NO327937B1 - R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer - Google Patents
R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO327937B1 NO327937B1 NO20043377A NO20043377A NO327937B1 NO 327937 B1 NO327937 B1 NO 327937B1 NO 20043377 A NO20043377 A NO 20043377A NO 20043377 A NO20043377 A NO 20043377A NO 327937 B1 NO327937 B1 NO 327937B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- chlorobenzo
- thiophen
- methoxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- JLGKQTAYUIMGRK-IBGZPJMESA-N arasertaconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-IBGZPJMESA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UKVLTPAGJIYSGN-NSHDSACASA-N (1r)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C([C@H](O)C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HAAITRDZHUANGT-FYZYNONXSA-N arasertaconazole nitrate Chemical group O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-FYZYNONXSA-N 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLGKQTAYUIMGRK-LJQANCHMSA-N (S)-sertaconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SC=C2CBr OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HAAITRDZHUANGT-FSRHSHDFSA-N (S)-sertaconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 2
- UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)CN1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UKVLTPAGJIYSGN-LLVKDONJSA-N (1s)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C([C@@H](O)C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- WYLPACACKSNLES-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(chloromethyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CSC2=C1Cl WYLPACACKSNLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- -1 pessaries Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol (R-(-)-sertakonazol) og dettes salter, en fremgangsmåte for fremstilling derav, preparater som omfatter forbindelsen samt anvendelse av denne for behandling av soppinfeksjoner og bekjempelse av avlingssykdommer.
RacemiskR-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol, en forbindelse som er kjent som sertakonazol (WHO, INN), er et nyttig fungicid for behandling av sykdommer som forårsakes av sopp og gjær hos mennesker og dyr. Dets fremstillingog fremstillingen av dets mononitrat er beskrevet i EP 151.477.
Foreliggende oppfinnelse angår R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol med formel (I):
så vel som dets farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
R-(-)-enantiomeren av sertakonazol har en aktivitet som er rundt 2 ganger høyere enn den til den racemiske blanding, både mot sopp og gjær (fordi affiniteten til målet er 2 ganger høyere) som vist i tabell 1. Dette funn har muliggjort formulering av R-(-)-sertakonazol i doser som er halvparten av de som benyttes for racemisk sertakonazol, noe som derved gir en redusert risiko for bivirkninger og undertrykkelse av ikke-spesifikk toksisitet på grunn av den uønskede andel av S-(+)-enantiomeren.
Monomtratet er det foretrukne salt av R-(-)-sertakonazol.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av R-(-)-enantiomeren av sertakonazol og dettes farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som omfatter å omsette R-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol med formel
((R)-(-)-III):
med 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofen med formel (IV):
der X er halogen.
Denne forbindelse kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte. Hvis ønskelig kan det urene produkt renses ytterligere ved velkjente metoder som krystallisenng og/eller kromatografi.
Fremstillingen av S-(+)-enantiomeren av sertakonazol kan gjennomføres tilsvarende ved bruk av S-(+)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i stedet for R-(-)-enantiomeren.
Et avgjørende trekk for fremstilling av enantiomerene av sertakonazol ifølge prosessen ovenfor er å fremstille de egnede enantiomerer av mellomproduktet l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol (III).
De to enantiomerene av l-(2,4-dikorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol (III) kan fremstilles ved oppløsning av den tilsvarende racemiske blanding med en optisk aktiv syre, fortrinnsvis L-vinsyre, D-vinsyre, dibenzo-L-vinsyre, dibenzoyl-D-vinsyre eller lignende, i henhold til de metoder som er beskrevet i GB 1 244 530 og av M. Låmmerhofer og W. Lindner i "Chirality" 6:261-269, (1994). (R)-(-)-l-(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol er også fremstilt ved enantioselektiv reduksjon av l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanon (II) ved bruk av (-)-P-klordiisopinokamfenylboran, [(-)-DIP klorid] som fører til (R)-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol ((R-(-)-III) med akseptabel optisk renhet.
Omsetningen av en av enantiomeren av mellomproduktet med formel (III) med 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofen (IV) gjennomføres for å gi den tilsvarende enantiomer av sertakonazol som fri base. Blant 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofenene er 3-klormetyl-7-klorbenzo[b]tiofen og 3-bommetyl-7-klor-benzo[b]tiofen foretrukket.
Enantiomerene av sertakonazol som fri base kan konverteres til de farmasøytisk akseptable salter på i og for seg kjent måte. Fortrinnsvis oppnås mononitratene ved behandling med salpetersyre.
Reaksjonstrinnene for fremstilling av enantiomerene av sertakonazol er vist i det følgende reaksjonsskjema:
Foreliggende oppfinnelse angår videre farmasøytiske preparater omfattende R-(-)-sertakonazol og/eller et salt derav og bruken av R-(-)-sertakonazol og/eller et salt derav for behandling av infeksjoner forårsaket av sopp og gjær både hos mennesker og kjæledyr så vel som mot avlingssykdommer forårsaket av slike mikroorganismer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, eventuelt blandet med farmakologisk akseptable bærere, kan administreres til mennesker og dyr oralt i form av tabletter, kapsler, belagte tabletter, siruper, oppløsninger, pulvere, ganuler, emulsjoner, oral gel, oralpastaer, munnoppløsninger, munnsuspensjoner, munngeler, munnpastaer og så videre, videre ved injisering, rektalt eller via vaginal-intrauterin vei i form av ovulum, vaginaltabletter, vaginalkapsler, vaginaltamponger tilsatt medikament, salver, kremer, geler, skum, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, pessarer, lotioner og så videre, i daglige doser fra 50 til 400 mg; og topisk i form av kremer, lotioner, pastaer, suspensjoner, salver, emulsjoner, oppløsninger, skum, sjampoer, pulvere, geler og så videre i konsentrasjoner fra 0,05 til 3 %.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i blanding med en fortynner eller en bærer ved anvendelse mot avlingssykdommer,'påføres ved hjelp av vanning, forstøvning, spraying, støving eller i form av pulver, krem, pasta og så videre, i en mengde av 0,05 til 10 kg per hektar jord.
De følgende eksempler skal illustrere fremstillingen av enantiomerene av sertakonazol, farmasøytiske formuleringer inneholdende disse samt deres biologiske aktivitet på forskjellige mikroorganismer.
Eksempel 1: R-(-)-1 -(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-1 -yl-etanol
I en 50 ml en-hals kolbe utstyrt med tilsetningstrakt, kjøleball, magnetisk røreverk og nitrogengassinnløp, blandes 3,14 g (9,8 mmol, 2,5 eq.) (-)-DIP klorid og 9 ml vannfri etyleter (molekylsikter 4Å). Til den resulterende blanding tilsettes så dråpevis en oppløsning av 1 g (3,92 mmol, 1 eq.) l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanon i 10 ml vannfri tetrahydrofuran (molekylsikter 4Å) ved romtemperatur og under nitrogen. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur under nitrogen. 0,4 ml metanol tilsettes, det hele omrøres i 10 minutter og oppløsningsmidlene fjernes ved fordamping under redusert trykk.
Til det resulterende, urene produkt settes 10 ml n-heksan og 10 ml vann. Blandingen surgjøres ved tilsetning av 1,6 ml 6 M saltsyre. De to faser separeres og det organiske sjikt fjernes. Den vandige fase nøytraliseres med 3M NaOH til en pH-verdi på 10-11 i nærvær av 10 ml etyleter. De to faser separeres og det organiske sjikt vaskes med 10 ml etyleter. De to etersjikt tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnås 1,27 g urent produkt og dette krystalliseres fra 5 ml etanohvann i volumforholdet 1:1 og man oppnår 0,8 g (R= 80 %)
(R)-(-)-1-(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-1-yl-etanol.
Analysedata:
DSC: topp ved 107,4 °C
IR spektrum: stemmer
'H-^C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D20 (c=l %, MeOH) = -80
Eksempel 2: (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl] -1 H-imidazol
I en 100 ml tre-hals kolbe med tilbakeløpskjøler, nedsenkingstermometer, tilsetningstrakt, kjølebad og nitrogengassinnløp blandes 10 ml tørr N,N-dimetylformamid (molekylsikter 4Å) og 1,27 g (11,3 mmol, 1,03 eq.) kalium t-butoksid. Til den resulterende blanding, avkjølt i et vannbad, settes det dråpevis en oppløsning av 2,83 g (11 mmol) (R)-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i 15 ml tørrN,N-dimetylformarnid. Etter at tilsetningen er ferdig omrøres blandingen i 45 minutter og settes til en oppløsning av 2,93 g (11,2 mmol, 1,02 eq.) 3-brommetyl-7-klorbenzo[b]tiofen i 7 ml tørr N,N-dimetyl-formaamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes ved destillasjon under redusert trykk og resten behandles med 50 ml metylenklorid. Den resulterende oppløsning vaskes to ganger med 30 ml vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved destillasjon under redusert trykk for å gi 4,62 g av det urene produkt. Dette renses ved silikagelkolonnekromatografi ved bruk av en gradient av metylenklorid:metanol som elueringsmiddel. Det oppnås 2,0 g av en harpiks som krystalliseres fra 10 ml etyleter. Det dannede faststoff filtreres og tørkes og man oppnår 1,22 g (R = 25,1 %) (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1 H-imidazol.
Analysedata:
DSC: topp ved 74,5 °C
IR spektrum: stemmer
'H-<13>C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D<20> (C = 1 %, MeOH) = -61,0
Eksempel 3; (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-l H-imidazol
I en 100 ml tre-hals kolbe med tilbakeløpskjøler, nedsenkingstermometer, tilsetningstrakt, kjølebad og nitrogeninnløp blandes 16 ml tørr N,N-dimetylformamid (molekylsikter 4Å) og 2,04 g (18,43 mmol, 1,05 eq.) kalium t-butoksid. Til den resulterende blanding, avkjølt i et vannbad, settes dråpevis en oppløsning av 4,44 g (17,2 mmol) (S)-(+)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i 25 ml tørr N,N-dimetylformamid. Etter at tilsetningen er ferdig omrøres blandingen i 45 minutter og settes så til en oppløsning av 4,61 g (17,62 mmol, 1,02 eq.) 3-brommetyl-7-klorbenzo[b]tiofen i 13 ml tørr N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes ved destillasjon under redusert trykk og resten behandles med 80 ml metylenklorid. Den resulterende oppløsning vaskes to ganger med 50 ml vann, tørkes over vannfri natnumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved destillasjon under redusert trykk og man oppnår 7,30 g urent produkt. Det oppnådde urene produkt renses ved silikagelkolonnekromatografi ved å bruke en gradient metylenklorid metanol som elueringsmiddel. Det oppnås 3,78 g av en harpiks som krystalliseres fra 18 ml etyleter. Det dannede faststoff filtreres og tørkes og man oppnår 2,61 g (R = 34,5 %) (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol.
Analysedata:
DSC: topp ved 83,4 °C
IR spektrum: stemmer
'H-<13>c-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[cx]d 20 (c = 1 %, MeOH) = +69
Eksempel 4; (R)-(-)-sertakonazolmononitrat ((R)-(-)-1 -[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-irnidazolrnononitrat)
880 mg (2,01 mmol) (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol oppløses i 5 ml 96 % etanol. 1 ml vann tilsettes og det hele oppvarmes til en temperatur mellom 35 og 37 °C. Til den oppnådde oppløsning settes 0,23 ml 60 % salpetersyre (3 mmol, 1,5 eq.). Deretter tilsettes 3 ml vann og det avkjøles, først til romtemperatur og så til 10 °C i 1 time. Det dannede faststoff filtreres, vaskes to ganger med 4 ml vann og tørkes under vakuum i 24 timer og man oppnår 0,9 g (R= 89 %) (R)-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl] -1 H-imidazolmononitrat.
DSC: topp ved 116,87 °C
IR spektrum: stemmer
'H-<13>C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D<20> (c = 1 %, MeOH) = -85,00
Eksempel 5: (S)-(+)-sertakonazolmononitrat ((S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat)
2,35 mg (5,37 mmol) (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b] tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol oppløses i 17 ml 96 % etanol. 3 ml vann tilsettes og det hele oppvarmes til en temperatur mellom 35 og 40 °C. Til den oppnådde oppløsning
settes 0,61 ml 60 % salpetersyre (8,06 mmol, 1,5 eq.). Deretter tilsettes 13 ml vann og det hele avkjøles først til romtemperatur og så til 10 °C i 1 time. Det dannede faststoff filtreres, vaskes to ganer med 10 ml vann og tørkes under vakuum ved 24 timer og man oppnår 2,65 g (R = 98,5 %) (S)-(+)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)etyl]-lH-imidazolmononitrat.
Analysedata:
DSC: topp ved 168,91 °C
IR spektrum: stemmer
<!>H-<13>C-NMR (DMSO) spektrum: stemmer
[a]D<20> (c = 1 %, MeOH) = +89,00
Eksempel 6; 1 % kremformulering Eksempel 7: 1 % gelformulering
Eksempel 8: Biologiske data
Minimale inhibitoriske konsentrasjoner, (MICer), ble bestemt ved å benytte en modifikasjon av mikrofortynningsmetoden M27-A, anbefalt av "National Committee for Clinical Laboratory Standards" i RPMI-1640 medium (Sigma) supplementert med glukose til en konsentrasjon på 2 % og justert til pH 7,0 med 0,165 M morfolinpropansulfonsyre (MOPS) buffer. To ganger seriefortynninger ble foretatt i modifisert RPMI-1640 medium fra forrådsoppløsninger. MICer ble definert som den laveste medikamentkonsentrasjon som resulterte i 50 % inhibering av veksten sammenlignet med den til vekstkontrollen. De mikrobiologiske aktiviteter, uttrykt som geometrisk gjennomsnitt, av R-(-)sertakonazol sammenlignet med S-(+)-enantiomeren, som er meget mindre aktiv, og med racemisk sertakonazol, er vist i tabell 1. Antallet stammer som ble benyttet i forsøkene er gitt i parentes i forbindelse med navnet på hver mikroorganisme.
Nve eksempler inntatt i saken ved videreføring i nasjonal fase
Eksempel 1' ; R-(-)-1 -(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-1 -yl-etanol
En oppløsning av 5 g l-(2,4-diklor-fenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol i en blanding av 25 ml aceton og 20 ml metanol ble langsomt satt til 3,21 g D-vinsyre, oppløst i en blanding av 25 ml aceton og 10 ml metanol, ved romtemperatur. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Det oppnådde faststoff ble filtrert og omkrystallisert fra metanol. Det ble isolert et utbytte på 1,85 g tilsvarende 37 % med en enantiomerrenhet > 98 % for R-isomeren.
Eksempel 4' : (R)-(-)-sertakonazolmononitrat ((R-(-)-l-[2-(7-klor-benzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklor-fenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat)
Til en 500 ml kolbe, utstyrt med mekanisk røreverk, ble det satt 15,72 g R-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol, 45 ml to luen, 1,05 g
tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 24,5 g 18 N vandig NaOH. Blandingen ble oppvarmet til 35-40 °C og temperaturen holdt i ytterligere 15 minutter. Deretter ble det tilsatt en oppløsning av 3-brommetyl-7-klor-benzo[b]tiofen i 376 ml toluen i løpet av 30 minutter. Temperaturen ble holdt mellom 37 og 40 °C i 2,5 timer og så ble vann tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med vann. Etter konsentrering under redusert trykk ble
det urene produkt oppløst i 150 ml absolutt etanol. En blanding av 9,1 g 60 % HNO3 og 130 ml vann ble langsomt tilsatt og etter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C. Det oppnådde faststoff ble filtrert, omkrystallisert fra aceton:etanol og tørket. Det isolerte utbytte var 24,5 g tilsvarende 80 %.
Claims (10)
1. R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-^ karakterisert ved formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den omfatter omsetning av R-(-)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol med formelen ((R)-(-)-III):
med 3-halometyl-7-klorbenzo[b]tiofen med formel (IV):
der X er halogen, og eventuelt behandling av det resulterende R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol med en saltdannende syre.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at X er klor eller brom.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at forbindelsen er R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat og den saltdannende syre er salpetersyre.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, karakterisert ved atR-(-)-l-[2,4-diklofenyl)-2-imidazol-l-yl-etanol med formel ((R)-(-)-(III) fremstilles ved enantioselektiv reduksjon av l-(2,4-diklorfenyl)-2-imidazol-l-yl-etanonmed (-)-P-klordiisopino-camfenylboran.
7.
Farmasøytisk preparat eller landbrukspreparat, karakterisert ved at det omfatter R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol eller et salt derav.
8.
Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det omfatter R-(-)-l-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat.
9.
Anvendelsen av R-(-)-1 -[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-imidazol eller et salt derav for fremstilling av enten et farmasøytisk preparat for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr eller et landbrukspreparat for bekjempelse av avlingssykdommer.
10.
Anvendelse av R-(-)-1 -[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-dikorfenyl)-etyl]-lH-imidazolmononitrat for fremstilling av enten et farmasøytisk preparat for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr eller et landbrukspreparat for bekjempelse av avlingssykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200200328A ES2203316B1 (es) | 2002-02-11 | 2002-02-11 | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
PCT/EP2003/001089 WO2003068770A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20043377L NO20043377L (no) | 2004-08-13 |
NO327937B1 true NO327937B1 (no) | 2009-10-26 |
Family
ID=27675919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20043377A NO327937B1 (no) | 2002-02-11 | 2004-08-13 | R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7323433B2 (no) |
EP (1) | EP1474422B1 (no) |
JP (1) | JP5095070B2 (no) |
KR (1) | KR100701457B1 (no) |
CN (1) | CN1315824C (no) |
AT (1) | ATE382618T1 (no) |
AU (1) | AU2003205733B8 (no) |
BR (1) | BR0307754A (no) |
CA (1) | CA2474627C (no) |
CO (1) | CO5601026A2 (no) |
DE (1) | DE60318395T2 (no) |
DK (1) | DK1474422T3 (no) |
ES (1) | ES2203316B1 (no) |
HK (1) | HK1070883A1 (no) |
IL (1) | IL163452A (no) |
MX (1) | MXPA04007581A (no) |
NO (1) | NO327937B1 (no) |
NZ (1) | NZ534464A (no) |
PL (1) | PL211168B1 (no) |
PT (1) | PT1474422E (no) |
RU (1) | RU2276152C1 (no) |
TN (1) | TNSN04140A1 (no) |
UA (1) | UA78010C2 (no) |
WO (1) | WO2003068770A1 (no) |
ZA (1) | ZA200405941B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2249991B1 (es) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
ES2249992B1 (es) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
EP1698336A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-06 | Ferrer Internacional, S.A. | Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent |
MX2011006002A (es) * | 2008-12-09 | 2011-06-20 | Ferrer Int | Polimorfo ii de un compuesto antifungico. |
EP2436374A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Ovule for vaginal administration of arasertaconazole |
EP2551351A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Interquim, S.A. | Process for production of optically active (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-2-imidazole-1-yl-ethanol |
CN102440947B (zh) * | 2011-11-15 | 2012-12-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 硝酸舍他康唑乳膏剂 |
KR101717968B1 (ko) | 2016-07-18 | 2017-03-20 | 씨앤아이 주식회사 | 스마트폰 결합 모듈 |
CN113480517B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-09-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 |
CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1250586A (en) * | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
US5087620A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles |
ES2120720T3 (es) * | 1995-01-04 | 1998-11-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de los polimeros b y c de mononitrato de 1-(2,4-dicloro-beta-((7-clorobenzo(b)tien-3-il)metoxi)fenetil)imidazol. |
-
2002
- 2002-02-11 ES ES200200328A patent/ES2203316B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 NZ NZ534464A patent/NZ534464A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 EP EP03702597A patent/EP1474422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-04 CN CNB038036592A patent/CN1315824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 JP JP2003567897A patent/JP5095070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 DK DK03702597T patent/DK1474422T3/da active
- 2003-02-04 CA CA002474627A patent/CA2474627C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 MX MXPA04007581A patent/MXPA04007581A/es active IP Right Grant
- 2003-02-04 AT AT03702597T patent/ATE382618T1/de active
- 2003-02-04 BR BR0307754-3A patent/BR0307754A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 PT PT03702597T patent/PT1474422E/pt unknown
- 2003-02-04 DE DE60318395T patent/DE60318395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-04 RU RU2004127573/04A patent/RU2276152C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 AU AU2003205733A patent/AU2003205733B8/en not_active Ceased
- 2003-02-04 WO PCT/EP2003/001089 patent/WO2003068770A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-04 PL PL370251A patent/PL211168B1/pl unknown
- 2003-02-04 KR KR1020047012352A patent/KR100701457B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 UA UA20040806675A patent/UA78010C2/uk unknown
-
2004
- 2004-07-26 ZA ZA200405941A patent/ZA200405941B/en unknown
- 2004-07-29 TN TNP2004000140A patent/TNSN04140A1/en unknown
- 2004-08-05 US US10/911,572 patent/US7323433B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-06 CO CO04076775A patent/CO5601026A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-10 IL IL163452A patent/IL163452A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 NO NO20043377A patent/NO327937B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-18 HK HK05100468A patent/HK1070883A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH664152A5 (fr) | Derives de tetrahydrocarbazolones. | |
US5780642A (en) | Imidazole derivatives as therapeutic agents | |
NO320313B1 (no) | Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem | |
CN106543147A (zh) | 一种取代咔唑—咪唑盐或苯并咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
NO327937B1 (no) | R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer | |
DE69524611T2 (de) | Pyrimidon-derivate | |
DE69229057T2 (de) | 1-(arylalkyl-aminoalkyl) imidazolderivate, herstellungs verfahren und verwendung als therapeutische mittel | |
HU197315B (en) | Process for producing azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives | |
EP0241232B1 (en) | Isoxazolylethanol derivatives | |
US5387599A (en) | Triazoles, their production and use | |
US4925855A (en) | Imidazole derivatives and antimycotics containing them | |
Botta et al. | Stereospecific synthesis of 1-alkylimidazole derivatives via Mitsunobu reactions | |
US4812465A (en) | Triazole derivatives for use as antimycotic agents | |
JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
RU2127277C1 (ru) | Производные пропан-2-ола | |
US6031109A (en) | Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents | |
GB2175899A (en) | Azole derivatives | |
JPH04211070A (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
FR2734818A1 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant | |
JPS61109773A (ja) | 光学的に活性なアゾリルカルビノール誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |