PL162953B1 - S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL - Google Patents
S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PLInfo
- Publication number
- PL162953B1 PL162953B1 PL28102089A PL28102089A PL162953B1 PL 162953 B1 PL162953 B1 PL 162953B1 PL 28102089 A PL28102089 A PL 28102089A PL 28102089 A PL28102089 A PL 28102089A PL 162953 B1 PL162953 B1 PL 162953B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- het
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1 VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCPXZIUQCXEVCU-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CC=NC=N1 VCPXZIUQCXEVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridazine Chemical compound CCC1=CC=NN=C1 XGHABZPSYISTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MFZPGDQOHZBCRW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NC=N1 MFZPGDQOHZBCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=NN=C1 AIKUBOPKWKZULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNKNRPGDFPSFD-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)C1=CC=NC=N1 KRNKNRPGDFPSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010064899 Vulvovaginal mycotic infection Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych pochod- nych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta- wiona 1 do 3 podstawników, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z atomu chlorowca i grupy C F 3 , R1 oznacza grupe C1 -C4-alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 - C 4 - alkilowa, a „Het", który z sasiednim atomem wegla jest polaczony przez atom wegla w pier- scieniu, oznacza grupe pirydynylowa, piryda- zynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa lub triazynylowa, znamienny tym, ze odprotono- wana postac zwiazku o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a „Het1“ oznacza grupe pirydynylowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa lub triazyny- lowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo- rze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie dokonuje sie konwersji zwiazku o wzorze 1 w dopuszczalna farmakologicznie sól. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu wykazujących aktywność przeciwgrzybową i użytecznych w leczeniu zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi.
Pochodne triazolu wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1 i mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF3, R oznacza grupę Ci-Cąalkilową, R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cąalkilową, a „Het“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, przy czym „Het“ może być ewentualnie podstawiony grupą Ci-Cąalkilową, Ci-Cąalkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3, grupą cyjanową lub nitrową.
Wytwarza się więc związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze „Het“ oznacza grupę 2- i 4-pirydynylową, pirydazynylową, 2- i 4-pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, przy czym „Het“ może być ewentualnie podstawiony grupą Ci-Cąalkilową lub Ci-Cąalkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3, cyjanową lub nitrową.
Jeżeli „Het“ jest podstawiony, to korzystnie ma 1 lub 2 podstawniki, najkorzystniej 1 podstawnik.
Chlorowcem może być atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Grupy alkilowe i alkoksylowe C3 i C4 mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
Jeżeli R oznacza podstawioną grupę fenylową, to może to być na przykład grupa 2fluorofenylowa, 2-chlorofenylowa, 2-bromofenylowa, 2-jodofenylowa, 2-trifluorometylofenylowa, 2,4-dichlorofenylowa, 2,4-difluorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluoro-4chlorofenylowa, 2,5-difluorofenylowa, 2,4,6-trifluoro/enylowa i 4-bromo-2,5-difluorofenylowa. Korzystnie R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 atomów chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru. Najkorzystniej R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 atomami chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru. Jeszcze korzystniej R oznacza grupę 2,4-difluorofenylową,
162 953
2.4- dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chIorofenylową. Najkorzystniej R oznacza grupę
2.4- difluorofenyIową.
Korzystnie R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową. Najkorzystniej R1 oznacza grupę metylową a R2 oznacza atom wodoru.
Korzystniej „Het“ jest wybrany z grupy pirydynylowej, pirydazynylowej, pirymidynylowej i pirazynylowej, z których każda może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy Ci-C4alkilowej lub Ci-C4alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy CF3 lub cyjanowej.
Jeszcze korzystniej „Het“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową lub pirazynylową, z których każda może być ewentualnie podstawiona grupą cyjanową.
Korzystną grupą pirydynylową i pirymidynylową jest grupa 2- i 4-pirydynylowa i 2- i 4pirymidynylowa, przy czym każda z nich może być ewentualnie podstawiona w określony wyżej sposób.
Bardziej korzystnie „Het“ oznacza grupę pirydynylową (korzystnie 2- i 4-pirydynylową), pirydazynylową, 2- i 4-pirymidynylową i prazynylową, z których każda może być podstawiona grupą cyjanową.
Najkorzystniej „Het“ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydazynylową lub 4-pirymidynylową.
Dopuszczalnymi farmakologicznie solami związków o wzorze 1 są kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasów, które dają nietoksyczne sole, takie jak sól chlorowodorowa, bromowodorowa, jodowodorowa, siarczanowa lub wodorosiarczanowa, fosforanowa lub wodorofosforanowa, octanowa, maleinianowa, fumaranowa, mleczanowa, winianowa, cytrynianowa, glukonianowa, benzoesanowa, metanosulfonianowa, benzenosulfonianowa i p-toluenosulfonianowa.
Szczególnie korzystnymi, pojedynczymi związkami są:
2-/2,4-dinuorofennlo/---/pirydyyylo-2/-l-/lH-l ,2,4-triazol-l-ilo/butanol-2,
2-/2,4-diifuorofenylo/---/pirydynnlo-44-l-/lH-l ,2,3-triazol-l-ilo/butanol-2 i
2-//,4-diffuorofenylo/-3-/pirydynylo-4/-1 -/1 Η-1 ^/Ltriazol-1 -ilo/butanol-2, jak również ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze I polega na poddaniu odp^tonowanej postaci związku o wzorze 2, w którym R1 i r2 mają znaczenie podane wyżej, a „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, prrnyaznnylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, która ewentualnie może być podstawiona grupą Ci-C4alkilową, Ci^alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF-, cyjanową lub nitrową, reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze l w dopuszczalną farmakologicznie sól. Sposób według wynalazku jest przedstawiony na schemacie 1. We wzorach 2,3 i la występujących w schemacie 1, R, R\ r2 i „Het1“ mają znaczenie podane wyżej.
Zgodnie z typowym sposobem postępowania związek o wzorze 2 odprotonowuje się przez dodanie w przybliżeniu 1 równoważnika odpowiedniej, mocnej zasady, np. diizopropyloamidku litu, a otrzymaną sól (korzystnie sól litową, sodową lub potasową) poddaje się reakcji in situ z ketonem o wzorze 3. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -80°C do -50°C, korzystnie w temperaturze około -70°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie lub eterze etylowym, w atmosferze obojętnej, np. azotu lub argonu.
Związki wyjściowe o wzorze 2 są znane lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami, które zilustrowano w przykładach. Związki wnjściown o wzorze 3 są znane, np. z europejskich opisów patentowych nr EP-A-44 605 1 EP-A-69442 lub z brytyjskiego opisu patentowego nr GB-A1 464 224 lub mogą być wytwarzane analogicznymi metodami.
Jeżeli we wzorze 1 R1 jest identyczny z r2 to związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum chiralności i dlatego istnieją w postaci pary enancjomerów. Jeżeli R1 1 R2 są różne, to związki o wzorze 1 zawierają co najmniej dwa centra chiralyości, oznaczone na rysunku o wzorze 1 gwiazdkami, a więc związki te istnieją w postaci co najmniej dwóch par diasternoizomnrncznnch enancjomerów.
Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno pojedyncze izomery przestrzenne związków o wzorze 1 jak i ich mieszaniny. Rozdziału tych izomerów można dokonać znanymi sposo162953 bami, np. przez frakcjonowaną krystalizację, chromatografię lub wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) mieszaniny stereoizomerycznej związku, jego soli lub pochodnej. Najkorzystniej poszczególne diastereoizomery lub rozdzielone pary diastereoizomeryczne enancjomerów związków o wzorze 1 zawierających dwa centra chiralności wytwarza się z rozdzielonych związków pośrednich, co zilustrowano w przykładach.
Korzystne związki o wzorze 1, gdy R2 oznacza atom wodoru, mają konfigurację (2R, 3S), którą przedstawia wzór lb.
Szczególnie korzystnymi, pojedynczymi distareoizomerami są:
/2R ,3S/-2-/2,4-difuorofenylo/-3-/pirydynylo-2/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo-1 /butanol-2, /2R,3S/-2-/2,4-difluorofeny Io/-3-/pirydynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo- 1/butanol-2 i /2R,3S/-2-/2,4-diΠuorofenylo/-3-/pirymidynylo-44---/lH-l,2,4-triazolilo-l/butanol-2 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
Dopuszczalne farmakologicznie kwasowe sole addycyjne wytwarza się łatwo przez mieszanie roztworów zawierających równoważnikowe ilości wolnej zasady i odpowiedniego kwasu. Sól wytrąca się zwykle z roztworu i oddziela się przez odsączenie lub odzyskuje się ją przez odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 i ich sole są substancjami przeciwgrzybowymi użytecznymi w leczeniu i profilaktyce zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi. Na przykład są one użyteczne w leczeniu miejscowych zakażeń grzybowych u ludzi wywołanych, między innymi organizmami, takimi gatunkami jak Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, albo zakażeniami śluzówkowymi wywołanymi przez Candida albinans (np. pleśniawka jamy ustnej lub drożdżyca pochwy). Można je również stosować do leczenia ogólnoustrojowych zakażeń grzybowych, na przykład spowodowanych przez Candida albicans, Cryptococcus neoformas, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Cocoidioides, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są nieoczekiwanie wysoce aktywne przeciw ważnemu klinicznie grzybowi Aspergillus sp.
Oceny aktywności przeciwgrzybowej in vitro związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można dokonać przez oznaczenie minimalnego stężenia hamującego (m.i.c.), które jest stężeniem badanych związków, w odpowiednim środowisku, przy którym przestaje rosnąć badany drobnoustrój. W praktyce serie płytek z agarem, z których każda ma w określonym stężeniu dodany badany związek, inokuluje się standardową hodowlą, na przykład Candida albicans, i każda z takich płytek inkubuje się przez 48 godzin, w temperaturze 37°C. Płytki bada się następnie pod kątem wzrostu lub braku wzrostu grzyba i notuje się odpowiednią wartość m.i.c. Innymi drobnoustrojami, które zbadano w ten sposób, są Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.
Oceny związków in vitro można dokonać w seriach poziomów dawkowania przez wstrzykiwanie dociemieniowe lub dożylne, albo przez podawanie doustne myszom, które zakażono, na przykład szczepem Candida albicans lub Aspergillus fumigatus. Aktywność ocenia się na podstawie przeżycia traktowanej grupy myszy po padnięciu tych, które nie otrzymywały leku. Zapisuje się poziom dawkowania, przy którym związek zapewnia 50% ochronę przed skutkiem letalnym zakażenia (PD50).
Do leczenia ludzi stosuje się przeciwgrzybowe związki o wzorze 1 i ich sole albo same, albo częściej w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym pod kątem zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie w postaci tabletki zawierającej takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub owulkach, albo same, albo też z domieszką rozczynników, w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe lub barwiące. Można je podawać pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania drogą pozajelitową najlepiej stosuje się je w postaci jałowych roztworów wodnych, które mogą zawierać inne substancje, na przykład dość soli lub glukozy, aby uczynić roztwór izotonicznym z krwią.
Przy doustnym i pozajelitowym podawaniu ludziom stosuje się dzienne dawki związków o wzorze 1 i ich soli zawarte w zakresie od 0,01 do 20 mg/kg (w dawce pojedynczej lub podzielonej).
Tak więc tabletki lub kapsułki tych związków będą zawierały 5 mg - 0,5 g związku czynnego i będą podawane, w zależności od potrzeby, raz lub kilka razy dziennie. W każdym przypadku lekarz określi aktualną dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla konkretnego pacjenta, zależnie od wieku, ciężaru ciała i reakcji pacjenta. Podane wyżej dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą być indywidualne okoliczności, w których wybiera się dawki wyższe lub niższe.
Przeciwgrzybowe związki o wzorze 1 mogą być ewentualnie podawane w postaci czopków lub pcsarium, bądź też można je stosować miejscowo w postaci płynów, roztworów, kremów, maści lub pudrów. Przykładowo, można je dodawać do kremu złożonego z wodnej emulsji glikoli polietylenowych lub ciekłej parafiny, albo można je dodawać, w stężeniu od 1 do 100%, do maści z białego wosku lub białej, miękkiej parafiny razem z takimi środkami stabilizującymi i zabezpieczającymi, jakie mogą być potrzebne.
Zauważono również, że związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R i „Het“ mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, mają aktywność przeciwgrzybową wobec zwierząt, a szczególnie są aktywne przeciwko grzybowi Aspergillus sp.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. 2-/2,4-diffuorofenylo/-3-/pirydynnlo-4/-l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/butanol-2 (schemat 2).
Roztwór diiz/propyl/amidku litu otrzymano z diiz/pr/pnloaminn (40,4 g) i n-butnl/litu (160 ml, 2,5M roztworu w heksanie), w suchym tetrahydrofuranie (800 ml), w atmosferze suchego azotu. Do tego roztworu dodano kroplami, podczas mieszania, w ciągu 0,17 godziny, w temperaturze -70°C, 4-etylopirydynę (42,8 g). Roztwór mieszano 0,33 godziny w temperaturze -70° a następnie dodano w ciągu 0,33 godziny roztwór --/2,4-difluorofenyloO-2-/lH--,2,,^^l^i^i:^^<^llil:^-l^etanonu (89,2 g) w suchym tetrahydrofuranie (350 ml). Roztwór mieszano dalsze 0,75 godziny w temperaturze -70°C a następnie dodano kroplami kwas octowy (40 ml). Pozwolono, żeby roztwór osiągnął temperaturę pokojową i rozcieńczono wodą. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie eterem i połączone ekstrakty przemyto wodą. Popłuczki wodne ekstrahowano raz octanem etylu i wyciągi organiczne połączono, suszono (NazSCU) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono we wrzącym dichlorometanie, dodano równą objętość eteru a następnie pozwolono na ostygnięcie roztworu. Wytrącony osad odsączono i otrzymano wyjściowy keton (17,5 g). Przesącz odparowano a pozostałość chromatografowayo na żelu krzemionkowym. Początkowa elucja octanem etn-u/heksanem (1:1) dała dalszą porcję wyjściowego ketonu. Dalsza elucja octanem etylu dała frakcje zawierające tytułowy związek, parę drastereoizomeryczną A (nie traktowaną dalej). Następnie zmieniono rozpuszczalnik na octan etylu/metanol (9:1) i elu/wanie kontynuowano do czasu otrzymania czystych frakcji zawierających tytułowy związek, parę distereoizomereyczną B. Frakcje połączono, odparowano a pozostałość krystalizowano z dichlorometanu/eteru otrzymując yistereoizomeryczną parę tytułowego związku (20,5 g), temperatura topnienia 155-157°C.
Rekrystalizacja z acetonitrylu dała polimorf, temperatura topnienia 165,5-166,5°C.
Analiza %:
Znaleziono: C61,69, H4,85, N 16,85,
Obliczono dla C7H,6F2N4O: C61,81, H4.88, N 16,96.
Krystalograficzne badania w promieniach X wykazało stereochemię pary diastereoizomerycznej B jako będąca mieszaniną yiastcreoizomerów (2R,3S) i (2S,3R).
Przykład II. 2-/2,4-DifluolΌfenylo/l--/pirnmidnny lo-4/- 1-/1 Η-1,2,4-triazolilo- 1/butanol^ (schemat 3).
Do mieszanego roztworu yiizopropnloaminn (1,01 g) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) dodano w temperaturze -70°C w atmosferze suchego azotu, n-butylolit (4,0 ml 2,5M roztwór w heksanie). Roz.twór mieszano 0,17 godziny w temperaturze -70°C, następnie 0,17 godziny w temperatinze 0°C, a następnie poyowyie ochłodzono do temperatury -70°C. Dodano 4-ntn(1,08 g) i roztwór mieszano 0,75 godziny w temperaturze -70°C. Dodano w ciągu
0,17 godziny ioztwór l-/2,4ldifiuorofenylo/-2-/-H-l,2,4-triazolilo-l/-ctayonu (2,23g) wsuchym tetiahydrofuiayie (30 ml). Roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze -70°C a następnie dodano kwas octowy (1 ml). Pozwolono aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową a następnie tozcieńczono wodą Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone wyciągi przemyto wodą a następnie suszono (Na2SO4). Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Początkowa elucja octanem etylu/heksanem (3:2) dała odzyski162 953 wany, wyjściowy keton. Dalsze eluowanie octanem etylu dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (0,305 g), temperatura topnienia 114-115,5°C. (z eteru/heksanu).
Analiza %:
Znaleziono: C 57,76, H4,45, N 21,26,
Obliczono dla CiaHtsFzNsO: C58,00, H4,56, N21,14.
Dalsze eluowanie octanem etylu/metanolem (19:1) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (0,215 g), temperatura topnienia 104-105°C (z eteru/heksanu)
Analiza %:
Znaleziono: C 57,63, H4,44, N 21,36,
Obliczono dla CiaHi5F2N2O: C58,00, H4,56, N21,14.
Przykład y III-VI. W tabeli 1 zestawiono wyniki uzyskane przy wytwarzaniu związków o wzorze 4 podobnymi metodami jak opisane w przykładzie II, czyli przez traktowanie odpowiedniego związku etyloheterocyklicznego diizopropyloamidkiem litu a następnie przez reakcję otrzy-
manego karboanionu in situ z odpowiednią pochodną l-arylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etanonową. | |||||
Tabela 1 | |||||
Numer przykładu | R | Het | Para diastereoizomeryc7ną1 | Temperatura topnienia /°C/ | Analiza % |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
III | wzór 5 | wzór 6 | A | 120 -121 | Znaleziono C 61.34. H5.ll. N 22,36 Obliczono dla CieHieFNsO C 61,44, H5,22 . N 22,02 |
B | 101 -103 | Znaleziono C 60,62, ^,8^ , N 21713 Obliczono dla CieHieFNsO: C 61,44, . N 22,02 | |||
IV | wzór 7 | wzór 8 | A | 127 -128,5 | Znaleziono 061,70, H5.25, N 17,02 Obliczono dla CwHwCI^O: 062,10, H5.21, N 17,04 |
B | 128 -129,5 | Znaleziono: 0 62,40, ^,28. N 16,99 Obliczono dla CwH^CI^O. 062,10, IC^l . N 17,04 | |||
V | wzór 7 | wzór 9 | B2 | 15' -152,5 | Znaleziono 061,94, H5,17, N 17,18 Obliczono dla C17H17CIN4O 062,10, H5.21, N 17,04 |
VI | wzór 7 | wzór 6 | A | 130 -131,5 | Znaleziono 0 58,58, H4,99, N 21,00 Obliczono dla CieHieCINsO 0 58,27, H4.89, N 21,24 |
B | 135,5-136,5 | Znaleziono· 058,25, H.^,. N2132 Obliczono dla CieHieCINsO. 0 58,27, H,,89 . N 21,24 |
/1 / Para diastereoizomeryczną Bjest bardziej polarna w chromatografii cienkowaistwowej (T L C / na żelu ki/ciTiionkowym niz para distereoizomeryczna B we wszystkich przykładach zestawionych w tabeli /2/ Mniej polarnej pary diastereoizomerycznej A me wyodrębniono w tym przypadku.
Przykład VII. 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-metylo-3-/pirymidynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo-l/butanol (schemat 4).
/1/ 4-/l-Metyloetylo/pirymidyna.
162 953
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano z diizopropyloaminy (6,88 g) i n-butylolitu (27,0 ml 2,5M roztwór w heksanie) w suchym tetrahydrofuranie (180 ml), w atmosferze suchego azotu. Do tego roztworu dodano kroplami, w ciągu 0,17 godziny, w temperaturze -70°C, roztwór 4-etylopirymidyny (7,35 g) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml). Roztwór mieszano 0,75 godziny w temperaturze -70°C a następnie dodano jodometan (11,60 g). Całość mieszano dalsze 3 godziny a następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano wodę i roztwór odparowano do małej objętości, a następnie podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Oddzielono warstwę organiczną, warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i frakcje organiczne połączono i suszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan/eter (9:1). Połączono i odparowano frakcje zawierające produkt, a pozostały olej destylowano aby otrzymać tytułowy związek (3,14 g), temperatura wrzenia 52-56°C/1,95.103 Pa.
/2/ 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-metylo-3-/pirymidynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo- 1/butanol-1.
T raktowanie produktu z części /1 / /2,46 g/ diizopropyloamidkiem litu (0,02 mola) w suchym tetrahydrofuranie a następnie l-/2,4-difluorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etanonem (4,49g) według metody z przykładu II dało tytułowy związek (0,185 g), temperatura topnienia 126-127°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 59,15, H4,87, N 20,41,
Obliczono dla C17Hi7F2N5O: C 59,12, H 4,96, N 20,28
Przykład VIII. 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-/pirazynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo-1 /butanoI-2 (schemat 5).
/1/ 4-Etylopirydazyna.
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano z diizopropyloaminy (17,9 g) i n-butylolitu (70,4 ml 2,5M roztwór w heksanie) w suchym tetrahydrofuranie (300 ml), w atmosferze suchego azotu. Do tego roztworu o temperaturze -70°C dodano kroplami, podczas mieszania 4metylopirydazynę, tak aby temperatura nie wzrosła ponad -60°C. Dodano powoli, mieszając jodometan (27,25 g), roztwór mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę a następnie pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej. Dodano wodę i roztwór odparowano do małej objętości. Roztwór ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem i połączone wyciągi suszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu. Frakcje produktu połączono i odparowano, a pozostały olej destylowano otrzymując tytułowy związek (10,4 g), temperatura wrzenia 65-666(3/1,33.10 Pa. NMR (300 MHZ). S/CDCla/ = 1,21 (t, 3H, J = 7,6Hz, CH2CHa), 2,61 (2H, H = 7,6Hz, CH2CHa), 7,24 (m, 1H, Haromat), 8,97 (m, 2H, Haromat) ppm.
/2/ 2-/2,4-Difluoroffnyloo-3-/pirydazynnlo-4/-ll/lH-l,2,4-triazolilo-l/b)utanol-2.
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano z diizopropyloaminy (2,02 g) i n-butylolitu (8,0 ml 2,5M roztwór w heksanie) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml). Do tego roztworu dodano kroplami, podczas mieszania, w temperaturze -70°C 4-etylopirydazynę (2,16g). Żółty roztwór mieszano 0,4 godziny w temperaturze -70°C a następnie, utrzymując temperaturę poniżej -65°C, dodano roztwór l-/2,/-difluorofenylo/-2-/lH-l,2)4-triazolilo-l/etanonu (4,46g) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml). Roztwór mieszano przez dalszą godzinę w tej temperaturze a następnie dodano kwas octowy (1 ml). Pozwolono żeby roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i rozcieńczono go wodą. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone wyciągi oiganiczne przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało surowy produkt. Dalszą porcję surowego produktu otrzymano przez ekstrakcję połączonych warstw wodnych dichlorometanu. Obie porcje surowego produktu otrzymane w ten sposób połączono i chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/metanolem (50 :1) najpierw dało wyjściowy keton. Dalsze eluowanie tym samym rozpuszczalnikiem dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (0,98 g), temperatura topnienia 172-174°C (z dichlorometanu/eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 57,80, H4,57, N 21,08,
Obliczono dla C16H15F2N5O: C 58,00, H4,56, N 21,14.
Dalsze eluowanie dichlorometanem/metanolem (50:1) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (1,58 g), temperatura topnienia 187-188°C (z acetonitrylu).
Analiza %:
Znaleziono: C 58,00, H4,54, N 21,05,
Obliczono dla C16H15F2N5O: C58,00, H4,56, N21,14.
Przykład IX. 2-/2,4-Dichlorofenylo/-3-pirydazynylo-4/-1-/ 1Η-1,2,4-traizoliio-1 /butanol (schemat 6).
Traktowanie 4-etylopirydazyny (2,16 g) diizopropyloamidkiem litu (0,02 mola) w suchym tetrahydrofuranie a następnie i-/2,4-dichiorofenylo/-2-/iHtl,2,4-triazoiiio-i/etanonem (5,12 g) według metody z przykładu VIII /2/ dało tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (l ,24 g), temperatura topnienia 174-177°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 52,22, H4,l2, N 19,05,
Obliczono dla CwHisChNsOU 52,75, H4,l5, N 19,23.
i tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (1,45 g), temperatura topnienia 173-I76°C.
Analiza %:
Znaleziono: C52,41, H4,08, N 18,85,
Obliczono dla Ci6HisCl2N5O:C52,75, H4,15, N 19,23.
Uważa się, że gdy para diastereoizomeryczną B została wyodrębniona w tych przykładach, to jest to mieszanina diastereoizomerów (2R,3S) i (2S,3R).
Przykład X i XI.
Związki o wzorze 4, w którym znaczenia podstawników podano wraz z ich charakterystyką w tabeli 2, otrzymano podobnymi metodami do używanych w przykładzie II, czyli przez traktowanie odpowiedniego związku etyloheterocyklicznego diizopropyloamidkiem litu a następnie przez reakcję otrzymanego karboanionu in situ z odpowiednią pochodną l-arylo-2-/^-1,2,4-^azolilo-i/etanonową.
Tabela 2
Numer przykładu | R | Het | Para diastereoizomeryczną' | Temperatuia topnienia /°C/ | Analiza % |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
X | wzór 10 | wzór 11 | B2 | 173-177 | Znaleziono. |
C 62,44, H5.3I, N 16,25
Obliczono dla CiβHiβF2N-O
C 62,78, | H 5,27, | N 16,27 | |||||
XI | w/ór 10 | wz.ór 12 | A | 173-175 | Znalc/iono C 59,91, | H 5,03, | N 15,52 |
Obliczono dla CisHisFs^Oj.
C 59,99, H5,O3, N 15,55 | ||
B | 157-159 | Znaleziono C 59,90, H5.06, N 15,50 Obliczzono dla C1βH1βF2N-O^ C 59,99, H 5,03, N 15,55 |
/1/ Para diastereoizomeryczną B jest bardziej polarna w chromatografii cienkowarstwowej /T L C./ na żelu krzemionkowym mz para diastereoizomeryczną A /2/ Diastereoizomerycznej pary A me wyodrębniono w tym przypadku
Przykład XII. 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-/6tchloropiι ymidynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazoIilo-i/b>utanol-2 (schemat 7).
N-Butylolit (16,0 ml, 2,5 M roztwór w heksanie) dodano do mieszanego roztworu diizopropyloaminy (5,60 g) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml) w temperaturze -20°C w atmosferze suchego azotu. Roztwór mieszano w temperaturze -20°C przez pół godziny, przez następne pół godziny w 0°C a potem ponownie ochłodzono do -70°C. W ciągu 0,08 godziny dodano roztwór 4-chloro-6etylopirymidyny (5,70g) w toluenie (20 ml), otrzymany żółty roztwór mieszano w -70°C przez 1 godzinę a następnie w ciągu 0,25 godziny dodano roztwór 1-/2,4-difluoroffnylo/-2-/lH-l,2,4triazolilo-l/-etanonu (8,92 g) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml). Roztwór mieszano w -70°C przez dalsze 0,7 godziny a następnie dodano kroplami kwas octowy (5 ml). Pozwolono, żeby roztwór osiągnął temperaturę pokojową i rozcieńczono go wodą. Mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu i połączone wyciągi organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSOą) i odparowano, otrzymując brązowe ciało stałe. Roztarcie tego ciała stałego z eterem dało tytułowy związek jako jasno żółte ciało stałe (6,45 g), temperatura topnienia 164-165°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 52,89, H4,01, N 19,06,
Obliczono dla ^£050: C 52,53, H3,83, N 19,15.
IN^NM
R1 R2 ohV
Wzór 1a
F
Wzór 10 Wzór 11
F
Wzór 10 Wzor 11
R1 . I
Hef-CH -> Wzor 1o r2
Wzor 2 NR
Wzór 3
Schemat 1
rTiCCH3
S c h e m a t 3
S c h e m ot
1625153
CH,
V
N
U [|CH3)2CHl2NLi.THF 21CH3J ru
Schemat
Schemat 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF3, R1 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4alkilową, a „Het“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, znamienny tym, że odprotonowaną postać związku o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -80°C do -50°C.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi.się w temperaturze około -70°C.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako odprotonowaną postać stosuje się litową, sodową lub potasową sól związku o wzorze 2.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym „Het1“ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, a R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę 2,4-difluorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chlorofenylową.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a „Het1“ ma znaczenie podane w zastrz. 1.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór 1-/2,4-difluorofenylo/-2-/1H-1,2,4triazolilo-l/-etanonu poddaje się reakcji z karboanionem otrzymanym z 2-etylopirydyny, 4etylopirydyny lub 4-etylopirymidyny i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze lb, w którym R1 i Het mają znaczenie podane w zastrz. 1, o konfiguracji (2R, 3S), stosuje się związki o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio R2 oznacza atom wodoru a R, R1 „Het1“ mają znaczenie podane w zastrz. 1, a po zakończeniu reakcji wyodrębnia się związek o konfiguracji (2R, 3S).
- 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF3, R1 oznacza grupę Ci-C4alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4alkilową,a „Het“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową. pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, podstawioną grupą Ci-C4alkilową, Ci-C4alkoksylową, atomem chloiowca, grupą CF3, grupą cyjanową lub nitrową, znamienny tym, że odprotonowaną postać związku o wzorze 2, w którym R' i R2 mają wyżej podane znaczenie, a „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, podstawioną grupą Ci-C4alkilową, Ci-C4alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3. grupą cyjanową lub grupą nitrową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól.162 953 3
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -80°C do -50°C.
- 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około-70°C.
- 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako odprotonowaną postać stosuje się litową, sodową lub potasową sól związku o wzorze 2.
- 14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, korzystnie 1 podstawnikiem spośród wymienionych w zastrz. 10.
- 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym „Het1“ oznacza podstawioną grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, a R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 10.
- 16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę 2,4-difluorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chlorofenylową.
- 17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a „Het1“ ma znaczenie podane w zastrz. 10.
- 18. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze lb, w którym R1 i „Het“ mają znaczenie podane w zastrz. 10, o konfiguracji (2R, 3S), stosuje się związki o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio R oznacza atom wodoru a R, R i „Het “ mają znaczenie podane w zastrz. 10, a po zakończeniu reakcji wyodrębnia się związek o konfiguracji (2R, 3S).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888819308A GB8819308D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-08-13 | Triazole antifungal agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL162953B1 true PL162953B1 (pl) | 1994-01-31 |
Family
ID=10642109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL28102089A PL162953B1 (pl) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL |
PL89297228A PL163756B1 (pl) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL89297228A PL163756B1 (pl) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5116844A (pl) |
EP (1) | EP0357241B1 (pl) |
JP (2) | JPH0786100B2 (pl) |
KR (1) | KR930002729B1 (pl) |
CN (1) | CN1029231C (pl) |
AP (1) | AP104A (pl) |
AR (1) | AR246963A1 (pl) |
AU (1) | AU602638B2 (pl) |
BG (1) | BG60865B1 (pl) |
CA (1) | CA1341325C (pl) |
CY (1) | CY1968A (pl) |
CZ (1) | CZ284318B6 (pl) |
DD (1) | DD284010A5 (pl) |
DE (1) | DE68913105T2 (pl) |
DK (1) | DK172471B1 (pl) |
ES (1) | ES2062009T4 (pl) |
FI (1) | FI96859C (pl) |
GB (1) | GB8819308D0 (pl) |
HK (1) | HK1000320A1 (pl) |
HU (2) | HU205348B (pl) |
IE (1) | IE61412B1 (pl) |
IL (1) | IL91231A (pl) |
IN (1) | IN175438B (pl) |
IS (1) | IS1586B (pl) |
LV (1) | LV10714B (pl) |
MA (1) | MA21610A1 (pl) |
MX (1) | MX17169A (pl) |
MY (1) | MY105092A (pl) |
NO (1) | NO174101C (pl) |
NZ (1) | NZ230283A (pl) |
OA (1) | OA09126A (pl) |
PE (1) | PE1591A1 (pl) |
PL (2) | PL162953B1 (pl) |
PT (1) | PT91440B (pl) |
RO (1) | RO108453B1 (pl) |
RU (2) | RU1836366C (pl) |
SK (1) | SK280775B6 (pl) |
YU (1) | YU47093B (pl) |
ZA (1) | ZA896151B (pl) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU620342B2 (en) * | 1987-09-24 | 1992-02-20 | Philip Morris Products Inc. | Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive |
HUT53889A (en) * | 1988-03-04 | 1990-12-28 | Sankyo Co. Ltd.,Jp | Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient |
US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB9107055D0 (en) * | 1991-04-04 | 1991-05-22 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5493024A (en) * | 1991-04-11 | 1996-02-20 | Dowelanco | 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides |
GB9121456D0 (en) * | 1991-10-10 | 1991-11-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB9317491D0 (en) * | 1993-08-23 | 1993-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and a process for preparation thereof |
SE508401C2 (sv) * | 1993-06-09 | 1998-10-05 | Sca Hygiene Prod Ab | Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga |
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
CA2145458A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-09-29 | Hiroki Kodama | Triazole compound and production process and use thereof |
GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
CA2180091A1 (en) * | 1995-07-08 | 1997-01-09 | Hiroki Kodama | Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same |
ES2107376B1 (es) * | 1995-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
CA2201478A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | J. Uriach & Cia S.A. | New carboxamides with antifungal activity |
DK0783501T3 (da) * | 1995-08-02 | 2001-01-29 | Uriach & Cia Sa J | Pyrimidonderivater med anti-fungal aktivitet |
GB9516121D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Pfizer Ltd | Organometallic addition to ketones |
GB9605705D0 (en) * | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US7193083B2 (en) * | 1996-07-26 | 2007-03-20 | Pfizer, Inc. | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor |
US6699853B2 (en) | 1997-06-16 | 2004-03-02 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides |
DE19725450A1 (de) | 1997-06-16 | 1998-12-17 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9713149D0 (en) * | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
ES2159488B1 (es) * | 2000-03-07 | 2002-04-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
FR2814073B1 (fr) * | 2000-09-21 | 2005-06-24 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition |
KR100572996B1 (ko) * | 2003-08-12 | 2006-04-25 | 한국화학연구원 | 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법 |
AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
WO2008021049A2 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Stiefel Laboratories, Inc. | Crystalline antifungal compounds |
WO2009137611A2 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation |
BR112012000170A2 (pt) * | 2009-07-08 | 2019-09-24 | Bayer Cropscience Ag | derivados de fenil (oxi/tio) alcanol substituídos |
WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
EP2545039A1 (en) | 2010-03-10 | 2013-01-16 | Synthon BV | A process for making voriconazole |
BR112012027308B1 (pt) * | 2010-04-24 | 2021-07-06 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc. | compostos inibidores de metaloenzima e composições compreendendo os mesmos |
AU2011320565A1 (en) * | 2010-10-28 | 2013-05-23 | Innocrin Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
RU2478106C2 (ru) * | 2010-11-25 | 2013-03-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
CA2827379A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof |
PL2720723T3 (pl) | 2011-06-15 | 2018-10-31 | Synthon Bv | Stabilizowana kompozycja worykonazolu |
CA2838912C (en) * | 2011-06-19 | 2019-11-26 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US8901121B2 (en) * | 2011-06-19 | 2014-12-02 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US8883797B2 (en) * | 2011-06-23 | 2014-11-11 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
TWI658039B (zh) * | 2011-07-08 | 2019-05-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
TWI646088B (zh) * | 2012-03-16 | 2019-01-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
AU2013257830A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-11-20 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
CN102796087B (zh) * | 2012-09-04 | 2015-04-15 | 西南大学 | 香豆素三唑醇及其制备方法和用途 |
EP2894981B1 (en) * | 2012-09-12 | 2019-12-04 | Dow AgroSciences LLC | Metalloenzyme inhibitor compounds |
EP2906555B1 (en) * | 2012-10-15 | 2016-12-14 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Process for the preparation of voriconazole and analogues thereof |
CA2913914C (en) * | 2013-05-28 | 2018-03-20 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Fungicidal compositions |
RU2563811C1 (ru) * | 2014-08-08 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний |
JP2017531636A (ja) * | 2014-10-02 | 2017-10-26 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺菌剤として有用な新規トリアゾール誘導体 |
CN107750248A (zh) | 2015-05-18 | 2018-03-02 | 北卡罗来纳维亚梅特制药公司 | 抗真菌化合物 |
AU2019288677A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-01-14 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0158741A3 (en) * | 1980-11-19 | 1986-02-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds |
US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
DE3228870A1 (de) * | 1982-08-03 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
DE3242236A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | "antimykotische mittel" |
DE3242252A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate |
GB8304282D0 (en) * | 1983-02-16 | 1983-03-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
GB8307232D0 (en) * | 1983-03-16 | 1983-04-20 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
GB8506619D0 (en) * | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
JPS6360975A (ja) * | 1986-06-23 | 1988-03-17 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 抗真菌性カルビノ−ル類 |
DE3813841A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Heterocyclische hydroxyethylazole |
GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
HUT53889A (en) * | 1988-03-04 | 1990-12-28 | Sankyo Co. Ltd.,Jp | Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient |
-
1988
- 1988-08-13 GB GB888819308A patent/GB8819308D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-18 IN IN634DE1989 patent/IN175438B/en unknown
- 1989-07-24 AU AU38930/89A patent/AU602638B2/en not_active Expired
- 1989-07-31 PE PE1989157445A patent/PE1591A1/es unknown
- 1989-08-03 DE DE68913105T patent/DE68913105T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 EP EP89307920A patent/EP0357241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 ES ES89307920T patent/ES2062009T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-07 IL IL9123189A patent/IL91231A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-08-08 MA MA21863A patent/MA21610A1/fr unknown
- 1989-08-10 CZ CS894761A patent/CZ284318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 MY MYPI89001091A patent/MY105092A/en unknown
- 1989-08-10 SK SK4761-89A patent/SK280775B6/sk unknown
- 1989-08-10 IS IS3499A patent/IS1586B/is unknown
- 1989-08-10 AP APAP/P/1989/000135A patent/AP104A/en active
- 1989-08-11 JP JP1209513A patent/JPH0786100B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 FI FI893809A patent/FI96859C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-11 YU YU158789A patent/YU47093B/sh unknown
- 1989-08-11 IE IE258289A patent/IE61412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 CA CA000608083A patent/CA1341325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 HU HU894151A patent/HU205348B/hu unknown
- 1989-08-11 RU SU894614663A patent/RU1836366C/ru active
- 1989-08-11 NZ NZ230283A patent/NZ230283A/xx unknown
- 1989-08-11 PL PL28102089A patent/PL162953B1/pl unknown
- 1989-08-11 ZA ZA896151A patent/ZA896151B/xx unknown
- 1989-08-11 PT PT91440A patent/PT91440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 PL PL89297228A patent/PL163756B1/pl unknown
- 1989-08-11 RO RO141245A patent/RO108453B1/ro unknown
- 1989-08-11 MX MX1716989A patent/MX17169A/es unknown
- 1989-08-11 NO NO893248A patent/NO174101C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 US US07/392,686 patent/US5116844A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 AR AR89314635A patent/AR246963A1/es active
- 1989-08-11 BG BG89519A patent/BG60865B1/bg unknown
- 1989-08-11 DK DK198903945A patent/DK172471B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 OA OA59624A patent/OA09126A/xx unknown
- 1989-08-12 KR KR1019890011503A patent/KR930002729B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-12 CN CN89106679A patent/CN1029231C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 DD DD89331760A patent/DD284010A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-05 RU SU925010979A patent/RU2095358C1/ru active
-
1993
- 1993-03-04 US US08/026,671 patent/US5364938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 LV LVP-93-1223A patent/LV10714B/lv unknown
-
1994
- 1994-12-12 JP JP6307468A patent/JP2713394B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-26 HU HU95P/P00436P patent/HU211511A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-05 CY CY196897A patent/CY1968A/xx unknown
- 1997-09-26 HK HK97101863A patent/HK1000320A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL162953B1 (pl) | S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL | |
US5567817A (en) | Triazole antifungal agents | |
RU2176244C2 (ru) | Производные триазола, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или профилактики грибковых инфекций, промежуточный продукт | |
FI108131B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote | |
US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
HU196989B (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
HU194838B (en) | Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5389663A (en) | 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds | |
US4560697A (en) | 1,3-Bis-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-perfluoro-alkylpropan-2-ol antifungal agents | |
JPS59137470A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌剤 | |
FI83777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
US4925857A (en) | Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents | |
IE55698B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
CS246089B2 (cs) | Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek | |
IL106262A (en) | Intermediates to triazole antifungal agents | |
CS246097B2 (cs) | Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek |