PL162953B1 - S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL - Google Patents

S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL

Info

Publication number
PL162953B1
PL162953B1 PL28102089A PL28102089A PL162953B1 PL 162953 B1 PL162953 B1 PL 162953B1 PL 28102089 A PL28102089 A PL 28102089A PL 28102089 A PL28102089 A PL 28102089A PL 162953 B1 PL162953 B1 PL 162953B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
het
pyridinyl
Prior art date
Application number
PL28102089A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger P Dickinson
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10642109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL162953(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL162953B1 publication Critical patent/PL162953B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochod- nych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta- wiona 1 do 3 podstawników, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z atomu chlorowca i grupy C F 3 , R1 oznacza grupe C1 -C4-alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 - C 4 - alkilowa, a „Het", który z sasiednim atomem wegla jest polaczony przez atom wegla w pier- scieniu, oznacza grupe pirydynylowa, piryda- zynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa lub triazynylowa, znamienny tym, ze odprotono- wana postac zwiazku o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a „Het1“ oznacza grupe pirydynylowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa lub triazyny- lowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo- rze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie dokonuje sie konwersji zwiazku o wzorze 1 w dopuszczalna farmakologicznie sól. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu wykazujących aktywność przeciwgrzybową i użytecznych w leczeniu zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi.
Pochodne triazolu wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1 i mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF3, R oznacza grupę Ci-Cąalkilową, R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cąalkilową, a „Het“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, przy czym „Het“ może być ewentualnie podstawiony grupą Ci-Cąalkilową, Ci-Cąalkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3, grupą cyjanową lub nitrową.
Wytwarza się więc związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze „Het“ oznacza grupę 2- i 4-pirydynylową, pirydazynylową, 2- i 4-pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, przy czym „Het“ może być ewentualnie podstawiony grupą Ci-Cąalkilową lub Ci-Cąalkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3, cyjanową lub nitrową.
Jeżeli „Het“ jest podstawiony, to korzystnie ma 1 lub 2 podstawniki, najkorzystniej 1 podstawnik.
Chlorowcem może być atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Grupy alkilowe i alkoksylowe C3 i C4 mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
Jeżeli R oznacza podstawioną grupę fenylową, to może to być na przykład grupa 2fluorofenylowa, 2-chlorofenylowa, 2-bromofenylowa, 2-jodofenylowa, 2-trifluorometylofenylowa, 2,4-dichlorofenylowa, 2,4-difluorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluoro-4chlorofenylowa, 2,5-difluorofenylowa, 2,4,6-trifluoro/enylowa i 4-bromo-2,5-difluorofenylowa. Korzystnie R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 atomów chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru. Najkorzystniej R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 atomami chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru. Jeszcze korzystniej R oznacza grupę 2,4-difluorofenylową,
162 953
2.4- dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chIorofenylową. Najkorzystniej R oznacza grupę
2.4- difluorofenyIową.
Korzystnie R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową. Najkorzystniej R1 oznacza grupę metylową a R2 oznacza atom wodoru.
Korzystniej „Het“ jest wybrany z grupy pirydynylowej, pirydazynylowej, pirymidynylowej i pirazynylowej, z których każda może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy Ci-C4alkilowej lub Ci-C4alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy CF3 lub cyjanowej.
Jeszcze korzystniej „Het“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową lub pirazynylową, z których każda może być ewentualnie podstawiona grupą cyjanową.
Korzystną grupą pirydynylową i pirymidynylową jest grupa 2- i 4-pirydynylowa i 2- i 4pirymidynylowa, przy czym każda z nich może być ewentualnie podstawiona w określony wyżej sposób.
Bardziej korzystnie „Het“ oznacza grupę pirydynylową (korzystnie 2- i 4-pirydynylową), pirydazynylową, 2- i 4-pirymidynylową i prazynylową, z których każda może być podstawiona grupą cyjanową.
Najkorzystniej „Het“ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydazynylową lub 4-pirymidynylową.
Dopuszczalnymi farmakologicznie solami związków o wzorze 1 są kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasów, które dają nietoksyczne sole, takie jak sól chlorowodorowa, bromowodorowa, jodowodorowa, siarczanowa lub wodorosiarczanowa, fosforanowa lub wodorofosforanowa, octanowa, maleinianowa, fumaranowa, mleczanowa, winianowa, cytrynianowa, glukonianowa, benzoesanowa, metanosulfonianowa, benzenosulfonianowa i p-toluenosulfonianowa.
Szczególnie korzystnymi, pojedynczymi związkami są:
2-/2,4-dinuorofennlo/---/pirydyyylo-2/-l-/lH-l ,2,4-triazol-l-ilo/butanol-2,
2-/2,4-diifuorofenylo/---/pirydynnlo-44-l-/lH-l ,2,3-triazol-l-ilo/butanol-2 i
2-//,4-diffuorofenylo/-3-/pirydynylo-4/-1 -/1 Η-1 ^/Ltriazol-1 -ilo/butanol-2, jak również ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze I polega na poddaniu odp^tonowanej postaci związku o wzorze 2, w którym R1 i r2 mają znaczenie podane wyżej, a „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, prrnyaznnylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, która ewentualnie może być podstawiona grupą Ci-C4alkilową, Ci^alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF-, cyjanową lub nitrową, reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze l w dopuszczalną farmakologicznie sól. Sposób według wynalazku jest przedstawiony na schemacie 1. We wzorach 2,3 i la występujących w schemacie 1, R, R\ r2 i „Het1“ mają znaczenie podane wyżej.
Zgodnie z typowym sposobem postępowania związek o wzorze 2 odprotonowuje się przez dodanie w przybliżeniu 1 równoważnika odpowiedniej, mocnej zasady, np. diizopropyloamidku litu, a otrzymaną sól (korzystnie sól litową, sodową lub potasową) poddaje się reakcji in situ z ketonem o wzorze 3. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -80°C do -50°C, korzystnie w temperaturze około -70°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie lub eterze etylowym, w atmosferze obojętnej, np. azotu lub argonu.
Związki wyjściowe o wzorze 2 są znane lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami, które zilustrowano w przykładach. Związki wnjściown o wzorze 3 są znane, np. z europejskich opisów patentowych nr EP-A-44 605 1 EP-A-69442 lub z brytyjskiego opisu patentowego nr GB-A1 464 224 lub mogą być wytwarzane analogicznymi metodami.
Jeżeli we wzorze 1 R1 jest identyczny z r2 to związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum chiralności i dlatego istnieją w postaci pary enancjomerów. Jeżeli R1 1 R2 są różne, to związki o wzorze 1 zawierają co najmniej dwa centra chiralyości, oznaczone na rysunku o wzorze 1 gwiazdkami, a więc związki te istnieją w postaci co najmniej dwóch par diasternoizomnrncznnch enancjomerów.
Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno pojedyncze izomery przestrzenne związków o wzorze 1 jak i ich mieszaniny. Rozdziału tych izomerów można dokonać znanymi sposo162953 bami, np. przez frakcjonowaną krystalizację, chromatografię lub wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) mieszaniny stereoizomerycznej związku, jego soli lub pochodnej. Najkorzystniej poszczególne diastereoizomery lub rozdzielone pary diastereoizomeryczne enancjomerów związków o wzorze 1 zawierających dwa centra chiralności wytwarza się z rozdzielonych związków pośrednich, co zilustrowano w przykładach.
Korzystne związki o wzorze 1, gdy R2 oznacza atom wodoru, mają konfigurację (2R, 3S), którą przedstawia wzór lb.
Szczególnie korzystnymi, pojedynczymi distareoizomerami są:
/2R ,3S/-2-/2,4-difuorofenylo/-3-/pirydynylo-2/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo-1 /butanol-2, /2R,3S/-2-/2,4-difluorofeny Io/-3-/pirydynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo- 1/butanol-2 i /2R,3S/-2-/2,4-diΠuorofenylo/-3-/pirymidynylo-44---/lH-l,2,4-triazolilo-l/butanol-2 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
Dopuszczalne farmakologicznie kwasowe sole addycyjne wytwarza się łatwo przez mieszanie roztworów zawierających równoważnikowe ilości wolnej zasady i odpowiedniego kwasu. Sól wytrąca się zwykle z roztworu i oddziela się przez odsączenie lub odzyskuje się ją przez odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 i ich sole są substancjami przeciwgrzybowymi użytecznymi w leczeniu i profilaktyce zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi. Na przykład są one użyteczne w leczeniu miejscowych zakażeń grzybowych u ludzi wywołanych, między innymi organizmami, takimi gatunkami jak Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, albo zakażeniami śluzówkowymi wywołanymi przez Candida albinans (np. pleśniawka jamy ustnej lub drożdżyca pochwy). Można je również stosować do leczenia ogólnoustrojowych zakażeń grzybowych, na przykład spowodowanych przez Candida albicans, Cryptococcus neoformas, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Cocoidioides, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są nieoczekiwanie wysoce aktywne przeciw ważnemu klinicznie grzybowi Aspergillus sp.
Oceny aktywności przeciwgrzybowej in vitro związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można dokonać przez oznaczenie minimalnego stężenia hamującego (m.i.c.), które jest stężeniem badanych związków, w odpowiednim środowisku, przy którym przestaje rosnąć badany drobnoustrój. W praktyce serie płytek z agarem, z których każda ma w określonym stężeniu dodany badany związek, inokuluje się standardową hodowlą, na przykład Candida albicans, i każda z takich płytek inkubuje się przez 48 godzin, w temperaturze 37°C. Płytki bada się następnie pod kątem wzrostu lub braku wzrostu grzyba i notuje się odpowiednią wartość m.i.c. Innymi drobnoustrojami, które zbadano w ten sposób, są Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.
Oceny związków in vitro można dokonać w seriach poziomów dawkowania przez wstrzykiwanie dociemieniowe lub dożylne, albo przez podawanie doustne myszom, które zakażono, na przykład szczepem Candida albicans lub Aspergillus fumigatus. Aktywność ocenia się na podstawie przeżycia traktowanej grupy myszy po padnięciu tych, które nie otrzymywały leku. Zapisuje się poziom dawkowania, przy którym związek zapewnia 50% ochronę przed skutkiem letalnym zakażenia (PD50).
Do leczenia ludzi stosuje się przeciwgrzybowe związki o wzorze 1 i ich sole albo same, albo częściej w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym pod kątem zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie w postaci tabletki zawierającej takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub owulkach, albo same, albo też z domieszką rozczynników, w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe lub barwiące. Można je podawać pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania drogą pozajelitową najlepiej stosuje się je w postaci jałowych roztworów wodnych, które mogą zawierać inne substancje, na przykład dość soli lub glukozy, aby uczynić roztwór izotonicznym z krwią.
Przy doustnym i pozajelitowym podawaniu ludziom stosuje się dzienne dawki związków o wzorze 1 i ich soli zawarte w zakresie od 0,01 do 20 mg/kg (w dawce pojedynczej lub podzielonej).
Tak więc tabletki lub kapsułki tych związków będą zawierały 5 mg - 0,5 g związku czynnego i będą podawane, w zależności od potrzeby, raz lub kilka razy dziennie. W każdym przypadku lekarz określi aktualną dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla konkretnego pacjenta, zależnie od wieku, ciężaru ciała i reakcji pacjenta. Podane wyżej dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą być indywidualne okoliczności, w których wybiera się dawki wyższe lub niższe.
Przeciwgrzybowe związki o wzorze 1 mogą być ewentualnie podawane w postaci czopków lub pcsarium, bądź też można je stosować miejscowo w postaci płynów, roztworów, kremów, maści lub pudrów. Przykładowo, można je dodawać do kremu złożonego z wodnej emulsji glikoli polietylenowych lub ciekłej parafiny, albo można je dodawać, w stężeniu od 1 do 100%, do maści z białego wosku lub białej, miękkiej parafiny razem z takimi środkami stabilizującymi i zabezpieczającymi, jakie mogą być potrzebne.
Zauważono również, że związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R i „Het“ mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, mają aktywność przeciwgrzybową wobec zwierząt, a szczególnie są aktywne przeciwko grzybowi Aspergillus sp.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. 2-/2,4-diffuorofenylo/-3-/pirydynnlo-4/-l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/butanol-2 (schemat 2).
Roztwór diiz/propyl/amidku litu otrzymano z diiz/pr/pnloaminn (40,4 g) i n-butnl/litu (160 ml, 2,5M roztworu w heksanie), w suchym tetrahydrofuranie (800 ml), w atmosferze suchego azotu. Do tego roztworu dodano kroplami, podczas mieszania, w ciągu 0,17 godziny, w temperaturze -70°C, 4-etylopirydynę (42,8 g). Roztwór mieszano 0,33 godziny w temperaturze -70° a następnie dodano w ciągu 0,33 godziny roztwór --/2,4-difluorofenyloO-2-/lH--,2,,^^l^i^i:^^<^llil:^-l^etanonu (89,2 g) w suchym tetrahydrofuranie (350 ml). Roztwór mieszano dalsze 0,75 godziny w temperaturze -70°C a następnie dodano kroplami kwas octowy (40 ml). Pozwolono, żeby roztwór osiągnął temperaturę pokojową i rozcieńczono wodą. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie eterem i połączone ekstrakty przemyto wodą. Popłuczki wodne ekstrahowano raz octanem etylu i wyciągi organiczne połączono, suszono (NazSCU) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono we wrzącym dichlorometanie, dodano równą objętość eteru a następnie pozwolono na ostygnięcie roztworu. Wytrącony osad odsączono i otrzymano wyjściowy keton (17,5 g). Przesącz odparowano a pozostałość chromatografowayo na żelu krzemionkowym. Początkowa elucja octanem etn-u/heksanem (1:1) dała dalszą porcję wyjściowego ketonu. Dalsza elucja octanem etylu dała frakcje zawierające tytułowy związek, parę drastereoizomeryczną A (nie traktowaną dalej). Następnie zmieniono rozpuszczalnik na octan etylu/metanol (9:1) i elu/wanie kontynuowano do czasu otrzymania czystych frakcji zawierających tytułowy związek, parę distereoizomereyczną B. Frakcje połączono, odparowano a pozostałość krystalizowano z dichlorometanu/eteru otrzymując yistereoizomeryczną parę tytułowego związku (20,5 g), temperatura topnienia 155-157°C.
Rekrystalizacja z acetonitrylu dała polimorf, temperatura topnienia 165,5-166,5°C.
Analiza %:
Znaleziono: C61,69, H4,85, N 16,85,
Obliczono dla C7H,6F2N4O: C61,81, H4.88, N 16,96.
Krystalograficzne badania w promieniach X wykazało stereochemię pary diastereoizomerycznej B jako będąca mieszaniną yiastcreoizomerów (2R,3S) i (2S,3R).
Przykład II. 2-/2,4-DifluolΌfenylo/l--/pirnmidnny lo-4/- 1-/1 Η-1,2,4-triazolilo- 1/butanol^ (schemat 3).
Do mieszanego roztworu yiizopropnloaminn (1,01 g) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) dodano w temperaturze -70°C w atmosferze suchego azotu, n-butylolit (4,0 ml 2,5M roztwór w heksanie). Roz.twór mieszano 0,17 godziny w temperaturze -70°C, następnie 0,17 godziny w temperatinze 0°C, a następnie poyowyie ochłodzono do temperatury -70°C. Dodano 4-ntn(1,08 g) i roztwór mieszano 0,75 godziny w temperaturze -70°C. Dodano w ciągu
0,17 godziny ioztwór l-/2,4ldifiuorofenylo/-2-/-H-l,2,4-triazolilo-l/-ctayonu (2,23g) wsuchym tetiahydrofuiayie (30 ml). Roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze -70°C a następnie dodano kwas octowy (1 ml). Pozwolono aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową a następnie tozcieńczono wodą Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone wyciągi przemyto wodą a następnie suszono (Na2SO4). Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Początkowa elucja octanem etylu/heksanem (3:2) dała odzyski162 953 wany, wyjściowy keton. Dalsze eluowanie octanem etylu dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (0,305 g), temperatura topnienia 114-115,5°C. (z eteru/heksanu).
Analiza %:
Znaleziono: C 57,76, H4,45, N 21,26,
Obliczono dla CiaHtsFzNsO: C58,00, H4,56, N21,14.
Dalsze eluowanie octanem etylu/metanolem (19:1) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (0,215 g), temperatura topnienia 104-105°C (z eteru/heksanu)
Analiza %:
Znaleziono: C 57,63, H4,44, N 21,36,
Obliczono dla CiaHi5F2N2O: C58,00, H4,56, N21,14.
Przykład y III-VI. W tabeli 1 zestawiono wyniki uzyskane przy wytwarzaniu związków o wzorze 4 podobnymi metodami jak opisane w przykładzie II, czyli przez traktowanie odpowiedniego związku etyloheterocyklicznego diizopropyloamidkiem litu a następnie przez reakcję otrzy-
manego karboanionu in situ z odpowiednią pochodną l-arylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etanonową.
Tabela 1
Numer przykładu R Het Para diastereoizomeryc7ną1 Temperatura topnienia /°C/ Analiza %
1 2 3 4 5 6
III wzór 5 wzór 6 A 120 -121 Znaleziono C 61.34. H5.ll. N 22,36 Obliczono dla CieHieFNsO C 61,44, H5,22 . N 22,02
B 101 -103 Znaleziono C 60,62, ^,8^ , N 21713 Obliczono dla CieHieFNsO: C 61,44, . N 22,02
IV wzór 7 wzór 8 A 127 -128,5 Znaleziono 061,70, H5.25, N 17,02 Obliczono dla CwHwCI^O: 062,10, H5.21, N 17,04
B 128 -129,5 Znaleziono: 0 62,40, ^,28. N 16,99 Obliczono dla CwH^CI^O. 062,10, IC^l . N 17,04
V wzór 7 wzór 9 B2 15' -152,5 Znaleziono 061,94, H5,17, N 17,18 Obliczono dla C17H17CIN4O 062,10, H5.21, N 17,04
VI wzór 7 wzór 6 A 130 -131,5 Znaleziono 0 58,58, H4,99, N 21,00 Obliczono dla CieHieCINsO 0 58,27, H4.89, N 21,24
B 135,5-136,5 Znaleziono· 058,25, H.^,. N2132 Obliczono dla CieHieCINsO. 0 58,27, H,,89 . N 21,24
/1 / Para diastereoizomeryczną Bjest bardziej polarna w chromatografii cienkowaistwowej (T L C / na żelu ki/ciTiionkowym niz para distereoizomeryczna B we wszystkich przykładach zestawionych w tabeli /2/ Mniej polarnej pary diastereoizomerycznej A me wyodrębniono w tym przypadku.
Przykład VII. 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-metylo-3-/pirymidynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo-l/butanol (schemat 4).
/1/ 4-/l-Metyloetylo/pirymidyna.
162 953
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano z diizopropyloaminy (6,88 g) i n-butylolitu (27,0 ml 2,5M roztwór w heksanie) w suchym tetrahydrofuranie (180 ml), w atmosferze suchego azotu. Do tego roztworu dodano kroplami, w ciągu 0,17 godziny, w temperaturze -70°C, roztwór 4-etylopirymidyny (7,35 g) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml). Roztwór mieszano 0,75 godziny w temperaturze -70°C a następnie dodano jodometan (11,60 g). Całość mieszano dalsze 3 godziny a następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano wodę i roztwór odparowano do małej objętości, a następnie podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Oddzielono warstwę organiczną, warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i frakcje organiczne połączono i suszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan/eter (9:1). Połączono i odparowano frakcje zawierające produkt, a pozostały olej destylowano aby otrzymać tytułowy związek (3,14 g), temperatura wrzenia 52-56°C/1,95.103 Pa.
/2/ 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-metylo-3-/pirymidynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo- 1/butanol-1.
T raktowanie produktu z części /1 / /2,46 g/ diizopropyloamidkiem litu (0,02 mola) w suchym tetrahydrofuranie a następnie l-/2,4-difluorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etanonem (4,49g) według metody z przykładu II dało tytułowy związek (0,185 g), temperatura topnienia 126-127°C (z eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 59,15, H4,87, N 20,41,
Obliczono dla C17Hi7F2N5O: C 59,12, H 4,96, N 20,28
Przykład VIII. 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-/pirazynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazolilo-1 /butanoI-2 (schemat 5).
/1/ 4-Etylopirydazyna.
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano z diizopropyloaminy (17,9 g) i n-butylolitu (70,4 ml 2,5M roztwór w heksanie) w suchym tetrahydrofuranie (300 ml), w atmosferze suchego azotu. Do tego roztworu o temperaturze -70°C dodano kroplami, podczas mieszania 4metylopirydazynę, tak aby temperatura nie wzrosła ponad -60°C. Dodano powoli, mieszając jodometan (27,25 g), roztwór mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę a następnie pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej. Dodano wodę i roztwór odparowano do małej objętości. Roztwór ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem i połączone wyciągi suszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu. Frakcje produktu połączono i odparowano, a pozostały olej destylowano otrzymując tytułowy związek (10,4 g), temperatura wrzenia 65-666(3/1,33.10 Pa. NMR (300 MHZ). S/CDCla/ = 1,21 (t, 3H, J = 7,6Hz, CH2CHa), 2,61 (2H, H = 7,6Hz, CH2CHa), 7,24 (m, 1H, Haromat), 8,97 (m, 2H, Haromat) ppm.
/2/ 2-/2,4-Difluoroffnyloo-3-/pirydazynnlo-4/-ll/lH-l,2,4-triazolilo-l/b)utanol-2.
Roztwór diizopropyloamidku litu otrzymano z diizopropyloaminy (2,02 g) i n-butylolitu (8,0 ml 2,5M roztwór w heksanie) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml). Do tego roztworu dodano kroplami, podczas mieszania, w temperaturze -70°C 4-etylopirydazynę (2,16g). Żółty roztwór mieszano 0,4 godziny w temperaturze -70°C a następnie, utrzymując temperaturę poniżej -65°C, dodano roztwór l-/2,/-difluorofenylo/-2-/lH-l,2)4-triazolilo-l/etanonu (4,46g) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml). Roztwór mieszano przez dalszą godzinę w tej temperaturze a następnie dodano kwas octowy (1 ml). Pozwolono żeby roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i rozcieńczono go wodą. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone wyciągi oiganiczne przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało surowy produkt. Dalszą porcję surowego produktu otrzymano przez ekstrakcję połączonych warstw wodnych dichlorometanu. Obie porcje surowego produktu otrzymane w ten sposób połączono i chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/metanolem (50 :1) najpierw dało wyjściowy keton. Dalsze eluowanie tym samym rozpuszczalnikiem dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (0,98 g), temperatura topnienia 172-174°C (z dichlorometanu/eteru).
Analiza %:
Znaleziono: C 57,80, H4,57, N 21,08,
Obliczono dla C16H15F2N5O: C 58,00, H4,56, N 21,14.
Dalsze eluowanie dichlorometanem/metanolem (50:1) dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (1,58 g), temperatura topnienia 187-188°C (z acetonitrylu).
Analiza %:
Znaleziono: C 58,00, H4,54, N 21,05,
Obliczono dla C16H15F2N5O: C58,00, H4,56, N21,14.
Przykład IX. 2-/2,4-Dichlorofenylo/-3-pirydazynylo-4/-1-/ 1Η-1,2,4-traizoliio-1 /butanol (schemat 6).
Traktowanie 4-etylopirydazyny (2,16 g) diizopropyloamidkiem litu (0,02 mola) w suchym tetrahydrofuranie a następnie i-/2,4-dichiorofenylo/-2-/iHtl,2,4-triazoiiio-i/etanonem (5,12 g) według metody z przykładu VIII /2/ dało tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną A (l ,24 g), temperatura topnienia 174-177°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 52,22, H4,l2, N 19,05,
Obliczono dla CwHisChNsOU 52,75, H4,l5, N 19,23.
i tytułowy związek, parę diastereoizomeryczną B (1,45 g), temperatura topnienia 173-I76°C.
Analiza %:
Znaleziono: C52,41, H4,08, N 18,85,
Obliczono dla Ci6HisCl2N5O:C52,75, H4,15, N 19,23.
Uważa się, że gdy para diastereoizomeryczną B została wyodrębniona w tych przykładach, to jest to mieszanina diastereoizomerów (2R,3S) i (2S,3R).
Przykład X i XI.
Związki o wzorze 4, w którym znaczenia podstawników podano wraz z ich charakterystyką w tabeli 2, otrzymano podobnymi metodami do używanych w przykładzie II, czyli przez traktowanie odpowiedniego związku etyloheterocyklicznego diizopropyloamidkiem litu a następnie przez reakcję otrzymanego karboanionu in situ z odpowiednią pochodną l-arylo-2-/^-1,2,4-^azolilo-i/etanonową.
Tabela 2
Numer przykładu R Het Para diastereoizomeryczną' Temperatuia topnienia /°C/ Analiza %
1 2 3 4 5 6
X wzór 10 wzór 11 B2 173-177 Znaleziono.
C 62,44, H5.3I, N 16,25
Obliczono dla CiβHiβF2N-O
C 62,78, H 5,27, N 16,27
XI w/ór 10 wz.ór 12 A 173-175 Znalc/iono C 59,91, H 5,03, N 15,52
Obliczono dla CisHisFs^Oj.
C 59,99, H5,O3, N 15,55
B 157-159 Znaleziono C 59,90, H5.06, N 15,50 Obliczzono dla C1βH1βF2N-O^ C 59,99, H 5,03, N 15,55
/1/ Para diastereoizomeryczną B jest bardziej polarna w chromatografii cienkowarstwowej /T L C./ na żelu krzemionkowym mz para diastereoizomeryczną A /2/ Diastereoizomerycznej pary A me wyodrębniono w tym przypadku
Przykład XII. 2-/2,4-Difluorofenylo/-3-/6tchloropiι ymidynylo-4/-1-/1 Η-1,2,4-triazoIilo-i/b>utanol-2 (schemat 7).
N-Butylolit (16,0 ml, 2,5 M roztwór w heksanie) dodano do mieszanego roztworu diizopropyloaminy (5,60 g) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml) w temperaturze -20°C w atmosferze suchego azotu. Roztwór mieszano w temperaturze -20°C przez pół godziny, przez następne pół godziny w 0°C a potem ponownie ochłodzono do -70°C. W ciągu 0,08 godziny dodano roztwór 4-chloro-6etylopirymidyny (5,70g) w toluenie (20 ml), otrzymany żółty roztwór mieszano w -70°C przez 1 godzinę a następnie w ciągu 0,25 godziny dodano roztwór 1-/2,4-difluoroffnylo/-2-/lH-l,2,4triazolilo-l/-etanonu (8,92 g) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml). Roztwór mieszano w -70°C przez dalsze 0,7 godziny a następnie dodano kroplami kwas octowy (5 ml). Pozwolono, żeby roztwór osiągnął temperaturę pokojową i rozcieńczono go wodą. Mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu i połączone wyciągi organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSOą) i odparowano, otrzymując brązowe ciało stałe. Roztarcie tego ciała stałego z eterem dało tytułowy związek jako jasno żółte ciało stałe (6,45 g), temperatura topnienia 164-165°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 52,89, H4,01, N 19,06,
Obliczono dla ^£050: C 52,53, H3,83, N 19,15.
IN^NM
R1 R2 ohV
Wzór 1a
F
Wzór 10 Wzór 11
F
Wzór 10 Wzor 11
R1 . I
Hef-CH -> Wzor 1o r2
Wzor 2 NR
Wzór 3
Schemat 1
rTiCCH3
S c h e m a t 3
S c h e m ot
1625153
CH,
V
N
U [|CH3)2CHl2NLi.THF 21CH3J ru
Schemat
Schemat 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF3, R1 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4alkilową, a „Het“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, znamienny tym, że odprotonowaną postać związku o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -80°C do -50°C.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi.się w temperaturze około -70°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako odprotonowaną postać stosuje się litową, sodową lub potasową sól związku o wzorze 2.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym „Het1“ oznacza grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, a R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę 2,4-difluorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chlorofenylową.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a „Het1“ ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór 1-/2,4-difluorofenylo/-2-/1H-1,2,4triazolilo-l/-etanonu poddaje się reakcji z karboanionem otrzymanym z 2-etylopirydyny, 4etylopirydyny lub 4-etylopirymidyny i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze lb, w którym R1 i Het mają znaczenie podane w zastrz. 1, o konfiguracji (2R, 3S), stosuje się związki o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio R2 oznacza atom wodoru a R, R1 „Het1“ mają znaczenie podane w zastrz. 1, a po zakończeniu reakcji wyodrębnia się związek o konfiguracji (2R, 3S).
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy wybrany jest niezależnie z atomu chlorowca i grupy CF3, R1 oznacza grupę Ci-C4alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4alkilową,a „Het“, który z sąsiednim atomem węgla jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, oznacza grupę pirydynylową. pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, podstawioną grupą Ci-C4alkilową, Ci-C4alkoksylową, atomem chloiowca, grupą CF3, grupą cyjanową lub nitrową, znamienny tym, że odprotonowaną postać związku o wzorze 2, w którym R' i R2 mają wyżej podane znaczenie, a „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową, podstawioną grupą Ci-C4alkilową, Ci-C4alkoksylową, atomem chlorowca, grupą CF3. grupą cyjanową lub grupą nitrową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie dokonuje się konwersji związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól.
    162 953 3
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -80°C do -50°C.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około-70°C.
  13. 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako odprotonowaną postać stosuje się litową, sodową lub potasową sól związku o wzorze 2.
  14. 14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym „Het1“ oznacza grupę pirydynylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową lub triazynylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, korzystnie 1 podstawnikiem spośród wymienionych w zastrz. 10.
  15. 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym „Het1“ oznacza podstawioną grupę 2-pirydynylową, 4-pirydynylową lub 4-pirymidynylową, a R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 10.
  16. 16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę 2,4-difluorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 2-fluorofenylową lub 2-chlorofenylową.
  17. 17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a „Het1“ ma znaczenie podane w zastrz. 10.
  18. 18. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze lb, w którym R1 i „Het“ mają znaczenie podane w zastrz. 10, o konfiguracji (2R, 3S), stosuje się związki o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio R oznacza atom wodoru a R, R i „Het “ mają znaczenie podane w zastrz. 10, a po zakończeniu reakcji wyodrębnia się związek o konfiguracji (2R, 3S).
PL28102089A 1988-08-13 1989-08-11 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL PL162953B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819308A GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-08-13 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL162953B1 true PL162953B1 (pl) 1994-01-31

Family

ID=10642109

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89297228A PL163756B1 (pl) 1988-08-13 1989-08-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL
PL28102089A PL162953B1 (pl) 1988-08-13 1989-08-11 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89297228A PL163756B1 (pl) 1988-08-13 1989-08-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu PL PL PL

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5116844A (pl)
EP (1) EP0357241B1 (pl)
JP (2) JPH0786100B2 (pl)
KR (1) KR930002729B1 (pl)
CN (1) CN1029231C (pl)
AP (1) AP104A (pl)
AR (1) AR246963A1 (pl)
AU (1) AU602638B2 (pl)
BG (1) BG60865B1 (pl)
CA (1) CA1341325C (pl)
CY (1) CY1968A (pl)
CZ (1) CZ284318B6 (pl)
DD (1) DD284010A5 (pl)
DE (1) DE68913105T2 (pl)
DK (1) DK172471B1 (pl)
ES (1) ES2062009T4 (pl)
FI (1) FI96859C (pl)
GB (1) GB8819308D0 (pl)
HK (1) HK1000320A1 (pl)
HU (2) HU205348B (pl)
IE (1) IE61412B1 (pl)
IL (1) IL91231A (pl)
IN (1) IN175438B (pl)
IS (1) IS1586B (pl)
LV (1) LV10714B (pl)
MA (1) MA21610A1 (pl)
MX (1) MX17169A (pl)
MY (1) MY105092A (pl)
NO (1) NO174101C (pl)
NZ (1) NZ230283A (pl)
OA (1) OA09126A (pl)
PE (1) PE1591A1 (pl)
PL (2) PL163756B1 (pl)
PT (1) PT91440B (pl)
RO (1) RO108453B1 (pl)
RU (2) RU1836366C (pl)
SK (1) SK280775B6 (pl)
YU (1) YU47093B (pl)
ZA (1) ZA896151B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU620342B2 (en) * 1987-09-24 1992-02-20 Philip Morris Products Inc. Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5493024A (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Dowelanco 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
SE508401C2 (sv) * 1993-06-09 1998-10-05 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
KR970705560A (ko) * 1995-08-02 1997-10-09 호아껭 우리아치 토렐로 항진균 활성을 갖는 신규한 카르복사미드(new carboxamides with antifungal activity)
ATE198593T1 (de) * 1995-08-02 2001-01-15 Uriach & Cia Sa J Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ES2159488B1 (es) * 2000-03-07 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica.
FR2814073B1 (fr) * 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
RU2256655C1 (ru) * 2004-01-27 2005-07-20 Закрытое акционерное общество Фирма "Август" Способ получения 1-(4-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-4,4-диметилпентан-3-ола
RU2295958C1 (ru) * 2005-07-04 2007-03-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) Фармацевтический состав для лечения грибковых заболеваний и способ его получения
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
US7879867B2 (en) 2006-08-07 2011-02-01 Palau Pharma, S.A. Crystalline antifungal compounds
WO2009137611A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation
EA023170B9 (ru) * 2009-07-08 2016-09-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Замещенные производные фенил(окси/тио)алканолов
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
CA2837400C (en) * 2010-04-24 2017-12-12 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors
WO2012058529A2 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
RU2478106C2 (ru) * 2010-11-25 2013-03-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
AU2012221788A1 (en) 2011-02-21 2013-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
KR101731155B1 (ko) 2011-06-15 2017-04-27 신톤 비.브이. 안정화된 보리코나졸 조성물
CN103781775B (zh) * 2011-06-19 2016-11-16 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
US8809378B2 (en) * 2011-06-19 2014-08-19 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP2723730A4 (en) * 2011-06-23 2014-12-31 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMHEMMERVERBINDUNGEN
TWI658039B (zh) * 2011-07-08 2019-05-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN102796087B (zh) * 2012-09-04 2015-04-15 西南大学 香豆素三唑醇及其制备方法和用途
EP2894981B1 (en) * 2012-09-12 2019-12-04 Dow AgroSciences LLC Metalloenzyme inhibitor compounds
MX358245B (es) * 2012-10-15 2018-08-10 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Proceso para la preparación de voriconazol y análogos del mismo.
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
EP3201188A1 (en) * 2014-10-02 2017-08-09 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives useful as fungicides
HK1251569A1 (zh) 2015-05-18 2019-02-01 迈科维亚医药公司 抗真菌化合物
TW202017567A (zh) 2018-06-21 2020-05-16 美商優曼尼蒂治療股份有限公司 用於治療及預防神經病症之組成物及方法
CN115650925B (zh) * 2022-09-07 2024-09-24 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8307232D0 (en) * 1983-03-16 1983-04-20 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPS6360975A (ja) * 1986-06-23 1988-03-17 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー 抗真菌性カルビノ−ル類
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
IE61412B1 (en) 1994-11-02
DK394589D0 (da) 1989-08-11
LV10714B (en) 1995-12-20
US5116844A (en) 1992-05-26
CY1968A (en) 1997-09-05
HUT52089A (en) 1990-06-28
YU158789A (en) 1991-04-30
DK172471B1 (da) 1998-09-07
ES2062009T4 (es) 2006-07-01
BG60865B1 (bg) 1996-05-31
NZ230283A (en) 1991-02-26
KR930002729B1 (ko) 1993-04-09
LV10714A (lv) 1995-06-20
CN1029231C (zh) 1995-07-05
JPH02104583A (ja) 1990-04-17
MA21610A1 (fr) 1990-04-01
IE892582L (en) 1990-02-13
PT91440B (pt) 1995-05-04
DE68913105T2 (de) 1994-05-26
ZA896151B (en) 1991-03-27
RO108453B1 (ro) 1994-05-31
SK476189A3 (en) 2000-07-11
PL163756B1 (pl) 1994-04-29
JP2713394B2 (ja) 1998-02-16
JPH0786100B2 (ja) 1995-09-20
FI96859B (fi) 1996-05-31
RU1836366C (ru) 1993-08-23
AU602638B2 (en) 1990-10-18
MY105092A (en) 1994-08-30
ES2062009T3 (es) 1994-12-16
US5364938A (en) 1994-11-15
PE1591A1 (es) 1991-03-16
FI893809A0 (fi) 1989-08-11
FI893809L (fi) 1990-02-14
JPH07173154A (ja) 1995-07-11
EP0357241A1 (en) 1990-03-07
HU205348B (en) 1992-04-28
SK280775B6 (sk) 2000-07-11
NO893248D0 (no) 1989-08-11
YU47093B (sh) 1994-12-28
BG89519A (bg) 1993-12-24
MX17169A (es) 1993-08-01
PT91440A (pt) 1990-03-08
KR900003157A (ko) 1990-03-23
IN175438B (pl) 1995-06-17
CA1341325C (en) 2001-12-11
CZ476189A3 (cs) 1998-09-16
FI96859C (fi) 1996-09-10
HK1000320A1 (en) 1998-02-27
IS1586B (is) 1996-03-01
DE68913105D1 (de) 1994-03-24
DK394589A (da) 1990-02-14
IL91231A (en) 1994-08-26
NO893248L (no) 1990-02-14
OA09126A (fr) 1991-10-31
CN1040795A (zh) 1990-03-28
RU2095358C1 (ru) 1997-11-10
AP104A (en) 1990-11-02
IL91231A0 (en) 1990-03-19
GB8819308D0 (en) 1988-09-14
DD284010A5 (de) 1990-10-31
CZ284318B6 (cs) 1998-10-14
NO174101C (no) 1994-03-16
EP0357241B1 (en) 1994-02-16
HU211511A9 (en) 1995-11-28
IS3499A7 (is) 1990-02-14
AR246963A1 (es) 1994-10-31
AU3893089A (en) 1990-03-22
NO174101B (no) 1993-12-06
AP8900135A0 (en) 1989-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL162953B1 (pl) S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL
US5567817A (en) Triazole antifungal agents
SK102298A3 (en) Triazole derivatives useful in therapy
FI108131B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
HU196989B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5389663A (en) 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds
US4560697A (en) 1,3-Bis-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-perfluoro-alkylpropan-2-ol antifungal agents
FI83777C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
US4925857A (en) Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents
IE55698B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
JPS5953481A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌薬
CS246089B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents