JP5095070B2 - Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール - Google Patents

Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール Download PDF

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Description

本発明は、Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｒ−（−）−セルタコナゾール）及びその塩、その調製方法、当該化合物を含む組成物、並びに真菌感染の治療及び作物の病気との闘いのための当該組成物の使用に関する。
セルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）（ＷＨＯ、ＩＮＮ）として知られる化合物であるラセミ体１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールは、真菌及び酵母によって引き起こされたヒト及び動物の疾患を治療するのに有用な抗真菌薬である。この化合物の調製及びその一硝酸塩（一硝酸塩）が欧州特許１５１．４７７号に開示されている。
本発明は、式（Ｉ）のＲ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール及び薬剤として許容されるその付加塩に関する。
Figure 0005095070
セルタコナゾールのＲ−（−）−エナンチオマーは、表１に示すように、真菌と酵母の両方に対してラセミ混合物の約２倍の活性を有する（これは標的に対する親和力が２倍であるためである）。この知見は、ラセミ体セルタコナゾールで使用される用量の１／２の用量でＲ−（−）−セルタコナゾールを製剤することを可能とするため、副作用のリスクを低減し、不必要なＳ−（＋）−エナンチオマー画分に起因する非特異的な毒性を抑制する。
Ｒ−（−）−セルタコナゾールの好ましい塩は一硝酸塩である。
本発明はさらに、セルタコナゾールのＲ−（−）−エナンチオマー及び薬剤として許容されるその付加塩の調製方法であって、式（（Ｒ）−（−）−ＩＩＩ）のＲ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノールを、

Figure 0005095070
式（ＩＶ）の３−ハロメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
Figure 0005095070
〔式中、Ｘはハロゲンである〕
と反応させることを含む、上記調製方法に関する。
この化合物は、それ自体が単独知られている方法によって反応混合物から回収することができる。所望ならば、粗生成物をさらに、当技術分野で周知の方法、例えば結晶化及び／又はクロマトグラフィによって精製することができる。
したがって、セルタコナゾールのＳ−（＋）−エナンチオマーの調製は、Ｒ−（−）−１−エナンチオマーの代わりにＳ−（＋）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノールを使用して実施することができる。
上記の方法によりセルタコナゾールのエナンチオマーを調製するための必須条件は、中間体１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノール（ＩＩＩ）の適切なエナンチオマーを調製することである。
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノール（ＩＩＩ）の２つのエナンチオマーは、イギリス特許１．２４４．５３０及びＬａｍｍｅｒｈｏｆｅｒ Ｍ．ａｎｄ Ｌｉｎｄｎｅｒ．Ｗ（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ６：２６１−２６９、１９９４）に記載されている方法に従って、対応するラセミ混合物を、光学的に活性な酸、好ましくはＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ジベンゾイルＬ−酒石酸、ジベンゾイルＤ−酒石酸を用いて分割することによって調製することができる。（Ｒ）−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノールはまた、許容しうる光学純度を有する（Ｒ）−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノール（（Ｒ）−（−）−ＩＩＩ）を与える（−）−β−クロロジイソピノ−カンフェニルボラン［（−）−ＤＩＰクロリド］を使用して１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン（ＩＩ）をエナンチオ選択的な還元を行うことによっても調製される。
式（ＩＩＩ）の中間体の一のエナンチオマーと３−ハロメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＶ）とを反応させて、セルタコナゾールの対応するエナンチオマーを遊離塩基として得る。３−ハロメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンのなかでは、３−クロロメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン及び３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンが好ましい。
この遊離塩基としてのセルタコナゾールのエナンチオマーを、それ自体が単独で知られている方法によって、薬剤として許容される塩に変換することができる。硝酸で処理することによって一硝酸塩を得ることが好ましい。
セルタコナゾールのエナンチオマーを調製する反応ステップを下のスキームに示す。
Figure 0005095070
本発明はさらに、Ｒ−（−）−セルタコナゾール及び／又はその塩を含む薬剤組成物に関し、さらに、真菌及び酵母によって生じるヒト及びペットの感染症の治療、並びにこのような微生物によって生じる作物の病気に対する、Ｒ−（−）−セルタコナゾール及び／又はその塩の使用に関する。
本発明の化合物は、任意選択で薬理学上許容される担体と混合して、ヒト又は動物に、錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤、シロップ剤、液剤、粉剤、顆粒剤、乳剤、経口ゲル剤、経口ペースト剤、頬咽頭液剤、頬咽頭懸濁剤、頬咽頭ゲル剤、頬咽頭ペースト剤などの剤形での経口経路；注射可能経路、膣錠剤、膣カプセル剤、投薬用膣タンポン、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、泡剤、液剤、乳剤、懸濁剤、膣座薬、ローション剤などの剤形での直腸経路、卵巣経路、膣子宮内経路（一日量５０から４００ｍｇ）、及びクリーム剤、ローション剤、ペースト剤、懸濁剤、軟膏剤、乳剤、液剤、泡剤、シャンプー剤、粉剤、ゲル剤などの剤形での局所経路（濃度０．０５から３％）によって投与することができる。
本発明の化合物はさらに、作物の病気に対して使用するときに任意選択で希釈剤又は担体と混合して、散水、噴霧、スプレー、散粉によって、又は粉剤、クリーム剤、ペースト剤などの剤形で、１ヘクタールあたり０．０５〜１０ｋｇの割合で散布することができる。
以下の実施例では、セルタコナゾールのエナンチオマーの調製、それらを含む製剤及びさまざまな微生物に対する生物活性を示す。
Ｒ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノール
添加漏斗、冷却浴、マグネットスターラ及び窒素ガス供給装置を備えた５０ｍｌの口が１つのフラスコの中で、（−）−ＤＩＰクロリド３．１４ｇ（９．８ミリモル、２．５当量）と無水エチルエーテル（分子スクリーン４Å）９ｍｌとを混合する。得られた混合物に、無水テトラヒドロフラン（分子スクリーン４Å）１０ｍｌに１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン１ｇ（３．９２ミリモル、１当量）を溶解した溶液を、室温、窒素雰囲気下で１滴ずつ加える。この混合物を、室温、窒素雰囲気下で２４時間攪拌する。メタノール０．４ｍｌを加え、１０分間攪拌し、減圧蒸発によって溶媒を除去する。
得られた粗生成物に、ｎ−ヘキサン１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加える。６Ｍ塩酸１．６ｍｌを加えることによってこの混合物を酸性化する。２相を分離し、有機層を除去する。エチルエーテル１０ｍｌの存在下で３Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１０〜１１まで水相を中和する。２相を分離し、エチルエーテル１０ｍｌを用いて有機層を洗浄する。２つのエーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧蒸留によって蒸発乾固させる。粗生成物１．２７ｇを得、１：１（ｖ／ｖ）エタノール−水混合物５ｍｌから結晶化させて、（Ｒ）−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノール０．８ｇ（Ｒ＝８０％）を得る。
分析データ：
ＤＳＣ：１０７．４℃にピーク
ＩＲスペクトル：一致
１Ｈ−１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）スペクトル：一致
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）＝−８０
（Ｒ）−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
還流冷却器、浸漬温度計、添加漏斗、冷却浴及び窒素ガス供給装置を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコの中で、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（分子スクリーン４Å）１０ｍｌとカリウムｔ−ブトキシド１．２７ｇ（１１．３ミリモル、１．０３当量）とを混合する。得られた混合物を水浴中で冷却し、この混合物に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに（Ｒ）−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノール２．８３ｇ（１１ミリモル）を溶解した溶液を１滴ずつ加える。添加完了後、混合物を４５分間攪拌し、これを、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン２．９３ｇ（１１．２ミリモル、１．０２当量）を溶解した溶液に加える。反応混合物を室温で４時間攪拌する。減圧蒸留によって溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン５０ｍｌで処理する。得られた溶液を水３０ｍｌで２度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留によって蒸発乾固させて、粗生成物４．６２ｇを得る。
得られた粗生成物を、濃度勾配をつけた塩化メチレン−メタノールを溶離液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製する。エチルエーテル（１０ｍｌ）から結晶化させた樹脂（２．０ｇ）を得る。形成された固体をろ過し、乾燥させて、（Ｒ）−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール１．２２ｇ（Ｒ＝２５．１％）を得る。
分析データ：
ＤＳＣ：７４．５℃にピーク
ＩＲスペクトル：一致
１Ｈ−１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）スペクトル：一致
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）＝−６１．０
Ｓ−（＋）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
還流冷却器、浸漬温度計、添加漏斗、冷却浴及び窒素ガス供給装置を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコの中で、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（分子スクリーン４Å）１６ｍｌとカリウムｔ−ブトキシド２．０４ｇ（１８．４３ミリモル、１．０５当量）とを混合する。得られた混合物を水浴中で冷却し、この混合物に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノール４．４４ｇ（１７．２ミリモル）を溶解した溶液を１滴ずつ加える。添加完了後、混合物を４５分間攪拌し、これを、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ｍｌに３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン４．６１ｇ（１７．６２ミリモル、１．０２当量）を溶解した溶液に加える。反応混合物を室温で４時間攪拌する。減圧蒸留によって溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン８０ｍｌで処理する。得られた溶液を水５０ｍｌで２度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留によって蒸発乾固させて、粗生成物７．３０ｇを得る。
得られた粗生成物を、濃度勾配をつけた塩化メチレン−メタノールを溶離液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製する。エチルエーテル（１８ｍｌ）から結晶化させた樹脂（３．７８ｇ）を得る。形成された固体をろ過し、乾燥させて、（Ｓ）−（＋）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール２．６１ｇ（Ｒ＝３４．５％）を得る。
分析データ：
ＤＳＣ：８３．４℃にピーク
ＩＲスペクトル：一致
１Ｈ−１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）スペクトル：一致
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）＝＋６９
（Ｒ）−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（（Ｒ）−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩）
（Ｒ）−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール８８０ｍｇ（２．０１ミリモル）を９６％エタノール５ｍｌに溶解する。水１ｍｌを加え、３５℃から３７℃に加熱する。得られた溶液に、６０％硝酸０．２３ｍｌ（３ミリモル、１．５当量）を加える。次いで、水３ｍｌを加え、はじめ室温まで冷却し、その後１０℃にして１時間置く。形成された固体をろ過し、水４ｍｌで２度洗浄し、２４時間真空乾燥して、（Ｒ）−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩０．９ｇ（Ｒ＝８９％）を得る。
分析データ：
ＤＳＣ：１１６．８７℃にピーク
ＩＲスペクトル：一致
１Ｈ−１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）スペクトル：一致
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）＝−８５．００
Ｓ−（＋）−セルタコナゾール一硝酸塩（（Ｓ）−（＋）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩）
（Ｓ）−（＋）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール２．３５ｍｇ（５．３７ミリモル）を９６％エタノール１７ｍｌに溶解する。水３ｍｌを加え、３５℃から４０℃に加熱する。得られた溶液に、６０％硝酸０．６１ｍｌ（８．０６ミリモル、１．５当量）を加える。次いで、水１３ｍｌを加え、はじめ室温まで冷却し、その後１０℃にして１時間置く。形成された固体をろ過し、水１０ｍｌで２度洗浄し、２４時間真空乾燥して、（Ｓ）−（＋）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩２．６５ｇ（Ｒ＝９８．５％）を得る。
分析データ：
ＤＳＣ：１６８．９１℃にピーク
ＩＲスペクトル：一致
１Ｈ−１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）スペクトル：一致
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）＝＋８９．００
１％クリーム製剤

Figure 0005095070
１％ゲル製剤
Figure 0005095070
生物学的データ
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓが推奨している微量希釈法Ｍ２７−Ａの変法を使用し、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社）に濃度２％になるようにグルコースを加え、０．１６５Ｍモルフォリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液でｐＨ７．０に調整した培地の中で最小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。改良ＲＰＭＩ-１６４０培地で保存溶液からの連続２倍希釈を実施した。ＭＩＣは、増殖対照に比べて増殖が５０％抑制される最低薬物濃度と定義した。幾何平均で表したＲ−（−）−セルタコナゾールの微生物学的活性を、Ｓ−（＋）−エナンチオマー及びラセミ体セルタコナゾールと対比させて表１に示す。Ｓ−（＋）−エナンチオマーの活性ははるかに低い。微生物名の後のかっこ内に示されているのは実験に使用した株数である。
Figure 0005095070

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）のＲ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール及び薬剤として許容されるその塩。
    Figure 0005095070
  2. Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩。
  3. 請求項１又は請求項２に記載の化合物の調製方法であって、式（（Ｒ）−（−）−ＩＩＩ）のＲ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノールを、
    Figure 0005095070
    式（ＩＶ）の３−ハロメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
    Figure 0005095070
    〔式中、Ｘはハロゲンである〕
    と反応させることを含み、さらに任意選択で、得られたＲ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、塩を形成する酸で処理することを含む方法。
  4. Ｘが塩素又は臭素である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記化合物が、Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩であり、塩を形成する前記酸が硝酸である、請求項３又は請求項４に記載の方法。
  6. 式（（Ｒ）−（−）−ＩＩＩ）のＲ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノールが、（−）−β−クロロジイソピノ−カンフェニルボランを用いた１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノンのエナンチオ選択的還元によって調製される、請求項３から５までのいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール又はその塩を薬効成分として又は農用有効成分として含む薬剤用又は農用の組成物。
  8. Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩を薬効成分として又は農用有効成分として含む薬剤用又は農用の組成物。
  9. Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール又はその塩の、ヒト及び動物の真菌感染を治療するための薬剤組成物、又は作物の病気と闘うための農用組成物を調製するための使用。
  10. Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール一硝酸塩の、ヒト及び動物の真菌感染を治療するための薬剤組成物、又は作物の病気と闘うための農用組成物を調製するための使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2249991B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
ES2249992B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.
EP1698336A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 Ferrer Internacional, S.A. Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent
EP2376483B1 (en) * 2008-12-09 2013-03-20 Ferrer Internacional, S.A. Polymorph ii of an antifungal compound
EP2436374A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-04 Ferrer Internacional, S.A. Ovule for vaginal administration of arasertaconazole
EP2551351A1 (en) 2011-07-29 2013-01-30 Interquim, S.A. Process for production of optically active (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-2-imidazole-1-yl-ethanol
CN102440947B (zh) * 2011-11-15 2012-12-26 海南海神同洲制药有限公司 硝酸舍他康唑乳膏剂
KR101717968B1 (ko) 2016-07-18 2017-03-20 씨앤아이 주식회사 스마트폰 결합 모듈
CN113480517B (zh) * 2021-07-30 2022-09-09 海南海神同洲制药有限公司 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法
CN113735843B (zh) * 2021-09-07 2023-05-26 海南海神同洲制药有限公司 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US5087620A (en) * 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
WO1996020939A1 (es) * 1995-01-04 1996-07-11 Ferrer Internacional, S.A. POLYMORFOS B Y C DE MONONITRATO DE 1-[2,4-DICLORO-β-[(7-CLOROBENZO[b]TIEN-3-IL)METOXI]FENETIL]IMIDAZOL

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