RO109648B1 - Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice - Google Patents

Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice Download PDF

Info

Publication number
RO109648B1
RO109648B1 RO146821A RO14682191A RO109648B1 RO 109648 B1 RO109648 B1 RO 109648B1 RO 146821 A RO146821 A RO 146821A RO 14682191 A RO14682191 A RO 14682191A RO 109648 B1 RO109648 B1 RO 109648B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
triazole
derivatives
compound
salt
Prior art date
Application number
RO146821A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen James Ray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO109648(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO109648B1 publication Critical patent/RO109648B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Invenția se referă la noi derivați de lH-l,2,4-triazol, procedee pentru prepararea acestora, intermediari pentru realizarea procedeelor și metodă pentru tratarea sau prevenirea infecției fungice la animale, inclusiv la oameni.
Se cunosc derivați de lH-l,2,4-triazol cu formula generală:
în care: R este fenol, eventual substituit cu halogen, sau CF3, Ri este alchil cu
1...4 atomi de carbon, R2 este hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon și Het este ales dintre piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil și triazinil, putând fi, eventual, substituit cu alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi, halo, CF3, CN, NO2, NH2, -NH (alcanoil cu 1...4 atomi de carbon) sau - NHCO2 (alchil cu 1...4 atomi de carbon) (EP 0357241).
Acești compuși se obțin prin tratarea compușilor cu formula:
Ri
I N^N/SyC net—CH cu compuși I ț I cu formula: N R r2 r în prezența unei baze tari, într-un solvent sau prin tratarea unui compus cu formula:
cu un compus cu formula N^ NH \=NZ sau a unei sări a acestuia, într-un solvent, în prezența unei baze.
Se revendică și intermediarii de mai sus. Se precizează că acești derivați de triazol au proprietăți antifungice.
Un obiect al invenției îl constituie noi derivați de lH-1,2,4- triazol, care nu au fost exemplificați și descriși în brevetul de mai sus și care au formula I:
OH Ri Λ2
N N π (i)
| 1 l=.n R Y' 1 II A/
și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care R reprezintă un fenil substituit cu 1...3 substituenți, fiecare independent, aleși dintre halogen, -CF3 și - OCF3, Ri reprezintă alchil cu 1...4 atomi de carbon; R2 reprezintă halogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon; X este CH sau N; și Y este fluor sau clor.
A
In definițiile de mai sus ale compușilor cu formula I, halogen înseamnă fluor, clor, brom sau iod și C3 și C4 grupări alchil, care pot fi lineare sau ramificate. Preferabil grupările alchil sunt reprezentate de metil sau etil.
Exemple de R includ 2-fluorfenil, 4-fluorfenil, 2-clorfenil, 4- clorfenil, 2bromfenil, 2-iodofenil, 2-trifluormetilfenil, 2,4- diclorfenil, 2,4-difluorfenil, 2clor-4-fluorfenil, 2-fluor-4- clorfenil, 2,5difluorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 4-brom-
2,5- difluorfenil și 2-trifluormetoxifenil.
R este preferabil fenil substituit cu
1...3 substituenți halogen, mai preferabil cu L..2 substituenți halogen.
încă mai preferabil R este un fenil substituit cu 1 sau 2 substituenți, fiecare independent, selectat din cadrul grupului constând din fluor și clor. Forme individuale preferate pentru fiecare R includ 2-fluorfenil, 4-fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 2- clorfenil și 2,4-diclorfenil.
Mai preferabil R este 2-fluorfenil,
2,4-difluorfenil, 2-clorfenil sau 2,4-diclorfenil. Preferabil Ri este metil. Preferabil R2 este hidrogen sau metil. Mai preferabil R2 este hidrogen. Preferabil Ri este metil și R2 este hidrogen sau metil. Mai preferabil Ri este metil și R2 este hidrogen. Preferabil X este azot Preferabil Y este fluor.
Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor de formula I includ sărurile prin adiție de acizi formate cu acizii care formează săruri netoxice, cum ar fi, hidroclorurile, hidrobromurile, hidroiodurile, sulfatul sau bisulfatul, fosfatul sau hidrogenfosfatul, acetatul, maloatul, fumaratul, lactatul, carbonatul, citratul, gluconatul, benzoatul, metasulfonatul, benzensulfonatul, sărurile p-toluen-sulfonaților. (Pentru a trece în revistă sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, a se vedea Berge și colaboratorii, J- Pharmaceutical Sci. 66, 1-19; 1977).
Unde R1 este identic cu R2, compușii de formula I conțin un centru asimetric și deci există o pereche de enantiomeri (un racemat).
Unde R1 și R2 sunt diferiți, compușii de formula I conțin cel puțin doi centri asimetrici (+) și deci există cel puțin două direcții de doi distereoizomeri ai enantiomerilor, de exemplu:
Invenția include atât stereoizomerii individuali ai compușilor cu formula I, cât și amestecurile acestora. Separarea stereoizomerilor poate fi făcută prin tehnicile convenționale, de exemplu, cristalizare fracționată, cromatografie sau HPLC a amestecului de diastereoizomeri ai compusului corespunzător formulei I sau a sării sale corespunzătoare sau a derivaților acestora. Un enantiomer al unui compus de formula I poate fi, de asemenea, preparat din forma corespunzătoare a intermediarului optic pur sau prin rezoluție, fie prin HPLC, fie a racematului, utilizând un suport asimetric corespunzător sau prin cristalizare fracționată a sărurilor diastereoizomerice prin reacția unui racemat cu un acid optic activ corespunzător, de exemplu, acidul lR-(-)sau lS-(+)-10-camforsulfonic.
Compușii preferați de formula I sunt cei în care R2 este reprezentat de hidrogen în configurația 2R, 3S, de exemplu:
Forme individuale preferate în mod particular de compuși, conform prezentei invenții, sunt: 2R, 3S-2-(2,4-difluorfenil)-3-(3- fluorpiridin-4-il)-l-(lH-l,2,4triazol-l-il)-butan-2-ol; 2R, 3S- 2-(2-clorfenil)-3-(3-fluorpiridin-4-il)-l-(3H-l,2, 4-triazol-l- il)-butan-2-ol; 2R, 3S-2-(2fluorfenil)-3-(3-fluorpiridin-4-il)- 1-(1H- l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol; 2R, S-2(2,4-difluorfenil)- 3-(5-fluorpirimidin-4il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol; 2R, 3S-2-(2,4-diclorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-1 -(lH-1,2,4- triazol-1 -il) -butan-2-ol și sărurile lor acceptate din punct de vedere farmaceutic.
Alte obiecte ale invenției le constituie noi procedee pentru prepararea compușilor cu formula I.
Astfel, un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula I constă în aceea că se tratează o formă deprotonată a unui compus cu formula generală II:
Ri
în care: R1, R2, X și Y au semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula III:
în care: R are semnificațiile de mai sus, urmată, eventual, de transformare într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
A
In acest procedeu, un compus de formula Π este deprotonat prin adăugarea a aproximativ unui echivalent de baza corespunzătoare, de exemplu litiu diizo109648 propilamidă, sau sodiu sau potasiu bis(trimetilsilil)-amidă, și sarea rezultată; preferabil sarea de litiu, sodiu sau potasiu este reacționată in situ cu o cetonă cu formula III. Reacția se efectuează caracteristic la aproximativ -80...-50°C, preferabil de la -7O...-6O°C, în solvent organic, de exemplu tetrahidrofuran, toluen sau dietileter și în atmosferă inertă, de exemplu atmosferă de azot sau de argon. Materiile prime de pornire de formula II sunt fie compuși cunoscuți (de exemplu, vezi D.L.Comina și colab., Heterocycles, 72,339; 1984) fie pot fi preparați prin procedeele convenționale în concordanță și cu procedeele din literatura de specialitate. Materiile prime de pornire ale compușilor de formula III sunt fie compuși cunoscuți (de exemplu, vezi EP-A-44605, EP-A-69442 sau GB-A1464224) fie pot fi preparați prin metode similare celor descrise anterior.
Un alt procedeu constă în aceea că se tratează un compus cu formula:
în care: R, Ri,R2,Xși Yau semnificațiile de mai sus, cu o sare de IH-1,2,4-triazol sau lH-l,2,4-triazoI, în prezența unei baze, urmată, eventual, de transformarea compusului cu formula I în sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
în acest procedeu, o sare de IH-1,2,4triazol este o sare de sodiu, o sare de potasiu sau o sare de tetra-n -butilamoniu, baza utilizată este carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu. Sarea unei baze de lH-l,2,4-triazol este utilizată, când reacția este efectuată în mod caracteristic de la temperatura camerei până la temperatura de 100°C, preferabil la aproximativ 60°C, când se utilizează sarea de sodiu a IH- 1,2,4-triazol, și preferabil la aproximativ temperatura camerei utilizând sarea corespunzătoare de tetra-n6 butilaminiu, într-un solvent organic corespunzător, de exemplu N,N- dimetilformamidă sau tetrahidrofuran. Alternativ, reacția poate fi efectuată utilizând IH-1,2,4-triazol, în prezența unei baze corespunzătoare suplimentare, de exemplu la carbonat de calciu, sau carbonat de potasiu, preferabil de la 50 la 100°C într-un solvent corespunzător, de exemplu în ΙΗ-dî-metilformamidă, metanol sau acetonă apoasă.
Un alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula I constă în aceea că, un compus cu formula generală VI:
z Ri Λ2
l OH (VI)
R Y' 1 *1
în care: R, Rt,R2, Xși Y au semnificațiile de mai sus, și Z este o grupare labilă, ce se poate desprinde, cu o sare a unei baze de IH-1,2,4-triazol sau cu lH-1,2,4triazol, în prezența unei baze, urmată, eventual, de transformarea compusului cu formula I în sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
în compușii cu formula I, Z este o grupă corespunzătoare care părăsește molecula, de exemplu, clor, brom, sau alcanilsulfoniloxi cu 1...4 atomi de carbon, alcanilsulfoniloxi, cum ar fi, metansulfoniloxi. Exemple de săruri de baze corespunzătoare de lH-l,2,4-triazol sunt săruri de metal alcalin, preferabil sodiu sau potasiu, și tetraalchilamoniu, preferabil tetraalchilamoniu, de exemplu tetra-nbutilamoniu (vezi brevetul US A4259505), și săruri ale lor.
Un procedeu pentru obținerea unor derivați de lH-l,2,4-triazol, cu formula
sau a sărurilor acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care: R, Rl, R2 și Y au semnificațiile de mai sus, constă în aceea că se reduce compusul cu formula generală XI:
în care: R, Ri, R2 și Y au semnificațiile de mai sus, iar Z2 și Z3 sunt, fiecare independent, aleși dintre hidrogen și o grupare care poate fi îndepărtată prin reducere, cu condiția ca Z2 și Z3 să nu reprezinte ambii hidrogen, urmată, eventual, de transformarea compusului cu formula IA în sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
în compușii cu formula XI, Z2 este o grupare care poate fi îndepărtată prin reducere, cum ar fi, un halogen, de exemplu, clor sau brom, iar Z3 este hidrogen, reducerea se face prin hidrogenoliză cu ajutorul unui catalizator de paladiu depus pe cărbune și reacția se efectuează în prezența acetatului de sodiu. Preferabil, gruparea ce poate fi selectiv îndepărtată prin reducere este un halogen (definit ca și fluor, clor, brom sau iod) și mai preferabil este clor. Când numita grupare este halogen, preferabil clor, metoda preferată de reducere este cea prin hidrogenoliză. în procedeul caracteristic un compus de formula XI este supus hidrogenolizei, utilizând un catalizator corespunzător, de exemplu, paladiu pe cărbune și un solvent corespunzător, de exemplu, etanol, opțional în prezența unei baze corespunzătoare suplimentare, de exemplu, acetat de sodiu. Reacția poate fi efectuată la temperatura camerei până la temperatura de reflux a solventului și la o presiune de 1...5 at (100 la 500 kPa), dar, în general, se desfășoară satisfăcător la aproximativ temperatura camerei §i la aproximativ presiunea atmosferică.
Compușii cu formula generală I §i sărurile lor sunt agenți antifungici, utili în tratamentul curativ și profilactic al infecțiilor fungice la animale, inclusiv la om. De exemplu, sunt utili în tratamentul infecțiilor fungice topice la om, cauzate de, printre altele, organisme, speciile de Candida, Trichophyton, Microsporum sau Epidermophyton, sau în infecțiile mucoaselor cauzate de Candida albicans (de exemplu, în afte și candidoze vaginale). Pot fi utilizați, de asemenea, la tratamentul infecțiilor fungice sistemice cauzate, de exemplu, de speciile de Candida (Candida albicans), Criptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma sau Elastomydes.
Compușii, conform prezentei invenții, au fost găsiți ca având neașteptat de bune activități față de fungii importanți clinic, de tipul Aspergillus spp. Acest lucru este atribuabil, în principal, proprietăților lor neașteptat de bune din punct de vedere farmacocinetic care rezultă din perioada de înjumătățire lungă (valoarea i).
In vitro evaluarea activității antifungice a compușilor poate fi efectuată prin determinarea concentrației minime de inhibare (mic), care este concentrația compușilor de testat, în mediul corespunzător, la care creșterea microorganismului particular încetează. în practică, o serie de plăci de agar, fiecare având compusul încorporat în vederea testării la o concentrație predeterminată, se inoculează cu cultură standard, de exemplu, Candida albicans, și fiecare placă este apoi incubată timp de 48 h la 37°C. Plăcile sunt apoi examinate pentru stabilirea prezenței sau absenței creșterii fungilor și se notează valoarea corespunzătoare m.i.c. (concentrația inhibitoare minimă).
Alte microorganisme utilizate în astfel de teste pot include Aspergillus fiimigatus, Trichophyton spp., Microsporus spp.,
Epidemophyton floccosum, Coccidioides immitia și lorulopsis glabrata. Fxaluarea in vivo a compușilor poate fi efectuată la o serie de niveluri de doze prin injecții intraperitoneale și intravenoase, sau prin administrare orală, la șoarece, care este inoculat cu, de exemplu, o tulpină de Candida albicans saiiAspergillus fugatus. Activitatea se bazează pe supraviețuirea grupului tratat de șoareci.
Un alt obiect al invenției îl constituie intermediarii cu formulele IV, VI și XI de mai sus.
Un alt obiect al invenției îl constituie o metodă pentru tratarea animalelor (inclusiv a omului), în scopul tratamentului sau prevenirii infecției fungice, prin aceea că, se administrează direct la respectivul animal un derivat cu formula generală I sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eventual, în compoziții farmaceutice, cu ingrediente farmaceutice, într-o doză zilnică de la 0,01 până la 20 mg/kg corp administrată pe căi convenționale.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși având un surprinzător de ridicat nivel de activitate antifungică, în mod particular împotriva lui Aspergillus spp., care este datorată în principal proprietăților lor farmacocinetice neașteptat de bune, ceea ce duce la o perioadă de înjumătățire mai mare 0 1/2).
Intermediarii de formula IV și VI pot fi preparați prin tehnicile convenționale, așa cum se rezumă în cele ce urmează prin metodele prezentate în schemele de mai jos:
în care: R, Ri, R2, X și Y sunt asemenea celor definiți pentru compusul corespunzător formulei I; Z este o grupă migratoare, preferabil clor sau brom.
în acest procedeu, un compus de formula Π este deprotonat prin adăugarea a aproximativ 1 echivalent de bază corespunzătoare, de exemplu, diizopropilamidă, sau sodiu sau potasiu bis- (trimetilsilil)-amidă și intermediarul organometalic rezultat este reacționat in situ cu un compus de formula V. Reacția este caracteristic efectuată la temperatura de -80 ... -50°C, preferabil la aproximativ -70°C, în solvent organic corespunzător, de exemplu, tetrahidrofuran, toluen sau dietileter, și în condiții de atmosferă inertă, de exemplu, atmosferă de azot sau de argon. Compusul de formula VI format nu necesită izolarea și, în general, este ciclizat in situ după o perioadă de agitare la temperatură ridicată, de exemplu, temperatura camerei, pentru a asigura un oxiran de formula IV.
Intermediarul cu formula VI, când Z este clor sau brom, poate fi, de asemenea, preparat prin reacționare în condiții anliidre:
RCO2(Ci-C4 alchil)
(unde R2= C1-C4 alchil)
(C1-C4 alchil)
în care: R, Ri, R2, X și Y sunt definiți ca și pentru compusul de formula I; Zi este o grupare migratoare corespunzătoare, de exemplu, clor, brom, iod sau metansulfoniloxi.
A
Intr-un procedeu caracteristic, compușii de formula VIII, IX sau X se prepară direct dintr-un adaos de formula VII, prin reacția cu un intermediar orga no-metalic, prin deprotonarea unui compus de formula:
corespunzător, în care: Ri, R2, X și Y 20 sunt asemenea celor definiți pentru compusul I, cu aproximativ un echivalent de bază corespunzătoare, de exemplu, litiu diizopropilamidă sau sodiu hzs-(trimetilalil)-amidă. Reacția este în mod caracteristic efectuata la temperaturi de la -80 la -50°C, preferabil la aproximativ -70°C, în solvent organic corespunzător, de exemplu, tetrahidrofuran sau dietileter, și în condiții de atmosferă inertă, de exemplu, atmosferă de azot sau de argon. Alternativ, un compus de formula IX sau de formula X poate fi preparat prin reacționarea unui compus cu formula VIII sau IX, se pot face cu aproximativ un echivalent de bază corespunzătoare, de exemplu, hidroxid de sodiu, urmată de alchilarea carbanionului rezultat in situ cu un agent corespunzător de alchilare. Reacția este caracteristic efectuată de la
0°C la temperatura camerei, în solvent organic corespunzător, de exemplu, N,Ndimetilformamidă.
Preferabil, alchilarea unui compus de formula VIII sau IX este efectuată în condiții de transfer de fază, de exemplu, utilizând NaOH/ CH3(CH2>3/ 4M4” HSO4/ H2O/ OHC13/ (C1-C4 alchil)Zi, (în care, Zi este, preferabil, iod), de la 0°C la temperatura camerei, și caracteristic la temperatura camerei.
Intermediarii de formula XI, în care unul din Z2 și Z3 este hidrogen și celălalt este o grupare ce poate fi îndepărtată selectiv, prin reducerea caracteristică, pot fi preparați astfel:
Un compus cu formula XI, în care, R, Ri, Y sunt definiți ca și în cadrul compusului de formula I și unul din Z2 și Z3 este hidrogen și celălalt o grupare ce poate fi îndepărtată selectiv prin reducere. Reacția poate fi efectuată printr-un procedeu similar celui descris în cadrul metodei 1. Intermediarul de formula XI, în care unul din Z2 și Z3 este hidrogen și celălalt este o grupare ce poate fi îndepărtată selectiv prin reducere, pot fi preparați, de asemenea, prin procedeu analog celui descris.
Materiile prime de aplicare de formula ΧΠ pot fi preparate prin procedeele convenționale, cum ar fi, cele ilustrate în secțiunea de preparări.
Intermediarii de formula XII, în care, Z2 și Z3 sunt, fiecare, o grupare ce poate fi îndepărtată selectiv prin reducere, pot fi preparați prin procedee analoage celui descris, prin utilizarea unui epoxid corespunzător ca material de pornire care poate fi preparai a§a cum se arată mai jos, utilizând procedeele convenționale.
CO2(Ci-C4 alchil)
CO2(Ci-C4 alchil)
Z2 f 1) Hidroliza/ decarboxilare R.! R2 2) Alchilare
în care: R, Ri, R2 și Y sunt asemenea celor definiți pentru compusul de formula I; Z2 și Z3 suni fiecare, o grupare ce poate fi îndepărtată selectiv prin reducerea sa și Z4 este clor sau alcoxi Ci -C4.
Se dau, în continuare, exemple care ilustrează prepararea compușilor cu formula I. Se crede că perechea de enantiomeri B, când ne referim la unul din următoarele exemple de preparare, și produșii din exemplele 1, 3, 4 și 5 (în fiecare din ele se obțin numai o pereche de enantiomeri) este un amestec racemic de 2R,3S- și 2S,3R enantiomeri.
1) lda, thf
pe silicagel,
La o soluție de 1,01 g (10 mmoli) diizopropilamină în tetrahidrofuran uscat (THF) la -60°C și sub atmosferă de azot se adaugă, în picături, o soluție de
1,6 M de n-butillitiu în hexan (6,25 ml, 10 mmoli). Amestecul se lasă să se încălzească la -20°C, apoi se răcește din nou la -70°C și la soluția rezultată din diizopropilimidă litiu (LDA) (10 mmoli) la - 60°C se adaugă, în picături,
1,41 g (10 mmoli) de 3-clor-4- etilpiridină (vezi D.L.Comins și colab., Heterocycles, 22,339; 1984). Amestecul rezultat se agită la această temperatură timp de 15 min, după care se adaugă o soluție de 62,23 g (10 mmoli) l-(2,4-difluorfenil)-2-(lH- l,2,4-triazol-l-il)-etanonă în 15 ml THF. Amestecul se lasă să se încălzească la
1) LDA THF
Exemplul 1. Prepararea 3- (3-cloropiridin-4-il)-2- (2,4- difluorfenil)-l-(1H- l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol temperatura camerei pe o perioadă de 30 min și reacția se călește prin adăugare de apă (30 ml) și extracție cu 3 x 60 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă și compusul din titlu se izolează prin cromatografiere separativă pe silicagel, eluarea făcându-se cu acetat de etiL Produsul se recristalizează din acetat de etil (randament 0,46 g), punctul de topire 182...184°C. Analiza găsită: C=55,76; H=4,15;N=15,23; calculată pentru C17H15CIF2N4O: C=55,8; H=4,14; N=15,36%.
Exemplul 2.Prepararea 2-(2,4-difluorofenil)-3-(3- fluorpiridin-4-il)-l-(lH-
1,2,4-triazol-l-U)-butan-2-ol
Reacția se execută printr-o metodă similară metodei descrise în cadrul exemplului 1, utilizând 4-etil-3-fluoropirina (vezi prepararea 1), în locul 3-clor-4-etilpindinei de reacția utilizând acetat de etil ca prim eluent, ca, după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, compusul din
O soluție de 0,307 g (0,8 mmoli)
3-(4-clor-5-fluoropirimidin-6- il)-2-(2,4difluorfenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol, perechea B de enantiomeri (vezi prepararea 2 (iii)) în 20 ml etanol se hidrogenează la presiune atmosferică și la temperatura camerei, în prezența a 30 mg 10% paladiu pe cărbune și 0,802 g, 1 mmol acetat de sodiu. După 5 h se mai adaugă o nouă cantitate de 10 mg de 10% paladiu pe cărbune și se continuă hidrogenarea pentru încă 1 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează în vacuum. Cromatografierea instantanee a reziduului pe silice, utilizând amestec 97:3 acetat de etil/ metanol ca eluent, duce la obținerea, după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare și triturarea cu dietileter, a compusului din titlu, perechea de enantiomeri B (0,204 g, 89%), punctul de topire 127°C. Analiza elementară pentru C16H14F3N5O: calculat: C=55,01; H=4,01; N=20,05%; găsit: C=55,08; H=4,00; N=19,96.
O probă de compus din titlu, perechea de enantiomeri B, (0,105 g, 0,3 mmoli) și 0,07 g (0,3 mmoli) acid lR-(-)-10camforsulfonic se dizolvă în 4 ml metanol, apoi se răcește la 0°C, timp de 2 h. Solidul cristalin rezultat se colectează prin filtrare, pentru a da 2R, 3S-(2,4-difluorfenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-l(1H- l,2,4-triazol-l-il)-butan-2- ol 1R(-)-lO-camforsulfonat 0,5- metanol (0,0,6
g) cu punctul de topire de 176°C, lai/) =-49,5°C (c=2 mg/ml în metanol). Analiza elementară pentru C26H30F3N5O5S. 0.5 CH3OH: calculat: 0=53,27: H=5,36; N = 11.73%; găsit: C=53,09; H=5,36; N=11,43. Configurația absolută a compusului a fost confirmată prin analiza cu raze X a unui singur cristal.
Filtratul de la cristalizare a fost evaporat în vacuum și reprezentat între diclormetan (10 ml) și soluție saturată de bicarbonat de sodiu (soluție apoasă 5 ml). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat la presiune redusă. Reziduul și acidul lS-(+)-10-camfor sulfonic (0,46 g, 0,2 moli) au fost dizolvați în 3 ml metanol, apoi răcit amestecul la 0°C, timp de 2 h. Solidul cristalin a fost colectat prin filtrare, pentru a da 2S, 3R-(2,4-difluorfenil)-3-(5fluoropirimidin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol ÎS- (+)-10-camfor sulfonat 0,5 metanol (0,052 g) cu punctul de topire 176°C, Ια^= + 54,5°C(c= 2 mg/ml etanol). Analiza pentru C26H30F3N5O5S. 0,5 CH3OH: calculat: C= 53.27; H=5,36; N=11.73; găsit: C= 53,27; H=5,31; N=11,64%. O probă de sare de lR-(-)-10-camforsulfonat (1,22 g, 2,0 mmoli), preparată conform metodei de mai sus, se repartizează între diclormetan (20 ml) și o soluție apoasă saturată de dicarbonat de sodiu 3 ml. Stratul organic se spală cu 5 ml apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă în vacuum, pentru a da 2R, 3S-2-(2,4-difluorfenil)-3-(5- fluoropirimidin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bu tan-2-ol (0,64 g), cu punctul de topire de 127°C, !α!ϋ^= -02°C (c= 2 mg/ml în etanol).
O probă de sare de lS-(+)-10-camforsulfonat (1,17 g. 2,0 mmoli), preparată conform metodei de mai sus, se tratează prin metoda similară cu cea descrisă pentru lR-(-)-10-camforsulfoat sare, pentru a da 2S, 3R-(2,6-difluorfenil)-3-(5fluoropirimidin-4-il)- l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol (Q 63 g), punctul de topire de 127°C, lal\y = + 59,5°C(c= 2 mg/ml în metanol).
Exemplul 8. Prepararea 2-(2,4-difluorfenil)-3- (5- fluoropirimidin-4-il)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol, perechea de enantiomeri B
titlu, perechea de enantiomeri A, punctul de topire 178...181°C. care s-a caracterizat prin spectroscopia Ή-NMR.
Ή-NMR (CDC13): d = l,6 (d, 3H),
3.95 (q, IH), 4,7 și 5,15 (AS, q, 2H), 5,1 (s, IH (OH)), 6,5 (m, IH), 6,7 (m, IH),
6.95 (, IH), 7,45 (t, IH), 7,8 (s, IH), 7,95 (s, IH), 8,15 (s, IH), 8,25 (d, IH) ppm.
Pentru eluarea cu 95:5 acetat de etil/ metanul se obține, după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, compusul din titlu în stare impură, perechea de enantiomeri B. Aceasta se purifică în continuare pe cromatografie pe coloană de silicagel, utilizând 93:7:1 diclormetan/ metanol/ 0,880 amoniac apos ca eluent Fracțiunile corespunzătoare se combină și se evaporă pentru a da, după triturare cu dimetileter, domeniul din titlu, perechea de enantiomeri B, cu punct de topire 198...189°C. Analiza elementară pentru C17H15F3N4O. 0,25 H2O: calculat: C= 57,63; H=4,32; N= 15,71; găsit: 0=57,87; H=4,43; N=15,68%.
Perechea de enantiomeri a fost re zolvata prin HPLC (cromatografie în fază lichidă de înaltă performanță), utilizând suport asimetric (CHIRACELuC) și eluând cu amestec 1:1 izopropanol/hexan. Fracțiunile corespunzătoare s-au combinat și evaporat pentru a da enantiomeri individuali rezolvați, fiecare combinat cu suportul asimetric.
Fiecare enantiomer impur a fost purificat, în continuare, pe coloană cromatografică cu silicagel, utilizând ca eluent amestecul diclormetan/ metanol în proporție 95:5. Fracțiunile corespunzătoare au fost combinate și evaporate pentru a da, după triturarea cu hexan/dietileter, un enantiomer individual purificat
Un enantiomer cu punctul de topire
57...59°C și /cr/D25 -59°C (c=l mg/ml) în metanol și celălalt cu nunctul de topire de 56...57°C și /a/D25 =+57°C (c= 1 mg/ml în metanol) au fost obținuți’ Exempelele 3...6. Următorii compuși tabelați, de formula generală:
au fost preparați prin metoda similară celei descrise în exemplul 1, utilizând 10 materialele de pornire corespunzătoare
4-etil-3- halopiridina și l-(halofenil)-2(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanona.
(1) Coloana cromatografică a fost umplută cu silice și s-a utilizat un gradient de eluare cu 2:1 acetat de etil/diclormetan, urmată de acetat de etil ca eluent Solidul rezultat obținut a fost triturat cu dietileter, pentru a asigura produsul dorit (2) Vezi exemplul 1 pentru referire 20 la materialul de pornire.
(3) Vezi prepararea 1 pentru materialul de pornire.
(4) Coloana cromatografică a fost încărcată cu silice cu gradient de eluare utilizând 2:1 acetat de etil/diclormetan, urmat de acetat de etil ca eluent Fracțiunile apropiate se combină și se evaporă, obținându-se materialul care se purifică, în continuare, prin cromatografie pe 30 coloană de silicagel, utilizând drept eluent amestec 93:7:1 de diclormetan/ metanol/ 0,880 amoniac apos. Fracțiunile corespunzătoare se combină și se evaporă și reziduul se triturează cu dietileter, 35 pentru a se obține produsul dorit (5) Perechea de enantiomeri obținută se rezolvă prin HPLC, utilizând o metodă similară cu cea descrisă în exemplul 2. Aceasta duce la obținerea unor enantio- meri individuali, unul cu punctul de topire de 83...84°C și Mî?5 =-80°C (c=1 mg/ml în metanol) și celălalt cu punct de topire de 78...79^C și/a/D25 =+82°C (c=l mg/ml în metanol).
(6) Cromatografia pe coloană a fost efectuată pe silice, utilizând ca eluent amestec 80:20:1,5 de hexan/izopropanol/
0,880 amoniac apos, fracțiunile corespunzătoare au fost combinate și evapo50 rate și materialul obținut a fost purificat, în continuare, prin cromatografie pe coloană de silice, utilizând drept eluent amestec 97:3 acetat de etil/ etanol. Fracțiu nile corespunzătoare au fost combinate §i evaporate, pentru a asigura perechea 5 separată de enantiomeri. Fiecare pereche de enantiomeri a fost triturată cu dietil eter, pentru a da produsul dorit (7) Perechea de enantiomeri obținută a fost rezolvata prin cromatografie de înaltă performanță în fază lichidă HPLC, utilizând o metodă similară celei descrise în cadrul exemplului 2.
Tabelul 1
Exem- plul R δ Punct de topire (¾) Analiză
3(1)(7) -^F CI (2) 166...167 Găsit: C=58,92; H=4,85; N=15,99: C17H16CIFN4O cerut: C=58,88; H=4,65; N = 16,16%
4(1)(7) Λ 1 V /CI FI tj (3) 153...155 Găsit: C=59,05; H=4,84; N=16,06; C17H16CIFN4O cerut: C=58,88; H=4,65; N = 16,16%
5(4)(5) Λ /FI y (3) ți 156...157 Găsit: C=61,45; H=4,96; N=16,85; C17H16F2N4O cerut: C=61,81; H=4,88; N=16,96%
6«ϋ Λ V F (2) CI ύ M Enantiomer A 112.. .114 Enantiomer B 184.. .185 Găsit: C=56,06; H=4,94; N=15,42; C17H16CIFN4O.H2O cerut: C=55,97; H=4,97; N=15,36% Găsit: C=59,17; H=4,63; N=16,15; C17H16CIFN4O cerut: C=58,88; H=4,65; N = 16,10%
fenil)-3- (5-fluoropirimidin-4- H)-1-(1HExemplul 7. Prepararea 2- (2,4-difluor-
La 200 ml de tetrahidrofuran se adaugă 79 ml 1,0 M soluție de sodiu £>is,-(trimetilsilil)-amidă în tetrahidrofuran și soluția se răcește la -65°C, sub atmosferă de azot
O soluție de 10 g 4-etil-5-fluorpirimidină (vezi prepararea 8) în 100 ml tetrahidrofuran se adaugă pe o perioadă de 30 min la soluția de sus. După agitare, timp de 3 h la -65°C, șlamul subțire se tratează cu o soluție de 17,7 g l-(2,4-difluorfenil)- 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanonăîn 100 ml tetrahidrofuran, în picături, pe o perioadă de 30 min. Soluția se agită timp de încă 1 h la -65°C și apoi se tratează cu 20 ml acid acetic. După încălzirea la -20°C, soluția se spală cu 200 ml apă și stratul organic se separă și se combină cu 200 ml acetat de etil, cel rămas de la extracția fazei apoase. Straturile organice combinate se condensează sub presiune redusă, pentru a asigura un solid care se triturează cu 230 ml dimetileter și se filtrează. Filtratul se concentrează la presiune redusă și se cromatografiază pe silice cu eluent 1:1 dietileter/acetat de etil. Fracțiunile conținând 2-(2,4-difluorfenil)-3-(5- fluoropirimidin-4-il)-l-(l,2,4-triazol-l-il)-butan2-ol se combină, se concentrează sub vacuum și reziduul se cromatografiază pe silice și se eluează cu amestec 1:1 acetat de etil/ hexan. Fracțiunile organice se combină și se evaporă la presiune redusă, pentru a asigura compusul din titlu purificat (0,82 g), punctul de topire
125...127°C. Găsit: C=54,89; H=4,06; N = 15,66; C16H14F3N5O; cerut:
0=55,01; H=4,01; N=20,05%.
Exemplul 9. Prepararea 2-(2,4-difluorfenil)-3- (5- fluoropirimidin-4-il)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol, perechea de enantiomeri A
Compusul din titlu se prepară prin metodă similară celei utilizate în cadrul exemplului 7, utilizând 3-(4-clor-5- fluorpiridin-6-il) -2- (2,4-difluorfenil) -1 -(1S-1,
2,4-triazol-l- il)-butan-2-ol, perechea de enantiomeri A, ca materie primă de plecare (vezi prepararea 2(iii)). Se obține un produs cu punctul de topire de 137°C. Găsit: 0=54,89; H=4,06; N= 19,82; C16H14F3N5O cerut: 0=55,01; H=4,01; N=20,05%.
Exemplul 10. Prepararea 3-(5-cloropirimidin-4- il)-2-(2,4- difluorfenil)-l(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-octan-2-ol, perechea de enantiomeri :
O soluție de 0,58 g 3-(4,5-diclorpirimidin-6-il) -2-(2,4- difluorfenil) -1 - (1H l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol, perechea B de enantiomeri (vezi prepararea g(iii)) (1,46 mmoli) în 20 ml etanol se hidrogenează la presiune atmosferică și temperatura camerei, în prezența a 45 mg 10% paladiu pe cărbune și 122 mg (1,5 mmoli) acetat de sodiu, timp de 7 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează la presiune redusă. Cromatografia instantanee a reziduului pe silice, utilizând acetat de etil drept eluent, asigură, după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare de 0,35 g, 72% de compusul din titlu, punctul de topire 128°C. Găsit: C= 51,68; H=3,89; N= 18,58;
C16H14CIF3N5O. 0,3 H2O cerut: C=51,76; H=3,94; N=18,87%.
Exemplul 11. Prepararea 3-(5-cloropirimidin-4-il)-2- (2,4- difluorfenilj-l(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2- ol, perechea A de enantiomeri
Compusul din titlu se obține prin metoda similară celei utilizate în exemplul 10, utilizând 3-(4,5-dicloropirimidin-
5-il)-2-(2,4- difluorfenil)-l-(lH-l,2,4triazol-l-il)-butan-2-ol, perechea A de enantiomeri (vezi prepararea 6(iii)) ca și material de plecare. Aceasta dă un produs sub formă de gumă ce se caracterizează prin spectrografie Ή-NMR.
HI-NMR (CDC13)<5 = 1,50 (d, 3H),
4,4 (q, IH), 4,67 și 4,82 (AB q, 2H), 6,35 (s, IH, (OH)), 6,45 (m, IH), 6,62 (m, IH), 7,07 (m, IH), 7,6 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,5 (s, IH), 8,8 (s, IH) ppm.
Exemplele 12...16. Următorii compuși tabelați, corespunzători formulei:
au fost preparați prin metodă similară celei descrise în cadrul exemplului 10, utilizând ca material de plecare 2-aril-315 (4-clor- 5-fluorpirimidin-6-il)-l-(lH- l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-olul corespunzător.
(1) Coloana cromatografică s-a încărcat cu silice, utilizând ca eluent amestec 96:4 acetat de etil/ metanol.
(2) Coloana cromatografică a fost încărcată cu silice, utilizând ca eluent izobutilmetilcetona.
(3) Vezi prepararea 3 pentru materia 25 primă de plecare.
(4) Vezi prepararea 4 pentru materia primă de plecare.
(5) Vezi prepararea 5 pentru materia primă de plecare.
(6) Perechea de enantiomeri obținută a fost rezolvată prin HPLC, utilizând o metodă similară celei descrise în cadrul exemplului 2.
Tabelul 2
Exemplul R Pereche Punct de topire (°C) Analiză
a b c d e
12(!) Λ G B 94 Găsit: C=58,17; H=4,68; N=21,12; C16H15F2N5O cerut: C=58,01; H=4,53; N=21,15%
13<2) λ V (3) xF A 117 Găsit: C=58,22; H=4,68; N=21,01; C16H15F2N5O cerut: C=58,01; H=4,53; N=21,15%
(continuare tabel 2)
a b c d e
14 A (4) /CI B 103...104 Găsit: 0=55,58; H=4,30; N=20,05; C16H15CIFN5O cerut: C=55,26; H=4,35; N=20,14%
15 λ (4) /01 A 121...122 Găsit: 0=55,53; H=4,25; N=20,16; CI6H15CIFN5O cerut: C=55,26; H=4,35; N=20,14%
16^ 1 <5) 'CI B 150...152 Găsit: C=50,23; H=3,61; N=18,13; C16H14CI2FN5O cerut: 0=50,28; H=3,69; N=18,32%
Exemplul 17. Soluție salină apoasă de 2R, 3S-S-(2,4- difluorfenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l- il)-butan-2-ol și hidroxipropil-beta-ciclodextrină
Hidroxipropil- beta- ciclodextrina (substituție molară = 0,41,1 g) se introduce în 70 ml apă într-un balon cotat de 10 ml. Se adaugă 90 mg clorură de sodiu și se dizolvă în soluție și balonul se completează la semn cu apă. Soluția rezultată se adaugă la 100 mg 2R, 3S-2(2,4-difluorfenil) -3-(5 -fluorpirimidin- 4il) -1 -(lH-l,2,4-triazol-1 -il) -butan-2-ol (vezi exemplul 7) în balon și amestecul se tratează cu ultrasunete, timp de 15 min și apoi se continuă agitarea și amestecarea prin rotație mecanică, timp de 2 zile. O altă cantitate de hidroxipropil-beta- ciclodextrina (200 mg) se adaugă apoi și amestecul se agită prin rotație mecanică a balonului timp de 1 h, pentru a obține soluția din titlu.
în continuare, se dau câteva preparări, care ilustrează prepararea materiilor prime noi de plecare utilizate în cadrul exemplelor.
Prepararea 1. 4-etil-3-fîuorpiridina
La o soluție în curs de agitare de 200 10 ml LDA în tetrahidrofuran uscat (400 ml) (preparată prin metodă similară celei din cadrul exemplului 1) la -70°C și sub atmosferă de azot, se adaugă, în picături, 20 g, (200 mmoli) 3-fluorpiridină. După 15 30 min, la această temperatură, se adaugă g (370 mmoli) etiliodură, în picături, și amestecul de reacție se lasă să se încălzească ușor între -10 și -5°C, după care apare o repriză de exotermi20 citate și temperatura crește la 15...20°C. Amestecul se agită în continuare încă 30 min, după care timp reacția se răcește prin adăugarea de apă (50 ml) și faza organică se separă. Faza apoasă se extrage 25 cu eter (3 x 50 ml) și straturile organice combinate se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub presiune redusă. Lichidul rezultat se distilează la presiune atmosferică, pentru a rezulta compusul din titlu (13 g), punctul de topire
154...158°C, care se caracterizează prin spectrometrie 1H-NMR.
Ή-NMR (CDC13): ό = 1,25 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,65 (q, 2H, J = 10 Hz), 7,1 (t, IH, J = 5 Hz), 8,3 (d, IH, J = 8 Hz), 8,33 (s, IH), 8,33 (s, IH) ppm.
Prepararea 2. 3-(4-clor-5-fluoropirimidin-6-iÎ)-2- (2,4- difluorfenil)-!- (1H5 l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol
(1) 6-etil-5-fluoropirimidin-4- (3H)-onă
La o soluție de 0,64 g (160 mmoli) metoxid de sodiu în 50 ml metanol, la 0°C, se adaugă o soluție de 12,26 g (30 mmoli) de etil-a//a-fluoropropionilacetat (vezi D.S. Bergamm și colab., J. Chem. Soc., 1959, 3278 §i DJ.Burton și colab., Tei. Lett. 30, 6113; 1989) și 8,32 g (80 mmoli) formaldin acetat în 50 ml metanol și amestecul rezultat se agită la temperatura de 0°C, timp de 1 h, peste noapte la temperatura camerei și în final, 30 min, la temperatura de reflux Amestecul se răcește și excesul de metoxid de sodiu se neutralizează cu 10 g acid glacial. Reacția se concentrează sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în acetat de etil cald, acetatul de sodiu insolubil se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează sub presiune redusă. Cromatografierea spontană a reziduului, utilizând acetatul de etil ca eluent, asigură, 10 combinarea și evaporarea corespunzătoare a fracțiunilor reunite și triturarea cu dietileter, compusul din titlu (5,5 g, 48%); punctul de topire 105...106°C. Găsit: C= 50,38; H=4,85; N= 19,63; 15 C6H7FN2O; cerut: C=50,70; H=4,93;
N=19,72%.
Compusul din titlu este, de asemenea, preparat conform descrierii din prepararea 7.
(ii) Un amestec 4-clor-6-etil-5-fluoropirimidin de 6,4 g (45 mmoli) produs în parte (i) și 30 ml clorură de fosforil se încălzește la temperatura de reflux timp de 3 Îl Excesul de clorură de fosforil se îndepărtează prin dimetilarea în condiții de presiune redusă și reziduul se toarnă în apă-gheață. Amestecul rezultat se extrage cu metilen clorură (3 x 50 ml) 5 și extractele organice combinate se spală cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează la presiune redusă pentru a asigura compusul din titlu (4,81 g, 66%), punctul de fierbere 10 74°C la 22 mm Hg, care produs se caracterizează prin spectroscopie 1IINMR.
Ή-NMR: (CDC13): 1,3 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,9 (q, 2H, J = 10 Hz), 8,68 (s, 15
IH) ppm.
(iii) 3-clor-5-fluorpirimidin-6-il)-2(2,4-difluorfenil)-l-(lH- 1,2,4-triazol-lil)-butan-2-ol. La o soluție de 20 mmoli LDA în 50 ml tetrahidrofuran (preparat 20 prin metoda similară celei utilizate în cadrul exemplului 1), în condiții de presiune de azot și temperatura de -70°C, se adaugă, în picături, o soluție de 3,2 g (20 mmoli) în produsul de la exemplul 25 (ii), în 30 ml tetrahidrofuran pe o perioadă de 15 min. Amestecul rezultat se agită la această temperatură timp de 3 h. Soluția rezultată se combină cu o soluție de 4,46 g (20 mmoli) 1-(2,4- difluorfenil)-2-(lH- 30 l,2,4-tetrazol-l-il)-etanonă în 50 ml tetrahidrofuran și amestecul se menține la temperatura de - 70°C, timp de 1 h și apoi la -50°C, timp de încă 1 h. Reacția se călește prin adăugare de soluție de 35
1,2 g acid acetic glacial în 10 ml apă și amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Faza organică se separă, faza apoasă se extrage cu 20 ml acetat de etil și straturile organice se 40 combină și se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează la presiune redusă. Cromatografia pe coloană de silicagel, utilizând amestec 3:2 acetat de etil/ dietileter drept eluent, dă după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare și triturarea cu dietileter, compusul din titlu, perechea B de enantiomeri 0,94 g (12%), punctul de topire 92°C, găsit: C= 49,93; H=3,57; N= 18,17;
C16H13CIF3N5O cerut: C= 50,06; H=3,39; N=18,25%.
Eluarea, în continuare, după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, duce la obținerea compusului din titlu, neperechea de enantiomeri A contaminată cu cetona materialului de plecare. Aceasta se purifică prin câteva recristalizări din dietileter, pentru a da un produs, punctul de topire 132°C, găsit: C= 49,93; H=3,58; N= 18,23;
C16H13F3NO5 cerut: C=50,06; H=3,39; N=18,25%.
(1) tetrahidrofuranul poate fi înlocuit cu toluen.
Preparările 3...5. Următorii compuși tabelați de formula generală:
au fost preparați prin metodă similară celei descrise la prepararea 2(iii), utilizând 4-clor-6-etil-5-fluoropirimidină și 1 -aril-2-( 1H- 1,2,4-triazol -1 -il) -etanonă ca materiale de pornire.
Tabelul 3
’repararea R Perechea Punct de topire (°C) Analiză
a b c d e
3 îVf V B 95 Găsit: C=52,22; H=3,92; N=19,08; C16H14CIF2N5O cerut: C=52.53: H=3.83: N=19.15%
(continuare tabel 3)
a b c d e
A 110 Găsit: C=53,17; H=4,00; N=19,27; C16H14CIF2N5O cerut: C=52,53; H=3,83; N=19,15%
4 rcl B 118...119 Găsit: C=50,65; H=3,71; N=18,12; C16H14CI2FN5O cerut: C=50,28; H=3,69; N=18,32%
V A 119...120 Găsit: C=50,54; H=3,71; N=18,16; C16H14CI2FN5O cerut: C=50,28; H=3,69; N=18,32%
5 1 ci σ CI B 123...124 Găsit: C=46,49; H=3,05; N=16,69; C16H13CI3FN5O cerut: C=46,12; H=3,05; N=16,81%
Prepararea 6. 3-(4,5-diclorpirimidin-
6-il)-2- ((2,4- difluorfenil)-1-(1H-1,2,4triazol-l-il)-butan-2-ol (i) 6-etilpirimidin-4(3H)-onă
La o soluție de 4,19 kg (77,6 moli) metoxid de sodiu și 30 kg (28,8 moli) acetat de formamidină în 45 1 metanol, la temperatura de 5...10°C, se adaugă, încet, o soluție de 2,5 kg (19,2 moli) metil propionilacetat în 10 1 metanol, menținând temperatura sub 20°C, pe parcursul adăugării Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei peste noapte, timp în care pH-ul se ajustează la 7, prin adăugare de acid clorhidric concentrat Amestecul de reacție se concentrează la presiune redusă la circa 101, se diluează cu 10 1 apă și se extrage cu 2-butanonă (2 x 301). Extractele organice combinate se concentrează la presiune redusă, la un volum de aproximativ 21, și se diluează cu 4 1 acetat de etil. Produsul dorit cristalizat din soluție (2,4 kg, 70%) se recristalizează din izopropanol, pentru a da produsul din titlu, cu punctul de topire de 132...134°C; găsit: C=58,45; H=6,37; N =22,41; C6H8N2O cerut: C=58,05;
H=6,50; N=22,57%.
(ii) 4,5-diclor-6-metilpirimidină
La o soluție de 18,6 g (150 mmoli)
6-etilpirimidin-4-(3H)-onă în 120 ml acid 5 clorhidric concentrat, la 3O...4O°C, se adaugă, în picături, soluție 30% greutate de 18 ml peroxid de hidrogen în apă pe o perioadă de 30 min. Rezultă o ușoară exotermicitate și amestecul rezultat se 10 agită peste noapte la temperatura de 40°C. Amestecul se concentrează la presiune redusă și reziduul se suspendă (dizolvă) în toluen și toluenul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. 15 Reziduul se dizolvă la 150 ml oxiclorură fosforoasă și se încălzește în reflux timp de 3 h, după care excesul de oxiclorură fosforoasă se îndepărtează în condiții de presiune redusă. Reziduul se 20 toarnă în amestec gheață/apă, se extrage cu clorură de metilen (3 x 50 ml) și se combină extractele organice care se spală cu apă (30 ml) și se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se înde-părtează la 25 presiune redusă și uleiul rezultat se distilează la presiune redusă, pentru a da
5,4 g (20%) compusul din titlu, cu punctul de fierbere 104°C la 22 mm Hg, care se
1) CHjONa, CH3OH
NH
2) HC NH2.CH3COOH apă H2O2,
c.HCl
caracterizează prin spectroscopie 1HNMR.
1H-NMR (CDCI3): 1,3 (ζ 3H, J = 10 Hz), 3,04 (d, 2H, J = 10 Hz), 8,75 (s, 1H) ppm.
(iii) 3- (4,5-dicloropirimidin- 641)-2(2,4-difluorfenil)-l- (1H-1,2,4-triazol-lil)-butan-2-ol
La o soluție LDA (13,6 mmoli) în 50 ml tetrahidrofuran, preparata prin metodă similară celei utilizate în cadrul exemplului 1, la - 70°C, se adaugă, în picături, 4,5-dicloro-6-etilpirimidină, produsul obținut (ii) 2,37 g (13,3 mmoli) și soluția rezultată de 2,97 g (13,3 mmoli) l-(2-difluorfenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-lil)- etanonă în 50 ml tetrahidrofuran, se 5 adaugă la amestecul de reacție într-o asemenea doză, încât să se mențină temperatura reacției sub -50°C. După agitarea la -70°C, timp de 1 h, și la -50°C, timp de încă 1 h, amestecul de 10 reacție se călește prin adăugarea de 11 ml soluție apoasă 10% de acid acetic. Faza organică se separă, faza apoasă se extrage cu acetat de etil 2 x 20 ml și straturile organice se combină și se usucă pe sulfat de magneziu. După îndepărtarea solventului la presiune redusă, reziduul se triturează cu dietileter 25 ml și cetona nereacționată din materia primă (1,7 g) se îndepărtează prin filtrare. Filtratul se concentrează la presiune redusă și se cromatografîază spontan pe silice, utilizând drept eluent amestec 65:35 acetat de etil/dietileter, obținânduse mai întâi, după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare și triturarea cu dietileter compusul din titlu, perechea B de enantiomeri ca un solid (76,70 mg 13%), punctul de topire 124°C. Analiza găsită: 0= 47,78; H=3,33; N= 17,13; C16H13CI2F2N5O cerută: C=48,00; H=3,25; N=17,50%.
Eluarea, în continuare, duce, după combinarea și evaporarea fracțiunilor corespunzătoare și triturarea cu dietileter, la obținerea compusului din titlu, perechea A de enantiomeri sub forma unui solid 527 mg (10%), punctul de topire 137°C găsită: C=48,02; H=3,3; N= 17,39; C16H13CI2F2N5O cerută: 0=48,00; H=3,25; N=17,50%.
Prepararea 7. 6-etil-5-fluoropirimidin-
4-(3H)-ortă
(i) 2,4-dicloro-5-fluoropbimidină
La 141,4 g oxiclorura de fosfor la 25°C se adaugă pulbere de 20 g 5-fluorouracil. Șlamul rezultat a fost încălzit la 90°C și 37,3 g Ν,Ν-dimetilanilină, se adaugă pe parcursul unei ore. Amestecul de reacție se încălzește la reflux timp de 5 h și se elimină 70 g de oxiclorură fosforoasă, prin distilare. Amestecul se lasă să se răcească la 25°C și se călește cu 200 ml acid clorhidric 3N la 0°C, în porțiuni pe parcursul unei ore. Compusul din titlu se extrage din amestec utilizând diclormetan (2 x 70 ml). Straturile de diclormetan combinate se spală cu apă 50 ml, și se concentrează la vacuum, pentru a se obține 24 g ulei, care este caracterizat prin spectroscopie NMR rlNMR (CDCI3): 8,3 (s, IH) ppm, masa specifică: m/e 166.
(ii) 2,4-diclor-l, 6-dihidro-6-etil-5-fluoropirimidină
La 4,27 g magneziu scufundat în 56 ml tetrahidrofuran se adaugă o soluție de 19 g brometan în 19 ml tetrahidrofuran, pe parcursul a 5 h. La acest șlam la 0°C se adaugă o soluție de 24 g produs obținut din (i) în 70 ml 1,2-dimetoxietan pe parcursul 1 h. Reacția se călește la 10°C, utilizând 10 g acid acetic glacial, pentru a da o soluție compusului din titlu, care se utilizează direct în etapa următoare.
(iii) 2,4-dicloro-6-etil-5-fluoropirimidină
La soluția obținută cu produs parțial (ii) se adaugă o soluție de 23 g permanganat de potasiu în 260 ml apă, pe parcursul a 2 h, se menține temperatura de reacție sub 20°C. Se adaugă apoi 30 ml acid clorhidric 5N și apoi o soluție de 14 g metabisulfit de sodiu în 42 ml apă. După decolorarea amestecului, produsul se extrage cu acetat de etil (250 ml). Stratul organic se condensează, pentru a da un ulei. Uleiul se porționează între 50 ml diclormetan și 105 ml hidroxid de sodiu 2N și stratul organic se spală cu 100 ml saramură 5%. Stratul organic se concentrează, pentru a da o soluție a compusului din titlu, care se utilizează direct în etapa următoare.
(iv) 2- cloro-6-etil-5-fluoropirimidin-
4-(3H)-onă
La o soluție obținută ca produs al unei părți din (iii) se adaugă 6 ml apă. Amestecul se agită la temperatura de 80°C și i se adaugă 45 ml hidroxid de sodiu 4N, încet, pe parcursul a 2 h. La sfârșitul acestei perioade, amestecul de reacție se răcește și se spală cu 15 ml diclormetan. Stratul apos, apoi, se adaugă la 60 ml diclormetan șipH-ul se ajustează la 1 cu acid clorhidric concentrat Stratul organic se separă și pH-ul se ajustează la 3, utilizând soluție amoniacală apoasă. Precipitatul de clorură de amoniu se recuperează prin filtrare și filtratul se concentrează, apoi, la un volum de 15 ml și se diluează cu acetat de etil (150 ml). Aceasta soluție se concentrează la un volum de 30 ml și se obțin 8 g cristale ale compusului din titlu, după filtrare și uscare, apoi, produsul se caracterizează prin spectroscopie Ή-NMR.
Ή-NMR (DMSO-d6): <5 7,3 (schimbabil), 2,4 (m, 2H), 1,1 (t, 3H) ppm. Spectroscopia masei: m/e 176.
(v) 6-etil-5-fluorpirimidin-4- (3H)-onă g din produsul din partea a (iv) în 60 ml etanol se completează cu 5,5 g acetat de sodiu și 0,6 g paladiu pe cărbune 5%. Amestecul se hidrogenează la presiune de 3 at, timp de 8 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se condensează la un volum de 10 ml, apoi amestecul se completează cu 2 ml apă și soluția se concentrează la un volum de 5...6 ml și apoi,lfamestecă în continuare cu 8 ml toluen. Cristalele compusului din titlu se izolează prin filtrare și produsul se cristalizează prin spectroscopie 1H-NMR (randament 3,9
g)· !
Ή-NMR (DMSO-dâ): ό 8,0 (s, IH),
2,5 (m, 2H), 1,15 (t, 5H) ppm. Masa specifică m/e = 142.
Prepararea 8. 4-etil-5-fluoropirimidină
Un amestec de 10 g 2,4-diclor-6-etil-
5-fluoropirimidină (vezi prepararea 7 (iii)), 8,03 g acetat de sodiu, 2 g paladiu pe cărbune 5% (50% umed) și 30 ml metanol se hidrogenează la 50°C și 3 at, timp de 5 h. Șlamul rezultat se filtrează cu atenție prin filtru pe bază de celuloză, turta se spală cu 5 ml metanol și filtratul oranj rezultat se distilează la 64°C și presiune atmosferica, pentru a asigura un distilat incolor. Acesta se repartizează între 300 ml apă și 40 ml eter și cele două faze se separă. Faza organică se spală cu 4 x 50 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se recuperează la temperatura camerei, la presiune redusă, pentru a se obține 2,2 g compus din titlu ca un lichid galben-pal.
Prepararea 9 (i) Dietileterul acidului 2-etil-2-(2clor- 5-fluoropirimidin- 4- il)-l,3-propandionic
2,8 g hidrură de sodiu 60% dispersie în ulei și 6 g dietilmetilmalonatul se supun reacționării la -10°C în 200 ml tetrahidrofuran. După 30 min, o soluție de 5 g 2,4- diclorofluoropirimidină (vezi prepararea 7) în 25 ml tetrahidrofuran se adaugă pe o perioadă de 30 min la -10°C. Amestecul de reacție se repartizează între 200 ml diclormetan și 200
HC1 apos,
CH3CO2H
ml apă, acidulată cu acid acetic, și apoi, straturile se separă. Stratul organic se concentrează la presiune redusă la consistența unui ulei și se cromatografiază pe silicagel, utilizând diclormetanul drept 5 eluent Se obțin, după combinarea și evaporarea fracțiunilor apropiate, compusul din titlu (9 g), care se caracterizează prin spectroscopie 1H-NMR.
Ή-NMR (CDCI3): ό 8,5 (d, IH), 4,6 10 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm. Masa specifică: m/e ±304.
(ii) 2-clor-4-etil-5-fluoropirimidină
Produsul parțial din (i) (3,2 g) se dizolvă în 25 ml acid acetic și se diluează 15 cu 10 ml acid clorhidric 5N. După încălzirea amestecului la 100°C, timp de 16 h, amestecul se răcește și se repartizează între 30 ml apă și 45 ml diclormetan. Stratul cu diclormetan se separă, se usucă 20 și se concentrează la presiune redusă, pentru a da un ulei. Compusul din titlu se izolează prin cromatografiere pe silicagel, utilizând diclormetan ca eluent Produsul se caracterizează prin spectros - 25 copie Ή-NMR (randament 350 mg).
Ή-NMR (CDCI3): ό 8,4 (s, IH), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H) ppm. Masa specifică: m/e 160.
Alternativ, compușii antifungici de 30 formula I pot fi administrați în formă de supozitoare sau comprese (pessuiy), sau pot fi aplicați tonic în formă de loțiuni, soluții, creme, unguente sau pulberi prăfoase. De exemplu, pot fi încorporați într-o cremă constând într-o emulsie apoasă de polietilenglicoli sau parafină lichidă, sau pot fi încorporați, la o concentrație între 1 și 10%, în unguente, constând din ceară albă sau parafină moale albă, împreună cu astfel de stabilizatori și conservanți, cum se cere.
în aceste condiții invenția prezentă, prevede în continuare compoziția farmaceutică cuprinzând un compus de formula I, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, împreună cu diluantul sau suportul corespunzător. în continuare, prezenta invenție prevede un compus de formula I, sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, compoziții ale acestora, pentru utilizarea drept medicament, în mod particular drept agent antifungic. Invenția prevede, de asemenea, utilizarea unui compus de formula I, sau a sării sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau a compozițiilor acestora, pentru prepararea unor agenți antifungici.
Invenția prevede o metodă de tratare a unui animal (inclusiv a omului), pentru a trata sau a preveni infecția fungică, metodă care cuprinde tratarea numitului animal cu o cantitate efectivă de compus de formula I, sau cu corespunzătoare sau sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau cu cu compoziții ale acestora.
Stabilirea activității in vivo față de 5 Aspergillus jumigatus la șoarece
Utilizând procedeul general de testare (subliniat în pagina 17 original a descrierii), un grup de șoareci a fost inoculat cu o tulpină de Aspergillus fiimi- 10 gatus. Fiecare șoarece a fost apoi tratat cu compusul de tratat la dozaj standard de 20 mg/kg corp între dermal (b.i.d.) timp de 5 zile. Șoarecii au fost apoi examinați în ziua a 10-a.
Activitatea este evaluată pe baza supraviețuitorilor grupului tratat de șoareci, după moartea șoarecilor netratați, și, de asemenea, după numărul de șoareci vindecați de infecție.
Rezultate conținute sunt prezentate în studiu comparativ, utilizând doi compuși descriși în exemplele din brevetul european EP-A-0357241 și sunt prezentate în tabelul 4:
Tabelul 4
Referințe la compusul de testat Formula Supraviețuitori, exprimat ca număr dintr-un grup de 5 șobolani Tratați \ exprimat ca număr dintr-un grup de 5 șobolani
a b c d
Exemplul 2 Perechea B de enantiomeri 1------N CH3 ¥yF ό 5/5 5/5
Exemplul 2 Perecehea B diastereoizomerică din EP 0357241 L_‘ CH3 DH 1 o 4/5 0/5(2)
Exemplul 7 Perechea B de enantiomeri 0 I=n . ți CH3 Co A 5/5 4/5
(continuare tabel 4)
a b c d
CHj
OH 1
Exemplul 3
Perechea B de 1 1 1 1
diastereoizomeri l=N L t! .n 3/5 0/5(2)
din EP ir
(1) Tratat este definit complet liber de orice infecție în ziua a 10-a.
(2) Deși în aceste cazuri șoarecii nu au fost tratați, așa cum se definește mai sus, programarea infecției a fost semnificativ redusă.
Revendicări

Claims (31)

1. Derivați delH-l,2,4-triazol, caracterizați prin aceea că au formula generală 5
I: Rt R2 sau sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care: R reprezintă fenil substituit cu 1 până la 3 substituenți, fiecare selectat independent din grupul 15 constând din halogen, CF3, OCF3; Ri reprezintă alchil cu 1...4 atomi de carbon; R2 reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon; X reprezintă azot sau CH; Y reprezintă fluor sau clor. 20
2-fluor-fenil, 4-fluor-fenil, 24-difluorfenil, 2-clor- fenil sau 2,4-diclorfenil.
2 Derivați de lH-l,2,4-triazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R este fenil substituit cu 1 sau 2 atomi de halogen, cum sunt fluor sau clor, și este reprezentat de grupările 25
3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Ri este metil.
4. Derivați, conform revendicării 1, 30 caracterizați prin aceea că R2 este hidrogen sau metil.
5. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R2 este hidrogen.
6. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este reprezentat de azot
7. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Y reprezintă fluor.
8. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R2 este reprezentat de hidrogen, derivații având configurația 2R,3S, reprezentată de formula:
9. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt 2R, 3S-2-(2,4-dilfluorfenil)-3-(3-fluorpiridi n-4-il)-l-(lH- l,2,4-triazol-l-il)-butan-2ol; 2R, 3S-2-(2-clorfenil)-3-(3- fluorpiridin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan -2-01; 2R, 3S- 2-(2-fluorfenil)-3-(3-fluorpiridin -4-il) -1 -(1Η -1,2,4 -triazol-1 - il) butan-2-ol; 2R, 3S-2-(24-difluorfenil)-3(5-fluorpirimidin- 4-il)-1 -(1H- 1,2,4-tria zol-l-il)-butan-2-ol sau 2R, 3S-2-(24diclorfenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-il)-l(lH-l,24-triazol-l-il)- butan-2-ol și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
10. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează pentru prevenirea și tratarea infecției fungice la om și animale, sub formă de compoziție farmaceutica, în amestec cu diluanți sau suport acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
11. Derivați, conform revendicărilor 1 și 10, caracterizați prin aceea că sunt complexați cu un derivat hidroxialchil, al unei ciclodextrine, de preferința un derivat hidroxipropil al a- sau /3-ciclodextrinei.
12. Procedeu pentru obținerea unor derivați de lH-l,2,4-triazol, cu formula generală I, de mai sus, caracterizat prin aceea că se tratează o formă deprotonată a unui compus cu formula generală II:
în care: Ri, R2, X și Y au semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula III:
în care: R are semnificațiile de mai sus, urmata, eventual, de transformarea într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
13. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că forma deprotonată este o sare de litiu, sodiu, sau potasiu a compusului cu formula II.
14. Procedeu pentru prepararea unui derivat de lH-l,2,4-triazol cu formula I de mai sus, caracterizat prin aceea că se tratează cu un compus cu formula IV:
în care: R, Ri,R2, Xși Y au semnificațiile de mai sus, cu o sare de lH-l,2,4-triazol sau cu lH-l,2,4-triazol, în prezența unei baze, urmată, eventual, de transformarea compusului cu formula I în sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
15. Procedeu, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că sarea de lH-l,2,4-triazol este o sare de sodiu, o sare de potasiu sau o sare de tetra-n-butilamoniu.
16. Procedeu, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că baza utilizata este carbonatai de sodiu sau carbonatai de potasiu.
17. Procedeu pentru obținerea unor derivați de lH-l,2,4-triazol, cu formula generală I de mai sus, caracterizat prin aceea că se tratează cu un compus cu formula generală VI:
în care: R, Ri,R2,Xși Y au semnificațiile de mai sus, și Z este o grupare labilă, ce se poate desprinde, cu o sare a unei baze de lH-l,2,4-triazol sau lH-1,2,4triazol, în prezența unei baze, urmată, eventual, de transformarea compusului cu formula I în sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
18. Procedeu, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Z reprezintă clor, brom sau C1-C4 alcansulfoniloxi.
19. Procedeu, confonn revendicării 17, caracterizat prin aceea că sarea de 111-1,2,4-triazol este o sare de sodiu, potasiu sau tetra-N-butilamoniu.
20. Procedeu, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că baza utilizată este carbonatai de sodiu sau carbonatai de potasiu.
21. Procedeu pentru obținerea unor derivați de lH-l,2,4-triazol cu formula (ΙΑ) sau a unor săruri ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care: R, Ri, R2 și Y au semnificațiile de mai sus, caracterizat prin aceea că se reduce compusul cu formula generală XI:
în care: R, Ri, R2, X și Y au semnificațiile de mai sus.
22. Procedeu, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că Z2 este o grupare care poate fi îndepărtată prin reducere, cum ar fi, halogen, de exemplu, clor sau brom, iar Z3 este hidrogen.
23. Procedeu, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că reducerea se face prin hidrogenoliză cu ajutorul unui catalizator de paladiu depus pe cărbune.
24. Procedeu, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că reacția se efectuează în prezența acetatului de sodiu.
25. Intermediar pentru obținerea derivaților de lH-l,2,4-triazol, cu formula generală I de mai sus, caracterizați prin aceea ca au formula generală IV: în care: R, Ri,R2,Xși Y au semnificațiile de mai sus, iar Z este o grupă labilă.
26. Intermediari pentru obținerea derivaților de lH-1,2,4- triazol, cu formula generală I de mai sus, caracterizați prin aceea că au formula generală VI:
în care: R, Ri, R2 și Y au semnificațiile de mai sus, iar Z2 și Z3 sunt fiecare independent, aleși dintre hidrogen și o grupare care poate fi îndepărtată prin reducere, cu condiția ca Z2 și Z3 să nu prezinte ambii hidrogen, urmată, eventual, de transformarea compusului cu formula IA în sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
27. Intermediari, conform reven25 dicării 26, caracterizați prin aceea că Z reprezintă clor, brom sau C1-C4 alcansulfoniloxi.
28. Intermediari pentru obținerea derivaților de lH-1,2,4- triazol, cu formula
29. Intermediari, conform revendicării 28, caracterizați prin aceea că gruparea ce poate fi îndepărtată prin
51 52 reducere este halogen.
30. Intermediari, conform revendicării 29, caracterizați prin aceea că Z2 reprezintă clor, iar Z3 reprezintă hidrogen.
30 generală I de mai sus, caracterizați prin aceea că au formula generală XI:
în care: R, Ri, R2 și Y au semnificațiile de mai sus, iar Z2 și Z3 sunt aleși, independent, dintre hidrogen și o grupare ce poate fi selectiv îndepărtată prin 45 reducere, cu condiția ca Z2 și Z3 să nu fie ambii hidrogen.
31. Metodă pentru tratarea animalelor (inclusiv a omului), în scopul tratamentului sau prevenirii infecției fungice, caracterizată prin aceea ca se adminis- trează direct la respectivul animal, cu un derivat cu formula generală I sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, eventual în compoziții far5 maceutice, cu ingrediente farmaceutice, într-o doză zilnică de la 0,01 până la 20 mg/kg corp administrată pe căi convenționale.
RO146821A 1990-02-02 1991-01-28 Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice RO109648B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109648B1 true RO109648B1 (ro) 1995-04-28

Family

ID=10670334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO146821A RO109648B1 (ro) 1990-02-02 1991-01-28 Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (ro)
EP (1) EP0440372B1 (ro)
JP (2) JP2625584B2 (ro)
KR (1) KR930011039B1 (ro)
CN (2) CN1026788C (ro)
AP (2) AP9000237A0 (ro)
AT (1) ATE90090T1 (ro)
AU (1) AU625188B2 (ro)
BA (1) BA97298A (ro)
BG (1) BG60032B2 (ro)
BR (1) BR9100435A (ro)
CA (2) CA2285891C (ro)
CZ (1) CZ279339B6 (ro)
DE (2) DE69100095T2 (ro)
DK (1) DK0440372T3 (ro)
EG (1) EG19750A (ro)
ES (1) ES2055523T4 (ro)
FI (3) FI107608B (ro)
GB (1) GB9002375D0 (ro)
HK (1) HK219396A (ro)
HU (2) HU205351B (ro)
IE (1) IE64774B1 (ro)
IL (2) IL110322A (ro)
IN (1) IN176148B (ro)
IS (1) IS1629B (ro)
LU (1) LU90960I2 (ro)
LV (1) LV10615B (ro)
MA (1) MA22054A1 (ro)
MX (1) MX24363A (ro)
MY (1) MY105494A (ro)
NL (1) NL300100I2 (ro)
NO (2) NO176796C (ro)
NZ (1) NZ247205A (ro)
OA (1) OA09480A (ro)
PE (1) PE31691A1 (ro)
PL (3) PL167294B1 (ro)
PT (1) PT96617B (ro)
RO (1) RO109648B1 (ro)
RU (2) RU2036194C1 (ro)
SK (1) SK278215B6 (ro)
YU (1) YU48105B (ro)
ZA (1) ZA91761B (ro)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
AU5871000A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Paul G. Abrams High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2002249935A1 (en) * 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2002364552A1 (en) 2001-12-13 2003-06-30 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100379733C (zh) * 2002-10-08 2008-04-09 南京康泽医药科技有限公司 三唑类抗真菌药物及其制备方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
WO2006065726A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
KR101048535B1 (ko) 2005-03-30 2011-07-11 주식회사 대웅제약 항진균성 트리아졸 유도체
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
US8680270B2 (en) * 2006-11-21 2014-03-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
EP2303265B1 (en) * 2008-06-06 2014-12-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable topical formulation comprising voriconazole
US20110312977A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2467379B1 (en) 2009-08-19 2016-03-02 ratiopharm GmbH Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin
PT3403654T (pt) 2009-10-01 2019-09-05 Adare Dev I L P Composições de corticosteroide administradas oralmente
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2011079969A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Medichem S.A. A 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
AU2012221788A1 (en) 2011-02-21 2013-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
EP2720723B1 (en) 2011-06-15 2018-04-11 Synthon BV Stabilized voriconazole composition
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
HUE031877T2 (en) 2012-10-15 2017-08-28 Pfizer Ireland Pharmaceuticals A method for producing voriconazole and its analogues
TW201441215A (zh) * 2013-02-04 2014-11-01 Syngenta Participations Ag 新穎殺微生物劑
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
US20180339976A1 (en) 2015-04-02 2018-11-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
NZ785293A (en) * 2016-11-28 2023-09-29 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of fungal infections
EP3558304A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
US11040958B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-22 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Triazole antimicrobial derivative, pharmaceutical composition and use thereof
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319B (zh) * 2021-02-06 2024-06-14 华创合成制药股份有限公司 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法
CN118307408A (zh) * 2024-04-10 2024-07-09 上海恩氟佳科技有限公司 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
NZ198085A (en) * 1980-08-18 1985-09-13 Ici Plc Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES523184A0 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (ro) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
DK105189A (da) * 1988-03-04 1989-09-05 Sankyo Co Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
JP3930903B2 (ja) * 1995-01-30 2007-06-13 シンジェンタ リミテッド ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO910368D0 (no) 1991-01-31
NO910368L (no) 1991-08-05
YU48105B (sh) 1997-03-07
EG19750A (en) 1996-01-31
MX24363A (es) 1993-09-01
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
BG60032B2 (bg) 1993-07-30
PT96617A (pt) 1991-10-15
OA09480A (fr) 1992-11-15
IL97045A0 (en) 1992-03-29
CN1100421A (zh) 1995-03-22
PE31691A1 (es) 1991-11-29
US5773443A (en) 1998-06-30
KR910021398A (ko) 1991-12-20
NO176796B (no) 1995-02-20
ZA91761B (en) 1992-09-30
LV10615A (lv) 1995-04-20
CA2035314C (en) 2000-01-18
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
NZ247205A (en) 1993-09-27
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
YU17591A (sh) 1994-01-20
PL288901A1 (en) 1992-01-27
HU205351B (en) 1992-04-28
AU7022391A (en) 1991-09-05
CN1040504C (zh) 1998-11-04
BA97298A (bs) 2001-09-14
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
US5567817A (en) 1996-10-22
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
NO176796C (no) 1995-05-31
CN1026788C (zh) 1994-11-30
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
HU211582A9 (en) 1995-12-28
PT96617B (pt) 1998-07-31
IS3671A7 (is) 1991-08-03
IL110322A0 (en) 1994-10-21
FI107608B (fi) 2001-09-14
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
LV10615B (en) 1995-12-20
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
FI20000084A (fi) 2000-01-17
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
IL110322A (en) 1996-10-31
HUT56361A (en) 1991-08-28
CA2285891C (en) 2004-01-06
NL300100I1 (nl) 2002-11-01
SK278215B6 (en) 1996-04-03
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
IS1629B (is) 1996-07-19
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
FI971238A (fi) 1997-03-25
IN176148B (ro) 1996-02-10
IE910342A1 (en) 1991-08-14
FI910508A (fi) 1991-08-03
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
AU625188B2 (en) 1992-07-02
HK219396A (en) 1997-01-03
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
IL97045A (en) 1995-11-27
IE64774B1 (en) 1995-09-06
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
CN1053787A (zh) 1991-08-14
AP223A (en) 1992-08-27
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
BR9100435A (pt) 1991-10-22
MY105494A (en) 1994-10-31
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109648B1 (ro) Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice
EP0122693B1 (en) Antifungal di(azolyl)propanol derivatives
JPH0458474B2 (ro)
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
US4925863A (en) Antifugal azole compounds
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
CA1287059C (en) Bis-triazole derivatives having antifungal activity
KR880002275B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
NZ199985A (en) Antimicrobial triazole derivatives
KR870001379B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
IE840134L (en) Triazole antifungal agents.
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
JPH01102066A (ja) 抗糸状菌剤
JP2676383B2 (ja) ２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン誘導体、その製造法及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
IE842046L (en) Triazole antifungal agents
JP2617201B2 (ja) 新規アゾール置換シクロペンタノール誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する農園芸用殺菌剤