JP2768830B2 - アゾリルアミン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、人および動物の真菌疾患にたいして有効で
あり、さらに農園芸用または工業用防カビ剤としても有
効であるアゾリルアミン誘導体に関する。

背景技術 分子中にトリアゾリル基あるいはイミダゾリル基など
のアゾリル基とピペリジノ基、ピロリジノ基あるいはモ
ルホリノ基などのアミン環をともに有するアゾリルアミ
ン誘導体については特開昭57−140768号公報および英国
特許GB2159148A号公報に記載されているが、いずれも抗
真菌作用などの面から医薬品として充分な効果を有して
いるとはいいがたい。またアミン環上にメチレン基ある
いは置換メチレン基を有する化合物についての開示はな
い。

本発明はアミン環上にメチレン基あるいは置換メチレ
ン基を有することを特徴とする、強い抗真菌活性を示す
新規アゾリルアミン誘導体を提供することにある。

発明の開示 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Arは無置換またはハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれた置換基１〜３個で置換されたフ
ェニル基を示し、R¹およびR²は、同一または異なって水
素原子、低級アルキル基、無置換またはハロゲン原子お
よび低級アルキル基から選ばれた置換基１〜３個で置換
されたアリール基、アルケニル基、アルキニル基、また
はアラルキル基を示し、ｍは２または３を示し、ｎは１
または２を示し、Ｘは窒素原子またはCHを示し、^＊１、
^＊２は不斉炭素を示す）で表される化合物のうち、Arが
2,4−ジフルオロフェニル基であり、R¹およびR²がいず
れも水素原子であり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｘ
が窒素原子であり、および^＊１、^＊２の不斉炭素の絶対
配置が（R,R）である化合物、すなわち（2R,3R）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール、またはその酸付加
塩を提供するものである。

また、本発明は前記化合物またはその酸付加塩を有効
成分として含有する抗真菌剤を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態 一般式（Ｉ）で表される化合物は分子内に不斉炭素を
２個以上有しており光学異性体およびジアステレオマー
が存在する。光学異性体は一般的な光学分割の手法によ
り、あるいは不斉合成の手法により両対掌体をえること
ができる。またジアステレオマーの分離は分別再結晶や
クロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いてそれぞ
れの異性体をえることができる。一般式（Ｉ）はこれは
異性体の一つまたは混合物を包含する。

これらの中でも、不斉炭素の絶対配置が（R,R）であ
るものがとくに強力な抗真菌作用を有しており、とりわ
け好ましく用いられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物の代表例としては、た
とえば（2R,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ルなどがあげられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物は以下に示す方法によ
って製造することができる。

（上記式中、Ar、R¹、R²、Ｘ、ｍおよびｎは前述したも
のと同意義を示す。） すなわち、一般式（II）で表されるエポキシ化合物と
一般式（III）で表されるアミン誘導体を反応させるこ
とにより一般式（Ｉ）で表される化合物に導くことがで
きる。一般式（II）で表されるエポキシ化合物は特開平
２−191262号公報などに記載されているごとき、たとえ
ば一般式（IV）： （式中、ArおよびＸは前述したものと同意義を示す）で
表される化合物を塩基存在下に式R³SO₂−Ｏ−SO₂R³また
はR³SO₂−Ｚ（式中、R³は低級アルキル基、ハロゲン化
低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基
を示し、Ｚはハロゲン原子などの脱離基を示す）。を有
する化合物と反応させることにより、化合物（Ｖ）： をえ、これに塩基を反応させる方法などによりえられ
る。

一般式（III）で表されるアミン誘導体は公知の合成
法（たとえばChem.Pharm.Bull.41（11）1971−1986（19
93））により、あるいは本発明の参考例に記載されてい
る方法などによりえることができる。

なお、アミン誘導体が塩基などの酸との塩のばあいは
水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはトリエチルア
ミンなどの有機塩基であらかじめ、あるいは反応液中で
中和し遊離のアミンとして使用される。

反応は通常、水または有機溶媒あるいは水と有機溶媒
の混合溶液を用いて、あるいは無溶媒で行われる。有機
溶媒としては出発化合物と反応しないものであればよ
く、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノ
ール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グ
リセリンまたはメチルセルソルブなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミドまた
はN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどが単独であるいは混合液として使用
される。

上記反応系においては、有機溶媒のみよりも、反応系
に１〜80v/v％の水を添加すると反応が円滑に進行す
る。

反応溶液中の各原料の使用量は、化合物（II）に対し
て１〜20倍モルの化合物（III）を使用する。

反応温度は室温〜200℃、好ましくは50〜150℃であ
る。反応時間は１時間〜72時間である。

反応終了後、溶媒を留去し再結晶またはクロマトグラ
フィーなどの手段により精製することにより一般式
（Ｉ）で表される化合物が単離される。

本発明化合物は必要に応じて、医薬として許容される
塩、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸または臭化水素酸
などとの無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、酢酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはトル
エンスルホン酸などとの有機酸塩とすることができる。

つぎに、本発明化合物の抗真菌活性について述べる。
なお、以下の試験に使用する被験化合物番号は後に記載
する実施例番号を引用した。

1.最小発育阻止濃度（MIC）の測定 カンジダ・アルビカンス（Candida albicans ATCC−1
0259）については合成アミノ酸培地（SAAMF培地）を用
いた液体培地希釈法により被験化合物のMICを測定し
た。すなわち２倍段階希釈系列の薬液３μｌに、最終菌
濃度１×10³cells/mlになるように接種したSAAMF培地30
μｌを加え、35℃で２日間培養後、菌の発育を阻止する
被験化合物の最小濃度をもってMICとした。カンジダ・
アルビカンス以外の菌についてはサブロー寒天培地を用
いた寒天平板希釈法によりMICを測定した。すなわちジ
メチルスルホキシドに溶解して10mg/mlの濃度になるよ
うに調製した被験薬剤溶液を、ジメチルスルホキシドで
さらに２倍段階希釈した液0.1mlを滅菌シャレーにと
り、サブロー寒天培地9.9mlを加え充分に混和し薬剤添
加平板を作成し、10⁶cells/mlに調製した菌浮遊液５μ
ｌをミクロプランター（株式会社佐久間製作所製）を用
い接種した。アスペルギルス・フミガタス（Aspergillu
s fumigatus NI−5561）とクリプトコッカス・ネオホル
マンス（Cryptococcus neoformans NI−7496）は30℃で
48時間、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Tricho
phyton mentagrophytes KD−01）は30℃で７日間培養
後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもって
MICとした。それらの結果を表１に示す。比較対照化合
物としてクロトリマゾールおよびフルコナゾールを用い
た。

供試菌名略号は下記の通りである。

菌 名 略号 Candida albicans ATCC 10259 C.a. Cryptococcus neoformans NI−7496 Cr.n. Aspergillus fumigatus NI−5561 A.F. Trichophyton mentagrophytes KD−01 T.m. 表１に本発明の実施例の化合物の各種真菌に対しての
抗真菌力（最小発育阻止濃度MIC）を示す。

以上の結果から、本発明の化合物が、従来の抗真菌剤
に比べてきわめて高い活性を有することがわかる。

また、クロトリマゾールおよびフルコナゾールとの比
較から、本発明化合物のごとき、メチレン基を有するア
ミン環が結合した化合物が、驚くべき高い活性を示すこ
とがわかる。

2.感染治療実験 （１）モルモット白癬感染モデルに対する効果 Hartley系雄性モルモット（体重400−500g）の背部の
皮膚の毛を抜き軽くサンドペーパーで皮膚を摩擦した。
トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton m
entagrophytes KD−04）の小分生子浮遊液（10⁷cells/m
l）の0.1mlを皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦り込み感染
させた。被験化合物はポリエチレングリコール400−エ
タノール（75:25）に１％溶液となるように溶解し、感
染３日目から１日１回、10日間、0.2mlを塗布治療し
た。最終治療２日後に動物をエーテル麻酔で屠殺し、感
染部位から10個の皮膚組織片を切り出し、サブロー寒天
培地上で７日間培養した。抑制率は次式より算出した。

抑制率（％） ＝（１−菌陽性組織片数／全組織片数）×100 その結果を表２に示す。対照化合物としてクロトリマ
ゾールを用いた。

（２）モルモット皮膚カンジダ感染モデルに対する治療
効果 Hartley系雄性モルモット（体重400−500g）の背部の
皮膚の毛を抜きカンジダ・アルビカンス（Candida albi
cans KD−36）胞子浮遊液（５×10⁷cells/ml）の0.1ml
を皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦り込み感染させた。感
染を容易にするためプレドニソロン30mg/kgを感染１日
前、感染当日および感染４日後に皮下投与した。被験化
合物はポリエチレングリコール400−エタノール（75:2
5）に１％溶液となるように溶解し、感染２日目から１
日１回、３日間、0.2mlを塗布治療した。最終治療２日
後に動物をエーテル麻酔で屠殺し、感染部位から10個の
皮膚組織片を切り出し、カンジダGS培地栄研（栄研化学
株式会社製）上で７日間培養した。抑制率は前記と同様
の式より算出した。その結果を表３に示す。対照化合物
としてクロトリマゾールを用いた。

以上１、２の試験から本発明化合物は広範囲でかつ強
力な抗真菌作用を有することが認められた。

3.マウス急性毒性試験 ５週令のICR雄性マウスを使用し、実施例１の化合物
をポリエチレングリコール200に溶解し皮下および経口
投与した。結果を表４に示す。

上表に示されるように本発明の化合物の毒性は低いと
考えられる。

本発明化合物は強い抗真菌活性を有しているうえ、毒
性も低いものである。本発明化合物を有効成分とする抗
真菌剤は、ヒトを含む哺乳動物において、とくにカンジ
ダ属、トリコフィトン属、ミクロスポラム属、エピデル
モフィトン属、マラセジア属、クリプトコッカス・ネオ
フォルマンス、アスペルギルス属、コクシジオイデス
属、パラコクシジオイデス属、ヒストプラズマ属または
ブラストミセス属の菌種による局所および全身性の真菌
感染症の治療に用いることができる。本発明の化合物を
有効成分とする抗真菌剤は、ヒトおよび動物の真菌感染
症に有用であるばかりでなく、農園芸用防カビ剤または
工業用防カビ剤などとしても有用である。

本発明の化合物を有効成分とする抗真菌剤は化合物単
独またはこれと液体または固体の製剤上の補助成分、た
とえば賦形剤、結合剤、希釈剤と混合してなるもので、
外用塗布、経口または非経口的に投与することができ
る。また、必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。

外用剤として投与するばあい、クリーム剤、液剤、軟
膏剤、眼軟膏剤、座剤、膣剤、パウダー、乳剤などの剤
形が調製可能である。調製するにあたっては、油性基剤
または乳剤性基剤などを用いて調製することができ、有
効成分の好ましい含量は0.1〜10重量％である。投与量
は患部の広さおよび症状によって適宜調節すればよい。

経口投与のばあい、粉末、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
またはシロップとして使用され、さらには皮下、筋肉内
または静脈内注射剤などの注射剤としても使用される。

投与量は患者の年齢、体重および個々の条件により異
なるが、成人１日あたり有効成分として10mg〜10g、好
ましくは50mg〜5g程度であり、投与方法としては上記１
日あたりの投与量を１回ないし数回にわけて投与する。

以下に実施例および参考例をあげて本発明についてさ
らに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限
定されるものではない。

なお、¹H−NMRスペクトルは重クロロホルム（CDCl₃）
溶液中、内部標準としてテトラメチルシランを使用し、
JNM−EX270型スペクトルメーター（日本電子株式会社
製）により測定し、ケミカルシフト（δ）値はppmで示
した。また、高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLC
と略す）は光学活性カラム、キラルセル（CHIRALCEL）O
J（4.6mm×25cm、ダイセル化学工業（株）製）を用い、
LC−6A（HPLC装置、（株）島津製作所製）にて測定し
た。

実施例１ （2R,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ４−メチレンピペリジン塩酸塩1.366gに50％水酸化カ
リウム水溶液11.2mlを加え、撹拌溶解後エチルエーテル
20mlで抽出し、水層をさらにエチルエーテル10mlで抽出
し、有機層を合わせエチルエーテルを留去した。残留物
にエタノール3ml、（2R,3R）−２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−３−メチル−２−［（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル］オキシラン251mg、蒸留水3
mlを順次加え、85℃油浴上で24時間加熱還流した。反応
後反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル20mlおよび蒸留
水20mlを加え有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチ
ル10mlで抽出し先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を留去した。残留
物をシカゲル8gを用いたHPLCに付し、酢酸エチル／ヘキ
サン（4:1〜3:1）の混合溶媒で溶出し表題の化合物188m
gをえた。収率54.0％。エーテル／ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶を行い、融点86−87℃を有する純品をえた。

HPLC:移動層にヘキサン／イソプロピルアルコール＝9/1
を用い、流速1.0ml/分、室温、UV（254nm）で検出する
条件で分析したところ、保持時間6.6分に単一のピーク
を示した。

比施光度：［α］_D ²⁸−98゜（Ｃ＝1.00、CHCl₃） 元素分析:C₁₈H₂₂F₂N₄Oとして 計算値:C、62.15;H、6.36;N、16.02 実測値:C、62.05;H、6.37;N、16.08¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:0.96（3H,dd）、2.1
−2.5（6H,m）、2.6−2.8（2H,m）、2.91（1H,q）、4.6
4（2H,s）、4.80（1H,d）、4.89（1H,d）、5.48（1H,br
s）、6.7−6.8（2H,m）、7.47−7.63（1H,m）、7.79（1
H,s）、8.03（1H,s）。

実施例２（実施例１の化合物の別途合成法） （2R,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
メチル−２−［（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル］オキシラン17.59g（70mmol）を４−メチレ
ンピペリジン水溶液（含有量61％）113gに溶かし、90℃
で21時間加熱還流した。反応後、過剰の４−メチレンピ
ペリジンを減圧下留去し、残留物をイソプロピルアルコ
ール140mlに溶かし、イソプロピルアルコール50mlに溶
かしたｐ−トルエンスルホン酸一水和物13.32g（70mmo
l）を加えた。室温で１時間、冷蔵庫で一晩放置後、析
出した結晶を濾取しイソプロピルアルコール50mlで洗浄
後、乾燥すると（2R,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−
１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オールのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶32.20gが
えられた。

上記でえられたｐ−トルエンスルホン酸塩18.3gにエ
チルエーテル40mlおよび1N−水酸化ナトリウム水溶液35
mlを加え有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム5Gで乾
燥後溶媒を留去した。残留液にｎ−ヘキサン40mlを加
え、析出した結晶を濾取し、乾燥する目的とする（2R,3
R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−メ
チレンピペリジン−１−イル）−１−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オールが9.43gえ
られた。このものは実施例１の化合物と¹H−NMRが一致
した。

参考例１ ４−ベンジリデンピペリジン塩酸塩の合成 （１）アルゴン気流下、塩化ベンジルトリフェニルホス
ホニウム49.0g（126mmol）を無水テトラヒドロフラン10
0mlに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウム86mlを滴下し
た。室温で１時間撹拌後、１−ベンジル−４−ピペリド
ンの無水テトラヒドロフラン溶液を氷冷下滴下し、15時
間加熱還流した。反応溶液を濾過し、濾液にジエチルエ
ーテル、水を加え有機層を分取した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去してえられた油状物をシリカゲル1kgを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（1:100−3:100）で溶出して１−ベンジル−４
−ベンジリデンピペリジン22.6gをえた。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:2.4−2.5（4H,m）、
2.5−2.6（4H,m）、3.52（2H,s）、6.27（1H,s）、7.1
−7.4（10H,m） （２）１−ベンジル−４−ベンジリデンピペリジン24.6
g（96mmol）をジクロロエタン200mlに溶かし、氷冷下、
クロロギ酸１−クロロエチル11.1ml（102mmol）を滴下
した。反応液を30分加熱還流し、その後室温で1.5時間
撹拌した。減圧下溶媒を留去して反応液を80mlに濃縮
し、メタノール200mlを加え12時間加熱還流した。溶媒
を減圧下留去してえられた残留物にイソプロピルエーテ
ル100mlを加え沈澱物を濾取し、表題化合物8.6gをえ
た。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:2.74（2H,t,J＝6H
z）、2.84（2H,t,J＝6Hz）、3.18（2H,brs）、3.31（2
H,brs）、6.47（1H,s）、7.1−7.4（5H,m）、9.8（2H,b
rs） 参考例２ ４−ジフェニルメチレンピペリジンの合成 （１）イソニペコチン酸エチルエステル102g（650mmo
l）をジオキサン100mlに懸濁し、氷冷下ｔ−ブトキシジ
カルバメート213g（974mmol）を加え15時間撹拌し
た。、溶媒を減圧下留去し、１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルピペリジン234gをえた。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:1.27（3H,t,J＝7H
z）、1.46（9H,s）、1.6−1.7（2H,m）、1.8−1.9（2H,
m）、2.3−2.5（1H,m）、2.8−2.9（2H,m）、3.7−4.0
（2H,m）、4.14（2H,q,J＝7Hz） （２）アルゴン気流下、１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−エトキシカルボニルピペリジン26.4g（72mmol）を
乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶かし、氷冷下2mol/ml
フェニルマグネシウムブロマイド108mlを滴下して２日
間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液200m
l、酢酸エチル200ml中に注ぎ、有機層を分取した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−４−（ヒドロキシジフェニル）メチルピペリジ
ン34.7gをえた。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:1.2（4H,m）、1.42
（9H,s）、2.5−27（3H,m）、4.1−4.2（2H,m）、7.2−
7.50（10H,m） （３）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（ヒドロキシ
ジフェニル）メチルピペリジン20（54mmol）をフェノー
ル12.8g、48％臭化水素水210mlに溶かし、140℃で５時
間、室温で15時間撹拌した。有機層を分取し、ジエチル
エーテルを加え析出した沈澱を濾取した。沈澱にジエチ
ルエーテル、水酸化カリウム溶液を加え有機層を分取
し、水酸化カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
表題化合物6.1gをえた。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:2.0（1H,brs）、2.3
2（4H,t,J＝6Hz）、2.91（4H,t,J＝6Hz）、7.1−7.3（1
0H,m） 参考例３ ４−プロペニリデンピペリジン塩酸塩の合成 （１）アルゴン気流下、臭化アリルトリフェニルホスホ
ニウム2.9g（7.5mmol）を無水テトラヒドロフラン10ml
に懸濁し、氷冷下、ブチルリチウム4.3mlを滴下した。
室温で30分撹拌後、１−ベンジル−４−ピペリドン1g
（5.3mmol）を無水テトラヒドロフラン溶液を氷冷下滴
下し、室温で15時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液
に酢酸エチル、水を加え有機層を分取した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去してえられた油状物をシリカゲ
ル40gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（1:1−1:3）で溶出して１−ベンジル
−４−プロピリデンピペリジン200mgをえた。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:2.2−2.3（2H,m）、
2.4−2.5（6H,m）、3.50（2H,s）、4.98（1H,d,J＝10H
z）、5.11（1H,d,J＝17Hz）、5.82（1H,d,J＝11Hz）、
6.5−6.6（1H,m）、7.2−7.3（5H,m） （２）１−ベンジル−４−プロピリデンピペリジン4.5g
（21mmol）をジクロロエタン20mlに溶かし、氷冷下、ク
ロロギ酸１−クロロエチル2.8ml（25mmol）を滴下し
た。反応液を室温で30分間撹拌し、その後30分間加熱還
流した。減圧下溶媒を留去して反応液を10mlに濃縮し、
メタノール60mlを加え12時間加熱還流した。溶媒を減圧
下留去して表題化合物3.7gをえた。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃）δppm:2.3−3.0（4H,m）、
3.0−3.6（4H,m）、4.7−6.3（4H,m） 製剤例１ 液剤 200mlのマクロゴール400をエタノール750mlに溶か
し、これに実施例１の化合物、（2R,3R）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン
−１−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール5gを加えて溶かした。さらに
エタノールにて全量を1000mlとし、液剤として供した。

製剤例２ 軟膏剤 白色ワセリン400g、セタノール180g、パラオキシ安息
香酸プロピル1gおよびセスキオレンイ酸ソルビタン50g
を水浴上にて80℃に保ちながら溶かし、ついで実施例１
の化合物、（2R,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール5gを加えて溶かした。一方、パラオキシ安息香
酸メチル1gに水を加え80℃に加温して溶かした液を前述
の液に徐々に加え混合した。冷却後軟膏剤として供し
た。

製剤例３ クリーム剤 白色ワセリン15g、流動パラフィン200g、ステアリル
アルコール50g、モノステアリン酸グリセリン40g、プロ
ピレングリコール145gおよびパラオキシ安息香酸プロピ
ル1gよりなる混合物を水浴上で80℃に保ちながら溶解
し、ついで実施例１の化合物、（2R,3R）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン
−１−イル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール10gを加えて溶かし、さらに4
0gのステアリン酸ポリオキシ40および1gのパラオキシ安
息香酸メチルに精製水498gを加え、80℃に加温して溶解
した液を加えたのち充分撹拌した。撹拌後、冷却水を用
いて冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌し、クリー
ム剤として供した。

産業上の利用可能性 本発明化合物は強い抗真菌活性を有している。したが
って、本発明化合物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒト
および動物の真菌疾患に対し、その予防および治療に有
効であり、また、農園芸用防カビ剤および工業用防カビ
剤などとしても有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 永井 基美 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番 地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 西田 時子 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番 地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 有可 正 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番 地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 横尾 守 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番 地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 出世 聡子 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番 地 科研製薬株式会社中央研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/06 249 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（2R,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
   ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
   −（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
   −オールまたはその酸付加塩。
2. 【請求項２】請求の範囲第１項記載の化合物またはその
   酸付加塩を有効成分として含有する抗真菌剤。