ES2203316B1 - R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. - Google Patents
R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.Info
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Abstract
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4- dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol. Consiste en el R-(-)-1-[2- (7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)- etil]-1H-imidazol y sus sales, un procedimiento para su obtención, sus composiciones y el uso de éstas para tratar infecciones fúngicas en el hombre, en los animales y en el campo.
Description
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-
dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol.
La presente invención se refiere al
R-(-)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol (R-(-)-sertaconazol) y sus sales, a un
procedimiento para su obtención, a preparaciones que contienen
dicho compuesto y al uso de las mismas para tratar las infecciones
y combatir las enfermedades del campo.
El
1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro
-fenil)-etil]-1H-imidazol
racémico -compuesto conocido con el nombre de Sertaconazol (OMS,
DCI)- es un antifúngico útil en el tratamiento de las enfermedades
producidas por hongos y levaduras en el hombre y en los animales.
Su obtención y la de su mononitrato se describen en la Patente
Europea Nº 151.477.
La presente invención se refiere al
R-(-)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol de fórmula (I):
así como a sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
El enantiómero R-(-) del Sertaconazol posee una
potencia de alrededor de 2 veces la de la mezcla racémica, tanto
frente a hongos como a levaduras (debido a que su afinidad frente
a la diana es 2 veces mayor) tal como se describe en la Tabla 1.
Este descubrimiento permite formular el R-(-)- Sertaconazol a dosis
1/2 de las empleadas con el Sertaconazol racémico, con la
consiguiente disminución del riesgo de efectos secundarios y la
supresión de la toxicidad inespecífica debida a la fracción
indeseable del enantiómero S-(+).
Como sal preferida del
R-(-)-Sertaconazol se elige el mononitrato.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la obtención del enantiómero R-(-) del
Sertaconazol y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables,
cuyo proceso consiste en hacer reaccionar el
R-(-)-1-(2,4-
dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
de fórmula ((R)-(-)-III):
con un
3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno
de fórmula general
(IV):
donde X es
halógeno.
La obtención del enantiómero S-(+) del
Sertaconazol puede realizarse por consiguiente con el
S-(+)-1-(2,4-dicloro-
fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
en lugar del enantiómero (R)-(-).
Un requisito previo para la obtención de los
enantiómeros del Sertaconazol según el citado procedimiento es
preparar los enantiómeros adecuados del intermedio
1-(2,4-dicloro-
fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
(III).
Los dos enantiómeros del
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-
1-il-etanol (III) pueden obtenerse
por resolución de la correspondiente mezcla racémica con ácido
dibenzoil tartárico (DBTA) de acuerdo con el método descrito en la
Patente GB 1.244.530 y en Lämmerhofer M., Lindner W. Chirality
6:261-269 (1994). Preferiblemente, el
(R)-(-)-1-
(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
se obtiene por reducción enantioselectiva de la
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-
imidazol-1-il-etanona
(II) con (-)-\beta-clorodiisopino-
canfenilborano [(-)-DIP cloruro] lo que conduce al
(R)-(-)-
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
((R)-(-)-III) con una pureza óptica aceptable.
La reacción de uno de los enantiómeros del
intermedio de fórmula (III) con el
3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno
(IV) se lleva a cabo para obtener el correspondiente enantiómero
del Sertaconazol en forma de base libre. Entre los
3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofenos
resultan preferidos el
3-clorometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno
y el
3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno.
Los enantiómeros del Sertaconazol en forma de
bases libres pueden transformarse en las sales farmacéuticamente
aceptables de una manera conocida per se. Con preferencia
los mononitratos se obtienen por tratamiento con ácido nítrico.
Las reacciones de obtención de los enantiómeros
del Sertaconazol se muestran en el siguiente esquema.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a la página
siguiente)
La presente invención se refiere además a
preparaciones farmacéuticas conteniendo el producto
R-(-)-Sertaconazol y/o sus sales y su uso en el
tratamiento de las infecciones causadas por hongos y levaduras
tanto en el hombre como en los animales domésticos, así como para
combatir las enfermedades del campo causadas por dichos
microorganismos.
Los compuestos de la presente invención mezclados
opcionalmente con los excipientes farmacológicamente aceptables
pueden ser administrados por vía oral a humanos o animales en forma
de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, jarabes,
soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, geles orales, pastas
orales, soluciones bucofaríngeas, suspensiones bucofaríngeas, geles
bucofaríngeos, pastas bucofaríngeas, etc., por vía inyectable, por
vía rectal y por vía vaginal-intrauterina en forma
de óvulos, comprimidos vaginales, cápsulas vaginales, tampones
vaginales medicamentosos, ungüentos, cremas, geles, espumas,
soluciones, emulsiones, suspensiones, pesarios, lociones, etc., a
dosis diarias comprendidas entre 50 y 400 mg ambas inclusive; y por
vía tópica en forma de cremas, lociones, pastas, suspensiones,
ungüentos, emulsiones, soluciones, espumas, champús, polvos, geles,
etc., a concentraciones comprendidas entre 0,05 y 3% ambas
inclusive.
También los compuestos de la presente invención
mezclados opcionalmente con un diluyente o portador cuando se
utilizan contra las enfermedades del campo pueden administrarse por
riego, vaporizaciones, pulverizaciones, fumigaciones, o en forma de
polvo, crema, pasta, etc., a razón de 0,05 - 10 Kg por hectárea de
terreno.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la obtención
de los enantiómeros del Sertaconazol, formulaciones farmacéuticas
que los contienen y su actividad biológica sobre varios
microorganismos.
Ejemplo
1
En un matraz reactor de 50 ml de una boca,
equipado con embudo de adición, baño para refrigerar, agitación
magnética y dispositivo para el paso de nitrógeno gas se colocan
3,14 g (9,8 mmol, 2,5 eq.) de (-)-DIP cloruro y 9
ml de éter etílico anhidro (tamices moleculares 4\mathring{A}).
Sobre la disolución resultante se adiciona gota a gota a
temperatura ambiente y manteniendo una atmósfera de nitrógeno, una
disolución de 1 g (3,92 mmol, 1 eq.) de 1-
(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanona
en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro (tamices moleculares
4\mathring{A}). Se mantiene la agitación a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Se añaden 0,4 ml de metanol,
se agita durante 10 min y se eliminan los disolventes por
evaporación a presión reducida.
Sobre el crudo resultante se añaden 10 ml de
n-hexano y 10 ml de agua. Se acidifica mediante
adición de 1,6 ml de ácido clorhídrico 6 M. Se separan las dos
fases y la parte orgánica se desecha. Se basifica la fase acuosa
con NaOH 3M hasta pH = 10-11 en presencia de 10 ml
de éter etílico. Se separan las dos fases y se lava la parte acuosa
con 10 ml de éter etílico. Las dos fases etéreas reunidas se secan
sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por
destilación a presión reducida. Se obtienen 1,27 g. de producto
crudo, los cuales después de cristalizar en 5 ml de una mezcla
etanol-agua 1-1 v/v rinden 0,8 g (R=
80%) de
(R)-(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 107,4ºC
Espectro IR: conforme
Espectro
^1H-{13}C-NMR (DMSO):
conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) =
-80
Ejemplo
2
En un matraz reactor de 100 ml de tres bocas,
equipado con refrigerante de reflujo, termómetro de inmersión,
embudo de adición, baño para refrigerar y dispositivo para el paso
de nitrógeno gas se colocan 10 ml de
N,N-dimetilformamida seca (tamices moleculares
4\mathring{A}) y 1,27 g (11,3 mmol, 1,03 eq) de
t-butóxido potásico. Sobre la disolución resultante,
refrigerada con un baño de agua, se adiciona gota a gota una
disolución de 2,83 g (11 mmol) de (R)-(-)-1-(2,4-
dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
en 15 ml de N,N- dimetilformamida seca. Finalizada la adición, se
mantiene la agitación durante 45 minutos y sobre la misma se
adiciona una disolución de 2,93 g (11,2 mmol, 1,02 eq.) de
3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno
en 7 ml de N,N- dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se
mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
evapora el disolvente por destilación a presión reducida y el
residuo se trata con 50 ml de cloruro de metileno. La disolución
resultante se lava dos veces con 30 ml de agua, se seca sobre
sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad por
destilación a presión reducida. Se obtienen 4,62 g de producto
crudo.
El producto crudo obtenido se purifica por
cromatografía en columna sobre Silicagel utilizando como eluyente
un gradiente de cloruro de metileno-metanol. Se
obtienen 2,0 g de una resina que cristaliza al tratarla con 10 ml
de éter etílico. Después de filtrar y secar el sólido formado se
obtienen 1,22 g (R = 25,1%) de
(R)-(-)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 74,5ºC
Espectro IR: conforme
Espectro
^1H-^{13}C-NMR (DMSO):
conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) =
-61.0
Ejemplo
3
En un matraz reactor de 100 ml de tres bocas,
equipado con refrigerante de reflujo, termómetro de inmersión,
embudo de adición, baño para refrigerar y dispositivo para el paso
de nitrógeno gas se colocan 16 ml de
N,N-dimetilformamida seca (tamices moleculares
4\mathring{A}) y 2,04 gr (18,43 mmol, 1,05 eq) de
t-butóxido potásico. Sobre la disolución resultante,
refrigerada con un baño de agua, se adiciona gota a gota una
disolución de 4,44 g (17,2 mmol) de (S)-(+)-1-(2,4-
dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
en 25 ml de N,N- dimetilformamida seca. Finalizada la adición, se
mantiene la agitación durante 45 minutos y sobre la misma se
adiciona una disolución de 4,61 g (17,62 mmol, 1,02 eq.) de
3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno
en 13 ml de N,N- dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se
mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
evapora el disolvente por destilación a presión reducida y el
residuo se trata con 80 ml de cloruro de metileno. La disolución
resultante se lava dos veces con 50 ml de agua, se seca sobre
sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad por
destilación a presión reducida. Se obtienen 7,30 g de producto
crudo. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en
columna sobre Silicagel utilizando como eluyente un gradiente de
cloruro de metileno-metanol. Se obtienen 3,78 g de
una resina que cristaliza al tratarla con 18 ml de éter etílico.
Después de filtrar y secar el sólido formado, se obtienen 2,61 g (R
= 34,5%) de (S)-(+)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 83,4ºC
Espectro IR: conforme
Espectro
^1H-^{13}C-NMR (DMSO):
conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) =
+69
Ejemplo
4
880 mg (2,01 mmol) de
(R)-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-
3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
se disuelven en 5 ml de etanol del 96%. Se adiciona 1 ml de agua y
se calienta a una temperatura comprendida entre 35 y 37ºC. Se
obtiene una disolución sobre la que se adicionan 0,23 ml de ácido
nítrico del 60% (3 mmol, 1,5 eq.). Se adicionan 3 ml de agua y se
enfría primero a temperatura ambiente y después a 10ºC durante 1
hora. Se filtra el sólido formado, se lava dos veces con 4 ml de
agua y se seca al vacío durante 24 horas. Se obtienen 0,9 g (R =
89%) de
(R)-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato. Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 116,87ºC
Espectro IR: conforme
Espectro
^1H-^{13}C-NMR (DMSO):
conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) =
-85,00
Ejemplo
5
2,35 g (5,37 mmol) de
(S)-(+)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-
3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
se disuelven en 17 ml de etanol del 96%. Se calienta a una
temperatura comprendida entre 35 y 40ºC y se adicionan 3 ml de
agua. Se obtiene una disolución sobre la cual se adicionan 0,61 ml
de ácido nítrico del 60% (8,06 mmol, 1,5 eq.). Se adicionan 13 ml de
agua y se enfría primero a temperatura ambiente y después a 10ºC
durante 1 hora. Se filtra el sólido formado, se lava dos veces con
10 ml de agua y se seca al vacío durante 24 horas. Se obtienen 2,65
g. (R = 98,5%) de
(S)-(+)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-
il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 168,91ºC
Espectro IR: conforme
Espectro
^1H-^{13}C-NMR (DMSO):
conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) =
+89,00
Ejemplo
6
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
R-(-)- Sertaconazol mononitrato \+ 1.00 g\cr Mono- y diglicéridos
del ácido palmítico\+\cr y esteárico \+ 6.00 g\cr Alcohol
cetoestearílico con\+\cr 20 moles de óxido de etileno \+ 1.00 g\cr
Ester decílico del ácido oleico \+ 5.00 g\cr Monoetanolamina del
ácido undecilénico \+ 2.00 g\cr Carbomer \+ 1.00 g\cr
Trietanolamina \+ 0.60 g\cr Metilparaben \+ 0.15 g\cr
Propilparaben \+ 0.05 g\cr Agua destilada c.s.h. \+ 100.00
g\cr}
Ejemplo
7
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
R-(-)-Sertaconazol mononitrato \+ 1.00 g\cr
Propilenglicol \+ 10.00 g\cr Carbomer \+ 1.00 g\cr Tween 20 \+
0.10 g\cr Fenoxietanol \+ 0.35 g\cr EDTA disódico \+ 0.15 g\cr
Ácido cítrico \+ 0.25 g\cr Hidróxido sódico 1 N \+ 1.50 g\cr
Trietanolamina \+ 1.55 g\cr Agua destilada c.s.h. \+ 100.00
g\cr}
Ejemplo
8
Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) se
han determinado empleando una modificación del método
M27-A de microdilución recomendado por el Comité
Nacional de Patrones Clínicos de Laboratorio en medio
RPMI-1640 (Sigma) complementado con glucosa a una
concentración del 2% y ajustado a un pH 7,0 con tampón de ácido
morfolin- propanosulfónico (MOPS) 0,165 M. Se han efectuado
diluciones duplicadas en serie de las soluciones madres en el medio
modificado de RPMI-1640. La CMI se define como la
concentración de producto más baja que inhibe el 50% del
crecimiento en comparación con la del crecimiento control.
Las actividades microbiológicas, expresadas como
medias geométricas, del R-(-)Sertaconazol se relacionan en la
Tabla 1 en comparación con el enantiómero S-(+), que es muchísimo
menos activo, y con el Sertaconazol racémico. Al lado del nombre de
cada microorganismo figura el número de cepas empleadas en el
ensayo.
\newpage
TABLA
1
| CMI (\mug/ml) of Sertaconazol nitrato y sus enantiómeros | |||
| Microorganismo | R-(-)enantiómero | Racemato | S-(+)enantiómero |
| Candida spp | 0,125 | 0,256 | 3,217 |
| (42) | |||
| Dermatofitos | 0,04 | 0,08 | 0,17 |
| (17) | |||
| Hongos | |||
| filamentosos | 1,76 | 3,11 | 16 |
| (11) | |||
| Malassezia spp | 0,64 | 1,37 | 10,96 |
| (11) |
Claims (10)
1.
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol,
de fórmula (I):
y las correspondientes sales de adición
farmacéuticamente
aceptables.
2.
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato.
3. Procedimiento de obtención de un compuesto
según la reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª,
caracterizado por hacer reaccionar
R-(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-
il-etanol de fórmula
((R)-(-)-III):
con un
3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno
de fórmula general
(IV):
donde X es halógeno, y tratar opcionalmente el
compuesto resultante
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-
2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
con un ácido formador de
sales.
4. Procedimiento de obtención según la
reivindicación 3ª, caracterizado porque X en la fórmula
general (IV) es cloro o bromo.
5. Procedimiento de obtención según la
reivindicación 1ª o reivindicación 3ª, caracterizado porque
el compuesto es el
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato y el ácido formador de sales es el ácido nítrico.
6. Procedimiento de obtención según cualquiera de
las reivindicaciones 3ª a 5ª, caracterizado porque el
R-(-)-1-
(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
de fórmula ((R)- (-)-III) se obtiene por reducción
enantioselectiva de la 1-
(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanona
con (-)-\beta-
cloro-diisopino-canfenilborano.
7. Composiciones farmacéuticas o agrícolas que
contienen
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-
2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
o sus sales.
8. Composiciones farmacéuticas o agrícolas que
contienen
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-
2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato.
9. El uso del
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-
metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
o sus sales para la preparación de composiciones farmacéuticas
útiles en el tratamiento de las infecciones producidas por hongos
o levaduras en el hombre y en los animales o para la preparación de
composiciones agrícolas útiles para combatir enfermedades del
campo.
10. El uso del
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-
il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato para la preparación de composiciones farmacéuticas
útiles en el tratamiento de las infecciones producidas por hongos o
levaduras en el hombre y en los animales o para la preparación de
composiciones agrícolas útiles para combatir enfermedades del
campo.
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