KR20040079996A - Ｒ-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[ｂ]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1Ｈ-이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸과 그것의 염들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 진균성 감염을 치료하거나 작물 질병을 제거하기 위한 그것의 조성물과 그 조성물의 사용에 관계된다. 또한 그것들의 제조방법이 설명되어진다.

Description

Ｒ-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[ｂ]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1Ｈ-이미다졸{R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1H-imidazole}
세르타코나졸(sertaconazole WHO, INN)로 알려진 화합물인 라세믹 1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸은 사람이나 동물에 있어서 균류나 효모에 의해 야기된 질병을 치료하는데 유용한 항진균제이다. 그것의 제법과 그것의 모노나이트레이트(mononitrate)의 제법이 유럽 특허 제 151.477 호에 개시되어 있다.
본 발명은 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸, 그것의 염들, 그것의 제조방법과 진균성 감염을 치료하고 작물 질병을 제거하기 위한 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 그 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 하기 구조식(I)의 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 뿐만 아니라 약학적으로 받아들일수 있는 그것의 부가 염들에 관한 것이다.
세르타코나졸의 (R)-(-)-거울상체는 균류와 효모 모두에 대하여 표 1에 보여지는 바와 같이 라세믹 혼합물의 활성보다 (목표물에 대한 친화도가 2배 더 높기 때문에) 약 2배 더 높은 활성을 가지고 있다. 이러한 결과로 인하여 (R)-(-)-세르타코나졸의 투여량을 라세믹 세르타코나졸 투여량의 1/2로 결정할 수 있었으며 따라서, 불필요한 (S)-(+)-세르타코나졸 부분으로 인한 예기치 않은 독성의 발생을 억제하고 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다.
모노나이트레이트(mononitrate)는 (R)-(-)-세르타코나졸의 선호되는 염이다.
본 발명은 또한 (R)-(-)-세르타코나졸과 그것의 약학적으로 받아들일 수 있는 부가 염들의 제조방법에 관한 것이다. 그 제조과정은 하기 구조식((R)-(-)-III)의 (R)-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올과 하기 구조식(IV)의 3-할로메틸-7-클로로벤조[b]티오펜을 반응시키는 것을 포함한다.
여기서 X는 할로겐이다.
화합물은 원래 알려진 방법으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 필요하다면, 정제되지 않은 생성물은 본 발명의 기술분야에 잘 알려진 방법 예를 들면, 결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 더 정제되어질 수 있다.
세르타코나졸의 S-(+)-거울상체는 R-(-)-거울상체 대신에 (S)-(+)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올을 사용함으로써 적절히 제조할 수 있다.
상기 과정을 따라서 세르타코나졸의 거울상체들을 제조하기 위한 필수조건은 중간체 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올(III)의 적당한 거울상체들을 제조하는 것이다.
1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올(III)의 두 거울상체들은 영국 특허 제 1.224.530호와 람머호퍼(Lammerhofer M.) 및 린너(Lindner W.)(Chirality 6:261-269, 1994)에 기재된 방법에 따라 해당하는 라세믹 혼합물을 광학적으로 활성인 산, 바람직하게는 L-타르타르산(L-tartaric acid)이나 D-타르타르산(D-tartaric acid)이나 다이벤조일-L-타르타르산이나 다이벤조일-D-타르타르산과 같은 것으로 분할함으로써 제조될 수 있다. R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올은 또한, 만족스러운 광학활성을 갖는 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올((R)-(-)-III)에 이르게 하는 (-)-β-클로로다이아이소피노캄페닐보레인((-)-DIP 클로라이드)을 사용한 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄온(II)의 거울상선택적(enantioselective) 환원반응에 의해 제조될 수 있다.
3-할로메틸-7-클로로벤조[b]티오펜(IV)과 구조식(III)의 중간체의 거울상체들 중의 하나와의 반응은 유리 염기로서 세르타코나졸의 상응하는 거울상체를 생성하도록 수행된다. 3-할로메틸-7-클로로벤조[b]티오펜들 중에서 3-클로로메틸-7-클로로벤조[b]티오펜과 3-브로로메틸-7-클로로벤조[b]티오펜이 보다 바람직하다.
유리 염기로서의 세르타코나졸의 거울상체들은 원래 알려져 있는 방법으로 약학적으로 받아들일 수 있는 염들로 변환될 수 있다. 우선 모노나이트레이트는 질산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
세르타코나졸의 거울상체들을 제조하기 위한 반응단계가 다음 도식에 나타나있다.
본 발명은 더 나아가서 R-(-)-세르타코나졸 및/또는 그것의 염으로 구성된 약학 조성물과 사람과 애완동물에 있어서 진균류나 효모에 의해 발생된 감염은 물론 그러한 미생물에 의해 야기된 작물 질병에 대한 R-(-)-세르타코나졸 및/또는 그것의 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 받아들일 수 있는 운반체와 임의로 혼합되어서 태블릿, 캡슐, 코팅된 태블릿, 시럽, 용액, 분말, 가루, 과립, 에멀션, 경구 겔, 경구 연고, 볼인두 용액(buccopharyngeal solution), 볼인두 현탁액(buccopharyngeal suspension), 볼인두 겔, 볼인두 연고 등의 형태로 식도를 통해 인간이나 동물에게 투여될 수 있고 오브룸제(ovulum), 질 태블릿, 질캡슐, 약물이 섞인 질 탐폰, 연고, 크림, 거품, 용액, 에멀션, 현탁액, 질 좌약, 로션 등의 형태로 50mg 내지 400mg 의 1일 복용량으로 직장이나 질-자궁을 통해 투여될 수 있으며, 크림, 로션, 용액, 거품, 샴푸, 가루, 겔 등의 형태로 국소를 통해서 0.05% 내지 3%의 농도로 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물들은 작물 질병에 대해 사용될 때에는 희석제나 운반체와 임으로 혼합되어 1헥타르의 토양 당 0.05-10Kg 정도로 살수, 분무, 가루살포에 의해 사용되거나 가루, 크림, 연고 등의 형태로 사용될 수 있다.
다음의 실시예들이 세르타코나졸의 거울상체들의 제조, 그들을 포함하는 약학적 조성(포뮬레이션)과 그들의 다양한 미생물에 대한 생물학적 활성을 예시할 것이다.
실시예 1 : (R)-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올
첨가 깔대기, 냉각조, 자석 교반기 및 질소 공급 장치를 갖춘 1구 플라스크에 3.14g(9.8mmol, 2.5eq.)의 (-)DIP 클로라이드와 9ml의 무수 에틸 에테르(분자 스크린 4Å)가 혼합된다. 그 결과 생성된 혼합물에 10ml의 무수 테트라히드로퓨란 1g(분자 스크린 4Å)과 1g(3.92mmol, 1eq.)의 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄온으로 된 용액이 질소 분위기 하의 실온에서 한 방울씩 첨가된다. 혼합물은 질소 분위기하의 실온에서 24시간 동안 교반된다. 0.4ml의 메탄올이 첨가되고 10분 동안 교반된다. 그리고 용매는 감압 증발법에 의해 제거된다.
결과적으로 생성된 미정제 물질에 10ml의 n-헥산과 10ml의 물이 첨가된다. 그 혼합물은 1.6ml의 6M 염산에 의해 산성화된다. 두 상이 분리되고 유기 층은 제거된다. 수용액 층은 10ml의 에틸 에테르의 존재 하에 pH=10-11이 될 때까지 3M 수산화나트륨으로 중화된다. 두 상이 분리되고 유기 층은 10ml의 에틸 에테르로 세척된다. 그 두 에테르성 층은 무수 황산나트륨으로 탈수되고 감압 증류법에 의해 건조상태까지 증발된다. 1.27g의 미정제 생성물이 얻어져서 0.8g(R=80%)의 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올을 주기위해 5ml의 에탄올-물 1:1(v/v)의 혼합물로부터 결정화된다.
분석 데이터 :
DSC : 107.4℃에서 피크
IR 스펙트럼 : 일치한다
1H-13C-NMR(DMSO) 스펙트럼 : 일치한다.
[α]D20(c = 1%, MeOH) = -80
실시예 1' : (R)-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올
아세톤-메탄올(25ml-20ml) 혼합물에 5g의 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올이 들어간 용액이 실온에서 아세톤-메탄올(25ml-10ml) 혼합물에 용해된 D-타르타르산(3.21g)에 천천히 첨가되었다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 얻어진 고체는 여과되고 메탄올에서 재결정되었다. 단리 수율 : 1.85g(37%), 거울상 순도 : >98% R-이성질체.
실시예 2 : R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸
환류 냉각기, 침지 온도계, 첨가 깔대기, 냉각조 및 질소 공급 장치를 갖춘 100ml 3구 플라스크에 10ml의 건조 N, N-디메틸포름아마이드(분자 스크린 4Å)과 1.27g(11.3mmol, 1.03eq.)의 t-부톡시칼륨이 혼합되었다. 결과적으로 생성된 혼합물에 수조에서 냉각되면서 15ml의 건조 N, N-디메틸포름아마이드와 2.83g(11mmol)의 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올로 된 용액이 한 방울씩 첨가된다. 첨가가 완료된 후 그 혼합물은 45분 동안 교반되고 나서 7ml의 건조 N, N-디메틸포름아마이드와 2.93g(11.2mmol, 1.02eq.)의 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]티오펜으로 된 용액에 첨가된다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반된다.용매는 감압 증류법에 의해 증발되고 남은 물질은 50ml의 메틸렌클로라이드로 처리된다. 결과적으로 생성된 용액은 30ml의 물로 2번 세척되고, 무수 황산나트륨으로 탈수되고, 여과되며, 4.26g의 미정제 생성물을 얻기위해 감압 증류법에 의해서 건조상태까지 증발된다.
얻어진 미정제 생성물은 용리액(eluant)으로써 메틸렌클로라이드-메탄올의 그래디언트를 사용해서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 수지(2.0g)가 에틸에테르(10ml)로부터 결정화되어서 얻어진다. 형성된 고체는 여과되고 1.22g(R=25.1%)의 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸을 주기 위해 건조된다.
분석 데이터 :
DSC : 74.5℃에서 피크
IR 스펙트럼 : 일치한다
1H-13C-NMR(DMSO) 스펙트럼 : 일치한다.
[α]D20(c = 1%, MeOH) = -61.0
실시예 3 : (S)-(+)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸
환류 냉각기, 침지 온도계, 첨가 깔대기, 냉각조 및 질소 공급 장치를 갖춘 100ml 3구 플라스크에 16ml의 건조 N, N-디메틸포름아마이드(분자 스크린 4Å)과2.04g(18.43mmol, 1.05eq.)의 t-부톡시칼륨이 혼합되었다. 결과적으로 생성된 혼합물에 수조에서 냉각되면서 25ml의 건조 N, N-디메틸포름아마이드와 4.44g(17.2mmol)의 S-(+)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올도 된 용액이 한 방울씩 첨가된다. 첨가가 완료된 후 그 혼합물은 45분 동안 교반되고 나서 13ml의 건조 N, N-디메틸포름아마이드와 4.61g(17.62mmol, 1.02eq.)의 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]티오펜으로 된 용액에 첨가된다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반된다. 용매는 감압 증류법에 의해 증발되고 남은 물질은 80ml의 메틸렌클로라이드로 처리된다. 결과적으로 생성된 용액은 50ml의 물로 2번 세척되고, 무수 황산나트륨으로 탈수되고, 여과되며, 7.30g의 미정제 생성물을 얻기위해 감압 증류법에 의해서 건조상태까지 증발된다. 얻어진 미정제 생성물은 용리액으로써 메틸렌클로라이드-메탄올의 그래디언트를 사용해서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 수지(3.78g)가 에틸에테르(18ml)로부터 결정화되어서 얻어진다. 형성된 고체는 여과되고 2.61g(R = 34.5%)의 S-(+)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸을 주기 위해 건조된다.
분석 데이터 :
DSC : 83.4℃에서 피크
IR 스펙트럼 : 일치한다
1H-13C-NMR(DMSO) 스펙트럼 : 일치한다.
[α]D20(c = 1%, MeOH) = +69
실시예 4 : (R)-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 ((R)-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트)
880mg(2.01mmol)의 (R)-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸이 5ml의 96% 에탄올에 용해된다. 1ml의 물이 첨가되고 35내지 37℃사이의 온도에서 가열된다. 얻어진 용액에 0.23ml의 60% 질산(3mmol, 1.5eq.)이 첨가된다. 그리고 나서, 3ml의 물이 첨가되고 우선, 상온에서 냉각되고 그 후에 1시간 동안 10℃에서 냉각된다. 형성된 고체는 여과되고 4ml의 물로 2번 세척된 후 0.9g(R =89%)의 (R)-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트를 주기 위해서 24시간 동안 진공에서 건조된다.
분석 데이터 :
DSC : 116.87℃에서 피크
IR 스펙트럼 : 일치한다
1H-13C-NMR(DMSO) 스펙트럼 : 일치한다.
[α]D20(c = 1%, MeOH) = -85.00
실시예 4' : (R)-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 ((R)-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트)
기계적 교반기가 장착된 500ml 플라스크에 15.72g의 (R)-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올, 45ml의 톨루엔, 1.05g의 테트라부틸암모늄하이드로젠설페이트 및 24.5g의 18N 수산화나트륨 수용액이 채워졌다. 혼합물은 35-40℃까지 가열되었고 그 온도에서 15분간 더 유지되었다. 그리고 나서, 톨루엔 376ml에 들어있는 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]티오펜 용액이 30분 안에 첨가되었다.온도는 37-40℃ 사이에서 2.5시간 동안 유지되었다. 그리고 나서 물이 첨가되었다. 유기층이 물로 세척되었다. 감압 하에서 농축된 후, 미정제 생성물이 150ml의 앱솔루트 에탄올에 용해되었다. 9.1g의 60% HNO3와 130ml의 물의 혼합물이 천천히 첨가되었고 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물은 0℃ 까지 냉각되었다. 얻어진 고체는 여과되고 아세톤-에탄올에서 재결정되고 건조되었다. 단리 수율 : 25.5g (80%)
실시예 5 : (S)-(+)-세르타코나졸 모노나이트레이트 ((S)-(+)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트)
2.35mg(5.37mmol)의 (S)-(+)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸이 17ml의 96% 에탄올에 용해된다. 3ml의 물이 첨가되고 35내지 40℃ 사이의 온도에서 가열된다. 얻어진 용액에 0.61ml의60% 질산(8.06mmol, 1.5eq.)이 첨가된다. 그리고 나서, 13ml의 물이 첨가되고 우선, 상온에서 냉각되고 그 후에 1시간 동안 10℃에서 냉각된다. 형성된 고체는 여과되고 10ml의 물로 2번 세척된 후 2.65g(R = 98.5%)의 (S)-(+)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트를 주기 위해서 24시간 동안 진공에서 건조된다.
분석 데이터 :
DSC : 168.91℃에서 피크
IR 스펙트럼 : 일치한다
1H-13C-NMR(DMSO) 스펙트럼 : 일치한다.
[α]D20(c = 1%, MeOH) = +89.00
실시예 6 : 1% 크림 포뮬레이션
100g에 대한 조성
R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트필미트산과 스테아린산 모노-와 다이글리세라이드20mol의 에틸렌옥사이드를 가진 케토스테아릴알콜올레산데실에스터운데실렌산모노에탄올아민카보머(Carbomer)트라이에탄올아민메틸파라벤프로필파라벤용량까지 증류수 1.00g6.00g1.00g5.00g2.00g1.00g0.60g0.15g0.05g100.00g
실시예 7 : 1% 겔 포뮬레이션
100g에 대한 조성
R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트프로필렌글리콜카보머트윈(Tween) 20페녹시에탄올다이나트륨EDTA시트르산1N 수산화나트륨트라이에탄올아민용량까지 증류수 1.00g10.00g1.00g0.10g0.35g0.15g0.25g1.50g1.55g100.00g
실시예 8 : 생물학적 데이터
최소 억제 농도(MICs)는 2%의 농도로 글루코스로 보충되고 모포린 프로판설폰(MOPS)산 버퍼로 pH 7.0으로 조절된 RPMI-1640 배지(Sigma)에서의 임상 실험 표준(Clinical Laboratory Standards)에 대해 국가 위원회(National Committee)에 의해 추천되는 미세희석법 M27-A의 변형을 이용함으로써 결정된다. 연속적인 2배 희석이 저장액으로부터 변형된 RPMI-1640 배지에서 행해진다. MICs는 성장 대조 표준의 억제에 비해 50%의 성장의 억제가 되는 최소 성분 농도로서 정의된다. 기하학적인 수단으로 표현된 R-(-)세르타코나졸의 미세생물학적 활성이 훨씬 덜 활성적인 S-(+)-거울상체 및 라세믹 세르타코나졸과 비교해서 표 1에 나타나 있다. 실험에서 사용된 품종의 수가 각 미생물의 이름 옆 괄호에 주어졌다.
세르타코나졸 나이트레이트와 그것의 거울상체들의 MIC(㎍/㎖)
미생물 R-(-)거울상체 라세메이트 S-(+)거울상체
칸디다(42) 0.125 0.256 3.217
피부사상균(17) 0.04 0.08 0.17
사상균(11) 1.76 3.11 16
말라세지아(11) 0.64 1.37 10.96
본 발명은 사람이나 동물에 있어서 균류나 효모에 의해 야기된 질병을 치료하는데 유용한 항진균제나 미생물에 의해 발생된 작물 질병을 치료하기 위한 약제 분야에 이용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 구조식(I)의 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 :
    및 약학적으로 받아들일 수 있는 그것의 염들.
  2. R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트.
  3. 구조식((R)-(-)-III)의 (R)-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올과
    구조식(IV)의 3-할로메틸-7-클로로벤조[b]티오펜을 반응시키는 것 :
    여기서 X는 할로겐임 ;
    및 상기 반응결과 생성된 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸을 선택적으로 염 형성 산으로 처리하는 것을 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 X는 염소 또는 브롬인 제조방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 화합물은 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트이고, 상기 염 형성 산은 질산인 제조방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    구조식(R-(-)-III)의 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄올이 (-)-β-클로로다이아이소피노캄페닐보레인과 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-이미다졸-1-일-에탄온의 거울상선택적 환원반응에 의해 제조되는 제조방법.
  7. R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 또는 그것의 염들을 포함하는 약학 또는 농업상의 조성물.
  8. R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트를 포함하는 약학 또는 농업상의 조성물.
  9. 인간과 동물에 있어서 진균성 감염을 치료하기 위한 약학 조성물 또는 작물 질병을 제거하기 위한 농업 조성물의 제조를 위한 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 또는 그것의 염들의 용도.
  10. 인간과 동물에 있어서 진균성 감염을 치료하기 위한 약학 조성물 또는 작물 질병을 제거하기 위한 농업 조성물의 제조를 위한 R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 모노나이트레이트의 용도.
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