JP2768830B2 - アゾリルアミン誘導体 - Google Patents
アゾリルアミン誘導体Info
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Description
あり、さらに農園芸用または工業用防カビ剤としても有
効であるアゾリルアミン誘導体に関する。
のアゾリル基とピペリジノ基、ピロリジノ基あるいはモ
ルホリノ基などのアミン環をともに有するアゾリルアミ
ン誘導体については特開昭57−140768号公報および英国
特許GB2159148A号公報に記載されているが、いずれも抗
真菌作用などの面から医薬品として充分な効果を有して
いるとはいいがたい。またアミン環上にメチレン基ある
いは置換メチレン基を有する化合物についての開示はな
い。
ン基を有することを特徴とする、強い抗真菌活性を示す
新規アゾリルアミン誘導体を提供することにある。
オロメチルから選ばれた置換基1〜3個で置換されたフ
ェニル基を示し、R1およびR2は、同一または異なって水
素原子、低級アルキル基、無置換またはハロゲン原子お
よび低級アルキル基から選ばれた置換基1〜3個で置換
されたアリール基、アルケニル基、アルキニル基、また
はアラルキル基を示し、mは2または3を示し、nは1
または2を示し、Xは窒素原子またはCHを示し、*1、
*2は不斉炭素を示す)で表される化合物のうち、Arが
2,4−ジフルオロフェニル基であり、R1およびR2がいず
れも水素原子であり、mが2であり、nが2であり、X
が窒素原子であり、および*1、*2の不斉炭素の絶対
配置が(R,R)である化合物、すなわち(2R,3R)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オール、またはその酸付加
塩を提供するものである。
成分として含有する抗真菌剤を提供するものである。
2個以上有しており光学異性体およびジアステレオマー
が存在する。光学異性体は一般的な光学分割の手法によ
り、あるいは不斉合成の手法により両対掌体をえること
ができる。またジアステレオマーの分離は分別再結晶や
クロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いてそれぞ
れの異性体をえることができる。一般式(I)はこれは
異性体の一つまたは混合物を包含する。
るものがとくに強力な抗真菌作用を有しており、とりわ
け好ましく用いられる。
とえば(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オー
ルなどがあげられる。
って製造することができる。
のと同意義を示す。) すなわち、一般式(II)で表されるエポキシ化合物と
一般式(III)で表されるアミン誘導体を反応させるこ
とにより一般式(I)で表される化合物に導くことがで
きる。一般式(II)で表されるエポキシ化合物は特開平
2−191262号公報などに記載されているごとき、たとえ
ば一般式(IV): (式中、ArおよびXは前述したものと同意義を示す)で
表される化合物を塩基存在下に式R3SO2−O−SO2R3また
はR3SO2−Z(式中、R3は低級アルキル基、ハロゲン化
低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基
を示し、Zはハロゲン原子などの脱離基を示す)。を有
する化合物と反応させることにより、化合物(V): をえ、これに塩基を反応させる方法などによりえられ
る。
法(たとえばChem.Pharm.Bull.41(11)1971−1986(19
93))により、あるいは本発明の参考例に記載されてい
る方法などによりえることができる。
水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはトリエチルア
ミンなどの有機塩基であらかじめ、あるいは反応液中で
中和し遊離のアミンとして使用される。
の混合溶液を用いて、あるいは無溶媒で行われる。有機
溶媒としては出発化合物と反応しないものであればよ
く、たとえばメタノール、エタノール、n−プロパノー
ル、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノ
ール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グ
リセリンまたはメチルセルソルブなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミドまた
はN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどが単独であるいは混合液として使用
される。
に1〜80v/v%の水を添加すると反応が円滑に進行す
る。
て1〜20倍モルの化合物(III)を使用する。
る。反応時間は1時間〜72時間である。
フィーなどの手段により精製することにより一般式
(I)で表される化合物が単離される。
塩、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸または臭化水素酸
などとの無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、酢酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはトル
エンスルホン酸などとの有機酸塩とすることができる。
なお、以下の試験に使用する被験化合物番号は後に記載
する実施例番号を引用した。
0259)については合成アミノ酸培地(SAAMF培地)を用
いた液体培地希釈法により被験化合物のMICを測定し
た。すなわち2倍段階希釈系列の薬液3μlに、最終菌
濃度1×103cells/mlになるように接種したSAAMF培地30
μlを加え、35℃で2日間培養後、菌の発育を阻止する
被験化合物の最小濃度をもってMICとした。カンジダ・
アルビカンス以外の菌についてはサブロー寒天培地を用
いた寒天平板希釈法によりMICを測定した。すなわちジ
メチルスルホキシドに溶解して10mg/mlの濃度になるよ
うに調製した被験薬剤溶液を、ジメチルスルホキシドで
さらに2倍段階希釈した液0.1mlを滅菌シャレーにと
り、サブロー寒天培地9.9mlを加え充分に混和し薬剤添
加平板を作成し、106cells/mlに調製した菌浮遊液5μ
lをミクロプランター(株式会社佐久間製作所製)を用
い接種した。アスペルギルス・フミガタス(Aspergillu
s fumigatus NI−5561)とクリプトコッカス・ネオホル
マンス(Cryptococcus neoformans NI−7496)は30℃で
48時間、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Tricho
phyton mentagrophytes KD−01)は30℃で7日間培養
後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもって
MICとした。それらの結果を表1に示す。比較対照化合
物としてクロトリマゾールおよびフルコナゾールを用い
た。
抗真菌力(最小発育阻止濃度MIC)を示す。
に比べてきわめて高い活性を有することがわかる。
較から、本発明化合物のごとき、メチレン基を有するア
ミン環が結合した化合物が、驚くべき高い活性を示すこ
とがわかる。
皮膚の毛を抜き軽くサンドペーパーで皮膚を摩擦した。
トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton m
entagrophytes KD−04)の小分生子浮遊液(107cells/m
l)の0.1mlを皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦り込み感染
させた。被験化合物はポリエチレングリコール400−エ
タノール(75:25)に1%溶液となるように溶解し、感
染3日目から1日1回、10日間、0.2mlを塗布治療し
た。最終治療2日後に動物をエーテル麻酔で屠殺し、感
染部位から10個の皮膚組織片を切り出し、サブロー寒天
培地上で7日間培養した。抑制率は次式より算出した。
ゾールを用いた。
効果 Hartley系雄性モルモット(体重400−500g)の背部の
皮膚の毛を抜きカンジダ・アルビカンス(Candida albi
cans KD−36)胞子浮遊液(5×107cells/ml)の0.1ml
を皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦り込み感染させた。感
染を容易にするためプレドニソロン30mg/kgを感染1日
前、感染当日および感染4日後に皮下投与した。被験化
合物はポリエチレングリコール400−エタノール(75:2
5)に1%溶液となるように溶解し、感染2日目から1
日1回、3日間、0.2mlを塗布治療した。最終治療2日
後に動物をエーテル麻酔で屠殺し、感染部位から10個の
皮膚組織片を切り出し、カンジダGS培地栄研(栄研化学
株式会社製)上で7日間培養した。抑制率は前記と同様
の式より算出した。その結果を表3に示す。対照化合物
としてクロトリマゾールを用いた。
力な抗真菌作用を有することが認められた。
をポリエチレングリコール200に溶解し皮下および経口
投与した。結果を表4に示す。
考えられる。
性も低いものである。本発明化合物を有効成分とする抗
真菌剤は、ヒトを含む哺乳動物において、とくにカンジ
ダ属、トリコフィトン属、ミクロスポラム属、エピデル
モフィトン属、マラセジア属、クリプトコッカス・ネオ
フォルマンス、アスペルギルス属、コクシジオイデス
属、パラコクシジオイデス属、ヒストプラズマ属または
ブラストミセス属の菌種による局所および全身性の真菌
感染症の治療に用いることができる。本発明の化合物を
有効成分とする抗真菌剤は、ヒトおよび動物の真菌感染
症に有用であるばかりでなく、農園芸用防カビ剤または
工業用防カビ剤などとしても有用である。
独またはこれと液体または固体の製剤上の補助成分、た
とえば賦形剤、結合剤、希釈剤と混合してなるもので、
外用塗布、経口または非経口的に投与することができ
る。また、必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。
膏剤、眼軟膏剤、座剤、膣剤、パウダー、乳剤などの剤
形が調製可能である。調製するにあたっては、油性基剤
または乳剤性基剤などを用いて調製することができ、有
効成分の好ましい含量は0.1〜10重量%である。投与量
は患部の広さおよび症状によって適宜調節すればよい。
またはシロップとして使用され、さらには皮下、筋肉内
または静脈内注射剤などの注射剤としても使用される。
なるが、成人1日あたり有効成分として10mg〜10g、好
ましくは50mg〜5g程度であり、投与方法としては上記1
日あたりの投与量を1回ないし数回にわけて投与する。
らに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限
定されるものではない。
溶液中、内部標準としてテトラメチルシランを使用し、
JNM−EX270型スペクトルメーター(日本電子株式会社
製)により測定し、ケミカルシフト(δ)値はppmで示
した。また、高速液体クロマトグラフィー(以下、HPLC
と略す)は光学活性カラム、キラルセル(CHIRALCEL)O
J(4.6mm×25cm、ダイセル化学工業(株)製)を用い、
LC−6A(HPLC装置、(株)島津製作所製)にて測定し
た。
(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール 4−メチレンピペリジン塩酸塩1.366gに50%水酸化カ
リウム水溶液11.2mlを加え、撹拌溶解後エチルエーテル
20mlで抽出し、水層をさらにエチルエーテル10mlで抽出
し、有機層を合わせエチルエーテルを留去した。残留物
にエタノール3ml、(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)メチル]オキシラン251mg、蒸留水3
mlを順次加え、85℃油浴上で24時間加熱還流した。反応
後反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル20mlおよび蒸留
水20mlを加え有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチ
ル10mlで抽出し先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を留去した。残留
物をシカゲル8gを用いたHPLCに付し、酢酸エチル/ヘキ
サン(4:1〜3:1)の混合溶媒で溶出し表題の化合物188m
gをえた。収率54.0%。エーテル/ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶を行い、融点86−87℃を有する純品をえた。
を用い、流速1.0ml/分、室温、UV(254nm)で検出する
条件で分析したところ、保持時間6.6分に単一のピーク
を示した。
−2.5(6H,m)、2.6−2.8(2H,m)、2.91(1H,q)、4.6
4(2H,s)、4.80(1H,d)、4.89(1H,d)、5.48(1H,br
s)、6.7−6.8(2H,m)、7.47−7.63(1H,m)、7.79(1
H,s)、8.03(1H,s)。
メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)メチル]オキシラン17.59g(70mmol)を4−メチレ
ンピペリジン水溶液(含有量61%)113gに溶かし、90℃
で21時間加熱還流した。反応後、過剰の4−メチレンピ
ペリジンを減圧下留去し、残留物をイソプロピルアルコ
ール140mlに溶かし、イソプロピルアルコール50mlに溶
かしたp−トルエンスルホン酸一水和物13.32g(70mmo
l)を加えた。室温で1時間、冷蔵庫で一晩放置後、析
出した結晶を濾取しイソプロピルアルコール50mlで洗浄
後、乾燥すると(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−
2−オールのp−トルエンスルホン酸塩の結晶32.20gが
えられた。
チルエーテル40mlおよび1N−水酸化ナトリウム水溶液35
mlを加え有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム5Gで乾
燥後溶媒を留去した。残留液にn−ヘキサン40mlを加
え、析出した結晶を濾取し、乾燥する目的とする(2R,3
R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メ
チレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)ブタン−2−オールが9.43gえ
られた。このものは実施例1の化合物と1H−NMRが一致
した。
ホニウム49.0g(126mmol)を無水テトラヒドロフラン10
0mlに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウム86mlを滴下し
た。室温で1時間撹拌後、1−ベンジル−4−ピペリド
ンの無水テトラヒドロフラン溶液を氷冷下滴下し、15時
間加熱還流した。反応溶液を濾過し、濾液にジエチルエ
ーテル、水を加え有機層を分取した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去してえられた油状物をシリカゲル1kgを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン(1:100−3:100)で溶出して1−ベンジル−4
−ベンジリデンピペリジン22.6gをえた。1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:2.4−2.5(4H,m)、
2.5−2.6(4H,m)、3.52(2H,s)、6.27(1H,s)、7.1
−7.4(10H,m) (2)1−ベンジル−4−ベンジリデンピペリジン24.6
g(96mmol)をジクロロエタン200mlに溶かし、氷冷下、
クロロギ酸1−クロロエチル11.1ml(102mmol)を滴下
した。反応液を30分加熱還流し、その後室温で1.5時間
撹拌した。減圧下溶媒を留去して反応液を80mlに濃縮
し、メタノール200mlを加え12時間加熱還流した。溶媒
を減圧下留去してえられた残留物にイソプロピルエーテ
ル100mlを加え沈澱物を濾取し、表題化合物8.6gをえ
た。1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:2.74(2H,t,J=6H
z)、2.84(2H,t,J=6Hz)、3.18(2H,brs)、3.31(2
H,brs)、6.47(1H,s)、7.1−7.4(5H,m)、9.8(2H,b
rs) 参考例2 4−ジフェニルメチレンピペリジンの合成 (1)イソニペコチン酸エチルエステル102g(650mmo
l)をジオキサン100mlに懸濁し、氷冷下t−ブトキシジ
カルバメート213g(974mmol)を加え15時間撹拌し
た。、溶媒を減圧下留去し、1−t−ブトキシカルボニ
ル−4−エトキシカルボニルピペリジン234gをえた。1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:1.27(3H,t,J=7H
z)、1.46(9H,s)、1.6−1.7(2H,m)、1.8−1.9(2H,
m)、2.3−2.5(1H,m)、2.8−2.9(2H,m)、3.7−4.0
(2H,m)、4.14(2H,q,J=7Hz) (2)アルゴン気流下、1−t−ブトキシカルボニル−
4−エトキシカルボニルピペリジン26.4g(72mmol)を
乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶かし、氷冷下2mol/ml
フェニルマグネシウムブロマイド108mlを滴下して2日
間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液200m
l、酢酸エチル200ml中に注ぎ、有機層を分取した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、1−t−ブトキシカル
ボニル−4−(ヒドロキシジフェニル)メチルピペリジ
ン34.7gをえた。1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:1.2(4H,m)、1.42
(9H,s)、2.5−27(3H,m)、4.1−4.2(2H,m)、7.2−
7.50(10H,m) (3)1−t−ブトキシカルボニル−4−(ヒドロキシ
ジフェニル)メチルピペリジン20(54mmol)をフェノー
ル12.8g、48%臭化水素水210mlに溶かし、140℃で5時
間、室温で15時間撹拌した。有機層を分取し、ジエチル
エーテルを加え析出した沈澱を濾取した。沈澱にジエチ
ルエーテル、水酸化カリウム溶液を加え有機層を分取
し、水酸化カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
表題化合物6.1gをえた。1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:2.0(1H,brs)、2.3
2(4H,t,J=6Hz)、2.91(4H,t,J=6Hz)、7.1−7.3(1
0H,m) 参考例3 4−プロペニリデンピペリジン塩酸塩の合成 (1)アルゴン気流下、臭化アリルトリフェニルホスホ
ニウム2.9g(7.5mmol)を無水テトラヒドロフラン10ml
に懸濁し、氷冷下、ブチルリチウム4.3mlを滴下した。
室温で30分撹拌後、1−ベンジル−4−ピペリドン1g
(5.3mmol)を無水テトラヒドロフラン溶液を氷冷下滴
下し、室温で15時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液
に酢酸エチル、水を加え有機層を分取した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去してえられた油状物をシリカゲ
ル40gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン(1:1−1:3)で溶出して1−ベンジル
−4−プロピリデンピペリジン200mgをえた。1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:2.2−2.3(2H,m)、
2.4−2.5(6H,m)、3.50(2H,s)、4.98(1H,d,J=10H
z)、5.11(1H,d,J=17Hz)、5.82(1H,d,J=11Hz)、
6.5−6.6(1H,m)、7.2−7.3(5H,m) (2)1−ベンジル−4−プロピリデンピペリジン4.5g
(21mmol)をジクロロエタン20mlに溶かし、氷冷下、ク
ロロギ酸1−クロロエチル2.8ml(25mmol)を滴下し
た。反応液を室温で30分間撹拌し、その後30分間加熱還
流した。減圧下溶媒を留去して反応液を10mlに濃縮し、
メタノール60mlを加え12時間加熱還流した。溶媒を減圧
下留去して表題化合物3.7gをえた。1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:2.3−3.0(4H,m)、
3.0−3.6(4H,m)、4.7−6.3(4H,m) 製剤例1 液剤 200mlのマクロゴール400をエタノール750mlに溶か
し、これに実施例1の化合物、(2R,3R)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン
−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オール5gを加えて溶かした。さらに
エタノールにて全量を1000mlとし、液剤として供した。
香酸プロピル1gおよびセスキオレンイ酸ソルビタン50g
を水浴上にて80℃に保ちながら溶かし、ついで実施例1
の化合物、(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2
−オール5gを加えて溶かした。一方、パラオキシ安息香
酸メチル1gに水を加え80℃に加温して溶かした液を前述
の液に徐々に加え混合した。冷却後軟膏剤として供し
た。
アルコール50g、モノステアリン酸グリセリン40g、プロ
ピレングリコール145gおよびパラオキシ安息香酸プロピ
ル1gよりなる混合物を水浴上で80℃に保ちながら溶解
し、ついで実施例1の化合物、(2R,3R)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン
−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オール10gを加えて溶かし、さらに4
0gのステアリン酸ポリオキシ40および1gのパラオキシ安
息香酸メチルに精製水498gを加え、80℃に加温して溶解
した液を加えたのち充分撹拌した。撹拌後、冷却水を用
いて冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌し、クリー
ム剤として供した。
って、本発明化合物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒト
および動物の真菌疾患に対し、その予防および治療に有
効であり、また、農園芸用防カビ剤および工業用防カビ
剤などとしても有用である。
Claims (2)
- 【請求項1】(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2
−オールまたはその酸付加塩。 - 【請求項2】請求の範囲第1項記載の化合物またはその
酸付加塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
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JP52522894A JP2768830B2 (ja) | 1993-05-10 | 1994-05-02 | アゾリルアミン誘導体 |
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JP13293193 | 1993-05-10 | ||
JP52522894A JP2768830B2 (ja) | 1993-05-10 | 1994-05-02 | アゾリルアミン誘導体 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008081940A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 真菌症治療用ゲル組成物 |
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1994
- 1994-05-02 JP JP52522894A patent/JP2768830B2/ja not_active Expired - Fee Related
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WO2008081940A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 真菌症治療用ゲル組成物 |
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