NO327937B1 - R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer - Google Patents

R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO327937B1
NO327937B1 NO20043377A NO20043377A NO327937B1 NO 327937 B1 NO327937 B1 NO 327937B1 NO 20043377 A NO20043377 A NO 20043377A NO 20043377 A NO20043377 A NO 20043377A NO 327937 B1 NO327937 B1 NO 327937B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dichlorophenyl
chlorobenzo
thiophen
methoxy
ethyl
Prior art date
Application number
NO20043377A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043377L (no
Inventor
Rafael Foguet
Jorge Ramentol
Antonio Guglietta
Celia Palacin
Luis Anglada
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
Publication of NO20043377L publication Critical patent/NO20043377L/no
Publication of NO327937B1 publication Critical patent/NO327937B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol (R-(-)-sertakonazol) og dettes salter, en fremgangsmåte for fremstilling derav, preparater som omfatter forbindelsen samt anvendelse av denne for behandling av soppinfeksjoner og bekjempelse av avlingssykdommer.
RacemiskR-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol, en forbindelse som er kjent som sertakonazol (WHO, INN), er et nyttig fungicid for behandling av sykdommer som forårsakes av sopp og gjær hos mennesker og dyr. Dets fremstillingog fremstillingen av dets mononitrat er beskrevet i EP 151.477.
Foreliggende oppfinnelse angår R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol med formel (I):
så vel som dets farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
R-(-)-enantiomeren av sertakonazol har en aktivitet som er rundt 2 ganger høyere enn den til den racemiske blanding, både mot sopp og gjær (fordi affiniteten til målet er 2 ganger høyere) som vist i tabell 1. Dette funn har muliggjort formulering av R-(-)-sertakonazol i doser som er halvparten av de som benyttes for racemisk sertakonazol, noe som derved gir en redusert risiko for bivirkninger og undertrykkelse av ikke-spesifikk toksisitet på grunn av den uønskede andel av S-(+)-enantiomeren.
Monomtratet er det foretrukne salt av R-(-)-sertakonazol.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av R-(-)-enantiomeren av sertakonazol og dettes farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som omfatter å omsette R-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol med formel
((R)-(-)-III):
med 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofen med formel (IV):
der X er halogen.
Denne forbindelse kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte. Hvis ønskelig kan det urene produkt renses ytterligere ved velkjente metoder som krystallisenng og/eller kromatografi.
Fremstillingen av S-(+)-enantiomeren av sertakonazol kan gjennomføres tilsvarende ved bruk av S-(+)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i stedet for R-(-)-enantiomeren.
Et avgjørende trekk for fremstilling av enantiomerene av sertakonazol ifølge prosessen ovenfor er å fremstille de egnede enantiomerer av mellomproduktet l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol (III).
De to enantiomerene av l-(2,4-dikorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol (III) kan fremstilles ved oppløsning av den tilsvarende racemiske blanding med en optisk aktiv syre, fortrinnsvis L-vinsyre, D-vinsyre, dibenzo-L-vinsyre, dibenzoyl-D-vinsyre eller lignende, i henhold til de metoder som er beskrevet i GB 1 244 530 og av M. Låmmerhofer og W. Lindner i "Chirality" 6:261-269, (1994). (R)-(-)-l-(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol er også fremstilt ved enantioselektiv reduksjon av l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanon (II) ved bruk av (-)-P-klordiisopinokamfenylboran, [(-)-DIP klorid] som fører til (R)-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol ((R-(-)-III) med akseptabel optisk renhet.
Omsetningen av en av enantiomeren av mellomproduktet med formel (III) med 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofen (IV) gjennomføres for å gi den tilsvarende enantiomer av sertakonazol som fri base. Blant 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofenene er 3-klormetyl-7-klorbenzo[b]tiofen og 3-bommetyl-7-klor-benzo[b]tiofen foretrukket.
Enantiomerene av sertakonazol som fri base kan konverteres til de farmasøytisk akseptable salter på i og for seg kjent måte. Fortrinnsvis oppnås mononitratene ved behandling med salpetersyre.
Reaksjonstrinnene for fremstilling av enantiomerene av sertakonazol er vist i det følgende reaksjonsskjema:
Foreliggende oppfinnelse angår videre farmasøytiske preparater omfattende R-(-)-sertakonazol og/eller et salt derav og bruken av R-(-)-sertakonazol og/eller et salt derav for behandling av infeksjoner forårsaket av sopp og gjær både hos mennesker og kjæledyr så vel som mot avlingssykdommer forårsaket av slike mikroorganismer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, eventuelt blandet med farmakologisk akseptable bærere, kan administreres til mennesker og dyr oralt i form av tabletter, kapsler, belagte tabletter, siruper, oppløsninger, pulvere, ganuler, emulsjoner, oral gel, oralpastaer, munnoppløsninger, munnsuspensjoner, munngeler, munnpastaer og så videre, videre ved injisering, rektalt eller via vaginal-intrauterin vei i form av ovulum, vaginaltabletter, vaginalkapsler, vaginaltamponger tilsatt medikament, salver, kremer, geler, skum, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, pessarer, lotioner og så videre, i daglige doser fra 50 til 400 mg; og topisk i form av kremer, lotioner, pastaer, suspensjoner, salver, emulsjoner, oppløsninger, skum, sjampoer, pulvere, geler og så videre i konsentrasjoner fra 0,05 til 3 %.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i blanding med en fortynner eller en bærer ved anvendelse mot avlingssykdommer,'påføres ved hjelp av vanning, forstøvning, spraying, støving eller i form av pulver, krem, pasta og så videre, i en mengde av 0,05 til 10 kg per hektar jord.
De følgende eksempler skal illustrere fremstillingen av enantiomerene av sertakonazol, farmasøytiske formuleringer inneholdende disse samt deres biologiske aktivitet på forskjellige mikroorganismer.
Eksempel 1: R-(-)-1 -(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-1 -yl-etanol
I en 50 ml en-hals kolbe utstyrt med tilsetningstrakt, kjøleball, magnetisk røreverk og nitrogengassinnløp, blandes 3,14 g (9,8 mmol, 2,5 eq.) (-)-DIP klorid og 9 ml vannfri etyleter (molekylsikter 4Å). Til den resulterende blanding tilsettes så dråpevis en oppløsning av 1 g (3,92 mmol, 1 eq.) l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanon i 10 ml vannfri tetrahydrofuran (molekylsikter 4Å) ved romtemperatur og under nitrogen. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur under nitrogen. 0,4 ml metanol tilsettes, det hele omrøres i 10 minutter og oppløsningsmidlene fjernes ved fordamping under redusert trykk.
Til det resulterende, urene produkt settes 10 ml n-heksan og 10 ml vann. Blandingen surgjøres ved tilsetning av 1,6 ml 6 M saltsyre. De to faser separeres og det organiske sjikt fjernes. Den vandige fase nøytraliseres med 3M NaOH til en pH-verdi på 10-11 i nærvær av 10 ml etyleter. De to faser separeres og det organiske sjikt vaskes med 10 ml etyleter. De to etersjikt tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnås 1,27 g urent produkt og dette krystalliseres fra 5 ml etanohvann i volumforholdet 1:1 og man oppnår 0,8 g (R= 80 %)
(R)-(-)-1-(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-1-yl-etanol.
Analysedata:
DSC: topp ved 107,4 °C
IR spektrum: stemmer
'H-^C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D20 (c=l %, MeOH) = -80
Eksempel 2: (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl] -1 H-imidazol
I en 100 ml tre-hals kolbe med tilbakeløpskjøler, nedsenkingstermometer, tilsetningstrakt, kjølebad og nitrogengassinnløp blandes 10 ml tørr N,N-dimetylformamid (molekylsikter 4Å) og 1,27 g (11,3 mmol, 1,03 eq.) kalium t-butoksid. Til den resulterende blanding, avkjølt i et vannbad, settes det dråpevis en oppløsning av 2,83 g (11 mmol) (R)-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i 15 ml tørrN,N-dimetylformarnid. Etter at tilsetningen er ferdig omrøres blandingen i 45 minutter og settes til en oppløsning av 2,93 g (11,2 mmol, 1,02 eq.) 3-brommetyl-7-klorbenzo[b]tiofen i 7 ml tørr N,N-dimetyl-formaamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes ved destillasjon under redusert trykk og resten behandles med 50 ml metylenklorid. Den resulterende oppløsning vaskes to ganger med 30 ml vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved destillasjon under redusert trykk for å gi 4,62 g av det urene produkt. Dette renses ved silikagelkolonnekromatografi ved bruk av en gradient av metylenklorid:metanol som elueringsmiddel. Det oppnås 2,0 g av en harpiks som krystalliseres fra 10 ml etyleter. Det dannede faststoff filtreres og tørkes og man oppnår 1,22 g (R = 25,1 %) (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1 H-imidazol.
Analysedata:
DSC: topp ved 74,5 °C
IR spektrum: stemmer
'H-<13>C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D<20> (C = 1 %, MeOH) = -61,0
Eksempel 3; (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-l H-imidazol
I en 100 ml tre-hals kolbe med tilbakeløpskjøler, nedsenkingstermometer, tilsetningstrakt, kjølebad og nitrogeninnløp blandes 16 ml tørr N,N-dimetylformamid (molekylsikter 4Å) og 2,04 g (18,43 mmol, 1,05 eq.) kalium t-butoksid. Til den resulterende blanding, avkjølt i et vannbad, settes dråpevis en oppløsning av 4,44 g (17,2 mmol) (S)-(+)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i 25 ml tørr N,N-dimetylformamid. Etter at tilsetningen er ferdig omrøres blandingen i 45 minutter og settes så til en oppløsning av 4,61 g (17,62 mmol, 1,02 eq.) 3-brommetyl-7-klorbenzo[b]tiofen i 13 ml tørr N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes ved destillasjon under redusert trykk og resten behandles med 80 ml metylenklorid. Den resulterende oppløsning vaskes to ganger med 50 ml vann, tørkes over vannfri natnumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved destillasjon under redusert trykk og man oppnår 7,30 g urent produkt. Det oppnådde urene produkt renses ved silikagelkolonnekromatografi ved å bruke en gradient metylenklorid metanol som elueringsmiddel. Det oppnås 3,78 g av en harpiks som krystalliseres fra 18 ml etyleter. Det dannede faststoff filtreres og tørkes og man oppnår 2,61 g (R = 34,5 %) (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol.
Analysedata:
DSC: topp ved 83,4 °C
IR spektrum: stemmer
'H-<13>c-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[cx]d 20 (c = 1 %, MeOH) = +69
Eksempel 4; (R)-(-)-sertakonazolmononitrat ((R)-(-)-1 -[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-irnidazolrnononitrat)
880 mg (2,01 mmol) (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol oppløses i 5 ml 96 % etanol. 1 ml vann tilsettes og det hele oppvarmes til en temperatur mellom 35 og 37 °C. Til den oppnådde oppløsning settes 0,23 ml 60 % salpetersyre (3 mmol, 1,5 eq.). Deretter tilsettes 3 ml vann og det avkjøles, først til romtemperatur og så til 10 °C i 1 time. Det dannede faststoff filtreres, vaskes to ganger med 4 ml vann og tørkes under vakuum i 24 timer og man oppnår 0,9 g (R= 89 %) (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl] -1 H-imidazolmononitrat.
DSC: topp ved 116,87 °C
IR spektrum: stemmer
'H-<13>C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D<20> (c = 1 %, MeOH) = -85,00
Eksempel 5: (S)-(+)-sertakonazolmononitrat ((S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat)
2,35 mg (5,37 mmol) (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b] tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol oppløses i 17 ml 96 % etanol. 3 ml vann tilsettes og det hele oppvarmes til en temperatur mellom 35 og 40 °C. Til den oppnådde oppløsning
settes 0,61 ml 60 % salpetersyre (8,06 mmol, 1,5 eq.). Deretter tilsettes 13 ml vann og det hele avkjøles først til romtemperatur og så til 10 °C i 1 time. Det dannede faststoff filtreres, vaskes to ganer med 10 ml vann og tørkes under vakuum ved 24 timer og man oppnår 2,65 g (R = 98,5 %) (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)etyl]-lH-imidazolmononitrat.
Analysedata:
DSC: topp ved 168,91 °C
IR spektrum: stemmer
<!>H-<13>C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D<20> (c = 1 %, MeOH) = +89,00
Eksempel 6; 1 % kremformulering Eksempel 7: 1 % gelformulering
Eksempel 8: Biologiske data
Minimale inhibitoriske konsentrasjoner, (MICer), ble bestemt ved å benytte en modifikasjon av mikrofortynningsmetoden M27-A, anbefalt av "National Committee for Clinical Laboratory Standards" i RPMI-1640 medium (Sigma) supplementert med glukose til en konsentrasjon på 2 % og justert til pH 7,0 med 0,165 M morfolinpropansulfonsyre (MOPS) buffer. To ganger seriefortynninger ble foretatt i modifisert RPMI-1640 medium fra forrådsoppløsninger. MICer ble definert som den laveste medikamentkonsentrasjon som resulterte i 50 % inhibering av veksten sammenlignet med den til vekstkontrollen. De mikrobiologiske aktiviteter, uttrykt som geometrisk gjennomsnitt, av R-(-)sertakonazol sammenlignet med S-(+)-enantiomeren, som er meget mindre aktiv, og med racemisk sertakonazol, er vist i tabell 1. Antallet stammer som ble benyttet i forsøkene er gitt i parentes i forbindelse med navnet på hver mikroorganisme.
Nve eksempler inntatt i saken ved videreføring i nasjonal fase
Eksempel 1' ; R-(-)-1 -(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-1 -yl-etanol
En oppløsning av 5 g l-(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i en blanding av 25 ml aceton og 20 ml metanol ble langsomt satt til 3,21 g D-vinsyre, oppløst i en blanding av 25 ml aceton og 10 ml metanol, ved romtemperatur. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Det oppnådde faststoff ble filtrert og omkrystallisert fra metanol. Det ble isolert et utbytte på 1,85 g tilsvarende 37 % med en enantiomerrenhet > 98 % for R-isomeren.
Eksempel 4' : (R)-(-)-sertakonazolmononitrat ((R-(-)-l-[2-(7-klor-benzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklor-fenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat)
Til en 500 ml kolbe, utstyrt med mekanisk røreverk, ble det satt 15,72 g R-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol, 45 ml to luen, 1,05 g
tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 24,5 g 18 N vandig NaOH. Blandingen ble oppvarmet til 35-40 °C og temperaturen holdt i ytterligere 15 minutter. Deretter ble det tilsatt en oppløsning av 3-brommetyl-7-klor-benzo[b]tiofen i 376 ml toluen i løpet av 30 minutter. Temperaturen ble holdt mellom 37 og 40 °C i 2,5 timer og så ble vann tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med vann. Etter konsentrering under redusert trykk ble
det urene produkt oppløst i 150 ml absolutt etanol. En blanding av 9,1 g 60 % HNO3 og 130 ml vann ble langsomt tilsatt og etter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C. Det oppnådde faststoff ble filtrert, omkrystallisert fra aceton:etanol og tørket. Det isolerte utbytte var 24,5 g tilsvarende 80 %.

Claims (10)

1. R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-^ karakterisert ved formel (I): og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den omfatter omsetning av R-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol med formelen ((R)-(-)-III): med 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofen med formel (IV): der X er halogen, og eventuelt behandling av det resulterende R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol med en saltdannende syre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at X er klor eller brom.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at forbindelsen er R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat og den saltdannende syre er salpetersyre.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, karakterisert ved atR-(-)-l-[2,4-diklofenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol med formel ((R)-(-)-(III) fremstilles ved enantioselektiv reduksjon av l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanonmed (-)-P-klordiisopino-camfenylboran.
7. Farmasøytisk preparat eller landbrukspreparat, karakterisert ved at det omfatter R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol eller et salt derav.
8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det omfatter R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat.
9. Anvendelsen av R-(-)-1 -[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol eller et salt derav for fremstilling av enten et farmasøytisk preparat for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr eller et landbrukspreparat for bekjempelse av avlingssykdommer.
10. Anvendelse av R-(-)-1 -[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-dikorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat for fremstilling av enten et farmasøytisk preparat for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr eller et landbrukspreparat for bekjempelse av avlingssykdommer.
NO20043377A 2002-02-11 2004-08-13 R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer NO327937B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200200328A ES2203316B1 (es) 2002-02-11 2002-02-11 R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.
PCT/EP2003/001089 WO2003068770A1 (en) 2002-02-11 2003-02-04 R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043377L NO20043377L (no) 2004-08-13
NO327937B1 true NO327937B1 (no) 2009-10-26

Family

ID=27675919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043377A NO327937B1 (no) 2002-02-11 2004-08-13 R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7323433B2 (no)
EP (1) EP1474422B1 (no)
JP (1) JP5095070B2 (no)
KR (1) KR100701457B1 (no)
CN (1) CN1315824C (no)
AT (1) ATE382618T1 (no)
AU (1) AU2003205733B8 (no)
BR (1) BR0307754A (no)
CA (1) CA2474627C (no)
CO (1) CO5601026A2 (no)
DE (1) DE60318395T2 (no)
DK (1) DK1474422T3 (no)
ES (1) ES2203316B1 (no)
HK (1) HK1070883A1 (no)
IL (1) IL163452A (no)
MX (1) MXPA04007581A (no)
NO (1) NO327937B1 (no)
NZ (1) NZ534464A (no)
PL (1) PL211168B1 (no)
PT (1) PT1474422E (no)
RU (1) RU2276152C1 (no)
TN (1) TNSN04140A1 (no)
UA (1) UA78010C2 (no)
WO (1) WO2003068770A1 (no)
ZA (1) ZA200405941B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2249991B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
ES2249992B1 (es) 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.
EP1698336A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 Ferrer Internacional, S.A. Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent
AU2009326091A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Ferrer Internacional, S.A. Polymorph II of an antifungal compound
EP2436374A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-04 Ferrer Internacional, S.A. Ovule for vaginal administration of arasertaconazole
EP2551351A1 (en) 2011-07-29 2013-01-30 Interquim, S.A. Process for production of optically active (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-2-imidazole-1-yl-ethanol
CN102440947B (zh) * 2011-11-15 2012-12-26 海南海神同洲制药有限公司 硝酸舍他康唑乳膏剂
KR101717968B1 (ko) 2016-07-18 2017-03-20 씨앤아이 주식회사 스마트폰 결합 모듈
CN113480517B (zh) * 2021-07-30 2022-09-09 海南海神同洲制药有限公司 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法
CN113735843B (zh) * 2021-09-07 2023-05-26 海南海神同洲制药有限公司 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
US5087620A (en) * 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
DE69503364T2 (de) * 1995-01-04 1999-04-15 Ferrer Int Verfahren zur herstellung von polymorphe b und c von 1-(2,4-dichloro-beta-((7-chloro-benzo(b)thien-3-yl)methoxy)phenethyl) imidazol-mononitrat

Also Published As

Publication number Publication date
BR0307754A (pt) 2004-12-07
MXPA04007581A (es) 2004-11-10
ES2203316B1 (es) 2005-03-01
DE60318395T2 (de) 2009-01-02
RU2004127573A (ru) 2006-02-10
US7323433B2 (en) 2008-01-29
RU2276152C1 (ru) 2006-05-10
CN1630654A (zh) 2005-06-22
JP2005524639A (ja) 2005-08-18
TNSN04140A1 (en) 2007-03-12
ZA200405941B (en) 2006-07-26
KR20040079996A (ko) 2004-09-16
PT1474422E (pt) 2008-02-28
CO5601026A2 (es) 2006-01-31
AU2003205733A1 (en) 2003-09-04
WO2003068770A1 (en) 2003-08-21
US20050065201A1 (en) 2005-03-24
PL211168B1 (pl) 2012-04-30
UA78010C2 (uk) 2007-02-15
CA2474627A1 (en) 2003-08-21
IL163452A (en) 2011-11-30
ATE382618T1 (de) 2008-01-15
NZ534464A (en) 2006-02-24
EP1474422B1 (en) 2008-01-02
AU2003205733B2 (en) 2008-08-14
ES2203316A1 (es) 2004-04-01
AU2003205733B8 (en) 2008-09-04
PL370251A1 (en) 2005-05-16
DE60318395D1 (de) 2008-02-14
KR100701457B1 (ko) 2007-03-29
HK1070883A1 (en) 2005-06-30
JP5095070B2 (ja) 2012-12-12
CN1315824C (zh) 2007-05-16
EP1474422A1 (en) 2004-11-10
DK1474422T3 (da) 2008-05-13
CA2474627C (en) 2009-09-22
NO20043377L (no) 2004-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH664152A5 (fr) Derives de tetrahydrocarbazolones.
US5780642A (en) Imidazole derivatives as therapeutic agents
NO320313B1 (no) Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem
CN106543147A (zh) 一种取代咔唑—咪唑盐或苯并咪唑盐类化合物及其制备方法
NO327937B1 (no) R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer
CA2423259A1 (fr) Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0241232B1 (en) Isoxazolylethanol derivatives
US5387599A (en) Triazoles, their production and use
US4925855A (en) Imidazole derivatives and antimycotics containing them
Botta et al. Stereospecific synthesis of 1-alkylimidazole derivatives via Mitsunobu reactions
US4812465A (en) Triazole derivatives for use as antimycotic agents
JPS61271280A (ja) 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
RU2127277C1 (ru) Производные пропан-2-ола
US6031109A (en) Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
GB2175899A (en) Azole derivatives
JPH04211070A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
US20200062746A1 (en) Process for the preparation of (3s,4s)-tetrahydrofuran-3-yl 4-isopropyl-6,7-dihydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridine-5(4h)-carboxylate
TW200531974A (en) R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2, 4-dichlorophenyl)-ethyl-1h-imidazole
FR2734818A1 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant
JPS61109773A (ja) 光学的に活性なアゾリルカルビノール誘導体の製造方法
JPS6144878A (ja) アゾ−ル化合物、その製法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees