FI108131B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote Download PDF

Info

Publication number
FI108131B
FI108131B FI941644A FI941644A FI108131B FI 108131 B FI108131 B FI 108131B FI 941644 A FI941644 A FI 941644A FI 941644 A FI941644 A FI 941644A FI 108131 B FI108131 B FI 108131B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
preparation
process according
Prior art date
Application number
FI941644A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI941644A0 (fi
FI941644A (fi
Inventor
Kenneth Richardson
Peter John Whittle
Andrew Simon Bell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI941644A0 publication Critical patent/FI941644A0/fi
Publication of FI941644A publication Critical patent/FI941644A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108131B publication Critical patent/FI108131B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

n 108131
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeut-5 tisesti käyttökelpoisen yhdisteeen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) OH ..... <>> w [ jossa 15 R on fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmel la substituentilla, joka on halogeeni tai trifluorimetyy- ii ; R1 on C1-C4-alkyyli; R2 on 20
N-v --N
-nfA-*3 tai 25 R3 on -S (O) mR4; R4 on ^-Ci-alkyyli; ja m on 0, 1 tai 2, tai sen farmaseuttisesti hyväksyt-30 tävän suolan valmistamiseksi. Lisäksi tämän keksinnön koh- - * teenä ovat kyseisessä menetelmässä käyttökelpoiset uudet välituotteet.
- Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat triatsoli johdannaiset , joilla on sieniä vastustavaa aktiivi- 35 suutta.
108131 Täsmällisemmin esitettynä kyseiset yhdisteet ovat 2-fenyyli-3-pyridinyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)alkan-2-olijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä sieni-infektioiden hoitamiseksi nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä.
5 Kryptokokkisienitartunta on vakava systeeminen sie ni-infektio, jonka aiheuttaa Cryptococcus neoformans muodostamalla ensisijaisesti pesäkkeitä keuhkoissa ja leviää sieltä luonteenomaisesti aivo- ja selkäydinkalvoihin, erityisesti aivokalvoihin ja joskus munuaisiin, luihin ja 10 ihoon. Kryptokokkisienitartunnan aiheuttama aivo-selkä-ydinkalvon tulehdus on hengenvaarallinen sieni-infektio AIDS potilailla aina 30 %:iin asti.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat yllättävän vaikuttavia kliinisesti tärkeitä Cryptococcus 15 spp. -sieniä vastaan ja niillä on lisäksi yllättävän alen tunut maksatoksisuus.
Termi "halogeeni" tarkoittaa atomia F, Cl, Br tai I.
Alkyyliryhmät, joissa on 3 tai useampia hiiliato-20 meja, voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia.
Edullisesti R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenisubstituentilla.
Edullisemmin R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, kukin riippumatto-25 masti valittuna F:stä ja Clrsta.
Edullisimmin R on 2,4-difluorifenyyli.
Edullisesti R1 on metyyli.
Edullisesti R4 on metyyli.
Edullisesti m on 2.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti • hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä suoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydro-jodidi-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fosfaatti-, vetyfos-35 faatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-.
3 108131 tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, bentsoaatti-, me-taanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja para-tolu-eenisulfonaattisuoloja. Katsaus sopivista farmaseuttisista suoloista löytyy julkaisusta Berge et ai., J. Pharm. Sei.
5 66, 1-19 (1977).
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylipyridin-5-yy-li)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja 2-(2,4-dif-luorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyridin-2-yyli)-1- (1H-10 1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät vähintäin kaksi kiraliakeskusta ja esiintyvät täten vähintäin kahtena diastereoisomeerisenä enantiomeeriparina. Keksintö 15 käsittää sekä yksittäisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereoisomeerien että niiden seosten valmistuksen. Diastereoisomeerien erottaminen voidaan aikaansaada tavallisten menetelmien avulla esim. jakokiteyttämällä, kroma-tografisesti tai H.P.L.C.:llä diastereoisomeerisestä seok-20 sesta, jossa on kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen sopivaa suolaa tai johdannaista. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen yksittäinen enantiomeeri voidaan myös valmistaa vastaavasta optisesti puhtaasta välituotteesta tai resoloi-malla joko H.P.L.C.:llä rasemaatti käyttäen sopivaa kiraa-25 lista kantoainetta tai jakokiteyttämällä diastereoisomee-ria suoloja, jotka on muodostettu rasemaatin reaktiolla sopivan optisesti aktiivisen hapon kanssa.
Edullisempia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaani-30 sulfonyylipyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsoi-l-yyli)bu- - ·"' tan-2-oli ja (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5- metaanisulfonyylipyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-• yyli)butan-2-oli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
108131 4
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on edullisesti (2R,3S)-koniiguraatio, ts.
Rl H
5 \ __ / yy R
'—N R OH
Edullisimpia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat (2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylipy-ridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli ja 10 (2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3 -(5-metaanisulfonyylipy- ridin-2-yyli) -1- (1H.-1,2,4-triatsol-l-yyli) butan-2-oli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) raukaisten yhdisteiden 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 1 tai 2 ja R, R1 ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteel- 20 le, hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0 tai 1, miten on tarkoituksenmukaista, ja R, R1 ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (a) on määritelty; b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on 25 määritelty kaavan I mukaiselle yhdisteelle, organometal-liyhdiste, jolla on kaava: R2CH(M)R1 (II) 30 jossa M on metalli- tai metallihalogeenijohdannainen ja R1 • ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty, saa- tetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: 35 .··· <iv> 35 VnN 0 108131 5 jossa R on kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty; c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on 5 määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, edellyttäen että R1 ei ole tert-butyyli, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 10 ft 7
OH
.... (Vili)
W T
15 jossa R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti H tai C^-Ca-alkyy-20 li, edellyttäen että jos R6 ja R7 ovat molemmat C1-C3-alkyy-li, niin hiiliatomien kokonaislukumäärä molemmissa alkyy-liryhmissä ei ole enemmän kuin 3, ja R ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (c) on määritelty; minkä jälkeen haluttaessa muutetaan kaavan (I) mu-25 kainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
Tavallisessa menetelmässä a) sulfidi tai sulfoksi-di, miten on tarkoituksenmukaista, saatetaan reagoimaan sopivan hapettimen, esim. peroksihapon, kuten meta-kloori-30 peroksibentsoehapon kanssa sopivassa orgaanisessa liuot-' * timessa, esim. dikloorimetaanissa. Hapettaminen voidaan toteuttaa huoneenlämpötilassa, mutta jäähdyttäminen on ' usein suotavaa reaktion hillitsemiseksi. Alaan perehtynyt ymmärtää, että muutettaessa sulfidi sulfoksidiksi käytetyn 35 hapettimen määrän tulisi rajoittua n. yhteen mooliekviva- 108131 6 lenttiin suhteessa substraattiin mahdollisen sulfonin muodostumisen pienentämiseksi. Muutettaessa sulfidi tai sul-foksidi sulfoniksi, vaaditaan vastaavasti vähintäin kaksi tai ainakin yksi mooliekvivalentti hapetinta tehokkaan 5 konversion aikaansaamiseksi.
Menetelmässä b) M on sopiva metalli, esim. litium, natrium tai kalium tai metallihalogenidijohdannainen, esim. magnesiumhalogenidijohdannainen (ts. Grinard rea-genssi).
10 Kaavan (II) mukaiset metallo-orgaaniset yhdisteet, joissa M on sopiva metalli, muodostetaan edullisesti in situ deprotonoimalla vastaava alkyyliheterosyklinen yhdiste, jolla on kaava: 15 R^HjR1 (III) jossa R1, R2, R3, R4 ja m ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle sopivalla emäksellä, esim. litiumdi-isopropyyliamidilla tai litium-, natrium-20 tai kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidilla.
Kaavan (II) mukaiset metallo-orgaaniset yhdisteet, joissa M on sopiva metallihalogenidijohdannainen, esim. magnesiumhalogenidijohdannainen, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa kaavan (II) mukaista metallo-orgaanis-25 ta yhdistettä, jossa M on litium, in situ sopivalla metal-lihalogenidilla, esim. magnesiumbromidilla.
Reaktio toteutetaan tavallisesti typen tai argonin inertissä ilmakehässä ja sopivassa orgaanisessa liuotti-messa, esim. tetrahydrofuraanissa -80 °C:ssa - -40 °C:ssa, 30 edullisesti -75 °C:ssa - -65 °C:ssa, kun M on sopiva me-·’” talli ja -80 °C:ssa - liuottimen palautusjäähdytyslämpöti- lassa, kun M on sopiva metallihalogenidijohdannainen.
Kaavan (III) mukaiset alkyyliheterosykliset yhdisteet voidaan valmistaa tavallisin menetelmin.
35 Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja, esim. katso EP-A-044 605, EP-A-069 442 tai GB-A- 7 108131 1 464 224, tai ne voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä.
Menetelmässä c) pelkistys suoritetaan tavallisesti käyttäen para-tolueenisulfonihydratsidia sopivassa or-5 gaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa korotetussa lämpötilassa, esim. liuottimen palautusjäähdytyslämpöti-lassa.
Pelkistys voidaan toteuttaa myös katalyyttisellä hydrauksella käyttäen sopivaa katalyyttiä, esim. palla-10 dium/hiiltä sopivassa liuottimessa, esim. Ci-C^-alkanolis-sa.
Tiettyjä kaavan (VIII) mukaisia välituotteita on kuvattu yleisin termein julkaisussa W089/05 581 ja ne on valmistettu tässä kuvatuilla menetelmillä. Muut kaavan 15 (VIII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa käyttäen samanlaisia menetelmiä.
Kaikki edeltävät reaktiot ovat tavanomaisia ja tarkoituksenmukaiset reagenssit ja reaktio-olosuhteet niiden valmistamiseksi ja menetelmät haluttujen tuotteiden eris-20 tämiseksi ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille yhdenmukaisesti aikaisemman kirjallisuuden kanssa ja viitaten tässä oleviin esimerkkeihin ja valmistusmenetelmiin.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola valmistetaan helposti sekoittamalla yhteen liuokset, jotka 25 sisältävät vapaata emästä ja haluttua happoa. Suola saos- • tuu tavallisesti liuoksesta ja kerätään suodattamalla tai otetaan talteen haihduttamalla liuotin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat sieniä vastustavia aineita, jotka ovat hyödyllisiä sieni-30 infektioiden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi eläimissä, mukaanlukien ihminen. Esimerkiksi ne ovat hyödylli- 4 siä paikallisten sieni-infektioiden, joita aiheuttavat organismit mm. lajit Candida, Trichophyton. Microsporum tai Epidermophvton. tai limakalvotulehduksien, joita aiheuttaa 35 Candida albicans (esim. suun ja emättimen candidiasis) 8 108131 hoidossa. Niitä voidaan myös käyttää systeemisten sieni-infektioiden, joita aiheuttavat esimerkiksi lajit Candida (esim. Candida albicans) , Cryptococcus neoformans. Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides. Para-5 coccidioides. Histoplasma tai Blastomyces. hoidossa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan yllättävän hyvä aktiivisuus kliinisesti tärkeää Cryp-tococcus spp. -sientä vastaan ja niillä on myös yllättävän alhainen maksatoksisuus.
10 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa m on 0 tai 1 ja R ja R1 - R4 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) mukaisille yhdisteille, ei ole pelkästään sieniä vastustavaa aktiivisuutta sinänsä vaan ne todennäköisesti myös hapettuvat in vivo antaen vastaavat kaavan (I) mukai-15 set yhdisteet, joissa m on 2 ja R ja R1 - R4 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle.
Yhdisteiden sieniä vastustavan aktiivisuuden in vitro arviointi voidaan suorittaa määrittämällä minimi inhibiittoripitoisuus (m.i.c.), joka on koeyhdisteiden 20 pitoisuus sopivassa väliaineessa, millä tiettyjen mikro-organismien kasvua ei esiinny. Käytännössä agarmaljojen sarjat tai nesteväliaine mikrotiitterilevyillä, joissa on koeyhdistettä tiettynä pitoisuutena, istutetaan standar-diviljelmällä, esimerkiksi Cryptococcus neoformansilla ja 25 jokaista maljaa tai levyä inkuboidaan sitten 48 tuntia 37 °C-.ssa. Levyt tutkitaan sitten sienen kasvun läsnä ollessa tai sen puuttuessa ja tarkoituksenmukainen m.i.c.-arvo todetaan. Muita tällaisissa testeissä käytettyjä mikro-organismeja voivat olla Candida albicans. Aspergillus 30 fumigatus. Trichophyton spp.. Microsporum spp.. Epidermo-• phvton floccosum. Coccidioides immitis ja Torulopsis glab- rata.
Yhdisteiden in vivo arviointi voidaan toteuttaa sarjalla eri annospitoisuuksia ruoansulatuskanavan ulko-35 puolisella tai laskimonsisäisellä injektiolla tai antamal- 9 108131 la oraalisesti hiirille tai rotille, joihin on istutettu esim. Candida albicansin. Asoercrillus fumiaatuksen tai Cryptococcus neoformansin kantaa. Aktiivisuus voi perustua käsitellyn hiiriryhmän eloonjääneiden lukumäärään suhtees-5 sa kuolleiden ei-käsiteltyjen hiirien ryhmään.
Candida spp . -infektlomalleja varten annostaso, jossa yhdiste antaa 50 %:n suojan infektion tappavaa vaikutusta vastaan (PD50) määritetään myös.
Aspergillus spp. -infektiomalleissa infektiosta pa-10 rantuneiden hiirien lukumäärän määrittäminen tietyn annoksen jälkeen mahdollistaa aktiivisuuden lisämäärittämisen.
Cryptococcus spp . -infektiomalleissa esiintyvien kasvupesäkettä muodostavien yksiköiden lukumäärä määritettiin ja verrattiin kontrolliin yhdisteen tehokkuuden mää-15 rittämiseksi. Potentiaalisen maksamyrkyllisyyden alustava määritys voidaan myös tehdä perustuen maksan painon kasvuun suhteessa kontrolliin.
Ihmiselle kaavan (I) mukaisia sieniä vastustavia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa pelkästään, 20 mutta niitä annetaan tavallisesti seoksessa farmaseuttisen kantoaineen kanssa valittuna perustuen aiottuun antoreit-tiin ja farmaseuttiseen standardikäytäntöön. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia 25 tai kapseleissa, joko pelkästään tai seoksena täyteainei-den kanssa tai eliksiirien, liuosten tai suspensioiden, jotka sisältävät maku- tai väriaineita, muodossa. Ne voidaan injektoida ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti esim. laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. 30 Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten niitä käytetään parhaiten steriilinä vesipitoisena liuoksena, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi glukoosisuoloja liuoksen tekemiseksi isotooniseksi veren kanssa.
108131 10
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen liukoisuutta vesipitoiseen väliaineeseen voidaan parantaa muodostamalla ) kompleksi syklodekstriinin hydroksialkyylijohdannaisella tarkoituksenmukaisen farmaseuttisen koostumuksen valmis-5 tuksessa. Edullisesti käytetty syklodekstriini on a-, S-tai γ-syklodekstriini,
Oraalista ja ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten ihmispotilaille päivittäinen annos kaavan (I) mukaisia sieniä vastustavia yhdisteitä ja niiden suo-10 loja on n. 0,01 - 20 mg/kg (yhtenä tai monina annoksina).
Täten yhdisteiden tabletit tai kapselit sisältävät 5 mg -0,5 g vaikuttavaa yhdistettä annettuna kerran tai kaksi kertaa tai useammin tarkoituksenmukaisen ajan kuluessa. Jokaisessa tapauksessa lääkäri määrittää käytetyn annok-15 sen, joka sopii parhaiten kyseiselle potilaalle ja annos vaihtelee potilaan iän, painon ja reagoinnin mukaan. Edeltävät annokset ovat esimerkinomaisia keskimääräisessä tapauksessa; tietenkin voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa käytetään suurempia tai alhaisempia annoksia.
20 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia sieniä vastus tavia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikon tai pessarin muodossa tai niitä voidaan käyttää paikallisesti liuoksen, rasvan, voiteen tai pölyjauheen muodossa. Esimerkiksi ne voidaan sisällyttää voiteesen, joka koostuu vesipitoisesta 25 polyetyleeniglykolien tai nestemäisen parafiinin emulsiosta; tai ne voidaan sisällyttää pitoisuutena 1 - 10 % voiteeseen, joka koostuu valkoisesta vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiinipohjasta yhdessä tarpeellisten stabilointi- tai säilöntäaineiden kanssa.
30 Keksinnön kohteena ovat myös edellä määritellyt, * kaavan (VIII) mukaiset välituotteet.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta: 108131 11
Esimerkki 1 (2R, 3S/2S, 3R) -2- (2,4-dif luorifenyyli) -3- (2-metaani-sulfonyylipyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu-tan-2-oli 5 Liuosta, jossa oli (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorife nyyli) -3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)butan-2-olia (katso esimerkki 3) (0,5 g, 1,3 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) -70 °C:ssa, käsiteltiin liuoksella, jossa oli m-klooriperoksibentsoehappoa 10 (80 %:isesti puhdas, 0,62 g, 2,8 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) . Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan yhdeksi tunniksi ja pestiin sitten vesipitoisella natriumhydroksidil-la (2 N, 20 ml) , kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote trituroitiin etyyliasetaa-15 tiliä antamaan otsikkoyhdiste (0,25 g), sp. 111 - 114 °C. Havaittu: C 52,89; H 4,38; N 13,46; C18H18F2N403S tarvitsee: C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Esimerkki 2 (2R, 3S/2S,3R) -2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metyyli-20 sulfinyylipyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu- tan-2-oli
Liuosta, jossa oli (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli) -3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)butan-2-olia (katso esimerkki 3) (0,9 g, 2,3 25 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) -70 °C:ssa, käsiteltiin liuoksella, jossa oli m-klooriperoksibentsoehappoa (450 mg) dikloorimetaanissa (10 ml) . Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan yhdeksi tunniksi ja pestiin sitten vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella (2 N, 20 ml) , kuivattiin 30 (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös ' ^ puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden dikloorimetaani/metanolilla (98:2). Jakeet, jotka sisälsivät haluttua tuotetta, yhdistettiin, haihdutettiin alennetussa paineessa ja jälleenkiteytettiin sitten etyyliase-35 taatti/metanolista antamaan otsikkoyhdiste (0,17 g), 12 708131 i sp. 182 - 186 °C. Havaittu: C 54,74; H 4,59; N 13,99;
Ci8H18F2N402S tarvitsee: C 55,09; H 4,62; N 14,28
Esimerkki 3 (2R, 3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-mefcyyli-5 tiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli
Suspensiota, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli) -3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 3-buten-2-olia (katso valmistusmenetelmä 1) (3,5 g, 9,4 mmol) ja p-tolueenisulfonihydratsidia (18,6 g, 100 mmol) 10 tolueenissa (100 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja jaettiin sitten etyyliasetaatin (100 ml) ja vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen (2 N, 50 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännös 15 puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden etyyliasetaatilla. Haluttu enantiomeeripari eluoitiin ensin ja tärkeät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote trituroitiin eetterillä antamaan otsikkoyhdiste värittömänä kiinteänä aineena 20 (0,49 g), sp. 120 - 122 °C. Havaittu: C 57,78; H 4,78; N 15,14; C18H18F2N4OS tarvitsee: C 57,43; H 4,82; N 14,88 %.
Esimerkki 4 (2R,3R/2S,3S)- ja (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli) -3-(5-metyylitiopyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triat-25 sol-l-yyli)butan-2-oli
Liuos, jossa oli 2-etyyli-5-metyylitiopyridiiniä (katso valmistusmenetelmä 2) (1,4 g, 9,1 mmol) tetrahydro- furaanissa (THF) (10 ml) , lisättiin liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (valmistettu di-isopropyyli-30 amiinista [1,3 ml, 9,1 mmol] ja n-butyylilitiumliuoksesta • [2,5 M heksaanissa, 3,7 ml] THF:ssä [40 ml]) -70 °C:ssa kuivan N2:n ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 45 minuuttia -70 °C:ssa ja käsiteltiin sitten tipoittain liuoksella, jossa oli 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-35 yyli)etanonia (2,0 g, 9,1 mmol) THF:ssä (25 ml). Liuosta 108131 13 sekoitettiin 30 minuuttia -70 °C:ssa ja lämmitettiin sitten 0 °C:seen ja tukahdutettiin lisäämällä vesipitoista etikkahappoa (10 %:nen, 50 ml) . Seos jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) kesken ja vesipitoinen 5 faasi uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännöksen flash-kromatografointi pii-maalla eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1) antoi tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistämisen ja haihdut-10 tamisen ja eetteri/heksaani trituroinnin jälkeen otsikko-yhdisteen (2R,3S/2S,3R)enantiomeeriparina (0,36 g), sp. 105 - 106 °c. Havaittu: C 57,37; H 4,82; N 14,84;
Ci8H18F2N4OS tarvitsee: C 57,43; H 4,77; N 14,88 %.
^-NMR (300 MHZ, CDC13) : δ = 1,03 (d, 3H) , 2,54 15 (S, 3H) , 3,62 (q, 1H) , 4,04 (d, 1H) , 4,72 (d, 1H) , 6,79 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7,52 (q, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) ppm.
Pylvään lisäeluoinnin ja tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin ot-20 sikkoyhdiste (2R,3R/2S,3S)enantiomeeriparina, keltaisena kumimaisena aineena (0,38 g). Havaittu: C 57,79; H 4,98; N 14,39; C18H18F2N4OS tarvitsee: C 57,43; H 4,77; N 14,88 %.
XH-NMR (300 Mhz, CDCl3) : δ = 1,52 (d, 3H) , 2,39 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,43 (td, 25 1H), 6,60 (td, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (q, 1H), 7,03 (le veä s, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 5 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaani-30 sulfonyylipyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu- tan-2-oli
Liuosta, jossa oli (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli) -3 -(5-metyylitiopyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yyli)butan-2-olia (katso esimerkki 4) (0,75 g, 35 2 mmol) dikloorimetaanissa (30 ml), käsiteltiin liuoksel- 108131 14 la, jossa oli m-klooriperoksibentsoehappoa (80 %:isesti puhdas, 1,1 g, 5 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) -60 °C:ssa. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin yksi tunti ja pestiin sitten kyllästetyllä 5 natriumhydroksidiliuoksella (2 M, 50 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Orgaaninen kerros haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (490 mg, sp. 159 - 161 °C. Havaittu: C 52,91; H 4,34; N 13,65; 10 C18H18F2N403S tarvitsee: C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Esimerkki 6 (2R,3S)- ja (2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metyylitiopyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)bu-tan-2-oli 15 (2R,3S/2S,3R)-enantiomeeripari, joka oli saatu esi merkin 4 mukaisesti, resoloitiin H.P.L.Crllä käyttäen ki-ralia-apuainetta (CHIRACEL AD) (tavaramerkki) ja eluoitiin heksaani/isopropanolilla (85:15) 1 ml/minuutti virtausnopeudella. Yhden enantiomeerin retentioaika oli 13,22 mi- 20 nuuttia ja toisen enantiomeerin retentioaika oli 15,97 minuuttia. Tarkoituksenmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan resoloidut yksittäiset enantiomeerit, jotka molemmat olivat kontaminoituneet kiraalisella apuaineella .
25 Kumpikin epäpuhdas enantiomeeri puhdistettiin sit ten edelleen pylväskromatografisesti piimaalla käyttäen dikloorimetaani/metanolia (95:5) eluenttina. Tarkoituksen mukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan puhdistetut, erotetut (2R,3S)- ja (2S,3R)enantiomeerit vä- 30 rittöminä öljyinä, joita ei karakterisoitu.
• ' 108131 15
Esimerkki 7 2- (2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyri-din-2-yyli)-1- (1H-1,2,4—triatsol-l-yyli)butan-2-oli (jonka uskotaan olevan (2S,3R)-enantiomeeri 5 Puhdistettu enantiomeeri H.P.L.C retentioajalla = 13,22 minuuttia esimerkistä 6 hapetettiin samalla menetelmällä kuten esimerkissä 5 antamaan otsikkoyhdiste, sp. 176 - 177 °C, [a]25D +44,1 ° (c = 1 mg/ml metanolissa) .
Havaittu: C 52,52; H 4,35; N 13,42; C18H18F2N403S tarvitsee: 10 C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Esimerkki 8 2- (2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyri-din-2-yyli)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli (jonka uskotaan olevan (2R,3S)-enantiomeeri) 15 Puhdistettu enantiomeeri H.P.L.C. retentioajalla = 15,97 minuuttia esimerkistä 6 hapetettiin samalla menetelmällä kuten esimerkissä 5 antamaan otsikkoyhdiste, sp. 176 - 177 °C, [a]25D -30,7 ° (c = 1 mg/ml metanolissa) .
Havaittu: C 52,61; H 4,18; N 13,30; C18H18F2N403S tarvitsee: 20 C 52,94; H 4,44; N 13,72 %.
Seuraavat valmistusmenetelmät kuvaavat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta, joita käytettiin edeltävissä esimerkeissä: ' « 16 708737
Valmistusmenetelmä 1 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metyylitiopyridin-5-yyli)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-3-buten-2-oli .COOH 1J S0C12 o
5 Γι') 2) CH3NH0CH3.HC1 , _ Ji CH
Jv- jfyx.cH, ( 1 ) cK'Sr CHgflsBr io JL r y I (11)
° M
15 ΛΛ CH3SNa ,DMF
/V ^-sch3 -- ci O < > 1 i) yi
F F
20 (iv) (CH3)2NCH2N(CH3)2, (CH3G0)20 o o <CH3)3C00H, .... 25 jT {T \ (C6H5CH2)(CH3)3N0H, j' jl
§ —— V
F F
30 <C6Hs)3P = CH2,THF C vi) CHp K^^NH P.He °Hjje , 0. Il
35 £ΓΎΪ\ KjC03,0t1F ~XaX
^fr^scH3 Y ^scH, : .. (VI i ) 17 108131 (i) N-metoksi-N-metyyli-6-kloorinikotiiniamidi
Seosta, jossa oli 6-kloorinikotiinihappoa (80 g, 0,48 mmol) ja tionyylikloridia (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Jäähdytetty seos haihdu-5 tettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin di-kloorimetaaniin (600 ml) . N,O-dimetyylihydroksyyliamiini hydrokloridia (54,6 g, 0,56 mmol) lisättiin seokseen, joka sitten jäähdytettiin jäissä ja käsiteltiin trietyyliamii-nilla (2 00 ml) . Suspensiota sekoitettiin yksi tunti huo-10 neenlämpötilassa ja suodatettiin sitten. Suodos pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella (2 N, 300 ml), suolaliuoksella (200 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja tislattiin sitten antamaan otsikkoyhdiste (90 g), kp. 106 - 110 °C 0,5 mmrssä.
15 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 3,38 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 7,39 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H) ppm.
(ii) 1-(2-klooripyridxn-5-yyli)-2-(2,4-difluorife-nyyli)etanoni 2,4-difluoribentsyylibromidia (9,0 ml, 70 mmol) 20 lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli magnesiumia (1,8 g, 75 mmol) dietyylieetterissä (50 ml) kuivan typen ilmakehän paineessa riittävällä nopeudella tasaisen palautus jäähdytyksen ylläpitämiseksi. Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja lisättiin sitten — 25 tipoittain liuokseen, jossa oli osan (i) tuotetta (10,0 g, 50 mmol) THF:ssä (70 ml) -70 °C:ssa typen ilmakehässä. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin kaksi tuntia ja tukahdutettiin sitten laimealla vetykloridiha-polla (2 M, 50 ml). Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen 30 faasi uutettiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml) . Yhdistetyt ' uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden eetteri/heksaanilla (1:1). Tarkoituksen mukaiset jakeet yhdistettiin, haihdutettiin alennetussa 35 paineessa ja raaka tuote trituroitiin dietyylieetterissä * 108131 18 antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (10,7 g), sp. 93 - 95 °C. Havaittu: C 58,01; H 2,99; N 5,17; C13H8C1F2N0 tarvitsee: C 58,33; H 3,01; N 5,23 %.
^-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 4,26 (s, 2H) , 6,88 (m, 5 2H), 7,20 (q, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,00 (d, 1H) ppm.
(lii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(2-metyylitiopyri-din-5-yyli)etanoni
Liuosta, jossa oli osan (ii) tuotetta (23,9 g, 89 10 mmol) N,N-dimetyyliformamidissa (DMF) (105 ml) , käsiteltiin natriummetaanitiolaatilla (6,6 g, 94 mmol) ja saatua suspensiota sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin dietyylieetteriin (1 000 ml) ja suspensio pestiin vedellä (2 x 500 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin 15 (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote trituroitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (3,3 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2,65 (s, 3H) , 4,27 (s, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 7,23 (q, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 8,08 (dd, 20 1H), 9,07 (d, 1H) ppm.
(iv) 2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(2-metyylitiopyri-din-5-yyli)prop-2-en-l-oni Ν.,Ν,Ν',N'-tetrametyylidiaminometaania (5,2 ml, 38 mmol) lisättiin sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 25 osan (iii) tuotetta (7,2 g, 26 mmol) ja etikkahappoanhyd-ridiä (3,6 ml, 38 mmol) ja reaktiolämpötila pidettiin kohtalaisena käyttäen vesihaudetta yhpäristön lämpötilassa. Yhden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa keltainen liuos kaadettiin jäihin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 30 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin laimealla vetykloridihapolla (0,2 M, 50 ml), mitä seurasi kyllästetty natriumbikarbonaattiliuos (50 ml) , kuivattiin sitten (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden 19 108131 eetteri/heksaanilla (1:4) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (3,8 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 2,64 (s, 3H) , 5,95 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 7,29 5 (d, 1H) , 7,41 (q, 1H), 8,00 (dd, 1H) , 8,90 (d, 1H) ppm.
(v) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-((2-metyylitiopyri-din-5-yyli)karbonyyli)oksiraani
Liuosta, jossa oli osan (iv) tuotetta (3,8 g, 13 mmol) tolueenissa (40 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa 10 oli t-butyylihydroperoksidia 2,2,4-trimetyylipentaanis- sa (3 M, 4,7 ml, 14 mmol), mitä seurasi liuos, jossa oli bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia metanolissa (40-%:inen, 100 μΐ) . Yhden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös 15 jaettiin dikloorimetaanin (100 ml) ja veden (50 ml) kes ken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (3,9 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2,58 (s, 3H) , 3,22 (d, 20 1H) , 3,40 (d, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 8,04 (dd, 1H), 9,03 (d, 1H) ppm.
(vi) 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1-(2-metyylitiopy-ridin-5-yyli)etenyyli)oksiraani
Suspensiota, jossa oli metyylitrifenyylifosfonium-. 25 bromidia (5,0 g, 14 mmol) THF:ssä (70 ml), käsiteltiin n-butyylilitiumilla (2,5 M liuos heksaanissa, 5,6 ml, 14 mmol) typen ilmakehässä -70 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua -70 °C:ssa seos lämmitettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin sitten tipoittain liuoksella, jossa oli osan (v) tuotetta 30 (3,9 g, 13 mmol) THF:ssä (40 ml). Seosta sekoitettiin huo- ,, neenlämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten alenne tussa paineessa. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja veden (30 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raaka tuote 35 puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden • 20 108131 eetteri/heksaanilla (1:4) antamaan otsikkoyhdiste orans-sisena öljynä (3,6 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2,56 (s, 3H) , 3,16 (s, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 6,78 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 7,05 5 (d, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H) ppm.
(vii) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metyylitiopyri-din-5-yyli) -1- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -3-buten-2-oli
Liuos, jossa oli osan (vi) tuotetta (3,6 g, 13 mmol) DMF:ssä (30 ml), lisättiin kaliumkarbonaattiin 10 (2,0 g, 15 mmol) ja 1H-1,2,4-triatsoliin (1,0 g, 15 mmol) .
Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 20 tuntia ja kaadettiin sitten etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin vedellä (2 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSOJ ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöksen flash-kromatografia pii-15 maalla eluoiden etyyliasetaatilla antoi otsikkoyhdisteen öljynä (3,5 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : Ö = 2,58 (s, 3H) , 4,61 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,32 (leveä s, 1H), 5,35 (s, 1H) , 6,75 (m, 2H) , 7,08 (d, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,50 20 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,37 (d, 1H) ppm. Valmistusmenetelmä 2 2-etyyli-5-metyylitiopyridiini (i) 5-bromi-2-etyylipyridiini
Liuos, jossa oli etyylimagnesiumkloridia (2 M di-• 25 etyylieetterissä, 21,1 ml, 42,2 mmol), lisättiin kuivaan THF:ään (75 ml) ja käsiteltiin sitten sinkkikloridiliuok-sella (1,0 M dietyylieetterissä, 42,2 ml, 42,2 mmol). Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten jäissä. Tetrakis(trifenyylifosfiini)-30 palladiumia(0) (0,5 g) lisättiin suspensioon, mitä seurasi . liuos, jossa oli 2,5-dibromipyridiiniä (5,0 g, 21,1 mmol) THF:ssä (25 ml). Seosta sekoitettiin viisi tuntia 5 °C:ssa ja ravisteltiin sitten suspension, jossa oli etyleenidi-amiinitetraetikkahappodinatriumsuola dihydraattia (7,9 g, 35 21 mmol) vedessä (100 ml), kanssa. Kerrokset erotettiin ja « 108131 21 vesipitoinen faasi uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa (60 mm) uunin lämpötilassa 180 °C käyt-5 täen Kugelrohr (tavaramerkki) -laitteistoa antamaan otsik-koyhdiste (2,25 g).
XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 = 1,27 (t, 3H) , 2,79 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H) ppm.
(ii) 2-etyylx-5-metyylitiopyridxini 10 Liuosta, jossa oli 5-bromi-2-etyylipyridiiniä (katso osa (i)) (3,0 g, 16,2 mmol) kuivassa DMFrssä (4,5 ml), käsiteltiin natriummetaanitiolaatilla (1,8 g, 24,3 mmol) ja suspensiota kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin dietyylieetterillä (200 15 ml) , pestiin vedellä (4 x 100 ml) , sitten kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti piimaalla eluoiden dikloorimetaanilla. Tarkoituksenmukaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu öljy 20 tislattiin alennetussa paineessa (60 mm) uunin 150 °C:n lämpötilassa käyttäen Kugelrohr (tavaramerkki) -laitteistoa antamaan otsikkoyhdiste (1,4 g).
^H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 1,27 (t, 3H) , 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,40 ·"· 25 (d, 1H) ppm.
Vertailevat farmakologiset tiedot Tämän julkaisun esimerkin 5 yhdiste testattiin yhdessä julkaisun EP-A-0 357 241 esimerkin 2 yhdisteen diastereomeerisen parin B ja esimerkin 2 yhdisteen, EP-A-30 0 440 372 enantiomeeriparin B kanssa in vivo aktiivisuu- ' delle Crvntococcus neoformansia vastaan rotissa käyttäen seuraavaa menetelmää ja tulokset on ilmoitettu taulukossa I .
Ryhmä rottia istutettiin kallonsisäisesti Crvoto-35 coccus neoformans -kannalla. Sitten kutakin rottaa käsi- 22 1 08737 teltiin spesifisellä annoksella tiettyä testattavaa yhdistettä kolme tuntia infektion jälkeen ja sitten b.i.d. yhdeksän päivää. Rotat tutkittiin kymmenentenä päivänä poistamalla aivokudos. Kudos homogenoitiin ja muodostuneiden 5 pesäkkeiden lukumäärä/ml (C.F.U./ml) laskettiin ja verrattiin lukumäärään C.F.U./ml, joka oli havaittu käsittelemättömän kontrolliryhmän rottien aivokudoksessa. Tulokset on esitetty logaritmisena paremmuusvertailuna suhteessa kontrolliin.
10 Taulukko I
Yhdiste Annos Log.paremmuus tämän julkaisun 10 5,6 15 esimerkki 5 5 5,17 1 4,08 0,1 2,13 EP-A-0 357 241 esimerkki 2, diastereoisomeerinen pari B 25 3,99 20 P-A-0440372 esimerkki 2, 20 4,01 ____ enantiomeerinen pari B 10 3,28 5 3,37 25 (

Claims (10)

  1. 23 108731 - 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 OH ?l ..... U> W I 10. j ossa R on fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmella substituentilla, joka on halogeeni tai 15 trifluorimetyyli; R1 on Ci-C4-alkyyli; R2 on _A~V-R) ^ 20 R3 on -S (0)mR4; R4 on Ci-C4-alkyyli; ja m on 0, 1 tai 2, tai sen farmaseuttisesti 25 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 1 tai 2 ja R, R1 ja R2 ovat kuten tässä patenttivaatimuksessa on määritelty kaavan (I) mukaiselle 30 yhdisteelle, hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0 tai 1, miten on tarkoituksenmukaista, ja R, R1 ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (a) on määritelty; b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten tässä patenttivaatimuksessa 35 on määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, 7 08 7 3 7 24 organometalliyhdiste, jolla on kaava: R2CH (M) R1 (II) 5 jossa M on metalli- tai metallihalogenidijohdannainen ja R1 ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: ---- UV)
    10 VrtN o jossa R on kuten tässä menetelmässä (b) on määritelty; c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, R1 ja R2 ovat kuten tässä patenttivaatimuksessa 15 on määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, edellyttäen että R1 ei ole tert-butyyli, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 0H .... (vim ^—N ! jossa R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti H tai C1-C3-25 alkyyli, edellyttäen että jos R6 ja R7 ovat molemmat C1-C3-? alkyyli, niin hiiliatomien kokonaislukumäärä molemmissa alkyyliryhmissä ei ole enemmän kuin 3, ja R ja R2 ovat kuten tässä menetelmässä (c) on määritelty; minkä jälkeen haluttaessa muutetaan kaavan (I) 30 mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen. • · « m
  2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (a) hapettaminen toteutetaan käyttäen peroksihappoa hapetti-35 mena. • «— 25 1087 3]
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (b) kun M on metalli, se on litium, natrium tai kalium ja kun se on metallihalogenidijohdannainen, se on magnesiumhalo- • 5 genidijohdannainen.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa (c) pelkistys toteutetaan käyttäen para-tolueenisulfonihydr-atsidia pelkistimenä.
  5. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenisubsti-tuentilla.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on itsenäisesti fluori tai kloori.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2,4-difluorifenyyli ja
    20 R1 ja R4 ovat molemmat metyyliryhmiä.
  8. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 2.
  9. 9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2- 25 (2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylipyridin-5- yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli tai 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(5-metaanisulfonyylipyridin-2-yyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  10. 10. Yhdiste, jolla on kaava r* r7 0H ] ..... (Vili) Ν</ΝχΝ-""' """ 35. f \-N 108137 26 ° ' tunnettu siitä, että R ja R2 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty ja ' R5 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C1-C3-5 alkyyli, edellyttäen, että jos R6 ja R7 ovat molemmat Ci-C3-alkyyliryhmiä, niin hiiliatomien kokonaislukumäärä molemmissa alkyyliryhmissä ei ole enemmän kuin 3. 27 7 o 8 7 v υ ' ο 7
FI941644A 1991-10-10 1994-04-08 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote FI108131B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919121456A GB9121456D0 (en) 1991-10-10 1991-10-10 Triazole antifungal agents
GB9121456 1991-10-10
PCT/EP1992/002278 WO1993007139A1 (en) 1991-10-10 1992-10-01 Triazole antifungal agents
EP9202278 1992-10-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI941644A0 FI941644A0 (fi) 1994-04-08
FI941644A FI941644A (fi) 1994-04-08
FI108131B true FI108131B (fi) 2001-11-30

Family

ID=10702663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941644A FI108131B (fi) 1991-10-10 1994-04-08 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5541203A (fi)
EP (1) EP0607193B1 (fi)
JP (1) JPH07502022A (fi)
AT (1) ATE196293T1 (fi)
CA (1) CA2118937C (fi)
DE (1) DE69231445T2 (fi)
DK (1) DK0607193T3 (fi)
ES (1) ES2149777T3 (fi)
FI (1) FI108131B (fi)
GB (1) GB9121456D0 (fi)
GR (1) GR3034769T3 (fi)
PT (1) PT100942B (fi)
WO (1) WO1993007139A1 (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
KR101912848B1 (ko) * 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
JP6159318B2 (ja) * 2011-06-19 2017-07-05 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
EP2804858B1 (en) * 2012-01-20 2019-12-25 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TWI561515B (en) * 2012-03-16 2016-12-11 Viamet Pharmaceuticals Inc Metalloenzyme inhibitor compounds
ES2776241T3 (es) 2015-05-18 2020-07-29 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compuestos antifúngicos
CA3044343A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
EP3544427A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-29 Dow Agrosciences Llc FUNGICIDE COMPOUNDS AND MIXTURES FOR CONTROLLING MUSHROOMS IN CEREALS
US20190297890A1 (en) * 2016-11-22 2019-10-03 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
WO2018098245A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of corn
EP3544434A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-15 Dow AgroSciences LLC USE OF A DIFLUOR- (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF BARLEY
RU2759947C2 (ru) 2016-11-22 2021-11-19 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Фунгицидные соединения и смеси для борьбы с грибковыми заболеваниями зерновых культур
AU2017365177B2 (en) * 2016-11-22 2021-09-30 Corteva Agriscience Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
WO2018098237A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of leaf spot of sugar beets
EP3544429A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-29 Dow Agrosciences Llc USE OF A DIFLUOR (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF WHEAT
RU2019118627A (ru) * 2016-11-22 2020-12-25 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Применение соединения дифтор-(2-гидроксипропил)пиридина в качестве фунгицида для борьбы с фитопатогенным грибком риса

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE322526C (de) * 1918-08-31 1920-07-01 Hermann Meyer Sicherheitskettenverschluss fuer Korridortueren u. dgl.
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
ES523184A0 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
DE3732385A1 (de) * 1987-09-25 1989-04-06 Bayer Ag Hydroxyalkylcyclopropyl1-1,2,4-triazolyl- oder -imidazolyl-derivate und ihre verwendung als antimykotische mittel
WO1989005801A1 (en) * 1987-12-17 1989-06-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2118937A1 (en) 1993-04-15
GR3034769T3 (en) 2001-02-28
FI941644A0 (fi) 1994-04-08
DK0607193T3 (da) 2000-10-09
JPH07502022A (ja) 1995-03-02
DE69231445D1 (de) 2000-10-19
PT100942B (pt) 1999-07-30
EP0607193A1 (en) 1994-07-27
DE69231445T2 (de) 2001-01-11
WO1993007139A1 (en) 1993-04-15
GB9121456D0 (en) 1991-11-27
ATE196293T1 (de) 2000-09-15
US5541203A (en) 1996-07-30
ES2149777T3 (es) 2000-11-16
PT100942A (pt) 1993-10-29
CA2118937C (en) 1998-04-28
FI941644A (fi) 1994-04-08
EP0607193B1 (en) 2000-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108131B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote
FI96859C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
US5962476A (en) Azolylamine derivative
US5567817A (en) Triazole antifungal agents
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
JP2657114B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
FR2458545A1 (fr) Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
US4059705A (en) Derivatives of substituted n-alkyl imidazoles
CA2217516C (en) Triazole antifungal agent
JP2680319B2 (ja) 新規アゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分として含有する農園芸用殺菌剤
US5177094A (en) Triazole compounds having antifungal properties
DK157929B (da) 2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion
US6124325A (en) Triazole antifungal agents
US4421758A (en) Anti-microbial diazole derivatives
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
AP875A (en) Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use.
JPH07614B2 (ja) 新規な三環性アゾ−ル誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分とする農園芸用殺菌剤
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
JPH03258764A (ja) アゾール化合物およびその用途
JPH0784464B2 (ja) 新規な三環性アゾ−ル誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分とする農園芸用殺菌剤