JP2798094B2 - 抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体 - Google Patents
抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体Info
- Publication number
- JP2798094B2 JP2798094B2 JP2093248A JP9324890A JP2798094B2 JP 2798094 B2 JP2798094 B2 JP 2798094B2 JP 2093248 A JP2093248 A JP 2093248A JP 9324890 A JP9324890 A JP 9324890A JP 2798094 B2 JP2798094 B2 JP 2798094B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- imidazole
- dichloro
- compound
- dibenzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は次式（Ｉ）の２種の新規ジクロロ置換１−
（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1
H−イミダゾール化合物、［ただし式中−Ｘ−は−CH2−
CH2−または−CH＝CH−かのいずれかを示す］，および
医薬上許容される付加塩、それらの製造方法、および抗
菌性の医薬と獣医薬の組成物の調製におけるそれらの使
用に関する。
（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1
H−イミダゾール化合物、［ただし式中−Ｘ−は−CH2−
CH2−または−CH＝CH−かのいずれかを示す］，および
医薬上許容される付加塩、それらの製造方法、および抗
菌性の医薬と獣医薬の組成物の調製におけるそれらの使
用に関する。
（従来の技術） Ｎ−トリチルイミダゾール誘導体が殺菌活性を示すこ
とは公知である。例えば、米国特許第3,660,577号は次
の一般式（II）に示す化合物、［ただし式中、R,R1およ
びR2は水素、低級アルキル基およびフェニル、Ｘはアル
キル基または電気陰性置換基、ｎは０から２の整数、を
表わし、およびｎは個々のベンゼン環で異なる意味を有
してもよいを表す］の抗真菌症剤を開示している。
とは公知である。例えば、米国特許第3,660,577号は次
の一般式（II）に示す化合物、［ただし式中、R,R1およ
びR2は水素、低級アルキル基およびフェニル、Ｘはアル
キル基または電気陰性置換基、ｎは０から２の整数、を
表わし、およびｎは個々のベンゼン環で異なる意味を有
してもよいを表す］の抗真菌症剤を開示している。
一般に、一般式（II）に含まれる非常に多くの化合物
のなかで、抗菌剤としてモノ置換体はポリ置換体より活
性が高いことが知られている。ここで、例えばフランス
特許第1,600,990号は一般式（III）に示す化合物、［た
だし式中、Ｘはハロゲンを含む数種の置換基を表わす］
の抗真菌症剤を開示している。この特許はモノ置換のハ
ロゲン誘導体対類似のジおよびトリ置換体の比較試験を
記述しているが、その結果によるとモノ置換誘導体がよ
り高い抗菌活性を有することは明白である。事実、一般
式（III）に含まれるなかで商業的に最も成功した化合
物はクロトリマゾール（Clotrimazole）と名づけられた
モノ置換クロロ誘導体である。
のなかで、抗菌剤としてモノ置換体はポリ置換体より活
性が高いことが知られている。ここで、例えばフランス
特許第1,600,990号は一般式（III）に示す化合物、［た
だし式中、Ｘはハロゲンを含む数種の置換基を表わす］
の抗真菌症剤を開示している。この特許はモノ置換のハ
ロゲン誘導体対類似のジおよびトリ置換体の比較試験を
記述しているが、その結果によるとモノ置換誘導体がよ
り高い抗菌活性を有することは明白である。事実、一般
式（III）に含まれるなかで商業的に最も成功した化合
物はクロトリマゾール（Clotrimazole）と名づけられた
モノ置換クロロ誘導体である。
（クロトリマゾール） 米国特許第3,764,609号は一般式（IV），［ただし式
中、R1とR2は同一または異なり、各々水素またはハロゲ
ン原子あるいは低級アルキル基を表わし、R3，R4および
R5は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｘは単結合
で、−CH2−CH2−，−CH2−CH2−CH2−もしくは−CH＝C
H−基または−CH2CHHal−基｛ここでHalは塩素もしくは
臭素を示す｝を表わす］の１−（5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾール誘導体
を開示した。この特許の中ではデータは示されなかった
が、一般式（IV）の化合物は殺菌活性を有することが述
べられている。ここで一般式（IV）の化合物は同一フェ
ニル環において２箇所置換された化合物を全く含まない
ことは注目すべき点である。事実、この特許には、２置
換体についてはなにも述べられず、さらに、異なる環の
置換の場合さえも述べられていない。この特許に記述の
化合物のなかで構造的に本発明の化合物に非常に近い化
合物は式（Ｖ）の化合物であって、これは３の位置に臭
素原子を有する。
中、R1とR2は同一または異なり、各々水素またはハロゲ
ン原子あるいは低級アルキル基を表わし、R3，R4および
R5は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｘは単結合
で、−CH2−CH2−，−CH2−CH2−CH2−もしくは−CH＝C
H−基または−CH2CHHal−基｛ここでHalは塩素もしくは
臭素を示す｝を表わす］の１−（5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾール誘導体
を開示した。この特許の中ではデータは示されなかった
が、一般式（IV）の化合物は殺菌活性を有することが述
べられている。ここで一般式（IV）の化合物は同一フェ
ニル環において２箇所置換された化合物を全く含まない
ことは注目すべき点である。事実、この特許には、２置
換体についてはなにも述べられず、さらに、異なる環の
置換の場合さえも述べられていない。この特許に記述の
化合物のなかで構造的に本発明の化合物に非常に近い化
合物は式（Ｖ）の化合物であって、これは３の位置に臭
素原子を有する。
スクイブの米国特許第4,420,474号は抗真菌症剤とア
ザロマイシン（Azalomycin）Ｆとの相乗作用のある抗菌
性組成物を開示している。上記特許の表Ｉでは１−（３
−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］ジシ
クロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾールは会社名
SQ80896で記述されているが、その調製法やその用途に
ついては何ら記述がない。われわれの知っている限り、
SQ80896はいままで記載されていて構造的に本発明の製
造物に最も近い化合物である。いずれにせよ、米国特許
第4,420,474号の表Ｉの薬理学データは明らかにSQ80896
はクロトリマゾールより（カンジダアルビカンス（Cand
ida albicans）に対するMICパラメーターをみると）か
なり活性が低いことを示している。
ザロマイシン（Azalomycin）Ｆとの相乗作用のある抗菌
性組成物を開示している。上記特許の表Ｉでは１−（３
−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］ジシ
クロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾールは会社名
SQ80896で記述されているが、その調製法やその用途に
ついては何ら記述がない。われわれの知っている限り、
SQ80896はいままで記載されていて構造的に本発明の製
造物に最も近い化合物である。いずれにせよ、米国特許
第4,420,474号の表Ｉの薬理学データは明らかにSQ80896
はクロトリマゾールより（カンジダアルビカンス（Cand
ida albicans）に対するMICパラメーターをみると）か
なり活性が低いことを示している。
既知市販抗菌剤の有用性にもかかわらず、この分野の
研究は非常に活発であり、これは、いくつかの菌種は古
い化合物（とくに広汎なクロトリマゾール）に抵抗性を
有するようになってしまったことによるものである。こ
れは問題が深刻なことを示しており、とくに病院が大都
市ではそうである。活性が強力でスペクトルの広い新規
抗菌剤の探索が重要であるが、また、限られた数の細菌
感染、その若干は古い製品に抵抗性ができてしまってい
るものであるが、に対して活性のある新規抗菌剤を与え
ることも重要である。このように、新規化合物（エコナ
ゾール（Econazole），ミコナゾール（Miconazole）…
および有名なビホナゾール（Bifonazole））が、古い製
品、著名にはいまだいくつかの菌種に対し最も活性の高
い市販品であるクロトリマゾールであるが、これと同
様、もしくはこれより高い抗菌活性をいくつかの菌種に
対して示すやいなや前記新規化合物は市場に導入されて
いるのが現状である。
研究は非常に活発であり、これは、いくつかの菌種は古
い化合物（とくに広汎なクロトリマゾール）に抵抗性を
有するようになってしまったことによるものである。こ
れは問題が深刻なことを示しており、とくに病院が大都
市ではそうである。活性が強力でスペクトルの広い新規
抗菌剤の探索が重要であるが、また、限られた数の細菌
感染、その若干は古い製品に抵抗性ができてしまってい
るものであるが、に対して活性のある新規抗菌剤を与え
ることも重要である。このように、新規化合物（エコナ
ゾール（Econazole），ミコナゾール（Miconazole）…
および有名なビホナゾール（Bifonazole））が、古い製
品、著名にはいまだいくつかの菌種に対し最も活性の高
い市販品であるクロトリマゾールであるが、これと同
様、もしくはこれより高い抗菌活性をいくつかの菌種に
対して示すやいなや前記新規化合物は市場に導入されて
いるのが現状である。
（発明の開示） 上述の当分野の技術状況は、抗菌活性を有する新規イ
ミダゾール誘導体の探索においてはポリハロゲン置換化
合物のスクリーニングから一般に視点が遠ざかる傾向が
あったことを示している。この傾向は、前記フランス特
許第1,600,990号の教えるところでは、一般式（II）の
Ｎ−トリチルイミダゾール型について非常にはっきりし
ていた。
ミダゾール誘導体の探索においてはポリハロゲン置換化
合物のスクリーニングから一般に視点が遠ざかる傾向が
あったことを示している。この傾向は、前記フランス特
許第1,600,990号の教えるところでは、一般式（II）の
Ｎ−トリチルイミダゾール型について非常にはっきりし
ていた。
われわれ自身の研究の過程で同様の傾向をわれわれは
観察した。例えばWA2162（硝酸塩としての）の化合物を
われわれは調製し、そして実施例３の表の結果に示すよ
うに、これはクロトリマゾールよりかなり活性が低いこ
とを見出した。
観察した。例えばWA2162（硝酸塩としての）の化合物を
われわれは調製し、そして実施例３の表の結果に示すよ
うに、これはクロトリマゾールよりかなり活性が低いこ
とを見出した。
旧来のＮ−トリチルイミダゾール誘導体（一般式（II
I））に代えて（ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−
イル）−1H−イミダゾール型にするこのイミダゾール誘
導体の置換も抗真菌症剤分野で有望な方向とは思われな
かった。事実、われわれの知る限り、一般式（IV）に含
まれる誘導体はいづれもかつて市販されたことはなかっ
た。上述のように、米国特許第4,420,474号はSQ80896が
クロトリマゾールよりかなり活性が低いことを記載して
いる。われわれはまたSQ80896を調製し試験したとこ
ろ、われわれの経験（例えば実施例３の表を参照）で
は、この製造物はクロトリマゾールよりかなり低活性で
ある。
I））に代えて（ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−
イル）−1H−イミダゾール型にするこのイミダゾール誘
導体の置換も抗真菌症剤分野で有望な方向とは思われな
かった。事実、われわれの知る限り、一般式（IV）に含
まれる誘導体はいづれもかつて市販されたことはなかっ
た。上述のように、米国特許第4,420,474号はSQ80896が
クロトリマゾールよりかなり活性が低いことを記載して
いる。われわれはまたSQ80896を調製し試験したとこ
ろ、われわれの経験（例えば実施例３の表を参照）で
は、この製造物はクロトリマゾールよりかなり低活性で
ある。
上述の２つの傾向にもかかわらず、予想外にもわれわ
れは式（Ｉ）に示すジクロロ置換 １−（5H−ジベンソ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾー
ル化合物、［ただし式中、−Ｘ−は−CH2−CH2−または
−CH＝CH−基を示す］、およびそれらの医薬上許容され
る塩が、驚くべきことに市販のいくつかの抗菌剤、とく
にクロトリマゾールおよびビホナゾール、と同等または
それ以上の抗菌活性を示すことを見出した。これは実施
例３−７の薬物比較試験に明瞭に説明される。このよう
に、本発明の主要特徴の１つは、式（Ｉ）の新規製造物
が細菌感染と戦うのに提供できることである。製造物
（Ｉ）は以前に市販されることのなかった化学分類に属
するため多くの菌種がそれに抵抗性を増大させてきたこ
とはありえず、ほとんど確実に他の既使用品に比べこれ
は大きな利点となるものである。
れは式（Ｉ）に示すジクロロ置換 １−（5H−ジベンソ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾー
ル化合物、［ただし式中、−Ｘ−は−CH2−CH2−または
−CH＝CH−基を示す］、およびそれらの医薬上許容され
る塩が、驚くべきことに市販のいくつかの抗菌剤、とく
にクロトリマゾールおよびビホナゾール、と同等または
それ以上の抗菌活性を示すことを見出した。これは実施
例３−７の薬物比較試験に明瞭に説明される。このよう
に、本発明の主要特徴の１つは、式（Ｉ）の新規製造物
が細菌感染と戦うのに提供できることである。製造物
（Ｉ）は以前に市販されることのなかった化学分類に属
するため多くの菌種がそれに抵抗性を増大させてきたこ
とはありえず、ほとんど確実に他の既使用品に比べこれ
は大きな利点となるものである。
クロロ置換の数と位置ならびに−CH2−CH2−または−
CH＝CH−の橋かけにより分子に与えられる易動性の欠如
は、抗菌活性に必須の２種類同時の構造的特性である。
すなわち、もしクロロ置換が違っていると（製造物SQ80
896の場合のように）またはもし橋かけが消えて無くな
ると（製造物WAS2162の場合のように）、抗菌活性は劇
的に減少してしまう。
CH＝CH−の橋かけにより分子に与えられる易動性の欠如
は、抗菌活性に必須の２種類同時の構造的特性である。
すなわち、もしクロロ置換が違っていると（製造物SQ80
896の場合のように）またはもし橋かけが消えて無くな
ると（製造物WAS2162の場合のように）、抗菌活性は劇
的に減少してしまう。
本発明の実施例にみられる一般式（Ｉ）の化合物とし
て主要実施例の２種、すなわち、化合物１−（2,4−ジ
クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロ
ヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾールとその医薬上
許容される塩ならびに化合物１−（2,4−ジクロロ−5H
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−
イミダゾールとその医薬上許容される塩である。ここで
はじめて調製され記述されるこれらの硝酸塩はそれぞ
れ、WAS2160およびWAS2169と以下に表示する。ここで使
用する名称と式はラセミ混合物を表わす。鏡像異性体の
一方が他方の鏡像体より活性が高いことが予想される
が、本発明ではすべての立体異性体とそれらの混合物を
対象とするものである。
て主要実施例の２種、すなわち、化合物１−（2,4−ジ
クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロ
ヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾールとその医薬上
許容される塩ならびに化合物１−（2,4−ジクロロ−5H
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−
イミダゾールとその医薬上許容される塩である。ここで
はじめて調製され記述されるこれらの硝酸塩はそれぞ
れ、WAS2160およびWAS2169と以下に表示する。ここで使
用する名称と式はラセミ混合物を表わす。鏡像異性体の
一方が他方の鏡像体より活性が高いことが予想される
が、本発明ではすべての立体異性体とそれらの混合物を
対象とするものである。
本発明の他の主要な特徴は、医薬上許容される賦形剤
または担体とともに、式（Ｉ）に示す化合物またはその
医薬上許容される塩の抗菌性有効量を有する、人および
動物の菌感染を処置するための医薬組成物にある。ウサ
ギでの予備試験（実施例８参照）は、本発明の製造物は
無害であって目、皮フ、および腔に全面的に許容される
ことを明らかに示している。
または担体とともに、式（Ｉ）に示す化合物またはその
医薬上許容される塩の抗菌性有効量を有する、人および
動物の菌感染を処置するための医薬組成物にある。ウサ
ギでの予備試験（実施例８参照）は、本発明の製造物は
無害であって目、皮フ、および腔に全面的に許容される
ことを明らかに示している。
本発明はまた、人および動物の菌感染を処置するため
の薬剤の調製における式（Ｉ）に示す化合物またはその
医薬上許容される塩の使用方法を提供するものである。
の薬剤の調製における式（Ｉ）に示す化合物またはその
医薬上許容される塩の使用方法を提供するものである。
本発明の製造物の医薬上許容される塩は、生理学的に
許容される無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸または塩
酸、スルホン酸、および、カルボン酸もしくはヒドロキ
シカルボン酸、例えば酢酸、酒石酸、サリチル酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸など、から得られる塩である。好
ましい実施例としては、塩は硝酸から得られる塩であ
る。
許容される無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸または塩
酸、スルホン酸、および、カルボン酸もしくはヒドロキ
シカルボン酸、例えば酢酸、酒石酸、サリチル酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸など、から得られる塩である。好
ましい実施例としては、塩は硝酸から得られる塩であ
る。
医薬上許容される賦形剤または担体には固体、半固
体、液体希釈剤、充てん剤およびすべての種類の配合助
剤があげられる。式（Ｉ）の製造物を含む可能な医薬組
成物には、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁
液、乳化液、座薬、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、
ローション、粉末およびスプレイをあげることができ
る。
体、液体希釈剤、充てん剤およびすべての種類の配合助
剤があげられる。式（Ｉ）の製造物を含む可能な医薬組
成物には、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁
液、乳化液、座薬、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、
ローション、粉末およびスプレイをあげることができ
る。
本発明の別の主要特徴は、式（Ｉ）で示す化合物また
はその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（V
I）で示す化合物［ただし式中、Ｘは−CH2−CH2−また
は−CH＝CH−の基を表わし、Ｚはハロゲン基またはスル
ホネート基（例えばメタンスルホネート、ベンゼンスル
ホネート、またはトシレート）を表わす］を、イミダゾ
ールもしくはそれと等価な求核試薬（例えばイミダゾー
ル塩、またはトリメチルシリルイミダゾール）と共に、
極性不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、塩
基（例えば過剰のイミダゾール、トリエチルアミン、炭
酸カリウムまたはこれらの等価体）の存在下で反応させ
て、生成する酸を中和し、塩が所望の場合は次にそれに
対応する酸を添加することからなる上記の製造方法であ
る。
はその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（V
I）で示す化合物［ただし式中、Ｘは−CH2−CH2−また
は−CH＝CH−の基を表わし、Ｚはハロゲン基またはスル
ホネート基（例えばメタンスルホネート、ベンゼンスル
ホネート、またはトシレート）を表わす］を、イミダゾ
ールもしくはそれと等価な求核試薬（例えばイミダゾー
ル塩、またはトリメチルシリルイミダゾール）と共に、
極性不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、塩
基（例えば過剰のイミダゾール、トリエチルアミン、炭
酸カリウムまたはこれらの等価体）の存在下で反応させ
て、生成する酸を中和し、塩が所望の場合は次にそれに
対応する酸を添加することからなる上記の製造方法であ
る。
本発明の好ましい実施例は下記のとおりである。すな
わち、中間体（VI）のＺはClであり、これは（VII）と
塩化チオニルとから得られる。反応は、過剰のイミダゾ
ールで他の塩基の添加なしに、ジメチルホルムアミド溶
媒中で行われる。アルコール（VII）はケトン（VIII）
から標準的な還元法、例えば接触水素化またはヒドリ
ド、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる処理によ
り得られる。
わち、中間体（VI）のＺはClであり、これは（VII）と
塩化チオニルとから得られる。反応は、過剰のイミダゾ
ールで他の塩基の添加なしに、ジメチルホルムアミド溶
媒中で行われる。アルコール（VII）はケトン（VIII）
から標準的な還元法、例えば接触水素化またはヒドリ
ド、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる処理によ
り得られる。
本発明の方法の求核置換反応は、とくに、反応中心に
最も近いクロロ置換基が非常に近接していることによる
立体障害が存在するため困難性を有する。しかしなが
ら、本発明の好ましい条件下（過剰のイミダゾール、ジ
メチルホルムアミド還流、６時間、続く硝酸の添加）で
収率は高いものである。
最も近いクロロ置換基が非常に近接していることによる
立体障害が存在するため困難性を有する。しかしなが
ら、本発明の好ましい条件下（過剰のイミダゾール、ジ
メチルホルムアミド還流、６時間、続く硝酸の添加）で
収率は高いものである。
式（VI）の化合物は、式（VII）のアルコールの標準
的有機化学試薬による処理により調製することができ
る。例えばＺがClの場合、塩化チオニルが使用できる。
ＺがBrの場合、ピリジン中の三臭化リンが使用できる。
Ｚがトシレートの場合、塩化トシルが使用できる、など
である。
的有機化学試薬による処理により調製することができ
る。例えばＺがClの場合、塩化チオニルが使用できる。
ＺがBrの場合、ピリジン中の三臭化リンが使用できる。
Ｚがトシレートの場合、塩化トシルが使用できる、など
である。
式（VII）のアルコールは、対応するケトンの標準的
有機合成法による還元により調製できるが、その方法は
例えば水素化ホウ素ナトリウムによる処理または接触水
素化である。本発明の製造物の調製に必要な２種のケト
ン（VIII）は、文献（X.シレラ（Cirera）、Ph.D学位論
文、サリア キミコ インスティチュート（Instituto
Quimicode Sarri，バルセロナ,1983参照）に記載され
ている。最終製造物（Ｉ）および中間体（VIIおよびVI
Z＝Clの場合）は以前に記載されたことのないものであ
る。
有機合成法による還元により調製できるが、その方法は
例えば水素化ホウ素ナトリウムによる処理または接触水
素化である。本発明の製造物の調製に必要な２種のケト
ン（VIII）は、文献（X.シレラ（Cirera）、Ph.D学位論
文、サリア キミコ インスティチュート（Instituto
Quimicode Sarri，バルセロナ,1983参照）に記載され
ている。最終製造物（Ｉ）および中間体（VIIおよびVI
Z＝Clの場合）は以前に記載されたことのないものであ
る。
本発明は次の実施例によりさらに説明されるがこれに
限定されるものではない。
限定されるものではない。
（実施例１） １−（2,4−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾー
ル硝酸塩（WAS 2160） ａ）100mlのメタノールに50ミリモルの2,4−ジクロロ−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
−５−オンの溶液を電磁かく拌機、還流冷却器および滴
下ろうとを付けた250mlフラスコに加えた。次に水5mlと
メタノール15mlとに50ミリモルの水素化ホウ素ナトリウ
ムの溶液を15分間で添加した。混合物を室温で３時間振
とうし、濃塩酸でpH＝１にした。溶媒を減圧除去した。
残渣を75mlのクロロホルムに溶解し50mlの水で２回洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し
た。溶媒を減圧除去した。さらに精製することなく残渣
を次の段階の使用に供した。I.R.（KBr）:3500−3200,3
020,2940,1590,990cm-1．カルボニルバンドの消失が見
られた。
［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾー
ル硝酸塩（WAS 2160） ａ）100mlのメタノールに50ミリモルの2,4−ジクロロ−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
−５−オンの溶液を電磁かく拌機、還流冷却器および滴
下ろうとを付けた250mlフラスコに加えた。次に水5mlと
メタノール15mlとに50ミリモルの水素化ホウ素ナトリウ
ムの溶液を15分間で添加した。混合物を室温で３時間振
とうし、濃塩酸でpH＝１にした。溶媒を減圧除去した。
残渣を75mlのクロロホルムに溶解し50mlの水で２回洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し
た。溶媒を減圧除去した。さらに精製することなく残渣
を次の段階の使用に供した。I.R.（KBr）:3500−3200,3
020,2940,1590,990cm-1．カルボニルバンドの消失が見
られた。
ｂ）前段階からの粗生成物を100mlの塩化メチレンに溶
解した。この溶液に75ミリモルの塩化チオニルを室温５
分間で添加した。溶媒を減圧除去し残渣を50mlの塩化チ
オニルに溶解し、還流下１時間加熱した。過剰の塩化チ
オニルを減圧留去した。50mlのトルエンを添加した。溶
媒を減圧除去し残渣はさらに精製することなく次の段階
に使用した。I.R.（KBr）:3030−3010,2940,1585cm-1，
ヒドロキシ伸縮に対応するバンドの消失が見られた。
解した。この溶液に75ミリモルの塩化チオニルを室温５
分間で添加した。溶媒を減圧除去し残渣を50mlの塩化チ
オニルに溶解し、還流下１時間加熱した。過剰の塩化チ
オニルを減圧留去した。50mlのトルエンを添加した。溶
媒を減圧除去し残渣はさらに精製することなく次の段階
に使用した。I.R.（KBr）:3030−3010,2940,1585cm-1，
ヒドロキシ伸縮に対応するバンドの消失が見られた。
ｃ）前段階からの粗生成物を100mlのジメチルホルムア
ミドに溶解した。次に200ミリモルのイミダゾールを加
え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を減圧除去
し、残渣を75mlのクロロホルムに溶解し、50mlの水で３
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾
過した。溶媒を減圧除去した。残渣を50mlのイソプロピ
ルエーテルと25mlのイソプロピルアルコールとに溶解し
た。次に60％（比重1.38）硝酸を題記化合物が全て沈殿
するまで加えた。濾過後、固体をイソプロピルエーテル
／イソプロピルアルコールから再結晶した。全収率56％
融点:173−174℃.I.R.（KBr）:3160,3100,3000−2400
（Ｎ−Ｈ）,1590,1400,1320,1290,895,860cm-1；1H−RM
N（DCCl3／CD3OD）：δ＝8.2/s（1H）,7.5−6.7/sc（9
H）,2.9−2.6/sc（4H）． （実施例２） １−（2,4−ジクロロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
テン−５−イル）−1H−イミダゾール硝酸塩（WAS216
9） （ａ）100mlのメタノールに50ミリモルの2,4−ジクロロ
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オンの溶
液を、電磁かく拌機、還流冷却器および滴下ろうとを付
けた250mlフラスコに加えた。5mlの水と15mlのメタノー
ルに50ミリモルの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を15分
間で添加した。混合物を室温で３時間振とうし、濃塩酸
でpH＝１にした。溶媒を減圧除去した。残渣を75mlのク
ロロホルムに溶解し、50mlの水で２回洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧
除去した。残渣をさらに精製することなく次の段階に使
用に供した。
ミドに溶解した。次に200ミリモルのイミダゾールを加
え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を減圧除去
し、残渣を75mlのクロロホルムに溶解し、50mlの水で３
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾
過した。溶媒を減圧除去した。残渣を50mlのイソプロピ
ルエーテルと25mlのイソプロピルアルコールとに溶解し
た。次に60％（比重1.38）硝酸を題記化合物が全て沈殿
するまで加えた。濾過後、固体をイソプロピルエーテル
／イソプロピルアルコールから再結晶した。全収率56％
融点:173−174℃.I.R.（KBr）:3160,3100,3000−2400
（Ｎ−Ｈ）,1590,1400,1320,1290,895,860cm-1；1H−RM
N（DCCl3／CD3OD）：δ＝8.2/s（1H）,7.5−6.7/sc（9
H）,2.9−2.6/sc（4H）． （実施例２） １−（2,4−ジクロロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
テン−５−イル）−1H−イミダゾール硝酸塩（WAS216
9） （ａ）100mlのメタノールに50ミリモルの2,4−ジクロロ
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オンの溶
液を、電磁かく拌機、還流冷却器および滴下ろうとを付
けた250mlフラスコに加えた。5mlの水と15mlのメタノー
ルに50ミリモルの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を15分
間で添加した。混合物を室温で３時間振とうし、濃塩酸
でpH＝１にした。溶媒を減圧除去した。残渣を75mlのク
ロロホルムに溶解し、50mlの水で２回洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧
除去した。残渣をさらに精製することなく次の段階に使
用に供した。
I.R.（KBr）:3500−3200,3020,1595,1000cm-1．カルボ
ニルバンドの消失が見られた。
ニルバンドの消失が見られた。
（ｂ）前段階からの粗生成物を100mlの塩化メチレンに
溶解した。次に75ミリモルの塩化チオニルを室温５分間
で加えた。溶媒を減圧除去し、残渣を50mlの塩化チオニ
ルに溶解した。混合物を還流下１時間加熱した。過剰の
塩化チオニルを減圧留去した。50mlのトルエンを添加し
た。溶媒を減圧除去し、残渣はさらに精製することなく
次の段階に使用した。I.R.（KBr）:3030−3000,2940,15
80cm-1．ヒドロキシル基の伸縮に対応するバンドの消失
が見られた。
溶解した。次に75ミリモルの塩化チオニルを室温５分間
で加えた。溶媒を減圧除去し、残渣を50mlの塩化チオニ
ルに溶解した。混合物を還流下１時間加熱した。過剰の
塩化チオニルを減圧留去した。50mlのトルエンを添加し
た。溶媒を減圧除去し、残渣はさらに精製することなく
次の段階に使用した。I.R.（KBr）:3030−3000,2940,15
80cm-1．ヒドロキシル基の伸縮に対応するバンドの消失
が見られた。
（ｃ）前段階からの粗生成物を100mlのジメチルホルム
アミドに溶解した。次に200ミリモルのイミダゾールを
加え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を減圧除去
した。残渣を75mlのクロロホルムに溶解し、50mlの水で
３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣を50mlのイソプロ
ピルエーテルと25mlのイソプロピルアルコールとに集め
た。次に60％（比重＝1.38）硝酸を題記化合物が全て沈
殿するまで加えた。濾過後、固体をイソプロピルエーテ
ル／イソプロピルアルコールから再結晶した。全収率:4
8％ 融点:165−167℃.I.R.（KBr）:3160,3000−2300
（Ｎ−Ｈ）,1580,1500,1320,1295,890,850,750cm-1．1H
−RMN（DCCl3／CD3OD）：δ＝7.75/s（1H）,7.6−7.1/s
c（9H）,6.8/d（1H）,6.5/m（1H）． （実施例３） カンジダ トロピカリス（candida tropicalis）CECT14
40に対するインビトロ活性 この薬物試験は、本発明の２種の調製物（WAS2160とW
AS2169）の活性と、構造的に最も近い既報の化合物（SQ
80896），構造的に最も近い市販品（クロトリマゾー
ル）および７員環のない類似の調製物（WAS2162）の活
性との比較を行うものである。MIC（最低阻害濃度、fg/
mL）およびRIF（相対阻害係数）パラメータを標準的方
法で測定し、次の表の結果を得た（WAS2126はわれわれ
の実験室で調製した１−［（2,4−ジクロロフェニル）
フェニル−メチル］−1H−イミダゾールの硝酸塩であ
る）。
アミドに溶解した。次に200ミリモルのイミダゾールを
加え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を減圧除去
した。残渣を75mlのクロロホルムに溶解し、50mlの水で
３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣を50mlのイソプロ
ピルエーテルと25mlのイソプロピルアルコールとに集め
た。次に60％（比重＝1.38）硝酸を題記化合物が全て沈
殿するまで加えた。濾過後、固体をイソプロピルエーテ
ル／イソプロピルアルコールから再結晶した。全収率:4
8％ 融点:165−167℃.I.R.（KBr）:3160,3000−2300
（Ｎ−Ｈ）,1580,1500,1320,1295,890,850,750cm-1．1H
−RMN（DCCl3／CD3OD）：δ＝7.75/s（1H）,7.6−7.1/s
c（9H）,6.8/d（1H）,6.5/m（1H）． （実施例３） カンジダ トロピカリス（candida tropicalis）CECT14
40に対するインビトロ活性 この薬物試験は、本発明の２種の調製物（WAS2160とW
AS2169）の活性と、構造的に最も近い既報の化合物（SQ
80896），構造的に最も近い市販品（クロトリマゾー
ル）および７員環のない類似の調製物（WAS2162）の活
性との比較を行うものである。MIC（最低阻害濃度、fg/
mL）およびRIF（相対阻害係数）パラメータを標準的方
法で測定し、次の表の結果を得た（WAS2126はわれわれ
の実験室で調製した１−［（2,4−ジクロロフェニル）
フェニル−メチル］−1H−イミダゾールの硝酸塩であ
る）。
（実施例４） 酵母菌の菌株116と皮フ糸状菌（dermatophyte）の菌株4
5に対するインビトロ活性 無菌ミクロ平板を用いて、液体培地で累進倍加希釈法
によりMICを測定した。使用した培地はゲンタマイシン
（gentamycin）（100mg/1000mL）でのサブロー（Sabour
aud）ブロスである。WAS2169,WAS2160およびクロトリマ
ゾール（Clot.）での比較試験で得られた結果を次の表
に示す。
5に対するインビトロ活性 無菌ミクロ平板を用いて、液体培地で累進倍加希釈法
によりMICを測定した。使用した培地はゲンタマイシン
（gentamycin）（100mg/1000mL）でのサブロー（Sabour
aud）ブロスである。WAS2169,WAS2160およびクロトリマ
ゾール（Clot.）での比較試験で得られた結果を次の表
に示す。
（実施例５） 白癬毛瘡菌（trichophytonmentagrophyte）により惹起
するモルモットの実験的誘導のヒフ糸状菌病（dermatop
hytosis）に対する防御のインビボ試験 ２種の２重盲検比較試験を行ない次の結果を得た。
するモルモットの実験的誘導のヒフ糸状菌病（dermatop
hytosis）に対する防御のインビボ試験 ２種の２重盲検比較試験を行ない次の結果を得た。
（実施例６） モルモットのカンジダ症（Candidiosis）に対する抗菌
活性のインビボ試験 WAS2160とクロトリマゾールを用いて２重盲検比較試
験を行ない次の結果を得た。
活性のインビボ試験 WAS2160とクロトリマゾールを用いて２重盲検比較試
験を行ない次の結果を得た。
（実施例７） 癜風菌（malassezia furfur）（ピチオスポラム（Pytio
sporum）の菌株30に対するインビトロ試験 WAS2160,クロトリマゾールおよびビホナゾールを用い
て２重盲検比較試験を行ない次表の結果を得た。（PIC
＝部分阻害濃度：増殖阻害が対照の50％超過） （実施例８） ウサギのWAS2160の許容量試験 調製物WAS2160は無害であり、目、皮フおよび腔に全
面的に許容されることがわかった。
sporum）の菌株30に対するインビトロ試験 WAS2160,クロトリマゾールおよびビホナゾールを用い
て２重盲検比較試験を行ない次表の結果を得た。（PIC
＝部分阻害濃度：増殖阻害が対照の50％超過） （実施例８） ウサギのWAS2160の許容量試験 調製物WAS2160は無害であり、目、皮フおよび腔に全
面的に許容されることがわかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リカルド セペロ メストレス スペイン国 08026 バルセロナ アベ ニダ．サン アントニオ エム クラレ ット 173 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 233/56 A61K 31/415 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［ただし式中、−Ｘ−は−CH2−CH2−または−CH＝CH−
基を表わす。］ で示されるジクロロ置換１−［5H−ジベンゾ［a,d］シ
クロヘプテン−５−イル］−1H−イミダゾール化合物お
よびその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】医薬上許容される賦形剤または担体ととも
に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医
薬上許容される塩の抗菌性有効量を有することを特徴と
する人および動物の菌感染を処置するための医薬組成
物。 - 【請求項３】人または動物の菌感染を処置するための薬
剤の調製において、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
もしくはその医薬上許容される塩を使用する方法。 - 【請求項４】−Ｘ−が−CH2−CH2−であり該化合物が１
−（2,4−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾー
ルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 - 【請求項５】医薬上許容される賦形剤または担体ととも
に１−（2,4−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾ
ールもしくはその医薬上許容される塩の抗菌性有効量を
有する、請求項２に記載の人および動物の菌感染を処置
するための医薬組成物。 - 【請求項６】人または動物の菌感染を処置するための薬
剤の調製において、１−（2,4−ジクロロ−10,11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イ
ル）−1H−イミダゾールもしくはその医薬上許容される
塩を適用する、請求項３に記載の使用方法。 - 【請求項７】−Ｘ−が−CH＝CH−であり該化合物が１−
（2,4−ジクロロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
−５−イル）−1H−イミダゾールである、請求項１に記
載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】医薬上許容される賦形剤または担体ととも
に、１−（2,4−ジクロロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロ
ヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾールもしくはその
医薬上許容される塩の抗菌性有効量を有する、請求項２
に記載の人および動物の菌感染を処置するための医薬組
成物。 - 【請求項９】人または動物の菌感染を処置するための薬
剤の調製において、１−（2,4−ジクロロ−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）−1H−イミダゾ
ールもしくはその医薬上許容される塩を適用する、請求
項３に記載の使用方法。 - 【請求項１０】式（VI）： ［ただし式中、Ｘは−CH2−CH2−または−CH＝CH−の基
を表わし、Ｚはハロゲン基またはスルホネート基を表わ
す］ で示される化合物を、イミダゾールもしくはそれと等価
な求核試薬と共に、極性不活性溶媒中、塩基の存在下で
反応させて、生成する酸を中和し、塩が所望の場合は次
にそれに対応する酸を添加することからなることを特徴
とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES8901237 | 1989-04-10 | ||
| ES8901237A ES2012297A6 (es) | 1989-04-10 | 1989-04-10 | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados imidazolicos diclorados con actividad antifungica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0372462A JPH0372462A (ja) | 1991-03-27 |
| JP2798094B2 true JP2798094B2 (ja) | 1998-09-17 |
Family
ID=8261371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2093248A Expired - Lifetime JP2798094B2 (ja) | 1989-04-10 | 1990-04-10 | 抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0392326B1 (ja) |
| JP (1) | JP2798094B2 (ja) |
| KR (1) | KR960007164B1 (ja) |
| AT (1) | ATE108778T1 (ja) |
| AU (1) | AU627010B2 (ja) |
| CA (1) | CA2014202C (ja) |
| DE (1) | DE69010729T2 (ja) |
| DK (1) | DK0392326T3 (ja) |
| ES (2) | ES2012297A6 (ja) |
| HK (1) | HK1007429A1 (ja) |
| LV (1) | LV11461B (ja) |
| NZ (1) | NZ233269A (ja) |
| PT (1) | PT93707B (ja) |
| ZA (1) | ZA902709B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2092957B1 (es) * | 1994-11-28 | 1997-08-01 | S A L V A T Lab Sa | Procedimiento de preparacion de intermedios para la sintesis de derivados dicloro-substituidos con actividad antifungica. |
| WO2006004795A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1593417A (en) * | 1976-12-22 | 1981-07-15 | Squibb & Sons Inc | Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
-
1989
- 1989-04-10 ES ES8901237A patent/ES2012297A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-04 EP EP90106404A patent/EP0392326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 DK DK90106404.8T patent/DK0392326T3/da active
- 1990-04-04 AU AU52554/90A patent/AU627010B2/en not_active Expired
- 1990-04-04 AT AT90106404T patent/ATE108778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 ES ES90106404T patent/ES2057235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 DE DE69010729T patent/DE69010729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-09 ZA ZA902709A patent/ZA902709B/xx unknown
- 1990-04-09 PT PT93707A patent/PT93707B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 CA CA002014202A patent/CA2014202C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 JP JP2093248A patent/JP2798094B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 KR KR1019900004874A patent/KR960007164B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-10 NZ NZ233269A patent/NZ233269A/xx unknown
-
1995
- 1995-07-14 LV LVP-95-214A patent/LV11461B/en unknown
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106627A patent/HK1007429A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ233269A (en) | 1991-08-27 |
| DE69010729T2 (de) | 1994-11-24 |
| ES2057235T3 (es) | 1994-10-16 |
| KR960007164B1 (ko) | 1996-05-29 |
| DK0392326T3 (da) | 1994-08-22 |
| LV11461B (en) | 1997-02-20 |
| JPH0372462A (ja) | 1991-03-27 |
| EP0392326A1 (en) | 1990-10-17 |
| EP0392326B1 (en) | 1994-07-20 |
| KR900016143A (ko) | 1990-11-12 |
| PT93707A (pt) | 1990-11-20 |
| DE69010729D1 (de) | 1994-08-25 |
| ZA902709B (en) | 1991-01-30 |
| PT93707B (pt) | 1996-08-30 |
| ES2012297A6 (es) | 1990-03-01 |
| AU5255490A (en) | 1990-10-11 |
| AU627010B2 (en) | 1992-08-13 |
| CA2014202A1 (en) | 1990-10-10 |
| HK1007429A1 (en) | 1999-04-09 |
| CA2014202C (en) | 1997-02-04 |
| LV11461A (lv) | 1996-08-20 |
| ATE108778T1 (de) | 1994-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100339166B1 (ko) | 아졸릴아민유도체 | |
| CN101824002A (zh) | 水溶性三唑类化合物及其合成方法 | |
| AU2005284330B2 (en) | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds | |
| JPS6330308B2 (ja) | ||
| EP4265607A1 (en) | Aminopyridine compound and application thereof | |
| CA2474627C (en) | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole | |
| JP2798094B2 (ja) | 抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体 | |
| EP0198235B1 (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
| US5484936A (en) | Processes for the preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol derivatives | |
| JPH02131483A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| IE49549B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE54972B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0370300A2 (de) | Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5177099A (en) | Dichloro-substituted imidazole derivatives as antifungal agents | |
| US4288448A (en) | N-Substituted imidazole derivatives, and their use | |
| JPH02172978A (ja) | 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用 | |
| JP3437695B2 (ja) | アゾリルアミン誘導体 | |
| DE3617190A1 (de) | Neue azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| JP2768830B2 (ja) | アゾリルアミン誘導体 | |
| JP2002507983A (ja) | （１ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用 | |
| FR2467850A1 (fr) | Derives imidazoliques de 1,5,6,11-tetrahydrobenzo-(5,6)cyclohepta(1,2-b) pyrazolo(4,3-e)pyridines, a action antimicrobienne, et leur procede de preparation | |
| JPH01151564A (ja) | ３−（４−クロロフエニル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブチロニトリル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080703 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090703 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100703 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |