RU2114838C1 - Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты - Google Patents

Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты Download PDF

Info

Publication number
RU2114838C1
RU2114838C1 SU5010394A SU5010394A RU2114838C1 RU 2114838 C1 RU2114838 C1 RU 2114838C1 SU 5010394 A SU5010394 A SU 5010394A SU 5010394 A SU5010394 A SU 5010394A RU 2114838 C1 RU2114838 C1 RU 2114838C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
difluorophenyl
compounds
solution
Prior art date
Application number
SU5010394A
Other languages
English (en)
Inventor
Джемс Рэй Стефен (GB)
Джемс Рэй Стефен
Ричардсон Кеннет (GB)
Ричардсон Кеннет
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2114838(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2114838C1 publication Critical patent/RU2114838C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным триазола, проявляющим противогрибковую активность. Сущность изобретения: противогрибковые соединения формулы, приведенной в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет фенил, замещенный 1-3 галоидзаместителями, R1 - C1-C4-алкил, X - CH или N, Y - F или Cl, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты. 5 с. и 15 з.п.ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к производным триазола, проявляющим противогрибковую активность.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к 2-арил-3-(3- галопиридин-4-ил или 5-галопиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)алкан-2-ольным производным, применимым для борьбы с грибковыми инфекциями животных, в том числе и человека.
Отдельные соединения настоящего изобретения в общем смысле описаны в нашей заявке на Европейский патент N 89307920.2 (EP-A-0357241), но ни одно из них не было специально раскрыто или подтверждено примером в указанной заявке.
Обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают неожиданно высоким уровнем противогрибковой активности, в частности против грибков вида Aspergillus spp., что в основном относят за счет их неожиданно хороших фармокинетических свойств, следствием чего являются более длительные периоды полураспада (значения t1/2).
Изобретением предлагаются производные триазола общей формулы
Figure 00000001
,
и их фармацевтически приемлемые соли,
где R представляет фенил, замещенный 1-3 галоидзаместителями;
R1 - C1-C4-алкил;
X - CH или N;
Y - F или Cl.
В вышеприведенном определении соединений формулы (I) C3 и C4 - алкилы могут иметь нормальное или изо-строение.
Рекомендуемые алкильные группы включают метил и этил.
Примеры R включают: 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 4- хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4,6- трифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил.
Предпочтительно, чтобы R представлял фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый независимо выбранный из фтора и хлора.
Рекомендуемые индивидуальные воплощения R включают 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил и 2,4-дихлорфенил.
Более предпочтительно, когда R представляет 2-фторфенил, 2,4- дифторфенил, 2-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил. Предпочтительно R1 - метил. Предпочтительно X - N. Предпочтительно Y - F.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли с кислотами, образованные присоединением кислот, дающих неядовитые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. В качестве обзора по приемлемым фармацевтическим солям см. Berge и др., J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977).
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два хиральных центра (*) и, таким образом, существуют в виде по меньшей мере двух диастереомерных пар энантиомеров, например
Figure 00000002
.
Изобретение включает как индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I), так и их смеси. Разделение диастереомеров может быть осуществлено обычными методами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ диастереомерной смеси соединения формулы (I), или его приемлемой соли, или его производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) может быть также получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или путем разрешения рацемата либо с помощью ВЭЖХ применением приемлемого хирального носителя, либо фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, образованных в реакции рацемата с приемлемой оптически активной кислотой, например 1R-(-)- или 1S-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой.
Рекомендуемые соединения формулы (I), которые имеют 2R,3S-конфигурацию, представляют собой
Figure 00000003
.
Особенно рекомендуемые индивидуальные воплощения соединений настоящего изобретения включают:
2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол,
2R, 3S-2-(2-хлорфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-тризл-1- ил)бутан-2-ол,
2R, 3S-2-(2-фторфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)бутан-2-ол,
2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол,
2R, 3S-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I), обеспечиваемые изобретением, могут быть получены следующими способами.
1). Все соединения формулы (I) могут быть синтезированы согласно схеме 1,
где R1, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I).
В типичной методике соединение формулы (II) депротонизируют добавлением примерно одного эквивалента приемлемого основания, например диизопропиламида лития или бис-(триметилсилил)амида натрия или калия, и образовавшуюся соль (предпочтительно соль лития, натрия или калия) вводят in situ в реакцию с кетоном формулы (III). Реакцию обычно ведут при температуре от -80 до -50oC, предпочтительно при температуре от -70 до -60oC, в приемлемом органическом растворителе, например тетрагидрофуране, толуоле или диэтиловом эфире, и в инертной атмосфере, например азоте или аргоне.
Исходные продукты формулы (II) являются либо известными соединениями (см. , например, D.J. Comins и др., Heterocycles 22, 339 (1984)), либо могут быть получены обычными методами согласно литературным методикам. Исходные продукты формулы (III) либо известны (см., например, EP-A-44605, EP-A-69442 или GB-A-1464224), либо могут быть синтезированы методами, аналогичными приведенным в указанных патентах.
2). Все соединения формулы (I) могут быть также получены согласно схеме 2,
где R, R1, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и Z представляет приемлемую удаляемую группу, например, хлор, бром или C1-C4-алкансульфонилоксигруппу (такую как метансульфонилоксигруппа). Примеры приемлемых солей оснований 1H-1,2,4-триазола включают щелочнометаллические, предпочтительно натриевые и калиевые, а также тетраалкиламмониевые, предпочтительно тетрабутиламмониевые (см. патент США 4259505) соли.
Реакцию рекомендуют проводить с применением в качестве исходного продукта эпоксида формулы (IV). При использовании в процессе соединения формулы (VI) вероятно, что механизмом реакции диктуется по крайней мере частично образование в условиях реакции in situ соответствующего эпоксида формулы (IV). С этой точки зрения процесс, таким образом, аналогичен процессам, использующим в качестве исходного продукта эпоксид формулы (IV).
При использовании основной соли, 1H-1,2,4-триазола реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до 100oC, предпочтительно при 60oC, при использовании натриевой соли 1H-1,2,4-триазола и предпочтительно при комнатной температуре при использовании соответствующей тетра-н-бутил-аммониевой соли в приемлемом органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране.
Или же реакция может быть осуществлена использованием 1H-1,2,4-триазола в присутствии дополнительного приемлемого основания, например Na2CO3 или K2CO3, предпочтительно при 50 - 100oC в приемлемом растворе, например N,N-диметилформамиде, метаноле или водном ацетоне.
Промежуточные соединения формул (IV) и (VI) могут быть получены обычными методами, в общем виде представленными схемами 3 и 4,
где
R, R1, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и Z представляет удаляемую группу, предпочтительно Cl или Br.
В типичной методике соединение формулы (II) депротонизируют добавлением примерно одного эквивалента приемлемого основания, например диизопропиламида лития или бис-(триметилсилил)амида натрия или калия, и образовавшееся промежуточное металлоорганическое соединение вводят in situ в реакцию с соединением формулы (V). Обычно реакцию проводят при температуре от -80 до -50oC, предпочтительно при -70oC, в приемлемом органическом растворителе, например тетрагидрофуране, толуоле или диэтиловом эфире, и в инертной атмосфере, например азоте или аргоне. Образовавшееся соединение формулы (VI) не требует выделения и обычно его циклизуют in situ путем перемешивания какое-то время при более высокой температуре, например при комнатной температуре, с получением оксирана формулы (IV).
Соединение формулы (VI), где Z представляет хлор или бром, может быть также получено реакцией эпоксида формулы (IV) с соответствующим галоидводородом в безводных условиях.
На схеме 4 R, R', X И Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и Z1 представляет приемлемую группу, например, Cl, Br, I или метансульфонилоксигруппу.
В обычной методике соединение формул (VIII), (IX) или (X) получают непосредственно из сложного эфира формулы (VII) реакцией с металлорганическим соединением, образованным депротонизацией соединения формул
Figure 00000004
,
в соответствующих условиях, где R1, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), примерно с одним эквивалентом приемлемого основания, например диизопропиламидом лития или бис-(триметилсилил)амидом натрия или калия. Обычно реакцию проводят при температуре от -80 до -50oC, предпочтительно около -70oC,в приемлемом органическом растворителе, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, и в инертной атмосфере, например азоте или аргоне.
Или же соединение формул (IX) или (X) может быть получено реакцией соответственно соединения формул (VIII) или (IX) примерно с одним эквивалентом приемлемого основания, например гидрида натрия, с последующим алкилированием in situ образовавшегося карбаниона приемлемым алкилирующим средством. Реакцию обычно проводят при температуре от 0oC до комнатной температуры в приемлемом органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде.
Алкилирование соединения формул (VIII) или (IX) рекомендуют осуществлять в условиях переноса фаз, например, использованием системы NaOH/[CH3(CH2)]4N⊕⊖HSO4/ /H2O/CHCl3/ (C1-C4-алкил)Z1 (где Z1 предпочтительно представляет йод) при температуре от 0oC до комнатной температуры, обычно при комнатной температуре.
Эпоксидирование кетона формул (IX) или (X) осуществляют обычными методами, например использованием метилиодида диметилоксосульфония (см., например, J. A. C.S. (1965), 87, 1353) или хлорметиллития (см., например, Tet. Lett. (1986), 795).
3) Соединения формулы (I), в которых R, R1 и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), а Х = N могут быть синтезированы согласно схеме 5,
где R, R1 и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), a Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из водорода и группы, которая может быть селективно удалена восстановлением, при условии, что Z2 и Z3 не могут обе представлять водород. Рекомендуется, чтобы Z2 представляла группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, a Z3 = Н. Рекомендуется, чтобы удаляемая селективным восстановлением группа была представлена галоидом (т.е. F, Cl, Br или I) и наиболее предпочтительно хлором.
Если указанная группа представлена галидом, предпочтительно хлором, тогда в качестве способа восстановления рекомендуется гидрогенолиз. Согласно обычной методике соединение формулы (XI) подвергают гидрогенолизу использованием приемлемого катализатора, например палладия на угле, и приемлемого растворителя, например этанола, возможно в присутствии дополнительного приемлемого основания, например ацетата натрия. Реакция может быть осуществлена при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя и давлении 1 - 5 атмосфер (100 - 500 кПа), но обычно успешно протекает при комнатной температуре и атмосферном давлении.
Промежуточные соединения формулы (XI), где один из Z2 и Z3 представляет водород, а другой - группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, могут быть получены обычным образом согласно представленной схеме 6,
где R, R1 и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и один из Z2 и Z3 представляет водород, а другой - группу, которая может быть селективно удалена восстановлением. Реакция может быть осуществлена методом, аналогичным методу (1).
Промежуточные соединения формулы (XI), где один из Z2 и Z3 представляет водород, а другой - группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, могут быть также получены методом, аналогичным методу (2).
Исходные продукты формулы (XII) могут быть синтезированы обычными методами, такими как приведенные в препаративном разделе.
Промежуточные соединения формулы (XI), где Z2 и Z3 каждый представлен группой, которая может быть селективно удалена восстановлением, могут быть получены методом, аналогичным методу (2), использованием в качестве исходного продукта соответствующего эпоксида, который может быть синтезирован по обычной методике согласно схеме 7,
где R, R1 и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), Z2 и Z3 каждый представляет группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, и Z4 представляет хлор или C1-C4-алкоксигруппу.
Все вышеприведенные реакции являются обычными, выбор соответствующих реагентов и условий проведения этих реакций, а также методов выделения целевых продуктов специалистом может быть сделан в соответствии с литературными источниками и со ссылкой на приводимые здесь примеры.
Фармацевтически приемлемые соли, образованные добавлением кислот, могут быть легко получены совместным смешиванием растворов, содержащих свободное основание и целевую кислоту. Соль, как правило, осаждается из раствора, и ее отделяют фильтрованием или же выделяют испарением растворителя.
Соединения формулы (I) и их соли относятся к противогрибковым средствам, применимым для лечения или профилактики грибковых инфекций животных, в том числе и человека. К примеру, соединения применимы для лечения местных грибковых инфекций человека, вызванных среди прочих микроорганизмов грибками вида Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton, или грибковых инфекций, вызванных Candida albicans (например, кандидозного стоматита или кандидоза влагалища). Соединения могут быть также использованы для лечения общих грибковых инфекций, вызванных, например, видами Candida (например, Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma или Blastomyces.
Соединения настоящего изобретения, как было найдено, обладают неожиданно высокой активностью по отношению к клинически важным видам грибков Aspirgillus, что в первую очередь относят за счет неожиданно хороших фармокинетических свойств соединений, в результате чего они характеризуются более длительными периодами полураспада (значениями t1/2).
Выявление противогрибковой активности in vitro соединений может быть проведено путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), т. е. концентрации испытуемого соединения в приемлемой среде, при которой не происходит роста конкретного микроорганизма. На практике ряд пластинок с агаром, на которые нанесено испытуемое соединение в определенной концентрации, заражаются стандартной культурой, например Candida albicans, и каждую пластинку затем инкубируют 48 ч при 37oC. После этого отмечают наличие или отсутствие на пластинке роста грибка, на основании чего и определяют МИК. Другие микроорганизмы, применяемые в подобных испытаниях, могут включать: Aspergillus fumigatus вида Trichophyton, вида Microsporum, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis и Torulopsis glabrata.
Испытания соединений in vivo может быть проведено путем внутрибрюшинных или внутривенных инъекций ряда дозировочных уровней или пероральным введением мышам, зараженных штаммом Candida albicans или Aspergillus fumigatus. Активность в этом случае основана на выживаемости группы обработанных соединением мышей после смерти группы необработанных мышей уровень дозировки, при которой соединение обеспечивает 50% защиту от летального действия инфекции (ЭД50), замечают при этом. В модели инфекции видами Aspergillus ряд мышей, вылеченных от инфекции после последовательности дозировок, позволяет осуществить дальнейшее определение активности.
Для лечения человека противогрибковые соединения формулы (I) могут быть использованы в чистом виде, но, как правило, их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом намеченного пути введения и обычной фармацевтической практики. К примеру, соединения могут быть введены перорально в виде таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал и лактоза, или в капсулах, или пузырьках в чистом виде или в смеси с наполнителями, или в виде эликсиров, растворов, или суспензий, включающих вкусовые и окрашивающие добавки. Соединения могут быть иньектированы парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения соединения лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может включать и другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, для придания раствору изотоничности с кровью.
Растворимость соединения формулы (I) в водной среде может быть улучшена за счет образования комплекса с гидроксиалкильным производным циклодекстрина при получении соответствующей фармацевтической композиции. Рекомендуется, чтобы применяемым циклодекстрином был альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин, наиболее предпочтительно бета- циклодекстрин. Рекомендуемым гидроксиалкильным производным является гидроксипропильное производное.
При пероральном и парентеральном введении больному человеку ежедневный дозировочный уровень противогрибковых соединений формулы (I) и их солей составляет 0,01 - 20 мг/кг (в единственной или поделенной дозировке). Так, таблетки или капсулы соединений содержат от 5 мг до 0,5 г активного соединения для введения одной дозировочной формы или двух или более форм за раз в зависимости от назначения. В любом случае лечащий врач сам определяет реальную дозировку, наиболее приемлемую для индивидуального больного и которая будет меняться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного больного. Вышеуказанные дозировки являются примерами усредненных дозировок и, разумеется, в отдельных случаях они могут быть и выше, и ниже, но тем не менее будут охватываться объемом изобретения.
Или же противогрибковые соединения формулы (I) могут быть использованы в виде свеч или вагинального суппозитория, или могут быть нанесены местно в виде лосьона, раствора, крема, мази или порошка- дуста. К примеру, соединения могут быть введены в крем, представляющий собой водную эмульсию полиэтиленгликолей или жидкого парафина, или же они могут быть введены в концентрации 1 - 10% в мазь на основе белого воска или белого мягкого парафина в смеси со стабилизаторами или консервантами, если таковые необходимы.
Таким образом, изобретением, кроме того, дается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Изобретением также дается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или его композиция, предназначенные для применения в качестве лекарства, в частности в качестве противогрибкового средства.
Изобретением далее предусмотрено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его композиции для создания противогрибкового средства.
Изобретением, кроме того, предлагается способ обработки животного (включая человека) с целью излечения или профилактики грибковой инфекции, заключающийся в обработке животного эффективным количеством соединения формулы (I) или, если необходимо, его фармацевтически приемлемой солью или композицией.
Изобретением также предлагаются новые промежуточные соединения формул (IV), (VI) и (XI), 4-этил-5-фторпиримидин и 4-хлор-6-этил-5- фторпиримидин.
Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений формулы (I). Полагают, что энантиомерная пара B, когда о ней упоминается в любом из последующих примеров или препаративных примерах, и в продуктах примеров 1, 3, 4 и 5 (в каждом из которых получена только одна энантиомерная пара из двух возможных), является рацемической смесью 2R,3S и 2S,3R-энантиомеров.
Пример 1. 3-(3-Хлорпиридин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 8).
К раствору диизопропиламина (1,01 г, 10 ммоль в сухом ТГФ (60 мл) при -60oC и в атмосфере азота по каплям прибавляют 1,6 M раствор н-бутиллития в гексане (6,25 мл, 10 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до -20oC, после чего вновь охлаждают до -70oC и к полученному раствору диизопропиламида лития (ДАЛ) (10 ммоль) при -70oC по каплям прибавляют 1,41 г (10 ммоль) 3-хлор-4-этилпиридина (см. D.L. Comins и др. Heterocycles, 22, 339 (1984)). Полученную смесь перемешивают при той же температуре 15 мин, после чего добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил) этанола (2,23 г, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры на 30 мин и реакционную смесь нейтрализуют добавлением воды (30 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (3•60 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и заглавное соединение выделяют "импульсной" хроматографией на окиси кремния с элюированием этилацетатом. Продукт перекристаллизован из этилацетата (выход 0,46 г), т.пл. 182 - 184oC. Найдено, %: C 55,76; H 4,15; N 15,23, вычислено для C17H15ClF2N4O, %: C 55,98, H 4,14, N 15,36.
Пример 2. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 9).
Реакцию проводят по методике, аналогичной методике примера 1, но использованием 4-этил-3-фторпиридина (см. препаративный пример 1) вместо 3-хлор-4-этилпиридина в качестве исходного продукта. Колоночной хроматографией сырого продукта реакции на окиси кремния с элюированием этилацетатом вначале после объединения и испарения соответствующих фракций получают заглавное соединение (энантиомерная пара A) с т.пл. 178 -181oC, охарактеризованное с помощью 1H-ЯНР спектроскопии.
1H-ЯМР (CDCl3) δ : 1,6 (д, 3H), 3,95 (кв, 1H), 4,7 и 5,15 (AB кв, 2Н), 5,1. (c, 1H(OH)), 6,5 (м, 1H), 6,7 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,8 (c, 1H), 7,95 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,25 (д, 1H) ч/млн.
Дальнейшим элюированием смесью этилацетат-метанол (95:5) с последующим объединением и испарением соответствующих фракций получают загрязненный продукт (энантиомерную пару B). Полученный продукт подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с применением в качестве элюента смеси дихлорметан-метанол- 0,88 водный аммиак (93:7:1). Целевые фракции объединяют и их испарением получают после промывания диэтиловым эфиром заглавное соединение (энантиомерная пара B), т.пл. 188 - 189oC. Найдено, %: C 57,63; H 4,32; N 15,71, вычислено для C17H15F3N4O•0,25H2O, %: C 57,87; H 4,43; N 15,88.
Энантиомерную пару B разделяют с помощью ВЭЖХ использованием хирального носителя (ХИРАЦЕЛb(R)OG) и элюированием смесью изопропанол-гексан (1:1). Соответствующие фракции объединяют и после испарения получают разделенные индивидуальные энантиомеры, каждый из которых загрязнен хиральным носителем.
Каждый загрязненный энантиомер подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (95: 5). Соответствующие фракции объединяют и испаряют с получением после промывания смесью гексан-диэтиловый эфир очищенного индивидуального энантиомера.
Один из энантиомеров: т.пл. 57 - 59oC и [α] 25 D - 59o (с 1 мг/мл в метаноле), другой энантиомер: т.пл. 56 - 57oC и [α] 25 D + 57o (с = 1 мг/мл в метаноле).
Примеры 3 - 6. По методике, аналогичной методике примера 1, с использованием в качестве исходных соединений соответствующих 4-этил-3-галоидпиридина и 1-(галоидфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) этанона получают следующие соединения общей формулы (см. табл. 1).
Figure 00000005
.
Пояснения к табл.1.
(1) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния с градиентным элюированием использованием вначале в качестве элюента смеси этилацетат-дихлорметан (2:1) и затем этилацетатом. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают целевой продукт.
(2) Сведения об исходном продукте см. пример 1.
(3) Сведения об исходном продукте см. препаративный пример 1.
(4) Колоночную хроматографию осуществляют на окиси кремния с градиентным элюированием использованием в качестве элюента вначале смеси этилацетат-дихлорметан (2: 1) и затем этилацетата. Соответствующие фракции объединяют, испаряют и полученный продукт подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с применением в качестве элюента смеси дихлорметан-метанол- 0,88 водный аммиак (93:7:1). Соответствующие фракции объединяют, испаряют и промыванием остатка диэтиловым эфиром получают целевой продукт.
(5) Полученную энантиомерную пару разделяют с помощью ВЭЖХ методом, аналогичным приведенному в примере 2. В результате получают индивидуальные энантиомеры, один из которых имеет т.пл. 83 - 84oC и [α] 25 D -80o (с = 1 мг/мл в метаноле) и второй - т.пл. 78 - 79oC и [α] 25 D +82o (с = 1 мг/мл в метаноле).
(6) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния с использованием в качестве элюента смеси гексан-изопропанол-0.88 водный аммиак (80:20:1,5). Соответствующие фракции объединяют, испаряют и полученный продукт подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с применением в качестве элюента смеси этилацетат-этанол (97:3). Соответствующие фракции объединяют и после испарения получают разделенные пары энантиомеров. Промыванием каждой пары энантиомеров диэтиловым эфиром получают целевой продукт.
(7) Полученную пару энантиомеров разделяют с помощью ВЭЖХ методом, аналогичным приведенному в примере 2.
Пример 7. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 10).
Раствор 3-(4-хлор-5-фторпиридин-6-ил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол)-1-ил)бутан-2-ола в виде энантиомерной пары B (см, препаративный пример 2 (III)) (0,307 г, 0,8 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле (30 мг) и ацетата натрия (0,082 г, 1 ммоль).
Спустя 5 ч добавляют еще 10 мг 10% палладия на угле и гидрирование продолжают еще 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют в вакууме. "Импульсной" хроматографией остатка на окиси кремния с элюированием смесью этилацетат-метанол (97:3) получают после объединения и испарения соответствующих фракций и промывания диэтиловым эфиром заглавное соединение в виде энантиомерной пары B (0,249 г, 89%), т.пл. 127oC. Найдено, %: C 55,08, H 4,00, N 19,96; вычислено для C16H14F3N5O, %: C 55,01; H 4,01; N 20,05.
В 4 мл метанола растворяют образец заглавного соединения в виде энантиомерной пары B (0,105 г, 0,3 ммоль) и 1R-(-)-10-камфоросульфоновой кислоты (0,07 г, 0,3 ммоль) и смесь выдерживают 2 ч при 0oC. Фильтрованием образовавшегося кристаллического вещества получают 1R-(-)-10-камфоросульфонат 2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин- 4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола•0,5 метанол (0,06 г), т.пл. 176oC [α] 25 D - 49,5o (с = 2 мг/мл в метаноле). Найдено, %: C 53,09, H 5,36, N 11,43, вычислено для C26H30F3N5O5S•0,5CH3OH; %: C 53,27; H 5,36; N 11,73.
Абсолютная конфигурация соединения подтверждена рентгеноструктурным анализом единичного кристалла.
Фильтрат от кристаллизации испаряют в вакууме и распределяют между дихлорметаном (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и 1S-(+)-10- камфоросульфоновую кислоту (0,46 г, 0,2 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) и выдерживают 2 ч при 0oC. Фильтрованием кристаллического продукта получают 1S-(+)-10-камфоросульфонат 2S, 3R- 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ола•0,5 метанол (0,052 г), т.пл. 176oC [α] 25 D + 54,5o (с = 2 мг/мл в метаноле).
Найдено, %: C 53,27; H 5,31, N 11,64; вычислено для C26H30F3H5O5S•0,5CH3OH; %: C 53,27, H 5,36, N 11,73.
Образец 1R-(-)-10-камфоросульфонатной соли (1,22 г, 2,1 ммоль), полученного вышеописанным способом, распределяют между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Органический слой промывают водой (5 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и после испарения в вакууме получают 2R,3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (0,64 г), т.пл. 127oC [α] 25 D - 62oC (с = 1 мг/мл в метаноле).
Образец 1S-(+)-10-камфоросульфонатной соли (1,17 г, 2 ммоль), полученного вышеприведенным способом, обрабатывают вышеописанным способом и получают 2S, 3R-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (0,63 г), т.пл., 127oC, [α] 25 D + 59,9o (с = 2 мг/мл в метаноле).
Пример 8. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара B (см. схему 11).
B ТГФ (200 мл) добавляют бис-(триметилсилил)амид натрия (79 мл 1,0 M раствора в ТГФ) и раствор охлаждают в азоте до -65oC. Затем в течение 30 мин прибавляют раствор 4-этил-5-фторпиримидина (10 г) (см. препаративный пример 8) в ТГФ (100 мл). После перемешивания 3 ч при -65oC тонкую взвесь обрабатывают раствором 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)этанона (17,7 г) в ТГФ (100 мл), добавляемого 30 мин по каплям. Раствор перемешивают еще 1 ч при -65oC и затем обрабатывают уксусной кислотой (20 мл). После нагревания до -20oC раствор промывают водой (200 мл), органический слой отделяют и объединяют с этилацетатом (200 мл) обратным экстрактом водной фазы. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое промывают диэтиловым эфиром (230 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на окиси кремния с элюированием смесью диэтиловый эфир-этилацетат (1:1). Содержащие заглавное соединение фракции концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на окиси кремния смесью этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяют и испарением при пониженном давлении получают очищенное заглавное соединение (0,82 г), т.пл. 125 - 127oC. Найдено, %: C 54,89; H 4,06; N 19,66, вычислено для C16H14F3N5O, %: C 55,01; H 4,01; N 20,05.
Пример 9. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара A.
Заглавное соединение синтезировано способом, аналогичным способу примера 7, с использованием в качестве исходного продукта энантиомерной пары A 3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- бутан-2-ола (см. препаративный пример 2 (III)). Получен продукт с т.пл. 137oC. Найдено; %: C 54,89; H 4,06; N 19,82, вычислено для C16H14F3N5O, %: C 55,01; H 4,01; N 20,05.
Пример 10. 3-(5-Хлорпиримидин-4-ил)-2- (2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара B (см. схему 12).
Раствор энантиомерной пары B 3-(4,5-дихлорпиримидин-6-ил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола (см. препаративный пример 6 (III)) (0,58 г,1,46 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле (45 мг) и ацетата натрия (122 мг, 1,5 ммоль) в течение 7 ч. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. "Импульсной" хроматографией остатка с элюированием этилацетатом получают после объединения и испарения соответствующих фракций заглавное соединение (0,35 г, 72%), т.пл. 128oC. Найдено; %: C 51,68; H 3,89; N 18,58, вычислено для C16H14ClF2N5O•0,3H2O; %: C 51,76; H 3,94; N 18,87.
Пример 11. 3-(5-Хлорпиримидин-4 ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара A.
Заглавное соединение получено методом, аналогичным, методу примера 10, с использованием в качестве исходного продукта энантиомерной пары A 3-(4,5- дихлорпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ола (см. препаративный пример 6 (III)). Полученный в виде смолы продукт охарактеризован с помощью 1H-ЯМР спектроскопии. 1H-ЯМР (CDCl3) δ : 1,5 (д, 3Н), 4,4 (кв, 1Н), 4,67 и 4,82 (AB кв, 2Н), 6,35 (c, 1H, (ОН)), 6,45 (м, 1H), 6,62 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,6 (c, 1Н), 8,05 (c, 1Н), 8,8 (c, 1Н) ч-млн.
Примеры 12 - 16. Соединения общей формулы
Figure 00000006
,
получены способом, аналогичным способу примера 10, с использованием в качестве исходного продукта соответствующего 2-арил- 3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2- ола. (см. табл. 2).
Пояснения к таблице 2.
(1) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (96:4)
(2) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния использованием в качестве элюента изобутилметилкетона.
(3) Данные об исходном соединении см. пpeпapaтивный пример 3.
(4) Данные об исходном соединении см. препаративный пример 4.
(5) Данные об исходном соединении см. препаративный пример 5.
(6) Полученную энантиомерную пару разделяют с помощью BЭЖX методом, аналогичным методу примера 2.
Пример 17.
Водный солевой раствор 2R,3S-2-(2,4-дифтopфeнил)-3-(5- фтopпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола и гидроксипропил- β -циклодекстрина.
В мерный колбу на 10 мл помещают гидроксипропи- β -циклодекстрин (молярное замещение = 0,41, 1 г) и растворяют в дистиллированной воде (около 7 мл). Добавляют хлорид натрия (90 мг) и растворяют, после чего дистиллированной водой объем доводят до 10 мл. К полученному раствору добавляют 2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (100 мг) (см. пример 7) в сосуде, смесь обрабатывают ультразвуком 15 мин и затем перемешивают 2 дня механическим вращением. Добавляют дополнительное количество гидроксипропил- β -циклодекстрина (200 мг) и смесь перемешивают механическим вращением сосуда 1 ч с получением целевого раствора.
Пример 18. 2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3- (5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 13).
I. 2-(1-[4-Хлор-5-фторпиримидин-6-ил]этил)-2-(2,4-дифторфенил) оксиран.
К раствору диизопропиламина (12,89 г) в ТГФ (80 мл) при -10oC добавляют п-бутиллитий (72,6 мл 1,6 M раствора в гексане). После перемешивания в течение 30 мин при этой температуре раствор охлаждают до -67oC и добавляют раствор 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина (18,64 г) в ТГФ (80 мл) в течение 30 мин при температуре от -65 до -50oC. Реакционную массу перемешивают при -65oC 1 ч. Затем добавляют раствор 2-хлор-1,2,4- дифторфенил)этанона (22,1 г) в ТГФ (80 мл) при температуре от -65 до -40oC. Реакционную массу оставляют, пока она постепенно не нагревается до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 1 ч. В смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (2•250 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 4:1 гексан-дихлорметан. Обогащенные продуктом фракции объединяют, упаривают и остаток вновь хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 1: 1 гексан-метиленхлорид. Нужные фракции упаривают при уменьшенном давлении и получают названное соединение (6,3 г) м/е =314.
1H-ЯМР (CDCl3) (как смесь двух диастереомерных пар энантиомеров): δ = 8,7 (с, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 1H), 6,7 - 6,9 (м, 2Н), 3,9 (кв, 2Н), 3,0 (кв., 2H), 1,4 (д, 3H) ppm, в отношении одной энантиомерной пары; δ = 8,7 (с, 1Н), 7,1 - 7,3 (м, 1Н), 6,7 - 6,9 (м, 2Н), 3,85 (кв, 1H), 2,95 (кв, 2Н), 1,45 (д, 3H) ppm в отношении другой энантиомерной пары.
II. 2-(2,4-Дифторфенил)-2-(1-[5-фторпиримидин-4-ил]этил) оксиран.
К раствору продукта раздела I (6,37 г) в промышленном метилированном этиловом спирте (63 мл) добавляют ацетат натрия (1,66 г) и 5% палладия (угле) 50% влажности (0,64 г). Смесь гидрируют при давлении 40 psi при 40oC в течение 4 ч охлажденную реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора и фильтрат упаривают под уменьшенным давлением. Остаток перемешивают с метиленхлоридом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяют, упаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. Нужные фракции объединяют и упаривают при уменьшенном давлении и получают названное в заглавии соединение (2,15 г) м/е - 280.
1H-ЯМР (CDCl3) как смесь двух диастереомерных пар (энантиомеров): δ = 9,0 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 1Н), 6,7 - 6,9 (м, 2Н), 3,9 (кв, 2Н), 3,0 (кв, 2Н), 1,4 (д, 3Н) ppm в отношении одной энантиомерной пары;
δ = 9,0 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,1 - 7,3 (м, 1Н), 6,7 - 6,9 (м, 2Н), 3,85 (кв, 1Н), 2,95 (кв, 2Н), 1,45 (д, 3Н) ppm в отношении другой энантиомерной пары.
III. (2R, 3S/2S, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол.
К раствору гидроокиси натрия (0,14 г) в метаноле (7 мл) добавляют 1Н-1,2,4-триазол (5 г) с последующим добавлением продукта раздела II (1 г). Перемешиваемую реакционную смесь нагревают при кипении в течение 6 ч, затем упаривают в вакууме. Остаток распределяют между метиленхлоридом (10 мл) и водой (10 мл). Метиленхлоридный слой отделяют, промывают водой (4•10 мл), высушивают (сульфат магния) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат-н-гексан для разделения двух диастереомерных пар энантиомеров. Нужные фракции, содержащие названное в заглавии соединение, объединяют и упаривают с получением целевого продукта (0,1 г), температура плавления 124 - 127oC. ТХС (силикагель, этилацетат): Идентична энантиомерной паре B, полученной в пример 7.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 8,95 (с,1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,7 - 7,55 (м, 1Н). 7,55 (c, 1H), 6,9 - 6,75 (м, 2Н), 6,5 (c, 1Н), 4,75 - 4,25 (кв, 2H), 4,2 - 4,1 (кв, 1Н), 1,15 (д, 3Н) ppm.
Пример 19.
2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол бензолсульфонат.
К раствору 2R,3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола из примера 7 (8,0 мг) в этилацетате (120 мл) добавляют бензолсульфоновую кислоту (3,62 г) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После охлаждения в течение 30 мин смесь фильтруют, промывают холодным этилацетатом и сушат в течение ночи при пониженном давлении. Получают соединение, указанное в названии примера, в виде белого твердого вещества (9,7 г), т.пл. 147 - 149oC.
Пример 20. Таблетки. 2R,3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (соединение примера 7) (50 мг/дозу), лактоза (62 мг/дозу), предварительно желатинированный крахмал (21 мл/дозу) и натрий кроскармеллоза (7,5 мг/дозу) смешивают вместе в течение 20 мин, просеивают и далее перемешивают в течение 20 мин.
Поливинилпирролидон (Kolliden K30, торговая марка) (7,5 мг/дозу) растворяют в очищенной воде (22,5 мг/дозу) и полученный раствор добавляют к полученной выше смеси. Полученную смесь гранулируют и, если необходимо, добавляют еще очищенную воду (22,5 мг/дозу).
Влажную массу деагломерируют, используя дробилку Fitz (торговая марка). Полученные гранулы сушат в печи при 50oC до тех пор, пока содержание влаги в гранулах не будет таким же, как первоначальное в исходной смеси (±1%). Сухие гранулы просеивают и смешивают в течение 20 мин. Гранулы затем смазывают стеаратом магния (1,5 мг/дозу) и формуют в таблетки на специальном оборудовании для таблетирования.
При необходимости таблетки покрывают специальным покрытием.
Нижеследующими препаративными примерами иллюстрируется синтез некоторых новых исходных соединений, применяемых в рабочих примерах.
Препаративный пример 1. 4-3-Этил-3-фторпиридин (см. схему 14).
К перемешиваемому раствору ДАЛ (200 ммоль) в сухом ТГФ (400 мл) (получен по методике, аналогичной методике примера 1) при -70oC и в атмосфере азота по каплям прибавляют 3-фторпиридин (20 г, 200 ммоль). Спустя 30 мин при той же температуре к реакционной смеси по каплям добавляют этилиодид (60 г, 370 ммоль) и смесь оставляют медленно нагреваться до температуры от -10 до -5oC, при которой происходит выделение тепла с повышением температуры до 15 - 20oC. Смесь перемешивают еще 30 мин, после чего нейтрализуют добавлением воды (50 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют эфиром (3•50 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перегонкой полученной жидкости при атмосферном давлении получают заглавное соединение (13 г), т.кип. 154 - 158oC, охарактеризованное с помощью 1H-ЯМР спектроскопии. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25 (т, 3Н, J = 10 Гц), 2,65 (кв, 2Н, J = 10 Гц), 7,1 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,3 (д, 1Н, J = 8 Гц), 8,33 (c, 1H) ч/млн.
Препаративный пример 2. 3-(4-Хлор-5-фторпиримидин-6- ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 15).
I. 6-Этил-5- фторпиримидин-4(3Н)-он.
К раствору метоксида натрия (8,64 г, 160 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0oC прибавляют раствор этилового эфира α -фторпропионилуксусной кислоты (см. E. D. Bergrmann и др., J. Chem. Soc., 1959, 3278 и D.J. Burton и др., Tet. Lett 30, 6113 (1989:)) (12,96 г, 80 ммоль) и ацетата формамидина (8,32 г, 80 ммоль) в метаноле (50 мл) и полученную смесь перемешивают 1 ч при 0oC, около суток при комнатной температуре и наконец 30 мин при кипении. Смесь охлаждают и избыток метоксида натрия нейтрализуют добавлением ледяной уксусной кислоты (10 г). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в горячем этилацетате, нерастворимый ацетат натрия отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. "Импульсной" хроматографией остатка с элюированием этилацетатом получают после объединения соответствующих фракций и их испарения, а также промывания диэтиловым эфиром заглавное соединение (5,5 г, 48%), т.пл. 105 - 106oC. Найдено; %: C 50,38; H 4,85; N 19,63, вычислено для C6H7FN2O; %: C 50,70; H 4,93; N 19,72.
Заглавное соединение также получено методом, приведенным в препаративном примере 7.
II. 4-Хлор-6-этил-5-фторпиримидин.
Смесь продукта стадии I (6,4 г, 45 ммоль) и фосфорилхлорида (30 мл) кипятят 3 ч. Избыток фосфорилхлорида отгоняют при пониженном давлении, а остаток переносят в ледяную воду. Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом (3•50 мл), объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и перегонкой полученного масла при пониженном давлении получают заглавное соединение (4,81 г, 66%), т. кип. 74oC при 22 мм Hg, охарактеризованного с помощью 1H-ЯМР спектроскопии.
1H-ЯМР (CDCl3 δ : 1,3 (т, 3Н, J = 10 Гц), 2,9 (кв, 2Н, J = 10 Гц), 8,68 (c, 1Н) ч/млн.
III 3-(4-Хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол.
К раствору ДАЛ (20 ммоль) в ТГФ1 (50 мл) (получен по методике примера 1) в атмосфере азота при -70oC по каплям в течение 15 мин прибавляют раствор продукта стадии II (3,2 г, 20 ммоль) в ТГФ1 (30 мл). Полученную смесь перемешивают при той же температуре 3 ч, после чего прибавляют раствор 1-(2,4- дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (4,46 г, 20 ммоль) в ТГФ (50 мл) и смесь выдерживают 1 ч при -70oC и затем еще 1 ч при -50oC. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением раствора ледяной уксусной кислоты (1,2 г) в виде (10 мл) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом (20 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Колоночной хроматографией остатка на окиси кремния с элюированием смесью этилацетат-диэтиловый эфир (3:2) вначале получают после объединения и испарения соответствующих фракций, а также промывания диэтиловым эфиром энантиомерную пару В заглавного соединения (0,94 г, 12%), т.пл. , 92oC. Найдено, %: C 49,93; H 3,57; N 18,17, вычислено для C16H13,ClF3N5O, %: C 50,06; H 3,39; N 18,25.
Дальнейшим элюированием после объединения и испарения соответствующих фракций получают энантиомерную пару A заглавного соединения, загрязненного исходным кетоном. Неоднократной перекристаллизацией продукта из диэтилового эфира получают продукт с т.пл. 132oC. Найдено, %: C 49,93; H 3,58; N 18,23, вычислено для C16H13ClF3N5O, %: C 50,06; H 3,39, N 18,25.
I. ТГФ может быть заменен толуолом.
Препаративные примеры 3 - 5. Соединения общей формулы
Figure 00000007

получены методом, аналогичным методу препаративного примера 2 (III), с использованием в качестве исходных продуктов 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина и соответствующего 1-арил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (см. табл. 3).
Препаративный пример 6. 3-(4,5-Дихлорпиримидин-6- ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 16).
I. 6-Этилпиримидин-4(3Н)-он.
К раствору метоксида натрия (4,19 кг, 77,6 моль) и ацетата формамидина (3 кг, 28,8 моль) в метаноле (45 л) при 5 - 10oC медленно добавляют раствор метилового эфира пропионилуксусной кислоты (2,5 кг, 19,2 моль) в метаноле (10 л), поддерживая температуру в ходе добавления ниже 20oC. Полученную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, после чего добавлением концентрированной соляной кислоты устанавливают pH 7. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема примерно в 10 л, разбавляют водой (10 л) и экстрагируют 2-бутаноном (2•30 л). Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении до объема примерно 2 л и разбавляют этилацетатом (4 л). Целевой продукт кристаллизуется из раствора (2,4 кг, 70%) и после перекристаллизации из изопропанола получают продукт с т.пл. 132 - 134oC. Найдено, %: C 58,45; H 6,37; N 22,41. Вычислено для C6H8N2O, %: C 58,05; H 6,50; N 22,57.
II. 4,5-Дихлор-6-этилпиримидин.
К раствору 6-этилпиримидин- 4(3H)-она (продукт стадии I (18,6 г, 150 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (120 мл) при 30 - 40oC прибавляют в течение 30 мин 30%-ный водный раствор перекиси водорода (18 мл) (некоторое повышение температуры) и полученную смесь перемешивают около суток при 40oC. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток суспендируют/растворяют в толуоле и толуол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлорокиси фосфора (150 мл), кипятят 3 ч, после чего избыток хлорокиси фосфора удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в лед с водой, экстрагируют хлористым метиленом (3•50 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (30 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и перегонкой полученного масла при пониженном давлении получают заглавное соединение (5,4 г, 20%), т.кип. 104oC при 22 мм Hg, охарактеризованного с помощью 1H-ЯМР спектроскопии.
1H-ЯМР (CDCl3) δ : 1,3 (т, 3Н, J = 10 Гц), 3,04 (кв, 2Н, J = 10 Гц), 8,75 (c, 1H) ч/млн.
III. 3-(4,5-Дихлорпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол.
K раствору ДАЛ (13,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) (получен по методике примера 1) при -70oC по каплям прибавляют 4,5-дихлор-6-этилпиримидин (продукт стадии II (2,37 г, 13,3 ммоль) и полученный раствор перемешивают при той же температуре 10 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (2,97 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) с такой скоростью, что температура реакционной смеси не превышает -50oC. После перемешивания 1 ч при -70oC и еще 1 ч при -50oC реакционную смесь нейтрализуют добавлением 10%-ной водной уксусной кислоты (11 мл). Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом (2•20 мл) и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток промывают диэтиловым эфиром (25 мл) и непрореагировавший исходный кетон (1,7 г) удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и "импульсной" хроматографией остатка на окиси кремния с элюированием смесью этилацетат-диэтиловый эфир (65:35) вначале получают (после объединения и испарения соответствующих фракций и промывания диэтиловым эфиром) энантиомерную пару В заглавного соединения (670 мг, 13%, т.пл. 124oC). Найдено, %: C 47,78; H 3,33: N 17,13, вычислено для C16H13Cl2F2N5O, %: 48,0; H 3,25; N 17,50.
Дальнейшим элюированием после объединения и испарения соответствующих фракций и промывания диэтиловым эфиром получают энантиомерную пару A заглавного соединения (527 мг, 10%), т.пл. 137oC. Найдено, %: C 48,02, H 3,30; N 17,39, вычислено для C16H13Cl2F2N5O, %: C 48,00; H 3,25; N 17,50.
Препаративный пример 7 (см. схему 17).
I. 2,4-Дихлор-5-фторпиримидин.
K хлорокиси фосфора (141,4 г) при 25oC добавляют 5-фторурацил (20 г) в виде порошка, полученную взвесь нагревают до 90oC и затем в течение 1 ч прибавляют N,N-диметиланилин (37,3 г). После этого реакционную смесь кипятят 5 ч и отгонкой удаляют 70 г хлорокиси фосфора. Затем смесь охлаждают до 25oC и порциями в течение 1 ч. переносят к охлажденную до 0oC 3н. HCl. Заглавное соединение экстрагируют из полученной смеси дихлорметаном (2•70 мл). Объединенные дихлорметановые слои промывают водой (50 мл) и концентрированием в вакууме получают масло (24 г), охарактеризованное с помощью 1H-ЯМР спектроскопии.
1H-ЯМР (CDCl3) δ : 8,5 (с, 1Н) ч/млн. MC: m/е = 166
II. 2,4-Дихлор-1,6-дигидро-6-этил-5-фторпиримидин.
К стружкам магния (4,27 г) в тетрагидрофуране (56 мл) в течение 5 ч прибавляют раствор бромэтана (19 г) в ТГФ (10 мл). К полученной взвеси при 0oC в течение 1 ч прибавляют раствор продукта стадии I (24 г) в 1,2-диметоксиэтане (70 мл). Реакционную смесь нейтрализуют при 10oC добавлением ледяной уксусной кислоты (10 г) и получают раствор заглавного соединения, который непосредственно используют на следующей стадии.
III. 2,4-Дихлор-6-этил-5-фторпиримидин.
К раствору, полученному в качестве продукта на стадии II, в течение 2 ч прибавляют раствор перманганата калия (23 г) в виде (260 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20oC. Затем добавляют 5 н. соляную кислоту с последующим прибавлением раствора метанбисульфита натрия (14 г) в воде (42 мл). После обесцвечивания смеси продукт экстрагируют этилацетатом (250 мл). Последующим концентрированием органического слоя получают масло. Масло распределяют между дихлорметаном (50 мл) и 2 н. раствором гидроокиси натрия (105 мл), органический слой промывают 5%-ным рассолом (100 мл) и после концентрирования получают раствор заглавного соединения, который непосредственно используют на следующей стадии.
IV. 2-Хлор-6-этил-5-фторпиримидин-4(3Н)-он.
К полученному в качестве продукта на стадии III раствору добавляют воду (6 мл), смесь перемешивают при 80oC с медленным прибавлением в течение 2 ч 4 н. раствора гидроокиси натрия. После этого реакционную смесь охлаждают и промывают дихлорметаном (15 мл). Водный слой добавляют к дихлорметану (60 мл) и прибавлением концентрированной соляной кислоты устанавливают pH 1. Органический слой отделяют и добавлением концентрированного водного раствора аммиака устанавливают pH 3. Осадок хлорида аммония отфильтровывают, фильтрат концентрируют до объема 15 мл и разбавляют этилацетатом (150 мл). Раствор концентрируют до объема 30 мл, образовавшиеся кристаллы заглавного соединения отфильтровывают и после высушивания (8 г) характеризуют с помощью 1H-ЯМР и масс-спектрометрии.
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ : 7,3 (обмениваемые), 2,4 (м, 2Н), 1,1 (т, 3Н) ч/млн. MC: m/е = 176.
V. 6-Этил-5-фтopпиpимидин-4(3H)-он.
К продукту стадии IV (6 г) в этаноле (60 мл) добавляют ацетат натрия (5,5 г) и 5% палладий на угле (0,6 г). Смесь гидрируют 3 ч под давлением в 3 атмосферы. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют до объема в 10 мл и затем смешивают с водой (2 мл) и дихлорметаном (80 мл). Добавляют толуол (32 мл), раствор концентрируют до объема в 5 - 6 мл и затем смешивают с дополнительным количеством толуола (8 мл). Выделившиеся кристаллы заглавного соединения отфильтровывают и характеризуют с помощью 1H-ЯМР и масс-спектрометрии (выход 3,9 г).
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ : 8,0 (с, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 1,15 (т, 3H) ч/млн. MC: m/e = 142.
Препаративный пример 8. 4-Этил-5-фторпиримидин (см. схему 18).
Смесь 2,4-дихлор-6-этил-5-фторпиримидина (10 г) (см. препаративный пример 7 (III)), ацетата натрия (8,83 г), 5% палладия на угле ("влажность" 50%, 2 г) и метанола (30 мл) гидрируют 5 ч при 50oC и давлении 3 атмосферы. Полученную взвесь тщательно фильтруют через фильтрующее средство на основе целлюлозы, фильтровальный пирок промывают дополнительным количеством метанола (5 мл) и полученный оранжевый фильтрат отгоняют при 64oC и атмосферном давлении с получением бесцветного дистиллата. Дистиллат распределяют между водой (300 мл) и эфиром (400 мл) и две фазы разделяют, органический фазу промывают водой (4•50 мл), сушат над MgSO4 и удалением растворителя при комнатной температуре и пониженном давлении получают заглавное соединение в виде бледно-желтой жидкости (2,2 г).
Препаративный пример 9. 2-Хлор-4-этил-5-фторпиримидин (см. схему 19).
I. Диэтиловый эфир 2-метил-2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил) пропандиевой кислоты.
Проводят реакцию при -10oC в ТГФ (200 мл) между гидридом натрия (60%-ная дисперсия в масле, 2,8 г) и диэтиловым эфиром метилмалоновой кислоты (6 г). Через 30 мин при -10oC в течение 30 мин прибавляют раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (5 г) (см, препаративный пример 7) в ТГФ (200 мл). Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл), подкисляют уксусной кислотой и слои разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученное масло хроматографируют на окиси кремния с элюированием дихлорметаном. В результате после объединения и испарения соответствующих фракций получают заглавное соединение (9 г), охарактеризованного с помощью 1H-ЯМР и масс-спектрометрии.
1H-ЯМР (CDCl3) δ : 8,5 (д, 1Н), 4,6 (м, 4Н), 1,9(с, 3Н), 1,3 (т, 3H) ч/млн. MC: m/e = 504.
II. 2-Хлор-4-этил-5-фторпиримидин.
Продукт стадии I (3,2 г) растворяют в уксусной кислоте (25 мл) и разбавляют 5 н. соляной кислотой (10 мл). Смесь нагревают при 100oC 16 ч, охлаждают и распределяют между водой (30 мл) и дихлорметаном (45 мл). Дихлорметановый слой отделяют, сушат и концентрированием при пониженном давлении получают масло. Заглавное соединение выделено хроматографией на окиси кремния с элюированием дихлорметаном. Продукт охарактеризован с помощью 1H-ЯМР и масс-спектрометрии (выход 350 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ : 8,4 (с, 1H), 2,9 (м, 2Н), 1,5 (т, 3Н) ч/млн. MC: m/e = 160.
Выявление активности in vivo на мышах против Aspergillus fumigatus.
По общей методике испытаний группу мышей заражают штаммом Aspergillus fumigatus. Затем каждая мышь получает испытуемое соединение в стандартной дозировке в 20 мг/кг дважды в день в течение 5 дней. На десятый день определяют состояние мышей.
Активность определяется выживанием получавших лечение мышей, после смерти мышей в группе, не получавшей лечения, а также числом излеченных мышей.
Результаты, полученные в сравнительном исследовании с применением двух соединений, охарактеризованных в рабочих примерах, и двух соединений, приведенных в заявке на Европейский патент N 89307920.2 (EP-A-0357241, приведены в табл.4.

Claims (19)

1. Триазольные производные общей формулы I:
Figure 00000008

где R - фенил, замещенный 1 - 3 галоидзаместителями;
R1 - C1-4-алкил;
X - CH или N;
Y - F или Cl,
или их фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R представляет фенил, замещенный 1 или 2 галоидными заместителями.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R представляет фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый независимо выбранный из фтора и хлора.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R представляет 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R представляет 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил.
6. Соединение по пп.1 - 5, где R1 - метил.
7. Соединение по любому из пп.1 - 6, где X - N.
8. Соединение по любому из пп.1 - 7, где Y - F.
9. Соединение по любому из пп.1 - 8, отличающееся тем, что имеет 2R, 3S-конфигурацию
Figure 00000009

10. Соединение по п.1, представляющее собой 2R,3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция, проявляющая противогрибковую активность, включающая активный ингредиент и фармацевтическим приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 - 10.
12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы I в виде комплекса с гидроксиалкильным производным циклодекстрина.
13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что гидроксиалкильное производное представлено гидроксипропильным производным, а циклодекстрин представлен альфа- или бета-циклодекстрином.
14. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 - 10, обладающее противогрибковой активностью.
15. Соединение формулы
Figure 00000010

где Q представляет группу формулы
Figure 00000011

где R, R1, X и Y имеют значения, определенные в п.1;
Z - отщепляемая группа.
16. Соединение формулы VI по п.15, где Z - хлор, бром или С1-4-алкансульфонилокси.
17. Соединение формулы
Figure 00000012

где R, R1 и Y имеют значения, указанные в п.1;
Z2 и Z3 каждый независимо выбран из водорода и группы, которая может быть селективно удалена восстановлением, при условии, что Z2 и Z3 не могут оба быть водородом.
18. Соединение по п.17, где группой, селективно удаляемой восстановлением, является галоид.
19. Соединение по п.17, где Z2 - хлор и Z3 - водород.
20. Соединение общей формулы
Figure 00000013

где L - означает Н или хлор.
SU5010394A 1990-02-02 1991-02-01 Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты RU2114838C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents
GB9002375.5 1990-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2114838C1 true RU2114838C1 (ru) 1998-07-10

Family

ID=10670334

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894374A RU2036194C1 (ru) 1990-02-02 1991-02-01 Способ получения производных триазола
SU5010394A RU2114838C1 (ru) 1990-02-02 1991-02-01 Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894374A RU2036194C1 (ru) 1990-02-02 1991-02-01 Способ получения производных триазола

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (ru)
EP (1) EP0440372B1 (ru)
JP (2) JP2625584B2 (ru)
KR (1) KR930011039B1 (ru)
CN (2) CN1026788C (ru)
AP (2) AP9000237A0 (ru)
AT (1) ATE90090T1 (ru)
AU (1) AU625188B2 (ru)
BA (1) BA97298A (ru)
BG (1) BG60032B2 (ru)
BR (1) BR9100435A (ru)
CA (2) CA2285891C (ru)
CZ (1) CZ279339B6 (ru)
DE (2) DE69100095T2 (ru)
DK (1) DK0440372T3 (ru)
EG (1) EG19750A (ru)
ES (1) ES2055523T4 (ru)
FI (3) FI107608B (ru)
GB (1) GB9002375D0 (ru)
HK (1) HK219396A (ru)
HU (2) HU205351B (ru)
IE (1) IE64774B1 (ru)
IL (2) IL110322A (ru)
IN (1) IN176148B (ru)
IS (1) IS1629B (ru)
LU (1) LU90960I2 (ru)
LV (1) LV10615B (ru)
MA (1) MA22054A1 (ru)
MX (1) MX24363A (ru)
MY (1) MY105494A (ru)
NL (1) NL300100I2 (ru)
NO (2) NO176796C (ru)
NZ (1) NZ247205A (ru)
OA (1) OA09480A (ru)
PE (1) PE31691A1 (ru)
PL (3) PL167294B1 (ru)
PT (1) PT96617B (ru)
RO (1) RO109648B1 (ru)
RU (2) RU2036194C1 (ru)
SK (1) SK278215B6 (ru)
YU (1) YU48105B (ru)
ZA (1) ZA91761B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619928C2 (ru) * 2012-10-15 2017-05-22 Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз Способ получения вориконазола и его аналогов

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
AU5871000A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Paul G. Abrams High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2002249935A1 (en) * 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2002364552A1 (en) 2001-12-13 2003-06-30 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100379733C (zh) * 2002-10-08 2008-04-09 南京康泽医药科技有限公司 三唑类抗真菌药物及其制备方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
WO2006065726A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
KR101048535B1 (ko) 2005-03-30 2011-07-11 주식회사 대웅제약 항진균성 트리아졸 유도체
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
US8680270B2 (en) * 2006-11-21 2014-03-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
EP2303265B1 (en) * 2008-06-06 2014-12-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable topical formulation comprising voriconazole
US20110312977A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2467379B1 (en) 2009-08-19 2016-03-02 ratiopharm GmbH Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin
PT3403654T (pt) 2009-10-01 2019-09-05 Adare Dev I L P Composições de corticosteroide administradas oralmente
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2011079969A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Medichem S.A. A 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
AU2012221788A1 (en) 2011-02-21 2013-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
EP2720723B1 (en) 2011-06-15 2018-04-11 Synthon BV Stabilized voriconazole composition
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
TW201441215A (zh) * 2013-02-04 2014-11-01 Syngenta Participations Ag 新穎殺微生物劑
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
US20180339976A1 (en) 2015-04-02 2018-11-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
NZ785293A (en) * 2016-11-28 2023-09-29 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of fungal infections
EP3558304A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
US11040958B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-22 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Triazole antimicrobial derivative, pharmaceutical composition and use thereof
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319B (zh) * 2021-02-06 2024-06-14 华创合成制药股份有限公司 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法
CN118307408A (zh) * 2024-04-10 2024-07-09 上海恩氟佳科技有限公司 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1464224A (en) * 1974-06-29 1977-02-09 Bayer Ag Triazolyl-alkanones and triazolylalkanols processes for their preparation and their use as fungicides
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0334035B1 (de) * 1988-02-26 1991-11-21 BASF Aktiengesellschaft Azolylpropenyl- und Azolylmethyloxiran-Derivate und diese enthaltende Fungizide

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
NZ198085A (en) * 1980-08-18 1985-09-13 Ici Plc Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES523184A0 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (ru) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DK105189A (da) * 1988-03-04 1989-09-05 Sankyo Co Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
JP3930903B2 (ja) * 1995-01-30 2007-06-13 シンジェンタ リミテッド ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1464224A (en) * 1974-06-29 1977-02-09 Bayer Ag Triazolyl-alkanones and triazolylalkanols processes for their preparation and their use as fungicides
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0334035B1 (de) * 1988-02-26 1991-11-21 BASF Aktiengesellschaft Azolylpropenyl- und Azolylmethyloxiran-Derivate und diese enthaltende Fungizide

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EP 0332387, C 07 D 233/5 8, 23 9/28, 1989. *
US, патент, 1318159, C 07 D 249/08, 198 3. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619928C2 (ru) * 2012-10-15 2017-05-22 Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз Способ получения вориконазола и его аналогов

Also Published As

Publication number Publication date
NO910368D0 (no) 1991-01-31
NO910368L (no) 1991-08-05
YU48105B (sh) 1997-03-07
EG19750A (en) 1996-01-31
MX24363A (es) 1993-09-01
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
BG60032B2 (bg) 1993-07-30
PT96617A (pt) 1991-10-15
OA09480A (fr) 1992-11-15
IL97045A0 (en) 1992-03-29
CN1100421A (zh) 1995-03-22
PE31691A1 (es) 1991-11-29
US5773443A (en) 1998-06-30
KR910021398A (ko) 1991-12-20
NO176796B (no) 1995-02-20
ZA91761B (en) 1992-09-30
LV10615A (lv) 1995-04-20
CA2035314C (en) 2000-01-18
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
NZ247205A (en) 1993-09-27
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
YU17591A (sh) 1994-01-20
PL288901A1 (en) 1992-01-27
HU205351B (en) 1992-04-28
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
AU7022391A (en) 1991-09-05
CN1040504C (zh) 1998-11-04
BA97298A (bs) 2001-09-14
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
US5567817A (en) 1996-10-22
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
NO176796C (no) 1995-05-31
CN1026788C (zh) 1994-11-30
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
HU211582A9 (en) 1995-12-28
PT96617B (pt) 1998-07-31
IS3671A7 (is) 1991-08-03
IL110322A0 (en) 1994-10-21
FI107608B (fi) 2001-09-14
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
LV10615B (en) 1995-12-20
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
FI20000084A (fi) 2000-01-17
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
IL110322A (en) 1996-10-31
HUT56361A (en) 1991-08-28
CA2285891C (en) 2004-01-06
NL300100I1 (nl) 2002-11-01
SK278215B6 (en) 1996-04-03
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
IS1629B (is) 1996-07-19
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
FI971238A (fi) 1997-03-25
IN176148B (ru) 1996-02-10
IE910342A1 (en) 1991-08-14
FI910508A (fi) 1991-08-03
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
AU625188B2 (en) 1992-07-02
HK219396A (en) 1997-01-03
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
IL97045A (en) 1995-11-27
IE64774B1 (en) 1995-09-06
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
CN1053787A (zh) 1991-08-14
AP223A (en) 1992-08-27
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
BR9100435A (pt) 1991-10-22
MY105494A (en) 1994-10-31
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2114838C1 (ru) Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты
AU602638B2 (en) Triazole antifungal agents
US5962476A (en) Azolylamine derivative
RU2176244C2 (ru) Производные триазола, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или профилактики грибковых инфекций, промежуточный продукт
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
IE840393L (en) Anti fungal di(azolyl) propanol derivatives
NO145791B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2987339B2 (ja) トリアゾール抗真菌性薬
JPH04356471A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
FI83777C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
JPH01102066A (ja) 抗糸状菌剤
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -ND4A- IN JOURNAL: 33-2004