JPH03258764A - アゾール化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明はアゾール化合物およびその用途に関する。 ［０００２］

【従来の技術】

これまでにも抗真菌剤として種々の化合物が発表されて
いる。 ［０００３］ 例えば、特開昭５８−１８５５７１号および特開昭５９
−３３２７１号公報には抗真菌活性を有する化合物とし
て硫黄原子含有トリアゾール誘導体が開示されているが
、抗真菌作用、副作用、薬物の体内吸収性などの面から
医薬品として十分な効果を有しているとはいいがたい。 ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】

従来の異面治療剤はその治療効果は十分でなく、またそ
の副作用、菌交代現象耐性化現象など種々の問題点が存
在していた。 ［０００５］ これらの問題点を解決するため、真菌症治療剤として、
強い抗真菌活性を有する化合物が要望されている。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】

本発明は一般式 ％式％］ より安全性が高く、 より

【化２】 ［０００８］ 〔式中、Ａｒは置換フェニルを、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３
は同一または異って水素原子または低級アルキル基を、
Ｂは水酸基または炭素原子を介して結合する有機残基を
ＸはＣＨ基または窒素原子を、ｍは１〜４の整数を、ｎ
はＯ〜２の整数を示す。但し、Ｂが水酸基のときｎは２
である。〕で表わされる化合物およびその塩、および化
合物（Ｉ）を含有してなる抗真菌剤を提供するものであ
る。 ［０００９］ 化合物（Ｉ）に関し、Ａｒで表わされる置換フェニルと
してはハロゲンおよびトリフルオロメチルからそれぞれ
独立して選ばれた１〜３個の置換基を有するフェニル基
であり、たとえば２，４−ジフルオロフェニル、２，４
−ジクロロフェニル。 ４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル２−フルオロ−４−クロロフェ
ニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ
フェニル、２，４．６−）リフルオロフェニルなどがあ
げられる。とりわけＡｒとして２，４−ジフルオロフェ
ニルのものが好ましい。 ［００１０］ 化合物（Ｉ）に関し、Ｒ１，Ｒ２またはＲ３で表わされ
る低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピルなど直鎖状または分校状の０１−３アル
キルまたはＲ２とＲ３が結合した低級アルキレン基（例
、エチレン、プロピレンなど）が挙げられ、とりわけＲ
１が水素原子の時Ｒ２として水素原子、Ｒ３としてメチ
ルのものが好ましい。 化合物（Ｉ）に関し、Ｂで表わされる炭素原子を介して
結合する有機残基としてはたとえばアルキル、アルケニ
ル、アルキニルなどの脂肪族鎖状炭化水素残基、シクロ
アルキル、シクロアルケニルなどの脂肪族環状炭化水素
残基、アリール（ａｒｙｌ）基、アラルキル基、ヘテロ
環基、式％式％］

【３】 ］ （式中、Ｒ１，Ｒ２ および式 ％式％］

【４】 ＡｒおよびＸは前記と同意義を示す。）で表わされる基
［００１４］ で表わされる基が挙げられる。 ［００１５］ 該アルキルとしては、炭素数１〜１２のものがあげられ
、その例としてメチルエチル、プロピル、ブチル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルなどがあげ
られ、これらのアルキル基は直鎖状であっても良く、ま
た分枝状であってもよい。 ［００１６］ 該アルケニル基としては、炭素数２〜６のものがあげら
れ、その例としてアリル（ａｌｌｙｌ）、ビニル、１，
３−ブタジェニル、２，４−ペンタジェニル、１，３．
５−ヘキサトリエニル、インプレニル等があげられる。 ［００１７］ 該アルキニルとしては、炭素数２〜６のものがあげられ
、その例としてエチニル、１−プロピニル、１−ペンチ
ニルなどがあげられる。 ［００１８］ 該アリールとしては、たとえばフェニル、ナフチル、ビ
フェニル、アンスリルインデニル等があげられる。 ［００１９］ 該アラルキルとしては、フェニル（Ｃ１−４）アルキル
が好ましく、その例としてベンジル、フェネチル、フェ
ニルプロピルなどがあげられる。 ［００２０］ 該シクロアルキルとしては、炭素数３〜７のものが好ま
しく、その例としてシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが
あげられる。 ［００２１］ 該シクロアルケニル基としては、炭素数５〜７のものが
好ましく、その例としてシクロペンテニル、シクロへキ
セニル、シクロへブテニルなどがあげられる。 該ヘテロ環基としては、芳香性、非芳香性の５〜６員環
のものがあげられ、その例として、イミダゾリル、トリ
アゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリルチエニル
、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラジニル
、ピリミジルイソキサゾリル、オキサシリル、テトラゾ
リル、ピペラジニル、モルホリニルピペリジルなどがあ
げられる。該ヘテロ環基はさらに５〜７員環と縮合して
いてもよく、たとえば、ベンズイミダゾリル、イミダゾ
ピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニ
ル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、インド
リル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾ
リル、シンノリルなどがあげられる。前記式（Ｉ）中、
Ｂで表わされる炭素原子を介して結合する有機残基は１
〜３個の同一または異った置換基を有していてもよく、
該置換基としては、たとえば水酸基、エステル化されて
いてもよいカルボキシ基（例：カルボキシ、エトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）
、アミド化されたカルボキシ基（例：カルバモイル、ジ
メチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、
モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル）、アミ
ノ酸とペプチド結合したカルボキシ基（例：グリシノカ
ルボニル、アラニノカルボニル、アルギニノカルボニル
、システイノカルボニル、トリプトファノカルボニル、
アスパルトカルボニル、アスパラギノカルボニル、ゲル
タモカルボニルエフシロン ７アーリシノカルボニル、Ｎ　　　−リシノカルボニル
、メチオニノ力ルボニル。 アルファ ノルロイジノカルボニル、ノルバリノカルボニル、Ｎ　
　−オルニチノカルボエフシロン ニル　Ｎ　　　−オルニチノカルボニル、プロリノカル
ボニル、サルコシノカルボニル、セリノカルボニル、ト
レオニノカルボニル、チロジノカルボニル、バリノカル
ボニル）、２個またはそれ以上のアミノ酸からなるペプ
チドとペプチド結合したカルボキシ基（例：グリシノグ
リシノ力ルボニル、アラニノグリシノカルボニル）、ア
ミノ基、アシルアミノ基（例ニアセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノ）、アミノ酸とペプチド
結合したアミノ基（例ニゲリシルアミノ、アラニルアミ
ノ、アルギニルアミ　）、システイニルアミノ、トリプ
トフィルアミノ、α−アスパルチルアミノ、β−アスパ
ルチルアミノ、アスパラギニルアミノ、α−グルタミル
アミノ、χ−グルタミルアミノ、グルタミニルアミノ。 ヒスチジルアミノ、ロイシルアミノ、イソロイシルアミ
ノ、リシルアミノ、メチオニルアミノ、ノルロイシルア
ミノ、ノルバリルアミノ、オルニチルアミノ、プロリル
アミノ、サルコシルアミノ、セリルアミノ、トレオニル
アミノ、チロシルアミノ、バリルアミノ）、２個または
それ以上のアミノ酸からなるペプチドとぺプチド結合し
たアミノ基（例ニゲリシルグリシルアミノ、アラニルグ
リシルアミノ）、アルキルアミノ基（例：メチルアミノ
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ。 ジブチルアミノ）、アルコキシ基（例：メトキシ、エト
キシ、ブトキシ）、ハロゲン（例：フルオ口、クロロ、
ブロモ）、オキソ、チオキソ、メルカプト、アルキルチ
オ基（例：メチルチオ、エチルチオ、　ブチルチオ）、
シアノがあげられ、さらにＢであられされる有機残基に
ついて例示したアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール（ａｒｙｌ　）　、アラルキル、シクロアルキル
、ペテロ環基なとも置換基としてあげられる。整数ｍは
１または２であることが好ましい。 ［００２２］ 上記式（Ｉ）においてＢが水酸基であり、ｍが１であり
、ｎが２である時はアルカリ金属類と塩　（通常Ｂｕｎ
ｔｅ塩と呼ばれる）を形成しているのが好ましい。 ［００２３］ 本発明化合物を具体的に開示すると、たとえば表１から
表６に示す化合物があげられる。 ［００２４］

【表１】 ［００２５］

【表２】 ［００２６］

【表３】 ［００２７］

【表４】 ［００２８］

【表５】 ［００２９］

【表６】 ［００３０１ 本発明化合物（Ｉ）は分子内に不斉原子を１個以上有し
ているが、それらがそれぞれＲ配置、Ｓ配置である立体
異性体ならびにそれらの混合物のいずれも本発明に包含
されるものである。とりわけＲ，Ｒが水素、Ｒ３がメチ
ルの時、水酸基及びＡｒが結合した炭素およびＲ３の結
合した炭素のいずれもがＲ配置のものが好ましい。 ［００３１］ 化合物（Ｉ）は塩としても得られ、該塩としてはたとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの
無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フ
マール酸塩、マレイン酸塩、トリエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの
金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、
アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニ
ン塩などの塩基との塩があげられる。本発明化合物（Ｉ
）において、ｍが１であり、ｎがＯであり、Ｂが炭素原
子を介して結合する有機残基である化合物は、たとえば
式％式％］

【５】 ］ 〔式中、記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物と
一般式ＭＯ３Ｓ　Ｓ−Ｂ’　　　　　　　　（ＩＩＩ）
〔式中、Ｂ′は炭素原子を介して結合する有機残基、Ｍ
はアルカリ金属（例：ナトリウム、カリウム）を示す。 〕で表わされる化合物を反応させることにより製造する
ことができる。反応は通常、水、その他の有機溶媒（例
、メタノール、エタノール、ブタノール、プロパツール
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド）の単
独または混合溶媒の存在下、もしくは非存在下、−２０
〜＋１００℃程度の温度範囲に保つことによって進行さ
せることができる。この際、反応速度促進の目的でたと
えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラートなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。 ［００３４］ また本発明化合物（Ｉ）においてｍが１であり、ｎがＯ
であり、Ｂが炭素原子を［００３５］

【化６】 ［００３６］ 〔式中、記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物と
一般式Ｈ３−Ｂ’　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）〔
式中、Ｂ′　は前記と同意義。〕で表わされる化合物を
反応させることにより得ることができる。反応は通常、
水またはその他の有機溶媒（例、メタノール、エタノー
ル、ブタノール、プロパツール、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド）の単独または混合溶媒の存在
下、もしくは非存在下、−２０〜＋１００℃程度の温度
範囲に保つことによって進行させることができる。この
際、反応速度促進の目的でたとえば炭酸カリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナト
リウムメチラートなどの塩基を反応系中に共存させるこ
ともできる。 ［００３７］ また本発明化合物（Ｉ）においてｍが１であり、ｎがＯ
であり、Ｂが［００３８］

【化７】 ［００３９］

【化８】 ［００４０］ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ＸおよびＡｒは前記と同意
義を示す。〕で表わされる化合物またはその金属塩（例
、ナトリウム塩、カリウム塩、鉛塩なと）を酸化するこ
とにより製造することができる。 ［００４１］ 該反応は通常水または有機溶媒（例、塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトン酢酸エチル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、メタノールエタノール
）の単独または混合溶媒中、−２０〜１００℃の温度範
囲で酸化剤（例、過酸化水素、二酸化鉛、過マンガン酸
カリウム、フェリシアン化カリウム。 スルフリルクロリド、ヨウ素、酸素、過硫酸アンモニウ
ム、臭素、ジメチルスルホキシド、二酸化硫黄、酸化窒
素、五塩化リン、硫酸銅など）を作用させて進行させる
ことができる。この際反応速度促進の目的でたとえば、
炭酸カリウム。 水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ポリビニルピリ
ジン、ピリジンなどの塩基を反応系中に共存させること
もできる。 また本発明化合物（Ｉ）においてｍが１であり、ｎがＯ
であり、Ｂが［００４２］

【化９】 ［００４３］

【化１０】 ［００４４］ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａｒ、ＸおよびＭは前記と
同意義。〕で表わされる化合物を酸化することにより製
造することができる。 該反応は通常、水または有機溶媒（例、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタ
ノール）の単独または混合溶媒中、−２０〜１００℃の
温度範囲で酸化剤　（例、過酸化水素、二酸化鉛、過マ
ンガン酸カリウム、フェリシアン化カリウム、スルフリ
ルクロリド、ヨウ素、酸素、過硫酸アンモニウム、臭素
、ジメチルスルホキシド、二酸化硫黄、酸化窒素、五塩
化リン、硫酸鋼など）を作用させて進行させることがで
きる。この際反応速度促進の目的でたとえば、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ポリビニ
ルピリジン、ピリジンなどの塩基を反応系中に共存させ
ることもできる。　さらに本発明化合物（Ｉ）において
ｍが１であり、ｎがＯであり、Ｂが ［００４５］

【化１１】 ［００４６］

【化１２】 ［００４７］ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ＡｒおよびＸは前記と同意
義、Ｗはハロゲンまたは式ルまたはｐ−）リルを示す。 ）で表わされる基を示す。〕で表わされる化合物を式〔
式中、Ｍ′　はナトリウム、カリウム、リチウムを示す
。〕で表わされる化合物と反応させることにより製造す
ることができる。 ［００４８］ 該反応は通常水または有機溶媒（例、塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトン酢酸エチル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、メタノールエタノール
）の単独または混合溶媒中、−２０〜１００′Ｃの温度
範囲で進行させることができる。 ［００４９］ また本発明化合物（Ｉ）において、ｍが１であり、ｎが
Ｏであり、Ｂが炭素原子を介して結合する有機残基であ
る化合物は、たとえば式（ＩＩ）で表わされる化合物と
一般式 ％式％） 〔式中、ｍは１−２の整数を示し、Ｂ′　は前記と同意
義。〕で表わされる化合物を反応させることにより製造
することができる。反応は通常、水その他の有機溶媒（
例、メタノール、エタノール、酢酸、ブタノール、プロ
パツール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサンテトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム）
の単独または混合溶媒の存在下、−２０〜＋１００℃程
度の温度範囲に保つことによって進行させることができ
る。この際、反応速度促進の目的でたとえば炭酸カリウ
ム水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
、ナトリウムメチラートなどの塩基を反応系中に共存さ
せることもできる。本製造法における原料化合物（ＶＩ
ＩＩ）はたとえば一般式 ％式％（） 〔式中、記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を
酸化することによって得られるが、この際生成した（Ｖ
ＩＩＩ）を単離した後、（ＩＩ）との反応を行ってもよ
いしあるいは（ＶＩＩＩ）を単離することなく、反応溶
液のま＼（ＩＩ）と反応させてもよいまた本発明化合物
（Ｉ）において、ｍが１であり、ｎがＯでありＢが炭素
原子を介して結合する有機残基である化合物は、たとえ
ば式（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式 ％式％（） Ｒ４は低級アルキル基。）。 ［００５０］

【化１３】 ［００５１］ を示し、Ｂ′　は前記と同意義。〕で表わされる化合物
を反応させることによって製造することができる。反応
は通常、水その他の有機溶媒（例、メタノール、工タノ
ール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン２エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、アセトン、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）の単独ま
たは混合溶媒の存在下、−２０〜１００℃程度の温度範
囲に保つことによって進行させることができる。この際
、反応速度促進の目的でたとえばピリジン、トリエチル
アミンなどの塩基を反応系中に共存させることもできる
。 また本発明化合物（Ｉ）において、ｍが１であり、ｎが
Ｏであり、Ｂが炭素原子を介して結合する有機残基であ
る化合物は、たとえば式（Ｖ）で表わされる化合物と、
式 ％式％］

【１４】 ］ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ＸおよびＡｒは前記
と同意義。〕で表わされる化合物を反応させることによ
り製造することができる。反応は通常、水その他の有機
溶媒（例、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
、アセトン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド）の単独または混合溶媒の存在下、
−２０〜１００℃程度の温度範囲に保つことによって進
行させることができる。この際、反応速度促進の目的で
たとえばピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を反応
系中に共存させることもできる。 ［００５４］

【化１５】 ［００５５］ である化合物は、たとえば式（ＸＩ）で表わされる化合
物を塩基（例、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）で処理する
ことによって製造することができる。反応は通常、水そ
の他の有機溶媒（例、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド等）の単独または混合溶媒中、−４０〜
＋１００℃程度の温度範囲に保つことによって進行させ
ることができる。 また本発明化合物（Ｉ）においてｍが２であり、ｎがＯ
であり、Ｂが［００５６］

【化１６】 ［００５７］ である化合物は、たとえば式（ＩＩ）で表わされる化合
物と式Ｘ’　−３−Ｘ’　　　　　　　　　（ＸＩＩ）
［式中、Ｘ′はハロゲン（例、塩素、臭素、よう素）を
示す。］で表わされる化合物を反応させることによって
製造することができる。反応は通常、有機溶媒（例、二
硫化炭素１石油エーテル、塩化メチレン、クロロホルム
、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）中、−２０
〜＋１００℃程度の温度範囲に保つことによって進行さ
せることができる。この際、反応速度促進の目的で塩基
（例、トリエチルアミン、ピリジン。 炭酸す　トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
等）を反応系中に共存させることもできる。 また本発明化合物（Ｉ）においてｍが１であり、ｎが１
〜２であり、Ｂが［００５８］

【化１７】 である化合物は、たとえば式 ％式％］ ［式中、記号は前記と同意義。］で表わされる化合物を
酸化することによって製造することができる。該反応は
通常、水または有機溶媒（例、塩化メチレン、クロロホ
ルム、イソプロピルアルコール、ベンゼン、酢！　酢酸
エチル、トルエン）の単独または混合溶媒中、−２０〜
５０℃の温度範囲で酸化剤（例、ｍ−クロロ過安息香酸
、過酢酸、過酸化水素、過酸化ベンゾイル）を作用させ
ることによって進行させることができ、酸化剤としては
ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。本酸化反応において
酸化剤の化合物（ＸＩＩＩ）に対する当量を調節するこ
とによって式（Ｉ）においてｎが１、あるいは２である
化合物を単独に、あるいはその混合物として適宜得るこ
とができる。また反応温度、反応時間を調節することに
よっても式（Ｉ）においてｎが１、あるいは２である化
合物を単独にあるいはその混合物として得ることができ
る。 また本反応化合物（Ｉ）において、ｍが１であり、ｎが
Ｏであり、Ｂが［００６０１

【化１８】 ［００６１］ である化合物は、たとえば式（ＩＩ）で表わされる化合
物またはその金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）を式 ［式中、Ｒ４，Ｘ’　は前記と同意義。］で表わされる
化合物で処理することにより得ることができる。反応は
通常、有機溶媒（例、酢酸エチル、アセトン、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど）
中、−８０〜１００℃程度の温度範囲に保つことによっ
て進行させることができる。この際、反応速度促進の目
的で、たとえばピリジン、トリエチルアミンなどの塩基
を反応系中に共存させることもできる。 かくして得られる化合物（Ｉ）は反応混合物から通常の
分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中和、濾過、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ーなどの手段を用いることによって単離することができ
る。 化合物（Ｉ）は少なくとも２個の立体異性体が存在し得
る。これら個々の異性体およびこれらの混合物のいずれ
も本発明に包含されるが、所望によりこれらの異性体を
個別に製造することもできる。たとえば原料化合物（Ｉ
Ｉ）、　（ＩＩＩ）、　（ＩＶ）、　（Ｖ、　（ＶＩ）
、　（ＶＩＩＩ）、　（ＩＸ）、　（Ｘ）、　（ＸＩ）
、　（ＸＩＩＩ）オヨヒ（ＸＩＶ）（７）ソレソ：ｈ、
（７）単一の異性体を用いて上記の反応を行うことによ
り、化合物（Ｉ）の単一の異性体を得ることができるし
、また生成物が二種類以上の異性体混合物の場合には、
これを通常の分離方法、たとえば光学活性酸く例、カン
ファースルホン酸、酒石酸など）との塩を生成させる方
法や、各種のクロマトグラフィー、分別再結晶などの分
離手段によってそれぞれの異性体に分離することもでき
る。 化合物（Ｉ）の塩は必要に応じ前記した無機酸あるいは
有機酸を加えることによって生理学的に許容される塩と
して得ることができる。 ［００６２］ １作用】 化合物（Ｉ）の抗真菌活性（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の評価は
次の方法で行った。 実験方法：５週令のＣｒｊ：ＣＤＦ１マウスに最小致死
量のカンデイダ　アルビカンスを静脈内接種した。薬剤
は感染０時間後に１回投与、または感染０．　２時間後
に、２回投与した。薬効は感染７日後のマウスの生存率
からＲｅｅｄ　　ａｎｄ　　Ｍｕｅｎｃｈ［００６３］ ［００６４］ ［００７８］ Ｓ、Ｃ，： 皮下投与 ｐ、ｏ、： 経口投与 化合物（Ｉ）の抗真菌活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の評価
は次の方法で行った。すなわち化合物（Ｉ）の１０００
μｇ／ｍｌメタノール溶液を浸漬したろ紙円板（東洋製
作新製、直径８ｍｍ）を各種真菌を含む寒天平板にはり
つけ、２８℃で２日間培養後、ろ紙円板のまわりに生じ
た生育抑制用の直径を測定した。用いた培地は次のとお
りである。 ａ：イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地　　　（
ｐＨ７，０）ｂ：サブロー寒天培地 化合物（Ｉ）の抗真菌スペクトルを表３に示した。 ［００６５］

【表８】 抗真菌スペクトル ［００６６］ 表４に化合物（Ｉ）のカンディダ・アルビカンスに対す
る抗菌力を示す。 ［００６７］

【表９】 ［００６８］ 以上のように本発明化合物は低毒性で真菌に対して強い
抗菌力と広い抗真菌スペクトルを有しているのでヒトお
よび家畜。 家きんなとの真菌感染症の予防・治 療に用いることができる。 また本発明化合物は農業用抗真菌剤として用いることも
できる。本発明化合物の製造中間体である式（工Ｉ）で
表わされる化合物もまた真菌に対して抗菌力を有してい
る。本発明化合物をヒトに投与する場合は、それ自体あ
るいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、粉末、顆粒９錠剤、カプセル剤注射剤など
の医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与
することができる。投与量は感染の状態、投与ルートに
よっても異なるが、たとえばカンディダ感染症の治療の
目的で成人患者に投与する場合、経口投与では、０．１
−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。 また本発明によって得られる化合物は、外用殺菌剤とし
ても用いることができる。たとえばワセリン、ラノリン
を基剤とし、１ｇあたり通常０．１−１００ｍｇ含有す
る軟膏剤として、皮膚あるいは、粘膜などの殺菌、消毒
に用いることができる。 ［００６９］

【実施例】

実施例１ （２Ｒ５，３Ｒ３）　−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−メルカプト−１−（ＩＨ−１，２，４−）
リアゾール−１−イル）−２−ブタノール（０，３ｇ）
をジクロルメタン（２０ｍｌ）に加え室温でヨウ素（０
，１７ｇ）のジクロルメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下し
た。室温で３０分間かきまぜた後、５％亜硫酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳ○４）後、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２，５ｘ　３０ｃｍ）に付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（４：１）で溶出した。目的分画を濃縮し、残留物
にエーテル−ヘキサン（２：１）を加えるとビス〔３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（ＬＨ−１゜２．４−）リアゾール−１−イル）−２
−ブチル〕ジスルフィド（化合物１５，０゜１５　ｇ）
が無色粉末として得られた。 Ｓ　ＩＭＳ　　ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）　　：　５６９１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２１−１．２８（６Ｈ
，ｍ）、３．５１−３．６７（２Ｈ，ｍ）、５．０３−
５．１２（６Ｈ、ｍ）　、　６．７１−６．８１　（４
Ｈ，ｍ）　、　７．３０−７．４８　（２Ｈ，ｍ）　、
　７．８０　（ＩＨ，ｓ）　、　７．８２　（ＩＨ，ｓ
）　、　７．８４　（ＩＨ，ｓ）　、　７．８６（ＩＨ
，ｓ）。 ［００７０］ 実施例２ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−〔ＩＨ−１，２，４−）リアゾ
ール−１−イルクー２−ブタノール（１４３ｍｇ）をジ
クロルメタン（１０ｍｌ）に溶解し、水冷下でヨウ素（
８２ｍｇ）のジクロルメタン溶液を滴下した。室温にて
３０分間かき混ぜた後、反応液を亜硫酸ナトリウム水溶
液で荒い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧にて溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液、ヘキサン−酢酸エチル＝１：３）に付して精製した
。 目的分画を濃縮し、残留物にヘキサンを加えるとビス［
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２゜４−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−）リアゾ
ール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド（化合物
１６．８２ｍｇ）が無色粉末として得られた。 ｍｐ、　　７６−８１℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．２４（６Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１．
０Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．４Ｈｚ）　
、　５．０５　（４Ｈ，ｓ）、　６．６８−６．８４　
（４Ｈ，ｍ）　、　７．３０−７．４２　（２Ｈ，ｍ）
　、　７．７９　（２Ｈ，ｓ）　、　７．８３　（２Ｈ
，ｓ）。 Ｃα〕ニー７８．２°　（ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ中）
実施例３ （２Ｒ３，３Ｒ３）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メルカプト−１−（ＩＨ−１，２，４−）リ
アゾール−１−イル）−２−ブタノール（０，３ｇ）を
エタノール（３０ｍ１）に溶解し、ナトリウム　Ｓ　−
（１，２，３，４−テトラヒドロフルフリル）チオスル
ファ−）（０，５１ｇ）を加えた。室温でかき混ぜなが
らＩＮ水酸化ナトリウム水（１ｍｌ）を滴下した。３０
分間かき混ぜた後、ｐＨ１，６８の緩衝液を加えて中和
し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（４Ｘ１５ｃｍ、溶出液、塩化メチレン：ア
セトン＝２　：　１）で精製した。目的分画を濃縮し、
残留物に石油エーテルを加えて放置すると、（２Ｒ３，
３Ｒ３）−２−（２．４−ジフルオロフェニル）−３−
（１，２，３，４−テトラヒドロフルフリル）ジチオ−
１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）
−２−ブタノール（化合物上：　０．１３　ｇ）が無色
粉末品として得られた。 ｍｐ、　　４６−５０℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．２０（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６０−１．８０，１．８０
−２．２０（４Ｈ，ｍ）、　２．８５−３．１０　（２
Ｈ，ｍ）　、　３．４５−３．６２．３．７５−４．０
０．４．１０−４．２５　（４Ｈ，ｍ）　、　４．８８
−５．０５　（３Ｈ，ｍ）　、　６．６７−６、７１　
（２Ｈ，ｍ）　、　７．２６−７、４２　（ＩＨ，ｍ）
　、　７．７６　（ＬＨ，ｓ）　、　７．８２　（ＬＨ
，ｓ）。 ［００７１］ 実施例４ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール（０，３ｇ）とナト
リウム　５−（２−ヒドロキシエチル）チオスルフアー
ト（０，７５ｇ）をメタノール（３０ｍ１）に加え、水
冷下でかき混ぜながらＩＮ水酸化ナトリウム水（１ｍｌ
）を滴下した。３０分間かき混ぜた後、塩化メチレン（
５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）を加え、水層をｐＨ１，６
８の緩衝液で弱酸性としな。塩化メチレン層を分離し、
水層を塩化メチレン（５０ｍ１）で抽出した。塩化メチ
レン層を合わせて水洗（水３０ｍ１）　Ｉ、、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２９Ｘ３０ｃｍ、溶出液、塩化
メチレン：アセトン＝１　：　１）で精製しな。目的分
画を濃縮すると（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ジチオ
−１−（ＬＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）
−２−ブタノール（化合物↓、０．２４ｇ）が無色油状
物として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２１（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１３（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
２．８９−３．０９（２Ｈ，ｍ）　、　３．４９　（Ｉ
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．９５　＜２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　４．９２−５．０８　（３Ｈ，ｍ
）　、　６．７０−６．７９　（２Ｈ，ｍ）　。 ７、３３−７．４１　（ＩＨ，ｍ）　、　７．７９　（
ＩＨ，ｓ）　、　７．８１　（ＬＨ，ｓ）。 本品（０，２４ｇ）を酢酸エチル中塩化水素−酢酸エチ
ルで処理すると化合物４の塩酸塩が無色結晶として得ら
れた。 収量　０．０７５　ｇ ｍｐ、　　１１８−１２０℃ 実施例５ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール（０，８ｇ）をメタ
ノール（８０ｍｌ）に溶解し、ナトリウム　５−（１，
２，３，４−テトラヒドロフルフリル）チオスルフアー
ト（４，５ｇ）を加えた。氷冷下、かき混ぜながら、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム水（３ｍｌ）を滴下した。氷冷下で
５分間かき混ぜた後、室温で１２０分間かき混ぜた。反
応液にｐＨ１，６８の緩衝液を加えて中和し、減圧留去
しな。残留物に水（１００ｍｌ）と塩化メチレン（２０
０ｍ１）を加えて抽出し、抽出液を水洗（１００ｍ１）
後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（２，９Ｘ　４０ｃ
ｍ、溶出液、塩化メチレン：アセトン＝３　：　１）で
精製した。目的分画を濃縮すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロフルフリル）ジチオ−１−（ＩＨ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（化合物至：　０．６　ｇ）が無色油状物として得
られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２０（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０−１．７９．１．８０−２
．２０（４Ｈ，ｍ）。 ２、８５−３．１０　（２Ｈ，ｍ）　、　３．４６−３
．６２．３．７４−４．００．４．０９−４．２５　（
４Ｈ，ｍ）　、　４．８８−５．０５　（３Ｈ，ｍ）　
、　６．６８−６．７９　（２Ｈ，ｍ）　、　７．２６
−７、４２　（ＩＨ，ｍ）　、　７．１１　（ＩＨ，ｓ
）　、　７．８３　（ＩＨ，ｓ）。 本品１６ｇをエチルエーテル（１０ｍ１）に溶解し、塩
化水素酢酸エチル溶液（ＩＮ、　　１．６ｍ１）を加え
、さらに石油エーテル（５０ｍ１）を加えて、析出した
無色粉末を濾取すると化合物至・塩酸塩（０，５ｇ）が
得られた。 ［００７２］ 実施例６ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−１２−ブタノール（０，３ｇ）とナ
トリウム　５−（２−アセチルアミノエチル）チオスル
フアート（５，９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に加え
、氷冷下でかき混ぜながら、ＩＮ水酸化ナトリウム水（
１，５ｍ１）を滴下した。５分間、氷冷下でかき混ぜた
後、室温で３０分間かき混ぜた。反応液に塩化メチレン
（５０ｍ１）と水（２５ｍ１）を加え、水層をｐＨ１，
６８の緩衝液で弱酸性とした。塩化メチレン層を分離し
、水層を塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出した。塩化メ
チレン層を合わせて水洗（水２５ｍ１）Ｌ、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）後、減圧留去しな。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（２，５ｘ４０ｃｍ　：溶出液。 酢酸エチル：メタノール＝１５　：　１）で精製した。 目的分画を濃縮すると、（２Ｒ，３Ｒ）　−３−（２−
アセチルアミノエチル）ジチオ−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）　−１−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール（化合物上２：０．
２５ｇ）が無色油状物として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２０（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、２．８７−２
．９４（２Ｈ，ｍ）。 ３、４８　（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　）　、　３．
５９−３．６９　（２Ｈ，ｍ）　、　４．９７−５．０
４　（３Ｈ，ｍ）　、　５．９３　（ＬＨ，ｂｓ）　、
　６．６９−６．７８　（２Ｈ，ｍ）　、　７．３２−
７．４１　（ＩＨ，ｍ）　、　７．１’ｌ　（ＬＨ，ｓ
）　、　７．８９　（ＬＨ，ｓ）。 本品（０，２５ｇ）をエチルエーテル（２０ｍ１）に加
え、塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。石油エーテル（
５０ｍ１）で希釈し、析出した粉末を濾取すると化合物
上２・塩酸塩（０，２１ｇ）が無色粉末として得られた
。 ［００７３］ 実施例７ チアミン　ジスルフィド（０，５９ｇ）を５０％酢酸水
溶液（５ｍｌ）に溶解し３０％過酸化水素（０，１６ｍ
１）を加えて一夜放置した。これに（２Ｒ３，３Ｒ３）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メルカプ
ト−１−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−２
−ブタノール（０，１ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液
を加え、氷冷下に２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下
し、ｐＨ８に調整後５時間室温でかき混ぜた。減圧下に
エタノールを留去し、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（１５ｍｌ）で２回抽出した。水洗（１０ｍ１）、乾燥
（ＭｇＳＯ３）後減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２，ＯＸ　１５ｃｍ、溶出液、
酢酸エチル：アセトン：メタノール＝２　：　２　：　
１）で精製した。目的分画を濃縮し、残留物にヘキサン
を加えると化合物２３（０，０３２ｇ）が無色粉末とし
て得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ○）δ：　０．９２（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．９９−２．１１　（
ＩＨ，ｍ）　、　２．０４（３Ｈ、ｓ）　、　２．１０
−２．２９　（ＬＨ，ｍ）　、　２．２２　（３Ｈ，ｓ
）　、　２．６９−２．９９　（２Ｈ，ｍ）　、　３．
２８−３．７０　（３Ｈ，ｍ）　、　４．４４　（２Ｈ
，ｂｓ）　、　４．７１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．２
Ｈｚ）　、　４．８７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ）　、　６．７１　（ＩＨ，ｂｓ）　、　６．８１−
６．９６　（ＩＨ，ｍ）　、　７０６−７、２８　（２
Ｈ，ｍ）　、　７．６４　（ＬＨ，ｓ）　、　７．８５
　（ＬＨ，ｓ）　、　８．００　（ＬＨ，ｓ）　、　８
．２６　（ＬＨ，ｓ）。 ［００７４］ 実施例８ チアミン　ジスルフィド（５，９ｇ）を５０％酢酸水溶
液（５０ｍ１）に溶解し３０％過酸化水素（１，６ｍ１
）を加えて一夜放置しな。これに（２Ｒ，３Ｒ）　−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メルカプト−
１−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−２−ブ
タノール（１ｇ）のエタノール（５０ｍ１）溶液を加え
、水冷下に２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ
８に調整後５時間室温でかき混ぜた。減圧下にエタノー
ルを留去し、水（５０ｍ１）を加え、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で２回抽出した。水洗（５０ｍｌ）、乾燥（Ｍ
ｇＳ０４）後減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（４ｏｘ　１００ｃｍ、溶出液、酢酸
エチル：アセトン：メタノール＝２　：　２　：　１）
で精製した。目的分画を濃縮し、残留物にヘキサンを加
えると化合物２４（１，３ｇ）が無色粉末として得られ
た。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．００（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０５−２．１７（ＩＨ，ｍ）
、２．０８（３Ｈ。 ｓ）、　２．４０−２．４８　（ＩＨ，ｍ）　、　２．
４１　（３Ｈ，ｓ）　、　２．７８−３．０６　（２Ｈ
，ｍ）　、　３．２２　（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ
）　、　３．６９−３゜８２　（２Ｈ，ｍ）　、　４．
９０　（２Ｈ，ｓ）　、　５．１６　（ＩＨ，ｓ）　、
　６．０６　（２Ｈ，ｂｓ）　、　６．６−６、８５　
（２Ｈ，ｍ）、　７．２−７．３９　（ＩＨ，ｍ）、　
７．７９　（ＩＨ，ｓ）　、　７．８１　（ＬＨ，ｓ）
　、　７．８３　（ＩＨ，ｓ）　、　８．０６　（ＬＨ
，ｓ）。 ［００７５］ 実施例９ Ｌ−Ｎ、Ｎ’　−ジアセチルシスチン　ジエチルエステ
ル（０，３９ｇ）を５０％酢酸水溶液（５ｍｌ）に溶解
し、３０％過酸化水素水（０，１６ｍ１）を加えて一夜
放置した。これに（２Ｒ３，３Ｒ３）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（ＬＨ−
１，２，４−）リアゾール−１−イル）−２−ブタノー
ル（０，３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を加えた
。氷冷下で２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐ
Ｈ８に調整後、９０分間室温でかき混ぜた。減圧下にエ
タノールを留去し、水（２０ｍ１）を加え、塩化メチレ
ン（４０ｍ１）で抽出し、水洗（２０ｍ１）、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ３）後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２，９Ｘ　１００ｃｍ、溶出液
、酢酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製した。 目的分画を濃縮すると化合物５　（０，１８ｇ）が無色
油状物として得られた。 ｓ）、　３．１４−３．５２　（３Ｈ，ｍ）　、　４．
１９−４．３２　（２Ｈ，ｍ）、　４．８１−５．０３
　（４Ｈ，ｍ）、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．
２Ｈｚ）　、　６゜７０−６．８１　（２Ｈ，ｍ）　、
　７．３１−７．４２　（ＩＨ，ｍ）　、　７．７１　
（ＩＨ）　、　７．８６　（ＩＨ）。 ［００７６］ 実施例１０ エトキシカルボニルスルフェニルクロリド（０，１２ｇ
）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温で（２Ｒ３，
３Ｒ３）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
メルカプト−１−（Ｌ　Ｈ−１，２，４−）リアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（０，２２ｇ）を少量ず
つ加えた。反応液を室温で５分間かき混ぜた後、減圧下
で溶媒を留去した。残留物にエチルエーテルを加えると
、Ｃ（２Ｒ３，３Ｒ３）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチル〕ジチオ炭酸　
エチルエステル塩酸塩（化合物２１：０．２５ｇ）が無
色粉末として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２１（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝’１．
２Ｈｚ）、３．７３（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）　
、　４．４２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　
５．１３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）　、　５
．６０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）　。 ６、７０−６．９０　（２Ｈ，ｍ）　、　７．２８−７
．４６　（ＬＨ，ｍ）　、　８．１５　（ＩＨ，ｓ）　
、　１０．０７　（ＬＨ，ｓ）。 ［００７７］ 実施例１１ ニドキシカルボニルスルフェニルクロリド（１，１８ｇ
）をエタノール（２０ｍ１）に溶解し、氷冷下で、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メルカプト−１−（ＬＨ−１，２，４−）リアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（２゜０ｇ）を少量ずつ
加えた。反応液を室温で３０分間かき混ぜた後、減圧下
で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重曹
水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下で溶媒を留去すると、Ｃ（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２
，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（
ＬＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）−２−ブ
チル〕ジチオ炭酸　エチルエステル（化合物２２：２．
６０ｇ）が無色油状物として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．２０（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、３．５３（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）　
、　４．４１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　
４．９７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）　、　５
．１２　（ＬＨ，ｓ、　ＯＨ）　、　５．２８　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）　、　６．６８−６．８２
　（２Ｈ，ｍ）　、　７．２６−７、４２　（ＩＨ，ｍ
）　、　７．　’／’ｌ　（ＩＨ，ｓ）、　７．８６　
（ＩＨ，ｓ）。 ［００７８］ 実施例１２ Ｌ−Ｎ、Ｎ’　−ジアセチルシスチンジエチルエステル
（０，９３ｇ）を５０％酢酸水溶液（１２ｍｌ）に溶解
し、３０％過酸化水素（０，４１ｍ１）を加えて一夜放
置した。これに（２Ｒ，３Ｒ）　−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（ＬＨ−１，
２，４−）リアゾール−１−イル）−２−ブタノール（
０，７ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を加えた。水
冷下で２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ８
に調整し、９０分間、室温でかき混ぜた。減圧下でエタ
ノールを留去し、水（２０ｍ１）を加え、塩化メチレン
（５０ｍ１）で抽出し、水洗（２０ｍ１）、乾燥（Ｍｇ
ｓｏ４）ｆ＆、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５０Ｘ１００ｃｍ、溶出液、酢
酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製した。 目的分画を濃縮すると化合物６　（０，４５ｇ）が無色
油状物として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２０（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、２．０８（３Ｈ。 ｓ）　、　３．２０−３．３９　（２Ｈ，ｍ）　、　３
．４９　（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　４．２
８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．８９−５．
０６　（４Ｈ，ｍ）　、　６、３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）　、　６．７０−６．７９　（２Ｈ，ｍ）　
、　７．３３−７．４２　（ＩＨ，ｍ）　、　７．７’
／　（ＬＨ，ｓ）　、　７．８７　（ＩＨ，ｓ）。 本品（０，４５ｇ）を酢酸エチル中２Ｎ−塩化水素−酢
酸エチルで処理すると化合物６の塩酸塩が無色粉末とし
て（０，３７ｇ）得られた。 元素分析値　Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ４０４Ｓ２・ＨＣＩと
して計算値：　Ｃ，４４，６６；Ｈ，４，９３；Ｎ、１
０．９６実測値：　Ｃ，４４，６４；Ｈ，４，９５；Ｎ
、１０．７３Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４７５　
（Ｍ＋Ｈ）”実施例１３ （２Ｒ，３Ｒ）　−２−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−メルカプト−１−（ＩＨ−１，２，４−）リア
ゾール−１−イル）−２−ブタノール（０，５ｇ）とナ
トリウム　５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チオ
スルフアート（５，５ｇ）をメタノール（５０ｍ１）に
溶解し、氷冷下でかき混ぜながらＩＮ水酸化ナトリウム
水（１，７５ｍ１）を滴下した。１時間かきまぜた後、
塩化メチレン（５０ｍ１）と水（５０ｍｌ）を加え、水
層をＩＮ塩酸で中和した。塩化メチレン層を分離し、水
層を塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出した。塩化メチレ
ン層を合わせて水洗（水５０ｍ１ｌＬ、乾燥（ＭｇＳ０
４）後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２，９Ｘ５０ｃｍ、溶出液、酢酸エチ
ル：メタノール＝１５：１〜９：１）で精製した。 目的分画を濃縮すると（化合物１０，０．２１ｇ）が無
色油状物として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．１９−１．２５
（３Ｈ，ｍ）、２．０７−２．２０（ＬＨ，ｍ）、２．
７４−３．０９（３Ｈ。 ｍ）　、　３．４７−４．０７　（４Ｈ，ｍ）　、　４
．９８−５．０４　（３Ｈ，ｍ）　、　６．７１−６．
８１　（２Ｈ，ｍ）　、　７．３１−７．４２　（ＬＨ
，ｍ）　、　７．７９−７、８１　（２Ｈ，ｍ）。 本品（０，２ｇ）を酢酸エチル中２Ｎ−塩化水素−酢酸
エチルで処理すると化合物上旦の塩酸塩が無色粉末とし
て（０，１７ｇ）得られた。 元素分析値　ＣＨＦＮＯ３−ＨＣｌ・１／２Ｈ２０とし
て計算値：　Ｃ，４１，２３；Ｈ，４，８４；Ｎ、９．
６２実測値：　Ｃ，４１，０２；Ｈ，４，６１；Ｎ、９
．８１実施例１４ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール（０，５ｇ）をジク
ロルメタン（１５ｍｌ）に溶解し、水冷下でトリエチル
アミン（０，２７ｍ１）を加え、さらに塩化メタンスル
ホニル（０，２７ｍ１）を加えた。室温で３０分間かき
まぜた後、水（１０ｍｌ）を加えジクロルメタン（２０
ｍ１）で抽出した。抽出液を水洗（１０ｍｌ）Ｌ乾燥（
ＭｇＳＯ３）後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（２，９Ｘ　３０ｃｍ、溶出液
、酢酸エチル）で精製した。目的分画を濃縮すると化合
物１６（０，２５ｇ）が無色粉末として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２４（６Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
５．０６（４Ｈ，ｓ）。 ５、０８　（２Ｈ，ｓ）　、　６．６８−６．８４　（
４Ｈ，ｍ）　、　７．３０−７．４２　（２Ｈ，ｍ）　
、　７．７９　（２Ｈ，ｓ）　、　７．８５　（２Ｈ，
ｓ）。 ［００７９］ 実施例１５ ［（２Ｒ，３Ｒ）　−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−）リ
アゾール−１−イル）−２−ブチル］エトキシカルボニ
ルジスルフィド（化合物２２：０．３０ｇ）とＬ−シス
ティン塩酸塩・−水化物（０，１５ｇ）をメタノール（
６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８５μｌ）を加
えて室温で１時間かき混ぜた。反応液にＩＮ−塩酸（１
ｍｌ）を加えて、不溶物をろ去しろ液を濃縮した。残留
物を逆オ旧○ＤＳ）の液体クロマトグラフィーに付して
（溶出液、メタノール−水＝２　：　１）精製した。目
的の分画を減圧下で濃縮し、メタノールー水から再結晶
をおこなうと、化合物１８（０，１３ｇ）が無色結晶性
粉末と　して得られた。 Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４０５　（Ｍ＋Ｈ）”
Ｂｒ Ｉ　Ｒ（シｃｍ−’）　：　３４２０．１６１５．１５
００．１３８２．１２７０．１１３５ａＸ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δ：　１．１２（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２０−３．２５（２Ｈ，
ｍ）、　３．６０（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３
．７１　（ＩＨ，ｍ）　、　４．７９　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　４．９６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
４Ｈｚ）　、　６．８９　（ＩＨ，ｍ）　、　７．０８
−７．３２　（２Ｈ，ｍ）　、　７．６３　（ＬＨ，ｓ
）　、　８．４２　（ＬＨ，ｓ）。 ［００８０］ 実施例１６ ［（２Ｒ，３Ｒ）　−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブチル］エトキシカルボニ
ルジスルフィド（化合物２２：０．３０ｇ）をメタノー
ル（６ｍｌ）に溶解し、２−ジメチルアミノエタンチオ
ール塩酸塩（０，１３ｇ）を加えて室温で３０分間かき
混ぜた。減圧下でメタノールを留去し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付して（溶出液、酢酸エチル
−メタノール＝２　：　１）精製した。目的の分画を濃
縮し、４Ｎ−塩酸（酢酸エチル溶液：　０．４ｍ１）を
加えて析出した沈澱をろ取し、Ｂｒ Ｉ　Ｒ（ｖ　　ｃｍ−１）　：　３４００．１６２０．
１５０５．１４２０．１２７５．１１３５ａＸ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．１７（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）
、　３．１３−３．４８（４Ｈ，ｍ）　、　３．６２　
（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．９１　（２Ｈ，
ｓ）　、　６．９４　（ＩＨ，ｍ）　、　７．１０−７
．３２　（２Ｈ，ｍ）　、　７．７９　（ＬＨ，ｓ）　
。 ８、４９（ＩＨ，ｓ）。 Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｚ）　：　３８９　（Ｍ＋Ｈ）
”実施例１７ ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−）リア
ゾール−１−イル）−２−ブチル］エトキシカルボニル
ジスルフィド（化合物２２：０．５０ｇ）とグルタチオ
ン（還元型、４７４ｍｇ）をメタノール（１０ｍ１）に
溶解し、水冷下、トリエチルアミン（０，４３ｍ１）を
滴下した。反応液を室温で３０分間かき混ぜた後、ＩＮ
−塩酸（３ｍｌ）を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を減
圧下濃縮した後、残留物を酢酸エチルで洗った。得られ
た粉末を、逆相（ＯＤＳ）の液体クロマトグラフィーに
付して（溶出液：メタノール−水＝２：１）精製した。 目的の分画を減圧下で濃縮すると、化合物３４　（０，
２０ｇ）が無色粉末として得られた。 ［００８１］ Ｂｒ Ｉ　Ｒ（ｖ　　ｃｍ−１）　：　３４００．１７３８．
１６５０．１５００．１４１０．１２７０．１１３０ａ
Ｘ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δ：　１．１３（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．
３７（２Ｈ，ｍ）、　２゜８５−３．４０　（４Ｈ，ｍ
）　、　３．５１　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　
３．６９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　４．６１
　（ＬＨ，ｍ）　、　４．７８　ＣＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
４Ｈｚ）　、　４．９５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ
）　、　６．８９　（ＬＨ，ｍ）　、　７．０６−７、
３０　（２Ｈ，ｍ）　、　７．６５　（ＩＨ，ｓ）　、
　８．３２　（ＩＨ，ｓ）Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　
：　５９１　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１８ ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−ブチル］エトキシカルボニル
ジスルフィド（化合物２２：０．３０ｇ）とＤ−ペニシ
ラミン（１３８ｍｇ）をメタノール（６ｍｌ）中で分散
させ、トリエチルアミン１滴を加えて室温で１時間かき
混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと
エーテルで洗った。残留物のうち、メタノール可溶部分
を逆相（ＯＤＳ）の液体クロマトグラフィーに付して（
溶出液、メタノール−水＝２　：　１）精製した。目的
分画を濃縮すると化合物３６　（０，１３ｇ）が無色粉
末として得られた。 Ｂｒ Ｉ　Ｒ（シｃｍ−１）　：　３３８０．１６１０．１４
８５．１３８０．１２７０．１１３０ａＸ ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ６）δ：　１．０８（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３５（３Ｈ，ｓ）、　１．５１
（３Ｈ，ｓ）、　３．３７（ＬＨ。 ｓ）　、　３．６１　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、
　４．８７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　４．
９８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　６．８９　
（ＩＨ，ｍ）　、　７．１０−７、２８　（２Ｈ，ｍ）
　、　７．６３　（ＩＨ，ｓ）　、　８．３４　（ＩＨ
，ｓ）。 ［００８２］ 実施例１９ ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（ＩＨ−１，２，４−）
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド（
化合物ユＪメ０．２４　ｇ）をジクロルメタン（６ｍｌ
）に溶解し、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸（８５ｍｇ
）のジクロルメタン溶液（１ｍｌ）を滴下した。氷冷下
で２０分間かき混ぜた後、減圧下で反応液を濃縮し、残
留物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製した。（溶出液、ジクロルメタン−酢
酸エチル−メタノール＝５　：　５　：　１）。目的分
画を濃縮し、エーテルを加えると、化合物立よ（８９ｍ
ｇ）が無色粉末として得られた。 Ｂｒ Ｉ　Ｒ（ｖ　　ｃｍ’）　：　３４２０．１６１５．１
５００．１４２０．１２７０．１１３５ａＸ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．１７−１．４５（６
Ｈ，ｍ）、３．８５−４．２０（２Ｈ，ｍ）、　４．８
０−５．６５　（６Ｂ、　ｍ）、　６．７０−６．８８
　（４Ｈ，ｍ）　、　７．３０−７．５２　（２Ｈ，ｍ
）　、　７．７４　（ＩＨ，ｓ）　、　７．８０　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、　７．８９　（ＩＨ，ｓ）　、　７．９３
　（ＩＨ，ｓ）Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｚ）　：　５８
５　（Ｍ＋Ｈ）実施例２０ ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（ＩＨ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド（
化合物上６：２００ｍｇ）をジクロルメタン（４ｍｌ）
に溶解し、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸（１４２ｍｇ
）を加えた。反応液を室温で２時間かき混ぜた後、５％
重曹水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）後、濃縮した
。残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーに付して精製した。（溶出液、ジクロルメタン−
酢酸エチル−メタノール＝５　：　５　：　１）目的分
画を濃縮すると、化合物３２　（４８ｍｇ＞が無色粉末
として得られた。 ＫＢｒ Ｉ　Ｒ（シｃｍ−１）　：　３４００．１６１５．１５
００．１４２０．１３１０．１２７０．１１３０ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．３７　（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．３８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）　、　４．０９（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。 ４、３０　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｊ＝１．４
Ｈｚ）　、　４．９２−５．１５　（３Ｈ，ｍ）　、　
５．３５−５．５０　（３Ｈ，ｍ）　、　６．６８−６
．８８　（４Ｈ。 ｍ）　、　７．２３−７．４５　（２Ｈ，ｍ）　、　７
．７６　（ＩＨ，ｓ）　、　７．８０　（ＩＨ，ｓ）　
、　７．８２　（１）１．　ｓ）　、　７．８３　（Ｌ
Ｈ，ｓ）。 Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　６０１　（Ｍ十Ｈ）”
実施例２１ ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−）リア
ゾール−１−イル）−２−ブチル］エトキシカルボニル
ジスルフィド（化合物２２：２．２ｇ）をメタノール（
２０ｍ１）に溶解し、−７８℃でカリウム　ｔｅｒｔ−
ブトキシド（０，５６ｇ）のメタノール溶液（２ｍｌ）
を滴下した。反応液を０℃で５分間かき混ぜた後、酢酸
（０，３ｍ１）を加えて減圧下で濃縮し、残留物を逆相
（○ＤＳ）のカラムを用いる液体クロマトグラフィーに
付して精製しな。（溶出液、メタノール−水＝８　：　
２）　　目的分画を濃縮すると化合物２９　（０，８７
ｇ）が無色粉末として得られた。 Ｂｒ Ｉ　Ｒ（シｃｍ−１）　：　３４００．１６２０．１５
０５．１４２４．１２７０．１１３８．１０４５ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．３０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　３．７４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
４．９９（６Ｈ，ｓ）、　６．７１−６゜８５　（４Ｈ
，ｍ）　、　７．２７−７、４３　（２Ｈ，ｍ）　、　
７．７８　（２Ｈ，ｓ）　、　７．８０　（２Ｈ，ｓ）
。 Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　６０１　（Ｍ＋Ｈ）”
実施例２２ ［（２Ｒ，３Ｒ）　−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−）リ
アゾール−１−イル）−２−ブチル］エトキシカルボニ
ルジスルフィド（化合物２２：０．６０ｇ）をメタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、水冷下でカリウム　ｔｅｒｔ
−ブトキシド（０，１６８ｇ）のメタノール（１ｍｌ）
溶液を加えた。反応液を室温で１５分間かき混ぜた後、
ＩＮ−塩酸（１，５ｍ１）を加えた。減圧下で反応液を
濃縮し、残留物をＯＤＳカラム用いる液体クロマトグラ
フィーに付して精製すると化合物３０　（２３ｍｇ）が
無色粉末として得られた。 ＫＢｒ Ｉ　Ｒ（ｖ　　ｃｍ−１）　：　３４２０．１６２０．
１５０５．１４２０．１２７５．１１４０ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．３１（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０
２（２Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）　、　５．１４
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．６Ｈｚ）　、　６．６５−６
．８４　（４Ｈ，ｍ）　、　７．２５−７．４５　（２
Ｈ，ｍ）　、　７．８１　（ＬＨ，ｓ）　、　７．８２
　（２Ｈ，ｓ）。 Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　６３３　（Ｍ＋Ｈ）”
実施例２３ ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−ブチル］エトキシカルボニル
ジスルフィド（０，３０ｇ）とＮ−アセチル−し−シス
ティン（０，１８ｇ）を、メタノール（６ｍｌ）に溶解
し、トリエチルアミン（０，１５ｍ１）を加えて室温で
３０分間かき混ぜた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、クロロホル
ム−メタノール−水＝６５：２５：４）に付して精製し
た。目的分画を減圧下で濃縮し、エーテルを加えると化
合物８（０，２２ｇ）が無色粉末として得られた。 Ｂｒ Ｉ　Ｒ（ｖ　　ｃｍ−１）　：　３４００．１６５０．
１６１５．１５００．１４２０．１２７０．１１３８ａ
Ｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．０８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　１．８９（３Ｈ，ｓ）、２．６０−３．８
０（３Ｈ，ｍ）、　４．２６−４゜４０　（ＩＨ，ｍ）
　、　４．７７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４
．９７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　６．８０
　（ＬＨ，ｍ）、　７．０５−７．３５　（２Ｈ，ｍ）
　。 ７、６１　（ＩＨ，ｓ）　、　８．４４　（ＩＨ，ｓ）
。 Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｚ）　：　４４７　（Ｍ＋Ｈ）
”実施例２４ ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−）リア
ゾール−１−イル）−２−ブチル］　エトキシカルボニ
ル　ジスルフィド塩酸塩（化合物　２２・塩酸塩：　０
．６４　ｇ）を含水エタノール（エタノール２０ｍ１．
水１５ｍ１）に溶解し、ジエチルジチオカルバミン酸ナ
トリラム（１，３５ｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜ
た。反応液にジクロルメタン（５０ｍ１）、水（１５ｍ
ｌ）を加えて抽出した。水層をジクロルメタン（２０ｍ
ｌ）で抽出し、ジクロルメタン層を合わせて水洗（２０
ｍ１）後、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。減圧下で溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
２，９Ｘ３０ｃ叱溶出後：ヘキサンー酢酸エチル＝３：
１〜酢酸エチル）で精製した。目的分画を濃縮し、残留
物を塩化水素−酢酸エチル溶液で処理すると化合物３９
（０，４１ｇ）が塩酸塩として得られた。 ｍｐ、　　１０８−１０９℃ 元素分析値：Ｃ１□Ｈ２゜Ｆ２Ｎ４０Ｓ３・ＨＣＩとし
て計算値：　Ｃ，４３，５３；Ｈ，４，９４；ＮＪｌ、
９４実測値：　Ｃ，４３，３９；Ｈ，４，９５；Ｎ、１
１．７１ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　１．１２（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．１７−１．３３　（
６Ｈ，ｍ）　、　３．６２−４．０８（５Ｈ，ｍ）、　
４．９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　５．３
５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　６．８３−６
．９７　（ＩＨ，ｍ）　、　７．０９−７．２７　（２
Ｈ，ｍ）　、　７．９４　（ＬＨ，ｓ）　、　８．７９
　（ＬＨ，ｓ）。 ［００８３］ 実施例２５ ［（２Ｒ，３Ｒ）　−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−）リ
アゾール−１−イル）−２−ブチル］　エトキシカルボ
ニル　ジスルフィド塩酸塩（化合物　２２・塩酸塩：　
０．６４　ｇ）と２−メルカプトメチル−１−メチルイ
ミダゾール（０，２９ｇ）をエタノール（２０ｍ１）に
溶解し、トリエチルアミン（０，２２ｍ１）を加えて室
温で１時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残留物
に水（５０ｍ１）を加え酢酸エチル（５０ｍｌＸ２）で
抽出した。抽出液を水洗（３０ｍｌ）Ｌ、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ３）シた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（２，９Ｘ　３０ｃｍ、溶出液ニ
ジクロルメタン−アセトン＝１　：　１）で精製した。 目的分画を濃縮し、残留物にイソプロピルエーテルを加
えると化合物４０（０，１９ｇ）が無色針状晶として得
られた。 ｍｐ、　　１１２−１１３℃ 元素分析値：Ｃ１，Ｈ１９Ｆ２Ｎ５０Ｓ２として計算値
：　Ｃ，４９，６２；Ｈ，４，６５；Ｎ、１７．０２実
測値：　Ｃ，４９，５１；Ｈ，４，７４；Ｎ、１７．０
８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．１３　（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　３．５３　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ）、３．７３　（３Ｈ，ｓ）、　３゜８４　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　４．１８　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　４．１１　（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ＝１４．４Ｈｚ）　、　４．９９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１４．４Ｈｚ）、　６．６８−６．８２　（２Ｈ，ｍ
）　、　６．９６　（ＬＨ，ｓ）　、　７．０３　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、　７．４０−７．５３　（２Ｈ，ｍ）　、
　７．７０　（ＬＨ，ｓ）　、　８．１５　（ＩＨ，ｓ
）。 ［００８４］ 実施例２６ ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−（ＬＨ−１，２，４−）リア
ゾール−１−イル）−２−ブチル］　エトキシカルボニ
ル　ジスルフィド塩酸塩（２１２ｍｇ）をエタノール（
５ｍｌ）に溶解し、２−メルカプトプロピオニルグリシ
ンナトリウム塩（１００ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）を加
えた。室温で２時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。 残留物をＣＨＰ−２０樹脂（三菱化成工業製）を用いる
クロマトグラフィー（溶出液メタノール−水＝８　：　
２）によって精製した。目的分画を濃縮し、残留物にエ
ーテルを加えると、化合物４１（１４５ｍｇ）が白色粉
末として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄ６＋Ｄ
２０）δ：１．０８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）
　、　１．４２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、
　３．５５−４．１０　（５Ｈ，ｍ）　、　４．８０　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　４．９６　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　６．８０−６．９５　（
ＬＨ，ｍ）　、　７．００−７．３０　（２Ｈ，ｍ）　
、　７．６５　（ＩＨ，ｓ）　、　８．２９　（ＬＨ，
ｓ）。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４００．１７２０．１６５
０．１６１５．１５００．１２７５．１１３８　ｃｍ’
実施例２７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［１−（１
−メルカプトシクロプロピル）］　−２−（ＩＨ−１，
２，４−）リアゾール−１−イル）エタノール（０，５
ｇ）およびトリエチルアミン（０，４７ｍ１）のジクロ
ロメタン（２０ｍ１）溶液に、水冷下でヨウ素（０，２
１３ｇ）のジクロロメタン溶液を１５分間で滴下した。 室温で４５分間かき混ぜた後反応液にジクロロメタン（
３０ｍ１）を加えた。得られた混液を水（１５ｍｌ）つ
づいて、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ
）で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）
後、減圧留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付して精製した（２．９　Ｘ　２０ｃｍ、溶出液、酢
酸エチル：メタノール＝４０：１）。目的分画を濃縮し
、ヘキサンを加えると化合物４２（０，４ｇ）が白色粉
末として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．０２−１．３４
　（８Ｈ，ｍ）、４．５４−４．６８（２Ｈ，ｍ）、５
．１８−５．２８（２Ｈ，ｍ）、　５．５７　（２Ｈ，
ｓ）　、　６．６３−６．８３　（４Ｈ，ｍ）　、　７
．４６−７、５８　（２Ｈ，ｍ）　、　７．７３　（２
Ｈ，ｓ）　、　８．０８　（ＬＨ，ｓ）　、　８．０９
　（ＬＨ，ｓ）。 ［００８５］ 実施例２８ ３−メルカプト−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（０，３ｇ）およびトリ
エチルアミン（０，２８ｍ１）のジクロロメタン（２０
ｍ１）溶液に、水冷下でヨウ素（０゜１２７ｇ）のジク
ロロメタン溶液を１５分間で滴下した。室温で１５分間
かき混ぜた後反応液にジクロルメタン（３０ｍ１）を加
えた。得られた混液を水　（１５ｍｌ）と１０％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄した。ジ
クロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ３）後、減圧留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し
た（２．９Ｘ１５ｃ叱溶出液、酢酸エチル）。目的分画
を濃縮し、エーテルを加えると化合物４３　（０，２ｇ
）が白色粉末として得られた。 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．３４−１．３９
（１２Ｈ，ｍ）、４．７３−４．８４（２Ｈ，ｍ）、５
．２８−５．３５（２Ｈ、ｍ）　、　５．４７　（２Ｈ
，ｓ）　、　６．５９−６．８５　（４Ｈ，ｍ）　、　
７．５９−７．６２　（２Ｈ，ｍ）　、　７．７４　（
２Ｈ，ｓ）　、　８．０７　（ＬＨ，ｓ）、　８．０８
（ＩＨ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ４Ｎ６０２Ｓ２として計算
値：Ｃ，５２，３４；Ｈ，４，７３；Ｎ、１４．０８実
測値：Ｃ，５２，３４；Ｈ，４，８１；Ｎ、１３．７３
実施例２９ （２Ｒ，３Ｒ）　−２−（２，４−ジフルオロフェニル
）＝１−（１−イミダゾリル）−３−メルカプト−２−
ブタノール（０，５１ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）
溶液に０℃で炭酸水素ナトリウム（１，０ｇ）を加え、
続いてヨウ素（０，２３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍ１
）溶液を８分間で加えた。７分間かき混ぜた後、反応液
に水（２０ｍ１）と酢酸エチル（５０ｍ１）を加え抽出
した。水層をさらに酢酸エチル（３０ｍ１）で抽出し、
酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後；減圧濃縮しな。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（３ｃｍＸ　１０ｃｍ
）に付し、塩化メチレン−メタノール（９：１）で溶出
し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール、塩
化メチレン、ジエチルニーテールを加え白色粉末（０゜
４８ｇ）のジスルフィド体（化合物４４）を得た。 ｍｐ、　１２５〜１３５℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄ６）δ：　１．２０（６Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ）、４゜５６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ）　、　４．７４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）
　、　６．２１　（２Ｈ，ｓ）、　６．６８（２Ｈ，ｓ
）　、　６．８２（２Ｈ，ｓ）　。 ６、９１−７．００　（２Ｈ，ｍ）　、　７．１６−７
、３１　（４Ｈ，ｍ）　、　７．３６　（２Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ４Ｎ４０２Ｓ２２Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ，５１，８２；Ｈ，５，０２；Ｎ、９
．３０実測値：　Ｃ，５１，４９；Ｈ，４，７８；Ｎ、
８．９３〔α〕＝−４９，１°　ｃｍ１．２（メタノー
ル中）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−１：　３１００．１６
１０．１５００．１４２０．１１１０［００８６］

【発明の効果】

化合物（Ｉ）は強力な抗真菌作用を有し、抗真菌剤等と
して有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは置換フェニルを、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３は同一または異って水素原子または低級アルキル
   基を、Ｂは水酸基または炭素原子を介して結合する有機
   残基をＸはＣＨ基または窒素原子を、ｍは１〜４の整数
   を、ｎは０〜２の整数を示す。但し、Ｂが水酸基のとき
   ｎは２である。〕で表わされる化合物またはその塩。【
   請求項２】請求項（１）記載の化合物を含有してなる抗
   真菌剤。