DE3617190A1 - Neue azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3617190A1
DE3617190A1 DE19863617190 DE3617190A DE3617190A1 DE 3617190 A1 DE3617190 A1 DE 3617190A1 DE 19863617190 DE19863617190 DE 19863617190 DE 3617190 A DE3617190 A DE 3617190A DE 3617190 A1 DE3617190 A1 DE 3617190A1
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Maximilian Dr. Wien Grassberger
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Sandoz AG
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Description

  • Neue Azolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
  • Die Erfindung betrifft Azolderivate der Formel I worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen oder einegegebenenfalls durch Halogen ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkenyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, R3 für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, die Carboxy-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Alkylthio-, die Amino-, eine niedere Alkanoylamino-, eine niedere Alkoxycarbonylamino-, eine niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-, die Amino-, eine niedere Alkanoylamino-, eine niedere Alkoxycarbonylamino-, eine niedere Alkylamino-, eine niedere Dialkylamino-, die l-Piperazinyl- oder eine 4-(niedere)Alkanoy l-1-piperaziny Igruppe substituierte Phenylgruppe, wobei sämtliche in R3 enthaltene Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein können, X für N oder CH und n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 stehen, in Form der Racemate oder Enantiomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel, z.B. als Antimykotika, oder als Agrochemikalien, z.B.
  • als Fungizide.
  • Mit "niedere Alkylgruppe" sind insbesondere C1 5-, bevorzugt C1 4-A1-kyl-, z.B. C1 2-Alkylgruppen gemeint. Analoges gilt für Reste, die eine niedere Alkylgruppe enthalten. Niedere Alkenyl- und niedere Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Halogen stellt insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor-oder Chlor dar. Allfällige in den erfindungsgemässen Verbindungen enthaltene Cycloalkylgruppen sind zweckmässig 3- bis 6-gliedrig, vorzugsweise 3-gliedrig (n = 2).
  • De erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Salzform vorliegen, z.B. in Form eines Säureadditionssalzes mit einer organischen oder anorganischen Säure, in Form eines Ethanolatsalzes oder eines Metallkomplexes, z.B. mit einem Metall der Gruppen Ib, IIa, IIb,-VIb, VIIb oder VIII des periodischen Systems,wie Kupfer oder Zink und einem Anion Wie Chlorid, Sulfat oder Nitrat. Aus den Verbindungen in freier Form können die erfindungsgemässen Verbindungen in Salz-oder Metallkomplexform auf bekannte Weise gewonnen werden und umgekehrt.
  • Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man a) eine Verbindung der Formel oder eine Verbindung der Formel worin R1 bis R3 und n obige Bedeutung besitzen und R4 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin X obige Bedeutung besitzt und M für Wasserstoff oder ein Metalläquivalent steht, oder b) eine Verbindung der Formel worin R1 bis R3 und n obige Bedeutung besitzen, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel III und Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxosulfoniummethylid, gegebenenfalls in Form eines Prekursoren, umsetzt, wobei eventuell vorhandene Aminogruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein können, die nach beendeter Reaktion wieder abgespalten werden.
  • Verfahrensvariante a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II bzw. IIa mit einem Azol der Formel III als solchem (M = H) oder in Form seiner Metaliverbindung (M = Metall), vorzugsweise in Form der Alkalimetailverbindung, z.B. des Natriumsalzes, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.
  • Verfahrensvariante b) kann nach an sich bekannter Weise, beispielsweise analog wie in JACS 84/3782(1962), Heterocycles 8/397(1977) und JACS 87/1353(1965) beschrieben, durchgeführt werden.
  • Schutz- und Abgangsgruppen stellen für diesen Reaktionstyp normalerweise verwendete Gruppen dar. Schutzgruppen können auf bekannte Weise eingeführt und abgespalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form der Enantiomeren und derer Gemische vorliegen, die nach bekannten Methoden getrennt werden können. Die Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien führt zu den entsprechenden Endprodukten. Die Erfindung betrifft sowohl die reinen Enantiomeren wie auch deren Gemische, wobei im Fall R1 = Cl, Br, R2 = H, R3 = OH3 und n = 2 die (+)-Enantiomeren bevorzugt sind.
  • Bevorzugte -Bedeutunoen der Substituenten sind: für R1 und R2: a) Wasserstoff b) Halogen für R3: niederes Alkyl, insbesondere Methyl für X: a) N b) CH und für n: 2.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen Kombinationen dieser Bedeutungen der Substituenten.
  • Die Verbindungen der Formel II sind neu und können aus Verbindungen der Formel IV, analog wie in Verfahren b) beschrieben, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel IIa können z.B. aus den Verbindungen der Formel II in bekannter Weise hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise a) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel worin R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, mit einem Thiol der Formel HS - R3 VI worin R3 obige Bedeutung besitzt, in freier Form, zweckmässig in Gegenwart einer Base, oder in Salzform'oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin R1, R2, n und Hal obige Bedeutung besitzen, mit Halogen, z.B. Br2, in einem Gemisch Ether/Dioxan zu einer Verbindung der Formel worin R1, R2, n und Hal obige Bedeutung besitzen, Reaktion dieser Verbindung mit einem Thiol der Formel VI in freier Form, zweckmässig in Gegenwart einer BaseJoder in Salzform, zu einer Verbindung der Formel und anschliessende Cyclisierung hergestellt werden.
  • Sofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben ist, sind sie bekannt oder analog zu bekannten oder zu hierin beschriebenen Verfahren herstellbar.
  • Die End- und Zwischenprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer chemotherapeutisch verträglichen Salze besitzen interessante biologische, insbesondere antimykotische Eigenschaften und können daher als Heilmittel, insbesondere als Antimykotika verwendet werden. Diese antimykotische Wirkung kann durch Untersuchungen in vitro, z.B. im in vitro Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, wie Hefen, Schimmelpilzen und Dermatophyten bei einer Konzentration von ca. 0.6 bis ca. 50Jug/ml wie auch in vivo, beispielsweise nach systemischer, peroraler Verabreichung gegen intravaginale Infektionen der Ratte mit Candida albicans in Dosen von ca. 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht (2x täglich) nachgewiesen werden.
  • Für obige Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 40 bis 700 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen ein- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Für z.B. orale Verabreichung geeignete Dosierungen enthalten von 10 bis 700 mg.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Salze (Säureadditionssalze oder Ethanolate) verwendet werden. Im allgemeinen besitzen die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1,5-disulfonate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kalten auch in Form von z.B. Tabletten, Kapseln, Salben, Tinkturen oder Injektionslösungen verabreicht werden.
  • Solche pharmazeutischenZusammensetzungen sind auch Teil der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer chemotherapeutisch verträglichen Salze als Heilmittel, insbesondere zur Behandlung von durch Myceten verursachten Infektionen und Krankheiten, sowie die Verbindung selbst, zur Verwendung als Heilmittel, insbesondere als Antimykotika.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salz- oder Metallkomplexform sind auch als Fungizide geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi.
  • Die gute fungizide Wirkung geht u.a. aus in vivo Tests gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (z.B. Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, und Zierpflanzen (z.B. Pelargonium und Löwenmaul-), gegen Erysiphe cichoracearum auf der Gurke und gegen andere Mehitaupilze (z.B.
  • E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, Aepfel und Rebe hervor.
  • Die Erfindung umfasst daher als zusätzlichen Gegenstand fungizide Zusammensetzungen, enthaltend als Fungizid eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform und einen inerten fungiziden Träger oder ein Lösungsmittel.
  • In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
  • Beispiel 1: a-(4-Chlorphenyl)- a-(1-methylthio)cyclopropyl-1 H-1 ,2,4-triazol-l-ethanol (Verf. b): Zu einer Suspension von 3,2 g Natriumhydrid (50%) in 120 ml absolutem Dimethylformamid werden 14,8 g Trimethylsulfoxoniumjodid portionsweise gegeben und 45 Minuten nachgerührt. Diese Suspension wird mit einer gleichzeitig hergestellten und ebenfalls 45 Minuten nachgerührten Lösung von 3,2 g Natriumhydrid (50%), 120 ml absolutem Dimethylformamid und portionsweise zugegebenen 4,6 g 1,2,4-Triazol vereinigt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 10,6 g 4-Chlorphenyl-1-methylthiocyclopropylketon in 50 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt und dann unter Vakuum bei 1 Torr/50 vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter wäßriger NaC1-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Titelverbindung erhält man nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) als farblose Kristalle. Smp. :l31133O.
  • Beispiel 2: a-t4-Bromphenyl)-cl-(1-methylthio)cyclopropyl-lH-1,2,4-triazol-l-ethanol (Verf. b): Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Smp.: 125-1270.
  • Beispiel 3: (l)-a-(4-Chlorphenyl)-a-(1-methYlthio)cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-l-ethanol (Verf. a): Ein Gemisch von 129 mg (+)-4-Chlor-a-(1-methylthio)cyclopropyl-a-mesyloxymethyl-benzylalkohol, 53 mg 1,2,4-Triazol, 105 mg Kaliumcarbonat und 10 ml trockenem Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 700 gerührt. Man gießt anschließend auf Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase (MgSO4) und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester chromatographisrt. Man erhält farblose Kristalle.Smp: 112-114°.[α]D20 (Aceton): +40.20.
  • Beispiel 4: (-)-(4-Chlorphenyl) <-(1-methylthio)cyclopropyl-1H-1 2'4-triazol-l-ethaviol (Verf. a): Man verfährt analog wie in Beispiel 3 beschrieben.
  • [α]D20: -40° (in Aceton).
  • Die Ausgangsprodukte können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden: A) 4-ChlorphenYl-1-methylthiocyclopropylketon (für Beispiel 1) a) 4-Chlorphenyl-3-chlor-1-brompropylketon: 65,1 g 4-Chlorphenyl-3-chlorpropylketon werden in einem Gemisch von 120 ml absolutem Ether und 60 ml absolutem Dioxan gelöst, zum Sieden erhitzt und tropfenweise mit 48 g Brom versetzt. Nachgerührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, wird das Reaktionsgemisch auf 300 ml Eis gegossen und 3 mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der feste Rückstand aus Petrolether kristallisiert. Smp.: 67-590.
  • b) 4-Chlorphenyl-3-ch lor-1-me thylthiopropylketon: Zu einer Suspension von 10,6 g Natriummethanthiolat in 200 ml absolutem 1,2-Dimethoxyethan werden unter Rühren 45,25 g 4-Chlorphenyl-3-chlor-1-brompropylketon in 100 ml absolutem 1,2-Dimethoxyethan, unter Einhaltung der Temperatur unterhalb 30° getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und vorsichtig mit 150 ml Wasser und 250 ml Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Titelsubstanz wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Ethylacetat = 98/2) gereinigt.
  • Farbloses Ö1. Rf = 0,12 (n-Hexan/Ethylacetat = 98/2).
  • c) 4-Chlorphenyl-1-methy lthiocyc loprop ylketon: Eine Lösung von 10,86 g Kaliumhydroxid in 45 ml Methanol wird tropfenweise unter Kühlen mit einer Lösung von 24,3 g 4-Chlorphenyl-3-chlor-1-methylthiopropylketon in 45 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, am Rotationsverdampfer eingeengt, zwischen Toluol und Wasser verteilt, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert. Farblose Kristalle.
  • Smp.: 30-320.
  • B) 4-Bromphenyl-1-methylcyclopropylketon (für Beispiel 2) Man verfährt analog wie unter A) beschrieben.
  • a) 4-Bromphenyl-3-ch lor-1 -brompropylketon Smp. 92-94°.
  • b) 4-Bro mphenyl-3-chlor-1-methy Ithiopropylketon Rf = 0,13 (n-Hexan/Ethylacetat = 98/2) c) 4-Bromphenyl-l-methylthiocyclopropylketon Smp: 43-45°.
  • C) $-Chlor-ar-(l-methy Ithio)cyclopropy I-or-mesyloxymethyl-benzylalkohol (für Beispiel 3 und 4): a) 1-(4-Chlorphenyl)-1-(1-methylthio)cyclopropyl-oxiran Zu einer Suspension von 0,73 g Natriumhydrid (80 proz.) in 50 ml trockenem Dimethylformamid werden 5,34 g Trimethylsulfoxoniumjodid portionsweise zugegeben und das Gemisch 45 Minuten nachgerührt. Anschließend wird eine Lösung von 5 g 4-Chlorphenyl-1-methylthiocyclopropylketon in 25 ml Dimethylformamid zugetropft und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum (1 Torr) ein und nimmt den Rückstand mit Essigsäureethylester/Wasser auf. Die. organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Man erhält ein farbloses ö1.
  • 1H-NMR: 7.1-7.6 (m, 4H); 2.76-3.0 (AB-System, 2H); 1.98 (s, 3H); 0.7-1.3 (m, 4H).
  • b) 4-Chlor- a-hydroxymethyl- a-(1-methylthio)cyclopropyl-benz ylalkohol 0,2 g 1-(4-Chlorphenyl)-1-(1 methylthio)cyclopropyl-oxiran werden mit 4 ml einer 0,3 molaren KOH-Lösung in Dimethylsulfoxid/Wasser (4/1) 20 Stunden bei 60° gerührt. Man verdünnt anschließend mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extraktionslösung wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch Hexan/Essigsäureethylester (4/1) gereinigt werden. Man erhält farblose Kristalle.Srnp :86-910.
  • c) Trennung der optischen Antipoden Zu 2,65 g racemischen Produkt in 50 ml Pyridin werden unter Kühlen mit Eiswasssr 2,67 g (-)Camphansäurechlorid portionsweise zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man gießt anschließend auf eisgekühlte verdünnte Schwefelsäure, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase (Mg SO4) und dampft ein.
  • Das so erhaltene Gemisch der diastereomeren Ester wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (4/1) aufgetrennt: Diastereomer A: Smp :122124o, Lail 20 (Aceton) = +28°.
  • Diastereomer B: Smp125-1270, iarJ (Aceton) = -43,6°.
  • 2 y des Diastereomeren A werden mit 3 g stark basischem Ionenaustauscher in einem Gemisch von Methanol und Wasser 15 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Man filtriert, dampft ein und erhält das rechtsdrehende Enantiomer als farblose Kristalle. Smp:60-620, 20 (Aceton) = +79,70.
  • 3 d) (+)-4-Chlor- a-(1-methylthio)cyc lopropyl- a-mesyloxymethyl-benzylalko -hoi Zu 1,27 g (+)-4-Chlor- a-hydroxymethyl-a-(1-methy lthio)cyclopropyl benzylalkohol in 20 ml trockenem Pyridin werden unter Kühlen mit Eiswasser 0;68 g Mesylchlorid zugetropft und das Gemisch 2,5 Stunden bei 0-5° nachgerührt. Man gießt auf eiskalte verdünnte Schwefelsäure, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase (MgSO4), dampft ein und erhält ein farbloses Öl.
  • 1H-NMR: 7.2-7.65 (m, 4H); 4.5-5.22 (AB-System, 2H); 3.0 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 0.5-1.4 (m, 4H).
  • [α]D20 = +57,4° Das (-)-Enantiomereerhält man auf analoge Weise.

Claims (10)

  1. Patentansprüche: 1. Azolderivate der Formel worin R1 und R2 unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen oder eine gegebenenfalls durch Halogen ein- oder mehrfach substituierte niedere-Ajkenyi-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, R3 für eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, die Carboxy-, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Alkylthio-, die Amino-, eine niedere Alkanoylamino-, eine niedere Alkoxycarbony lamino -, eine niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, die Amino-, eine niedere Alkanoylamino-, eine niedere Alkoxycarbonyiamino-, eine niedere Alkylamino-, eine niedere Dialkylamino-, die l-Piperazinyl- oder eine 4-(niedere)Alkanoyl-1 -piperazinylgruppe substituierte Phenylgruppe, wobei sämtliche in R3 enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein können, X für N oder CH und n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 stehen, in Form der Racemate oder Enantiomeren, in freier Form oder in Salzform.
  2. 2. (+)-a-(4-Chlorphenyl)-a-E(l-methylthio)cyclopropyl]-lH-1,2,4-triazol-l-ethanol in freier Form oder in Salzform.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Azolderivaten der Formel worin R1 bis R3, X und n die in'Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Form der Racemate oder Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel oder eine Verbindung der Formel worin R1 bis R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R4 für eine n@ Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und M für Wasserstoff oder ein Metalläquivalent steht, oder b) eine Verbindung der Formel worin R1 bis R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer wie hieroben definierten Verbindung der Formel III und Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxosulfoniummethylid, gegebenenfalls in Form eines Prekursoren,umsetzt, wobei eventuell vorhandene Aminogruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein können, die nach beendeter Reaktion wieder abgespalten werden, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzform gewinnt.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem chemotherapeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
  5. 5. Eine Verbindung der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Verwendung als Heilmittel.
  6. 6. Eine Verbindung der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes zur Verwendung als Antimykotikum.
  7. 7. Eine Verbindung der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines Salzes zur Verwendung als Agrochemikalie.
  8. 8. Verwendung einer Verbindung der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes als Heilmittel.
  9. 9. Verwendung einer Verbindung der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes als Agrochemikalie.
  10. 10. Verwendung einer Verbindung der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237917A2 (de) * 1986-03-15 1987-09-23 Hoechst Aktiengesellschaft 1,1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreVerwendung
EP0237916A2 (de) * 1986-03-15 1987-09-23 Hoechst Aktiengesellschaft 1, 1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Antimykotika oder als Zwischenprodukte
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
EP0296452A1 (de) * 1987-06-24 1988-12-28 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol-Derivate
EP0313782A2 (de) * 1987-09-25 1989-05-03 Bayer Ag Antimykotische Mittel

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237917A2 (de) * 1986-03-15 1987-09-23 Hoechst Aktiengesellschaft 1,1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreVerwendung
EP0237916A2 (de) * 1986-03-15 1987-09-23 Hoechst Aktiengesellschaft 1, 1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Antimykotika oder als Zwischenprodukte
EP0237917A3 (de) * 1986-03-15 1989-04-26 Hoechst Aktiengesellschaft 1,1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreVerwendung
EP0237916A3 (de) * 1986-03-15 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft 1, 1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Antimykotika oder als Zwischenprodukte
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
EP0296452A1 (de) * 1987-06-24 1988-12-28 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol-Derivate
US4954162A (en) * 1987-06-24 1990-09-04 Bayer Aktiengesellschaft Azolymethyl-cyclopropyl carbinol derivatives
EP0313782A2 (de) * 1987-09-25 1989-05-03 Bayer Ag Antimykotische Mittel
EP0313782A3 (de) * 1987-09-25 1989-07-12 Bayer Ag Antimykotische Mittel

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