH
2) rr “ΛΊ
5 1<A. -s-> O
CH, 3 (i) \ CH3I, NaOH, (li) [CH3CCV3V*HS04!
CHC1,, H.O
10 >U 3 2
5ί^3 N
(V 0 Y]f ^
/ ^ClCH2Li. THF J\F
^ U
15 L Jl I
F
N9Na* (iv> \—=nj 20 ch3
OH I N
O't'O
\=n
25 ryF
i (i ) 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)ethanon; 30
Behandling af 2-methylpyrimidin (8,50 g) med lithiumdi-isopropylamid (0,09 mol) i tør tetrahydrofuran, efterfulgt af behandling med 2,4-difluorbenzoesyremethylester (15,5 g) ifølge fremgangsmåden fra eksempel 9(i) gav ti-35 telforbindelsen, (3,55 g), smeltepunkt 86-88 °C (fra hex-an).
39 DK PR 172471 B1
Analyse %:
Fundet: C,61,67; H,3,41; N, 12,01; ci2H8F2N2° kræver: C, 61,54; H,3,44; N, 11,96.
5 (11) l-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-(pyrimldin-2-yl)propan-l-on:
Methylering af produktet fra afsnit (i) (3,50 g) med iod-methan (5,32 g) Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 9(il) gav titelforbindelsen (3,30 g), smeltepunkt 118-119°C.
10
Analyse %:
Fundet: C,63,17; H,4,18; N,11,02; C13Hi0F2N20 kræver: C, 62,90; H,4,06; N, 11,29.
15 (iii) 2-(2,4-Pifluorphenyl)-2-(l-(pyrimidin-2-yl)ethyl)- oxiran;
Behandling af produktet fra afsnit (ii) (3,10 g) med chlormethyllithium (fremstillet ud fra bromchlormethan 20 (1,78 g) og en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan (8,20 ml)) ifølge fremgangsmåden fra eksempel 9(iii) gav titelforbindelsen som en gummi (2,25 g), der blev anvendt direkte i det næste trin.
25 (iv)_2-( 2, 4-Difluorphenyl )-3-(pyrlmidin-2-yl)-1-(1H- 1.2.4- trlazol-l-yl)butan-2-ol:
Behandling af produktet fra afsnit (iii) (0,80 g) med 1H- 1.2.4- triazolnatriumsalt (0,82 g) i N,N-dimethylformamid 30 ifølge fremgangsmåden fra eksempel 9(ii), efterfulgt af kromatografi af råproduktet på siliciumoxidgel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, gav først, efter kombinering og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par A, (0,26 g), 35 smeltepunkt 193-195°C (fra dichlormethan/ether).
40 DK PR 172471 B1
Analyse %:
Fundet: C,57,50; H,4,57; N,21,03; C16H15F2N50 kræver: C, 58,00; H,4,56; N, 21,14.
5 Yderligere eluering med ethylacetat/methanol (20:1) gav, efter kombinering og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B, (0,055 g), smeltepunkt 104-106 °C (fra ether).
10 Analyse %:
Fundet: C,57,27; H,4,37; N,20,55; C16Hi5F2N50 kræver: C, 58,00; H,4,56; N,21,14.
EKSEMPEL 11 15 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-tria-zol-l-yl)butan-2-ol 20 25 30 35 DK PR 172471 B1 41 1) ((CH3)2CH]2NL1, thf 2) C^CH3 QT"vA x Cj ς 3) c.HCl/Δ
5 -F
(i) CH.I, NaOH, 10 3 , © Θ
Ui) icvctys1*" KS0* CHC13> H20 15 p CH3 t 1H3 ^ZS-CH;
20 * M © F
^ N Na
(lv; \=J
CH.
ohI
25 N ^
\=J l J
30 (i) 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(pyridln-3-yl)ethanon:
En opløsning af lithiumdiisopropylamid blev fremstillet under anvendelse af n-butyilithium (66 ml af en 1,6 M opløsning i hexan) og diisopropylamin (10,8 g) i tør tetra-35 hydrofuran (200 ml) under en atmosfære af tør nitrogen, som beskrevet i eksempel 1 (i). 3-Pyridyleddikesyreethyl- 42 DK PR 172471 B1 ester blev tilsat dråbevis til denne opløsning ved -70 °C. Den tykke blanding blev omrørt ved -70°C i 0,25 time, og derefter blev en opløsning af 2,4-difluorbenzoesyreme-thylester (18,36 g) i tør tetrahydrofuran (100 ml) tilsat 5 i løbet af 0,05 time. Afkølingsbadet blev fjernet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Der blev tilsat eddikesyre (12 ml), og blandingen blev fortyndet med vand og ethylacetat. Det organiske lag blev separeret, blev tørret (Na2S04) og blev inddampet til 10 frembringelse af en olie, som blev opvarmet under tilbagesvaling i koncentreret saltsyre (40 ml) i 5 timer. Opløsningen blev inddampet, resten blev opløst i vand, og koncentreret ammoniakopløsning blev tilsat til ca. pH 7. Blandingen blev ekstraheret to gange med ethylacetat, og 15 de kombinerede ekstrakter blev vasket med saltvand og tørret (Na2S04). Inddampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev kromatograferet på en siliciumoxidgel.
Eluering med dichlormethan/ethylacetat (70:30) gav titel-forbindelsen som en olie (6,98 g), der blev anvendt di-20 rekte i det næste trin.
(ii) l-(2,4-Difluorphenyl)-2-(pyridin-3-yl)propan-l-on:
Methylering af produktet fra afsnit (i) (5,0 g) med iod-25 methan (7,60 g) ifølge fremgangsmåden fra eksempel 9(ii) gav titelforbindelsen som en olie (3,90 g), der blev anvendt direkte i det næste trin.
(ili) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(l-(pyridin-3-yl)ethyl)oxl-30 ran:
En opløsning af dimethylsulphoxoniummethylid (36,5 ml af en 0,6 M opløsning i tetrahydrofuran) blev tilsat dråbevis til en omrørt opløsning af produktet fra afsnit (ii) 35 (4,36 g) i tetrahydrofuran (35 ml) ved -20 °C. Opløsnin gen fik lov til at opvarme til stuetemperatur, og omrø- 43 DK PR 172471 B1 ring blev fortsat i 18 timer, hvorefter der blev fortyndet med vand. Blandingen blev ekstraheret med ethylace-tat, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04). Inddampning af opløsningsmidlet gav titelforbindelsen som 5 en olie (4,50 g), der blev anvendt direkte i det næste trin.
( iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol: 10
Behandling af produktet fra afsnit (iii) (4,30 g) med 1H- 1.2.4- triazolnatriumsalt (3,0 g) i N,N-dimethylformamid (50 ml) ifølge fremgangsmåden fra eksempel l(ii) efterfulgt af kromatografi af råproduktet på siliciumoxidgel 15 under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, gav først, efter kombinering og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par A, (1,13 g), smeltepunkt 113-114 °C (fra ether).
20 Analyse %:
Fundet: C,62,10; H,4,90; N,16,96; C17Hl6F2N40 kræver: C,61,81; H,4,88; N, 16,96.
Yderligere eluering med ethylacetat/methanol (20:1) gav, 25 efter kombinering og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, diastereoisomerisk par B, (1,25 g), smeltepunkt 115-116 °C (fra ether).
Analyse %: 30 Fundet: C,61,92; H,4,95; N,16,87; C17H16F2N40 kræver: C, 61,81; H,4,88; N,16,96.
EKSEMPEL 12 35 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridln-4-yl)-!-(1H- 1.2.4- triazol-l-yl)butan-2-ol 44 DK PR 172471 B1
f^VC°3H
. .9liJ*l OH ?H3 /N ^||| Cl ^=- » Wn X N® /vF U) ‘ AF ^ N 9 Q Q " F F 1) (CH3)2NC0C1
(ϋ) 2) (CH_) SiCN
V -> -5
w< 1J
6’ £ 15 (i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(l-oxidopyridln-4-yl)-!-(1H- 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol:
En opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-20 (lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomerisk par B fra eksempel 2) (20,0 g) og 85% vægt/vægt 3-chlorper-benzoesyre (12,3 g) i dichlormethan (250 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Yderligere 3-chlorper-benzoesyre (2,50 g) blev derefter tilsat, og omrøring 25 blev fortsat i 24 timer. Opløsningen blev inddampet, og resten blev opløst i ether. Der blev ved henstand dannet et fast materiale, som blev filtreret fra og kromatogra-feret på siliciumoxidgel. Eluering med dichlormethan/me-thanol/0,88 ammoniakopløsning (100:4:0,5) gav titelfor-30 bindeisen som et fast materiale, (20,0 g), smeltepunkt 195-198 °C.
35 45 DK PR 172471 B1 ( ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyrldin-4-yl)-!-(1H- 1.2.4- trlazol-l-yl)butan-2-ol;
En blanding af produktet fra afsnit (i) (20,0 g) og N,N-5 dimethylcarbamoylchlorid (6,80 g) i dichlormethan (250 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 dage, hvilket gav en klar opløsning. Der blev tilsat trimethylsilylcya-nid (6,35 g), og omrøring blev fortsat i yderligere 48 timer. Yderligere mængder af N,N-dimethylcarbamoylchlorid 10 (1,30 g) og trimethylsilylcyanid (1,30 g) blev derefter tilsat, og opløsningen blev omrørt i yderligere 46 timer. Reaktionsblandingen blev derefter vasket successivt med 10% kaliumcarbonatopløsning, saltvand og blev derefter tørret (MgS04). Inddampning af opløsningsmidlet gav et 15 fast materiale, der blev omrørt med ether og filtreret til frembringelse af titelforbindelsen, (19,2 g), smeltepunkt 188-189 °C.
Analyse %: 20 Fundet: C,60,89; H,4,24; N,19,44;
Ci8H15F2N50 kræver: C, 60,84; H,4,25; N, 19,71.
EKSEMPEL 13 25 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(6-cyanopyridln-2-yl)-1-(1H- 1.2.4- trlazol-l-yl)butan-2-ol 30 35 46 DK PR 172471 B1 ^ „ fY"*" !· w IQ V crirj
Qr Qr 5 F *' (CH3)7NC0C1.
(ii) (CH3>3SiCN
OH fH3
^>^S>Sr"<V'CN \=.i |1 T
g' ( i) 2-( 2,4-Difluorphenyl)-3-( l-oxidopyridin-2-yl)-!-(IH- 15 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol:
En opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomerisk par B fra eksempel 1) (1,60 g) og 85% vægt/vægt 3-chlorper-20 oxybenzoesyre (1,60 g) i dichlormethan (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 36 timer og derefter oparbejdet, som beskrevet i eksempel 12(i), til titelforbindelsen, (0,92 g), smeltepunkt 159-160 °C.
25 Analyse %;
Fundet: C,59,27; H,4,96; N,16,58; C17H16F2N402 kræver: C, 58,96; H,4,45; N,15,47.
( li) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(6-cyanopyridin-2-yl)-!-(1H-30 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol:
En blanding af produktet fra afsnit (i) (0,90 g), N,N- dimethylcarbamoylchlorid (0,80 g) og trimethylsilylcyanid (0,80 g) i dichlormethan (10 ml) blev omrørt ved stuetem-35 peratur i 7 dage, og den fremkomne opløsning blev inddampet . Resten blev behandlet med 5 N saltsyre (10 ml), og 47 DK PR 172471 B1 blandingen blev omrørt i et ultralydsbehandlingsbad i 0,05 time til frembringelse en klar opløsning. Der blev dannet et fast materiale ved henstand, hvilket blev filtreret fra, vasket med acetone efterfulgt af ether og 5 tørret til frembringelse af titelforbindelsen som hy-drochloridsaltet, (0,28 g), smeltepunkt 219 °C (med sønderdeling ).
Analyse %: 10 Fundet: C,55,19; H,4,10; N,18,00; C18H15F2N50"HC1 kræver: C,55,18; H,4,12; N,17,87.
Det sure filtrat blev gjort basisk (ca. pH 8) med 0,88 ammoniakopløsning, og opløsningen blev ekstraheret med 15 dichlormethan. Det organiske ekstrakt blev tørret (MgS04) og blev inddampet. Resten blev tritureret med ether og filtreret til frembringelse af titelforbindelsen som den frie base, (0,13 g), smeltepunkt 144-145 °C.
20 Analyse %:
Fundet: C,60,84; H,4,25; N,19,71; C18H15F2N50 kræver: C, 60,48; H,4,17; N,19,90.
EKSEMPEL 14 25 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-3-yl)-!-(1H- 1,2,4-trlazol-l-yl)butan-2-ol og 2-(2,4-difluorphenyl)-3- (2-cyanopyridin-5-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol 30 35 48 DK PR 172471 B1
CH, CH
OH I 3 I OH | 3 m “ . σ F i
F
(ii) ./ i) (CH3)2N’C0C1 2) (CH3)3SiCN · CH, CN OH CH3 10 ^ ^SA, ,-^fVs 15 ( i ) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(l-oxidopyridin-3-yl)-!-(1H- 1.2.4- triazol-l-yl)butan-2-ol:
En opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-3-yl)-1-20 (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomerisk par B fra eksempel 11) (1,00 g) og 85% vægt/vægt 3-chlorper-oxybenzoesyre (1,30 g) i dichlormethan (20 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derefter inddampet.
Resten blev omrørt med ether, og det faste materiale blev 25 filtreret fra og tørret til frembringelse af titelforbindelsen, (0,93 g), smeltepunkt 190-193 °C.
(ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-3-yl)-!-(1H- 1.2.4- triazol-l-yl)butan-2-ol og 2-( 2,4-difluorphenyl)-3- 30 (2-cyanopyridin-5-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2- ol:
En blanding af produktet fra afsnit (i) (0,93 g) og N,N-dimethylcarbamoylchlorid (0,40 g) i dichlormethan (10 ml) 35 blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Trimethylsi-lylcyanid (0,40 g) blev tilsat, og omrøring blev fortsat 49 DK PR 172471 B1 i yderligere 60 timer. Opløsningen blev vasket med 10% natriumcarbonatopløsning, og det vandige lag separeret fra og vasket med dichlormethan. De organiske lag blev kombineret, tørret (MgS04) og inddampet. Resten blev kro-5 matograferet på siliciumoxidgel under anvendelse af he- xan/2-propanol (4:1) som elueringsmiddel til frembringelse af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-5-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (0,18 g), smeltepunkt 136-141 °C.
10
Analyse %:
Fundet: C,60,89; H,4,59; N,19,47; C18H15F2N50 kræver: C, 60, 84; H,4,25; N,19,71.
15 NMR (300 MHz): δ (CDC13) = 1,17 (d, 3H, J » 7,1 Hz, CH3), 3,47 (q, IH, J = 7,1 Hz, CHCH3), 3,81 og 4,85 (d, IH, J = 13,8 Hz, CH2), 5,19 (s, IH, OH), 6,81 (m, 2H, HaroJ , 7,47 (m, IH, H„on), 7,75 (d, IH, J = 8 Hz, pyridin H-3), 7,76 og 7,79 (s, IH, 20 triazol H), 8,10 (tn, IH, pyridin H-4), 8,80 (d, IH, J = 1,8 Hz, pyridin H-6)ppm.
Yderligere eluering med den samme opløsningsmiddelblanding gav, efter kombinering og lnddampning af de passende 25 fraktioner, 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (0,23 g), smeltepunkt 180-182 °C.
Analyse %: 30 Fundet: C,60,85; H,4,33; N,19,51;
CieH15F2N50 kræver C, 60,84; H,4,25; N, 19,71.
NMR (300 MHz): δ (CDC13) = 1,17 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,82 og 5,17 35 (d, IH, J => 13,8 Hz, CH2), 4,05 (q, IH, J = 7,0, CHCH3), 5,21 (s, IH, OH), 6,82 (m, 2H, H„oe), 7,46 (m, IH, Haroe), 50 DK PR 172471 B1 7,60 (m, IH, pyridin H-5), 7,76 og 7,83 (s, IH, triazol H), 8,32 (m, IH, pyridin H-4), 8,68 (m, IH, pyridin H- 6)ppm.
5 EKSEMPEL 15 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyrimidin-4-yl)-!-(1H- 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol og 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-l-yl)-butan-10 2-ol
f^VC03H
U <*Z2.
15 ^ Cl - ^ ^ ^ » W ν'
Q
F F
(ii SV) (CH-) NCOC1
20 i -Δ yS 2) (CH3)3SiCN
CH. CH
OH I 3 OH I J M
\ i y T + \ / f Ί 9' & -
F F
30 (i)_2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(l-oxidopyrimidin-4-yl)-l- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol:
En opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1—(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomerisk 35 par B fra eksempel 3) (3,31 g) og 85% vægt/v*gt 3-chlor-peroxybenzoesyre (2,03 g) i dichlormethan (20 ml) blev 51 DK PR 172471 B1 omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Yderligere 2,03 g 85% vægt/vægt 3-chlorperoxybenzoesyre blev tilsat, og omrøring blev fortsat i yderligere 18 timer. Oparbejdning som beskrevet i eksempel 12(i) gav titelforbindelsen, 5 (0,80 g), smeltepunkt 157-160 °C.
(ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyrimidln-4-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol og 2-(2,4-difluorphe-nyl)-3-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-10 butan-2-ol:
En blanding af produktet fra afsnit (i) (0,80 g) og N,N-dimethylcarbamoylchlorid (0,50 g) i dichlormethan (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Trimethylsilyl-15 cyanid (0,50 g) blev tilsat, og omrøring blev fortsat i yderligere 6 dage. Opløsningen blev inddampet, og resten blev kromatograferet på siliciumoxidgel. Eluering med dichlormethan/methanol (100:1) gav et produkt, som blev rekromatograferet på siliciumoxidgel. Eluering blev påbe-20 gyndt med ether, og derefter blev polariteten af elue-ringsmidlet gradvis forøget ved tilsætning af op til 6% (volumenprocent) methanol. Kombinering og inddampning af de initielle, produktholdige fraktioner gav 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-tri-25 azol-l-yl)butan-2-ol, (30 mg), smeltepunkt 148-149 °C.
NMR (30Q MHz): δ (CDC13) = 1,16 (d, 3H, J = 7,17 Hz, CH3), 3,77 (q, IH, J = 7,17 Hz, CHCH3), 4,09 og 4,88 (d, IH, J = 14,15 Hz, 30 CH2), 5,74 (s, IH, OH), 6,85 (m, 2H, H„OB), 7,55 (m, IH,
Har„J, 7,69 og 7,87 (s, IH, triazol H), 7,89 (d, IH, J = 1 Hz, pyrimidin H-5), 9,24 (d, IH, J = 1 Hz, pyrimidin H- 2)ppm.
35 Yderligere eluering gav, efter kombinering og inddampning af de passende fraktioner, 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(2- 52 DK PR 172471 B1 cyanopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol, (203 mg), smeltepunkt 155-157 °C.
Analyse %: 5 Fundet: C,57,30; H,3,96; N,23,59;
Ci7H14F2N60 kræver: C,57,81; H,3,97; N,23,36.
NMR (300 MHz): δ (CDC13) = 1,17 (d, 3H, J = 7,16 Hz, CH3), 3,73 (q, IH, 10 J = 7,16 Hz, CHCH3), 3,99 og 4,99 (d, IH, J = 14,2 Hz, CH2), 5,39 (s, IH, OH), 6,82 (m, 2H, HeroJ, 7,51 (m, IH, Η«™»), 7,71 og 7,88 (s, IH, triazol H), 7,77 (d, IH, J = 5,3 Hz, pyrimidin H-5), 8,84 (d, IH, J = 5,3 Hz, pyrimi-dln H-6)ppm.
15 EKSEMPEL 16 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-ethoxycarbonylaminopyridin-4-yl) — 1— (1H-1,2,4-trlazol-l-yl)butan-2-ol 20 _ -f·· „ CH 0H 0H3 t p (i i) M2H4.K20/,?r0K / 3° 0H j”H3 OH <*«3 W4 » »no2 O ζΥ (iii) 35 (i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-methoxycatbonylpyrldin-4- 53 DK PR 172471 B1 yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol:
En suspension af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin- 4-yl )-1-(111-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol (se eksempel 5 12) (5,0 g) i methanol (50 ml) blev mættet med gasformigt hydrogencblorid, blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og fik derefter lov til at henstå ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen blev inddampet, og resten blev gjort basisk med fortyndet natriumbicarbonatopløs-10 ning. Blandingen blev ekstraheret adskillige gange med dichlormethan, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet. Krystallisering af resten fra methylacetat gav titelforbindelsen, (4,90 g), smeltepunkt 182-183 °C.
15 (ii) 4-(3-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-trla-zol-l-yl)but-2-yl)pyridin-2-carboxylsyrehydrazid:
En opløsning af produktet fra afsnit (i) (3,80 g) og hy-20 drazinhydrat (6,0 ml) i 2-propanol (20 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 timer og blev inddampet. Der blev tilsat vand til resten, og blandingen blev ekstraheret adskillige gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter blev vasket med saltvand og tørret (MgS04).
25 Inddampning af opløsningsmidlet gav titelforbindelsen, (3,30 g), som et amorft skum, der blev anvendt direkte i det næste trin.
(lii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-ethoxycarbonylamlnopyri-30 din-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol:
Produktet fra afsnit (ii) (1,40 g) blev opløst i 6 N saltsyre, og opløsningen blev afkølet til 0°C. En opløsning af natriumnitrit (0,276 g) i vand (2 ml) blev tilsat 35 dråbevis under omrøring, og omrøring blev fortsat i 1 time. Opløsningen blev derefter gjort basisk med natriumbi- 54 DK PR 172471 B1 carbonatopløsning, og den fremkomne blanding blev ekstraheret adskillige gange med dichlormethan. De kombinerede, organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet.
Resten blev opløst i ethanol (50 ml), og opløsningen blev 5 opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 timer og derefter inddampet. Resten blev krystalliseret fra ether til frembringelse af titelforbindelsen, (1,12 g), smeltepunkt 177-179 °C.
10 Analyse %:
Fundet: C,57,90; H,5,25; N,16,8l; C20H21F2N503 kræver: C, 57,55; H,5,07; N,16,78.
EKSEMPEL 17 15 3-(2-Amlnopyrldin—4-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-!-(1H- 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol CH, CH-»
20 L/ TT M/ iT
T 6·'
r F
25
En opløsning af produktet fra eksempel 16 (0,80 g) i ethanol (30 ml), som indeholdt 40% natriumhydroxidopløsning (2,0 ml), blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derefter Inddampet. Der blev tilsat vand til resten, og 30 blandingen blev ekstraheret adskillige gange med ethyl-acetat. De kombinerede, organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet til en gummi. Gummien blev opløst i ether, og titelforbindelsen, (0,45 g), udkrystalliserede ved henstand, smeltepunkt 182-185 °C.
35 55 DK PR 172471 B1
Analyse %:
Fundet: C,59,34; H,5,03; N,19,92; C17H17F2N50 kræver: C,59,13; H,4,96; N,20,28.
5 EKSEMPEL 18 2-( 2,4-Dif luorphenyl )-3-( 2-ethoxycarbonylaminopyrldin-5-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-l-yl)butan-2-ol
10 ,CH3 CH
οχη ofn ' u> \ ^ (ii) H H .H 0 Z 4 2 » »"O, -- CH Λ Λ OH jT3
20 Λ OH I J » C2B5°“ N^N'XXr^N
c (I1I> w lil
[| SHC02C2H5 T
25 (i) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(2-methoxycarbonylpyrldin-5- yl)-l-(lH-l,2,4-trlazol-l-yl)butan-2-ol:
Behandling af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-( 2-cyanopyridin-5-30 yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (se eksempel 14) (1,0 g) med methanol (20 ml) i nærværelse af hydrogen-chlorid Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 16(i) gav titelforbindelsen som en gummi, (0,75 g), der blev anvendt direkte i det næste trin.
35 56 DK PR 172471 B1 (ii) 5-((3-(2,4-Difluorphenyl)-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-trl-azol-l-yl)but-2-yl)pyridin-2-carboxylsyrehydra2id:
Behandling af produktet fra afsnit (i), (0,75 g), med hy-5 drazinhydrat (2,0 ml) i 2-propanol (10 ml) ifølge fremgangsmåden fra eksempel 16(ii) gav titelforbindelsen, (0,36 g), som et amorft skum, der blev anvendt direkte i det næste trin.
10 (iii ) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-ethoxycarbonylaminopyri-din-5-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol:
Behandling af produktet fra afsnit (ii), (0,36 g), med salpetersyrling, efterfulgt af opvarmning af det fremkom-15 ne azidmellemprodukt i ethanol ifølge fremgangsmåden fra eksempel 16(iii) gav et råprodukt, der blev kromatografe-ret på siliciumoxidgel. Eluering med ethylacetat gav, efter kombinering og inddampning af de passende fraktioner, et fast materiale, der blev krystalliseret fra ethylace-20 tat/ether til frembringelse af titelforbindelsen, (0,12 g), smeltepunkt 167-168 °C.
Analyse %:
Fundet: C,57,81; H,5,00; N,16,46; 25 C20H21F2N5O3 kræver: C, 57,55; H,5,07; N,16,78.
EKSEMPEL 19 3-(2-Aminopyridin-5-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-30 1,2, 4-triazol-l-yl)butan-2-ol w-i T J J ^·νν^,Η
J KOH/iPrOH
f ---> 1 57 DK PR 172471 B1
En opløsning af produktet fra eksempel 18 (70 mg) i 2-propanol (4 ml), som indeholdt 50% vandig kaliumhydroxid (4 dråber), blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og blev derefter inddampet. Der blev tilsat vand til re-5 sten, og blandingen blev ekstraheret adskillige gange med ethylacetat. De kombinerede, organiske ekstrakter blev vasket med vand og tørret (MgS04). Inddampning af opløsningsmidlet gav titelforbindelsen som et amorft skum (49 mg).
10 NMR (300 MHz): δ (CDC13) = 1,06 (d, 3H, J = 7,12 Hz, CH3), 3,23 (q, IH, J - 7,12 Hz, CHCH3), 3,93 og 4,77 (d, IH, J = 14,2 Hz, CH2), 4,63 (bred s, 2H, NH2), 6,54 (d, IH, J - 8,5 Hz, 15 pyridin H-3), 6,75 (m, 2H, H,roill), 7,45 (m, IH, HaroB), ca.
7,70 (m, IH, pyridin H-4), 7,71 og 7,76 (s, IH, triazol H), 8,04 (s, IH, pyridin H-6)ppm.
EKSEMPEL 20 20 (-)-(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol 25 30 35 58 DK PR 172471 B1 CH3
c,^0 Aco-γ0 AcO^k^S
f^F _icONa__ Is ‘-fi--— TO
y λ<τ,η y «« pr ** ca. 4:1 blanding af (2S,3R)/(2R,3S):(2S,3S)/(2R,3R) HO , 3 diastereoisomere par af H n enantiomerer.
2 T n NaOH/CH^H^_ (2s,3R)/(2R,3S) enantiomere A? ^ —'Oii) Par adski,t
V
F \ (2S,3R)/(2R,3S) \ CF , pyndin CH Cl enantiomere par. \ * * (tv)\ fl j \ C0C1
15 CF'yA CH, CFV"A
° ηλ YA" Η o I HO tHA
°^ro + ° riF ^ L Jj Opløsning af j enantiomerer 3 « L/ T _i
' NaOH/CH OH
/ r CH3 CH, *?Χ.·Η m i „O l.-H w CH3 1) MeSOjCWElNPr1, \ / ^ HO f
25 WrS,Y Ί THR.20-C I Y 1 W" H^N^ikA
fY j)^C03/OKF ArF ^,,5 Η 1 A" w ? w--» r jr
c ("> { V
i > 'Hf (·) 30 (i) 2-Acetoxy-2’ , 4 *-difluoracetophenon:
En opløsning af 2-chlor-2’,4'-difluoracetophenon (19,0 g) og vandfri natriumacetat (16,4 g) i eddikesyre (50 ml) 35 blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og derefter inddampet. Resten blev fordelt mellem ethylacetat og 59 DK PR 172471 B1 vand. Det organiske lag blev separeret, vasket med natri-umbicarbonatopløsning og blev tørret (Na2S04). Inddamp-ning af opløsningsmidlet gav en olie, der blev tritureret med hexan. Det fremkomne faste materiale blev filtreret 5 fra, vasket med hexan og tørret til frembringelse af titelforbindelsen, (15,2 g), smeltepunkt 54-56 °C.
(ii) (+/-)-(2R,3S) og (2S,3R)-l-Acetoxy-2-(2,4-difluor-phenyl)-3-(pyrimidln-4-yl)butan-2-ol: 10
En opløsning af diisopropylamin (30,3 g) i tør tetrahy-drofuran (400 ml) blev behandlet successivt med n-butyl-lithium (188 ml af en 1,6 M opløsning i hexan) efterfulgt af 4-ethylpyrimidin (32,4 g) ifølge fremgangsmåden fra 15 eksempel 3. En opløsning af produktet fra afsnit (i) (64,0 g) i tør tetrahydrofuran (400 ml) blev tilsat under omrøring i løbet af 0,58 time ved fra -40 °C til -50 °C. Eddikesyre (30 ml) blev derefter tilsat, og opløsningen fik lov til at nå stuetemperatur. Ether (1000 ml) og 20 vand (1000 ml) blev tilsat, og blandingen blev rystet.
Det organiske lav blev separeret, vasket med saltvand og tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev inddampet, og resten blev kromatograferet på siliciumoxidgel. Eluering med ether/hexan (1:4) gav i begyndelsen udgangsketonen.
25 Yderligere eluering med ether/hexan (1:1), hvor andelen af hexan gradvis blev formindsket, indtil der blev anvendt ren ether, gav et halvfast materiale, som bestod af en (+)-enantiomerisk blanding af titelforbindelserne sammen med det (2R,3R)- og (2S,3S)-diastereoisomeriske par 30 af enantiomerer. Der blev opnået en klar opløsning, og derefter blev der tilsat hexan (20 volumenprocent). Blandingen blev afkølet, og det fremkomne faste materiale blev filtreret fra, blev vasket med hexan og tørret til frembringelse af den (+)-enantiomeriske blanding af ti-35 telforbindelserne, (23,3 g), smeltepunkt 102-103,5 °C.
60 DK PR 172471 B1
Analyse %:
Fundet: C,59,68; H,5,09; N,8,55; C16H16F2N203 kræver: C, 59,62; H,5,00; N,8,69.
5 (Hi) (+/-)-(2R, 3S) og (2S,3R)-2-( 2,4-difluorphenyl)-3-(pyrlmldin-4-yl)butan-l,2-diol: 2 N Natriumhydroxidopløsning (40 ml) blev tilsat under omrøring i løbet af 0,25 time til en opløsning af produk-10 tet fra afsnit (ii) (23,3 g) i methanol (80 ml), og omrøring blev fortsat i yderligere 0,25 time. Der blev tilsat vand (150 ml), og blandingen blev afkølet. Det faste materiale blev filtreret fra, blev vasket med vand og tørret til frembringelse af titelforbindelserne, (17,4 g), 15 smeltepunkt 148,5-150,5 °C.
Analyse %:
Fundet: C,59,80; H,5,09; N,10,12; C14H14F2N202 kræver: C, 60,00; H,5,04; N, 10,00.
20 (iv)_( -)-(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4- yl)butan-l,2-diol: (S)-N-(Trifluoracetyl)propylchlorid (72 ml 1,0 M opløs-25 ning i dichlormethan) blev tilsat dråbevis i løbet af 0,5 time til en isafkølet opløsning af produktet fra afsnit (iii) (16,7 g) og pyridin (8,7 ml) i tør dichlormethan (50 ml). Opløsningen blev omrørt i 0,5 time, og derefter blev dichlormethanen inddampet. Der blev tilsat ethylace-30 tat og vand, og blandingen blev gjort sur til pH 3 med 2 N saltsyre. Det organiske lag blev separeret fra, blev vasket successivt med 0,1 N saltsyre og vand og blev derefter tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev kromatograferet på siliciumoxidgel. Søjlen 35 blev elueret med hexan/ether/diethylamin (65:30:5), og de initielle produktholdige fraktioner blev kombineret og 61 DK PR 172471 B1 inddampet. Resten blev krystalliseret fra diisopropylet-her til frembringelse af (S)-(N)-(trifluoracetyl)propyl-ester af titelforbindelsen (2R,3S)-enantiomeren, (4,78 g), smeltepunkt 91-92,5 °C.
5
Yderligere eluering af søjlen gav fraktioner, som indeholdt en blanding af både (2R,3S)- og (2S,3R)- enantiome-rerne i form af deres (S)-(N)-(trifluoracetyl)propylestere. De passende fraktioner blev kombineret og inddampet, 10 og denne rest blev kombineret med den rest, der blev opnået ved inddampning af modervæskerne fra krystalliseringen ovenfor. Den kombinerede blanding blev opløst i en lille mængde diisopropylether, opløsningen blev podet med et krystal af rent (2R, 3S)-produkt og blev afkølet i 4 15 timer. Filtrering gav yderligere 1,90 g af den rene (2R,3S)-enantiomer som (S)-N-(trifluoracetyl)propyleste-ren.
Den absolutte stereokemi af dette produkt blev bekræftet 20 ved røntgenstrålekrystallografi.
Ovennævnte ester af titelforbindelsen (6,0 g) blev opløst i methanol (28 ml), og 2 N natriumhydroxidopløsning (14 ml) blev tilsat. Efter 0,25 time blev vand (100 ml) til-25 sat, og blandingen blev afkølet i is i 1 time. Det faste materiale blev filtreret fra, blev vasket med vand og tørret til frembringelse af titelforbindelsen, (2,50 g), smeltepunkt 147,4-148,5 °C.
30 Analyse %:
Fundet: C,59,94; H,5,16; N, 9,97;
Ci«H14F2N202 kræver: C,60,00; H,5,04; N,10,00.
(v) (-)-(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimldin-4-l-35 (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol: 62 DK PR 172471 B1
Methansulphonylchlorid (1,15 g) blev tilsat til en omrørt opløsning af produktet fra afsnit (iv) (2,35 g) og diiso-propylethylamin (2,38 g) i tør tetrahydrofuran (30 ml) ved fra -10 °C til -20 °C under en atmosfære af tør ni-5 trogen. Opløsningen blev omrørt ved den samme temperatur i 1 time, og derefter blev vandfrit kaliumcarbonat (7,0 g) og tør N,N-dimethylformamid (25 ml) tilsat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer, og blev derefter fordelt mellem vand og ether. Det organiske lag 10 blev separeret fra, blev vasket med vand og tørret (Na2S04). Inddampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev straks opløst i methanol (50 ml). 1H-1,2,4-Triazol (6,0 g) og vandfrit kaliumcarbonat (6,0 g) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet ved 60 °C under omrø-15 ring i 40 timer, og blev derefter inddampet. Resten blev fordelt mellem ethylacetat/ether (1:1) og vand, det organiske lag blev separeret fra og blev vasket med vand og derefter tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev kromatograferet på en siliciumoxidgel.
20 Initiel eluering med ethylacetat gav fraktioner, som indeholdt urenheder, og efterfølgende yderligere eluering med ethylacetat/methanol (20:1) gav, efter kombinering og inddampning af passende fraktioner, titelforbindelsen, (0,87 g), smeltepunkt 55-58 °C, [oc]250 - 65, 1° (0,55% i me- 25 thanol).
NMR (300 MHz): δ (CDC13) = 1,13 (d, 3H, J = 7,12 Hz, CH3), 3,68 (q, IH, J = 7,12 Hz, CHCH3), 4,16 og 4,78 (d, IH, J = 14,1 Hz, 30 CH2), 6,60 (d, IH, OH), 6,82 (m, 2H, Haroni), 7,44 (d, IH, J 5,0 Hz, pyrimidin H-5), 7,57 (m, IH, Harom), 7,61 og 7,96 (s, IH, triazol H), 8,77 (d, IH, J = 5,0 Hz, pyrimidin H-6), 9,17 (s, IH, pyrimidin H-2)ppm.
63 DK PR 172471 B1
Det formodes, at hvor diastereoisomerisk par B isoleres i ovennævnte eksempler, er det en blanding af (2R,3S)- og (2S,3R)-diastereoisomererne.

Claims (17)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori "Het" eventuelt er 20 substitueret med (Ci-C4 )alkyl, (Cj-C* Jalkoxy, halogen, CF3 eller NH2.
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 1, hvori "Het" eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter, som hver for 25 sig er valgt blandt (C1-C4)alkyl, (Cj-C4)alkoxy, halogen, CF3, CN, NH2 og -NHC02( Ci-C4-alkyl).
  3. 4. Forbindelser ifølge krav 3, hvori "Het" eventuelt er substitueret med én CN-, NH2- eller -NHC02(C!-C4-alkyl )- 30 gruppe.
  4. 5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, hvori "Het" er 2-pyridinyl, 4-pyridinyl eller 4-pyri-midinyl. 35 DK PR 172471 B1
  5. 6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, hvori R er en phenylgruppe, der er substitueret med 1-3 halogenatomer.
  6. 7. Forbindelser ifølge krav 6, hvori R er en phenylgrup pe, der er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer.
  7. 8. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R er 2,4-difluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2- 10 fluorphenyl eller 2-chlorphenyl.
  8. 9. Forbindelser ifølge krav 8, hvori R er 2,4-difluorphenyl .
  9. 10. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1- 9, hvori R1 er methyl, og R2 er H eller methyl.
  10. 11. Forbindelser ifølge krav 10, hvori R1 er methyl, og R2 er H. 20
  11. 12. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2- (2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-( IH-1,2,4-tria-zol-l-yl)butan-2-ol eller 25 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-tria-zol-l-yl)butan-2-ol eller 2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-30 triazol-l-yl)butan-2-ol eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  12. 13. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 35 1-12 med formlen (I), hvori R2 er H, med konfigurationen (2R,3S), dvs. forbindelser med formlen DK PR 172471 B1 Ri h HO \ / Het V—N R 5 hvori R, R1 og "Het" er som defineret ovenfor.
  13. 14. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13 sammen med et farmaceutisk acceptabelt 10 fortyndingsmiddel eller bæremateriale.
  14. 15. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13 til brug som lægemiddel.
  15. 16. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13 til fremstilling af et antifungalt middel.
  16. 17. Heterocyclylalkan-forbindelser med formlen: 20 1 2 i · τ%,· 25 r f IV) ' } (VI) R* O I R1 ^Cl“C4 alkyl) Τ'--1 ,
  17. 30. I Hel R (X) 35 hvori R, R1 og R2 er som defineret i krav 1, "Het1" er en pyridinyl-, pyrimidinyl- eller pyrazinylgruppe, som even- DK PR 172471 B1 tuelt er substitueret med (C1-C4 )alkyl, (C^-C* )alkoxy, ha logen, CF3 eller CN, og Y er chlor, brom eller (Ci-C^al-kansulfonyloxy.
DK198903945A 1988-08-13 1989-08-11 3-Heterocyclyl-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkan-2-ol-forbindelser, forbindelserne til anvendelse som lægemidler, fa DK172471B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8819308 1988-08-13
GB888819308A GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-08-13 Triazole antifungal agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK394589D0 DK394589D0 (da) 1989-08-11
DK394589A DK394589A (da) 1990-02-14
DK172471B1 true DK172471B1 (da) 1998-09-07

Family

ID=10642109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198903945A DK172471B1 (da) 1988-08-13 1989-08-11 3-Heterocyclyl-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkan-2-ol-forbindelser, forbindelserne til anvendelse som lægemidler, fa

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5116844A (da)
EP (1) EP0357241B1 (da)
JP (2) JPH0786100B2 (da)
KR (1) KR930002729B1 (da)
CN (1) CN1029231C (da)
AP (1) AP104A (da)
AR (1) AR246963A1 (da)
AU (1) AU602638B2 (da)
BG (1) BG60865B1 (da)
CA (1) CA1341325C (da)
CY (1) CY1968A (da)
CZ (1) CZ284318B6 (da)
DD (1) DD284010A5 (da)
DE (1) DE68913105T2 (da)
DK (1) DK172471B1 (da)
ES (1) ES2062009T4 (da)
FI (1) FI96859C (da)
GB (1) GB8819308D0 (da)
HK (1) HK1000320A1 (da)
HU (2) HU205348B (da)
IE (1) IE61412B1 (da)
IL (1) IL91231A (da)
IN (1) IN175438B (da)
IS (1) IS1586B (da)
LV (1) LV10714B (da)
MA (1) MA21610A1 (da)
MX (1) MX17169A (da)
MY (1) MY105092A (da)
NO (1) NO174101C (da)
NZ (1) NZ230283A (da)
OA (1) OA09126A (da)
PE (1) PE1591A1 (da)
PL (2) PL162953B1 (da)
PT (1) PT91440B (da)
RO (1) RO108453B1 (da)
RU (2) RU1836366C (da)
SK (1) SK476189A3 (da)
YU (1) YU47093B (da)
ZA (1) ZA896151B (da)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU620342B2 (en) * 1987-09-24 1992-02-20 Philip Morris Products Inc. Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5493024A (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Dowelanco 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
SE508401C2 (sv) * 1993-06-09 1998-10-05 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
DE69611512T2 (de) * 1995-08-02 2001-05-31 J. Uriach & Cia. S.A., Barcelona Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung
WO1997005131A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New carboxamides with antifungal activity
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
ES2159488B1 (es) * 2000-03-07 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica.
FR2814073B1 (fr) * 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
EP2049504A4 (en) 2006-08-07 2010-09-22 Stiefel Laboratories ANTIFUNGAL CRYSTALLINE COMPOUNDS
WO2009137611A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation
KR20120046242A (ko) * 2009-07-08 2012-05-09 바이엘 크롭사이언스 아게 치환된 페닐(옥시/티오)알칸올 유도체
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
BR112012027308B1 (pt) * 2010-04-24 2021-07-06 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. compostos inibidores de metaloenzima e composições compreendendo os mesmos
US9056855B2 (en) 2010-10-28 2015-06-16 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
RU2478106C2 (ru) * 2010-11-25 2013-03-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
PL2678333T3 (pl) 2011-02-21 2015-08-31 Ranbaxy Laboratories Ltd Ulepszony sposób otrzymywania worykonazolu i jego produktów pośrednich
PL2720723T3 (pl) 2011-06-15 2018-10-31 Synthon Bv Stabilizowana kompozycja worykonazolu
UA114090C2 (uk) * 2011-06-19 2017-04-25 Вайамет Фармасьютікалс, Інк. Сполуки, що інгібують металоферменти
WO2012177608A1 (en) 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2012273007A1 (en) * 2011-06-23 2014-01-30 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TWI658039B (zh) * 2011-07-08 2019-05-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN102796087B (zh) * 2012-09-04 2015-04-15 西南大学 香豆素三唑醇及其制备方法和用途
EP2894981B1 (en) * 2012-09-12 2019-12-04 Dow AgroSciences LLC Metalloenzyme inhibitor compounds
DK2906555T3 (da) 2012-10-15 2017-02-06 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Fremgangsmåde til fremstilling af voriconazol og analoger deraf
CA2913914C (en) * 2013-05-28 2018-03-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
CN107001338A (zh) * 2014-10-02 2017-08-01 拜耳作物科学股份公司 新的用作杀真菌剂的三唑衍生物
KR20180000731A (ko) 2015-05-18 2018-01-03 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 항진균성 화합물
EA202190092A1 (ru) 2018-06-21 2021-05-18 Юманити Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения и профилактики неврологических расстройств

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158741A3 (en) * 1980-11-19 1986-02-12 Imperial Chemical Industries Plc Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8307232D0 (en) * 1983-03-16 1983-04-20 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
ZA874485B (en) * 1986-06-23 1989-02-22 Du Pont Antifungal carbinols
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07173154A (ja) 1995-07-11
YU47093B (sh) 1994-12-28
SK280775B6 (sk) 2000-07-11
ES2062009T4 (es) 2006-07-01
KR900003157A (ko) 1990-03-23
HU211511A9 (en) 1995-11-28
IS3499A7 (is) 1990-02-14
DD284010A5 (de) 1990-10-31
ZA896151B (en) 1991-03-27
RU2095358C1 (ru) 1997-11-10
AP8900135A0 (en) 1989-10-31
AP104A (en) 1990-11-02
DE68913105T2 (de) 1994-05-26
FI96859C (fi) 1996-09-10
MX17169A (es) 1993-08-01
CY1968A (en) 1997-09-05
SK476189A3 (en) 2000-07-11
PL162953B1 (pl) 1994-01-31
DK394589A (da) 1990-02-14
YU158789A (en) 1991-04-30
FI893809A (fi) 1990-02-14
AU3893089A (en) 1990-03-22
LV10714A (lv) 1995-06-20
RU1836366C (ru) 1993-08-23
CZ284318B6 (cs) 1998-10-14
HU205348B (en) 1992-04-28
JPH02104583A (ja) 1990-04-17
AU602638B2 (en) 1990-10-18
PT91440A (pt) 1990-03-08
IE892582L (en) 1990-02-13
CA1341325C (en) 2001-12-11
PE1591A1 (es) 1991-03-16
EP0357241A1 (en) 1990-03-07
BG89519A (bg) 1993-12-24
CZ476189A3 (cs) 1998-09-16
IS1586B (is) 1996-03-01
FI96859B (fi) 1996-05-31
IL91231A (en) 1994-08-26
NO174101C (no) 1994-03-16
RO108453B1 (ro) 1994-05-31
BG60865B1 (bg) 1996-05-31
GB8819308D0 (en) 1988-09-14
MA21610A1 (fr) 1990-04-01
KR930002729B1 (ko) 1993-04-09
NZ230283A (en) 1991-02-26
IN175438B (da) 1995-06-17
IE61412B1 (en) 1994-11-02
NO174101B (no) 1993-12-06
US5364938A (en) 1994-11-15
DE68913105D1 (de) 1994-03-24
MY105092A (en) 1994-08-30
ES2062009T3 (es) 1994-12-16
JP2713394B2 (ja) 1998-02-16
US5116844A (en) 1992-05-26
CN1029231C (zh) 1995-07-05
LV10714B (en) 1995-12-20
HUT52089A (en) 1990-06-28
EP0357241B1 (en) 1994-02-16
OA09126A (fr) 1991-10-31
PL163756B1 (pl) 1994-04-29
PT91440B (pt) 1995-05-04
NO893248L (no) 1990-02-14
HK1000320A1 (en) 1998-02-27
DK394589D0 (da) 1989-08-11
AR246963A1 (es) 1994-10-31
IL91231A0 (en) 1990-03-19
FI893809A0 (fi) 1989-08-11
JPH0786100B2 (ja) 1995-09-20
CN1040795A (zh) 1990-03-28
NO893248D0 (no) 1989-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172471B1 (da) 3-Heterocyclyl-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkan-2-ol-forbindelser, forbindelserne til anvendelse som lægemidler, fa
RU2114838C1 (ru) Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты
JPH0542434B2 (da)
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
CZ415597A3 (cs) Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JPS6346072B2 (da)
JPH10158167A (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents
TW391965B (en) Triazole derivatives and antifungic pharmacentical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired