JPH09208583A - トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体 - Google Patents
トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体Info
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- JPH09208583A JPH09208583A JP8190918A JP19091896A JPH09208583A JP H09208583 A JPH09208583 A JP H09208583A JP 8190918 A JP8190918 A JP 8190918A JP 19091896 A JP19091896 A JP 19091896A JP H09208583 A JPH09208583 A JP H09208583A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】下記式（IV）または（VI）
の中間体。［式中、Ｒはハロ、−ＣＦ3 及び−ＯＣＦ3
からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により
置換されたフェニルであり、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
であり、Ｒ2 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｘは
ＣＨ又はＮであり、ＹはＦ又はＣｌであり、Ｚは離脱基
である。］ 【効果】上記の中間体は、抗真菌性化合物及びその薬学
的に許容し得る塩の製造に有用である。かかる化合物
は、特にコウジカビ属菌類に対し高水準の抗真菌活性を
有する。
からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により
置換されたフェニルであり、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
であり、Ｒ2 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｘは
ＣＨ又はＮであり、ＹはＦ又はＣｌであり、Ｚは離脱基
である。］ 【効果】上記の中間体は、抗真菌性化合物及びその薬学
的に許容し得る塩の製造に有用である。かかる化合物
は、特にコウジカビ属菌類に対し高水準の抗真菌活性を
有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗真菌活性を有する
トリアゾール誘導体製造に有用な中間体に係るものであ
る。更に詳しくは、本発明は、人間を含めて動物の真菌
感染の処置に有用な２−アリール−３−（３−ハロピリ
ジン−４−イル又は５−ハロピリミジン−４−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ア
ルカン−２−オール誘導体製造に有用な中間体に係る。
トリアゾール誘導体製造に有用な中間体に係るものであ
る。更に詳しくは、本発明は、人間を含めて動物の真菌
感染の処置に有用な２−アリール−３−（３−ハロピリ
ジン−４−イル又は５−ハロピリミジン−４−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ア
ルカン−２−オール誘導体製造に有用な中間体に係る。
【０００２】本発明の中間体から得られる化合物は、本
発明者らの特開平 2−104583（ＥＰ−Ａ−0357241 号）
に上位概念として多少開示されているが、本明細書に詳
細に説明又は例示されているものは皆無である。本発明
の中間体から得られる化合物は、特にコウジカビ(Asper
gillus) 属菌類に対し、驚くべき高水準の抗真菌活性を
有し、それは長い半減期（ｔ1/2 値）をもたらす予想外
に良好な薬物動力学的性質に帰し得ることが、今回発見
された。
発明者らの特開平 2−104583（ＥＰ−Ａ−0357241 号）
に上位概念として多少開示されているが、本明細書に詳
細に説明又は例示されているものは皆無である。本発明
の中間体から得られる化合物は、特にコウジカビ(Asper
gillus) 属菌類に対し、驚くべき高水準の抗真菌活性を
有し、それは長い半減期（ｔ1/2 値）をもたらす予想外
に良好な薬物動力学的性質に帰し得ることが、今回発見
された。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００４】
【化２】
【０００５】の化合物の製造に有用な、式
【０００６】
【化３】
【０００７】の中間体を提供する。上の２式中、Ｒはハ
ロ、−ＣＦ3 及び−ＯＣＦ3 からそれぞれ独立に選択さ
れる１〜３個の置換基により置換されたフェニルであ
り、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ2 はＨ又はＣ
1 〜Ｃ4 アルキルであり、ＸはＣＨ又はＮであり、Ｙは
Ｆ又はＣｌであり、Ｚは離脱基である。
ロ、−ＣＦ3 及び−ＯＣＦ3 からそれぞれ独立に選択さ
れる１〜３個の置換基により置換されたフェニルであ
り、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ2 はＨ又はＣ
1 〜Ｃ4 アルキルであり、ＸはＣＨ又はＮであり、Ｙは
Ｆ又はＣｌであり、Ｚは離脱基である。
【０００８】前記定義中、ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ
であって、Ｃ3 及びＣ4 アルキル基は直鎖又は分枝鎖で
あり得る。好ましいアルキル基はメチル及びエチルであ
る。Ｒの例に含まれるのは、２−フルオロフェニル、４
−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフ
ェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４
−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニ
ル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフ
ルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェ
ニル及び２−トリフルオロメトキシフェニルである。
であって、Ｃ3 及びＣ4 アルキル基は直鎖又は分枝鎖で
あり得る。好ましいアルキル基はメチル及びエチルであ
る。Ｒの例に含まれるのは、２−フルオロフェニル、４
−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフ
ェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４
−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニ
ル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフ
ルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェ
ニル及び２−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０００９】Ｒは好ましくは１〜３個のハロ置換基によ
り、更に好ましくは１又は２個のハロ置換基により置換
されたフェニルである。Ｒはフルオロ及びクロロからそ
れぞれ独立に選択される１又は２個の置換基により置換
されたフェニルであることがなお一層好ましい。
り、更に好ましくは１又は２個のハロ置換基により置換
されたフェニルである。Ｒはフルオロ及びクロロからそ
れぞれ独立に選択される１又は２個の置換基により置換
されたフェニルであることがなお一層好ましい。
【００１０】Ｒの好ましい個々の実施態様には２−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、２−クロロフェニル及び２，４−ジクロ
ロフェニルが挙げられる。もっとも好ましいＲは２−フ
ルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ク
ロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである。Ｒ
1 はメチルが好ましい。
オロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、２−クロロフェニル及び２，４−ジクロ
ロフェニルが挙げられる。もっとも好ましいＲは２−フ
ルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ク
ロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである。Ｒ
1 はメチルが好ましい。
【００１１】Ｒ2 はＨ又はメチルが好ましい。Ｒ2 はＨ
がもっとも好ましい。
がもっとも好ましい。
【００１２】Ｒ1 はメチルであり、Ｒ2 はＨ又はメチル
であるのが好ましい。Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がＨで
あるのがもっとも好ましい。
であるのが好ましい。Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がＨで
あるのがもっとも好ましい。
【００１３】ＸはＮが好ましい。
【００１４】ＹはＦが好ましい。
【００１５】式(I) の化合物の薬学的に許容し得る塩に
は、たとえば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、燐酸塩若しくは燐酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエン
スルホン酸塩のような非毒性塩を形成する酸から形成さ
れる酸付加塩が含まれる。適当な医薬用塩類に関する総
説についてはBerge 等、J. Pharm. Sci., 66,１〜19(19
77)参照。
は、たとえば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、燐酸塩若しくは燐酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエン
スルホン酸塩のような非毒性塩を形成する酸から形成さ
れる酸付加塩が含まれる。適当な医薬用塩類に関する総
説についてはBerge 等、J. Pharm. Sci., 66,１〜19(19
77)参照。
【００１６】Ｒ1 がＲ2 と同じ場合、式(I) の化合物を
キラル中心を１個含み、従って一対の鏡像異性体（ラセ
ミ化合物）として存在する。
キラル中心を１個含み、従って一対の鏡像異性体（ラセ
ミ化合物）として存在する。
【００１７】Ｒ1 とＲ2 が異なる場合、式(I) の化合物
はキラル中心（＊）を少なくとも２個含み、従って少く
とも２個のジアステレオ異性体対の鏡像異性体、即ち
はキラル中心（＊）を少なくとも２個含み、従って少く
とも２個のジアステレオ異性体対の鏡像異性体、即ち
【００１８】
【化４】
【００１９】として存在する。
【００２０】式(I) の化合物には、その個々の立体異性
体が、その混合物と共に含まれる。ジアステレオ異性体
の分離は慣用技術により、たとえば式(I) の化合物又は
その適当な塩若しくは誘導体のジアステレオ異性体混合
物の分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．
Ｃ．によって達成し得る。式(I) の化合物の個々の鏡像
異性体は対応する光学的に純粋な中間体から、又は適当
なキラル保持体を使用するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．
Ｃによるか若しくはラセミ化合物の適当な光学活性の
酸、たとえば１Ｒ−（−）−又は１Ｓ−（＋）−10−シ
ョウノウスルホン酸との反応により形成されるジアステ
レオ異性体塩の分別結晶によるかのいずれかの分割によ
っても製造し得る。
体が、その混合物と共に含まれる。ジアステレオ異性体
の分離は慣用技術により、たとえば式(I) の化合物又は
その適当な塩若しくは誘導体のジアステレオ異性体混合
物の分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．
Ｃ．によって達成し得る。式(I) の化合物の個々の鏡像
異性体は対応する光学的に純粋な中間体から、又は適当
なキラル保持体を使用するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．
Ｃによるか若しくはラセミ化合物の適当な光学活性の
酸、たとえば１Ｒ−（−）−又は１Ｓ−（＋）−10−シ
ョウノウスルホン酸との反応により形成されるジアステ
レオ異性体塩の分別結晶によるかのいずれかの分割によ
っても製造し得る。
【００２１】式(I) の好ましい化合物は、Ｒ2 がＨであ
る場合２Ｒ，３Ｓ−立体配置を有する。即ち
る場合２Ｒ，３Ｓ−立体配置を有する。即ち
【００２２】
【化５】
【００２３】本発明の中間体から得られる化合物の特に
好ましい個々の実施態様は２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−
４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、２Ｒ，３Ｓ−２−（２
−クロロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、２Ｒ，３Ｓ−２−（２−
フルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、２Ｒ，３Ｓ−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミ
ジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール及び２Ｒ，３Ｓ−
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオ
ロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール並びにそ
の薬学的に許容し得る塩である。
好ましい個々の実施態様は２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−
４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、２Ｒ，３Ｓ−２−（２
−クロロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、２Ｒ，３Ｓ−２−（２−
フルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、２Ｒ，３Ｓ−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミ
ジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール及び２Ｒ，３Ｓ−
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（５−フルオ
ロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール並びにそ
の薬学的に許容し得る塩である。
【００２４】本発明の提供する中間体から出発し、式
(I) の化合物を次の方法によって製造し得る：式(I) の
化合物は図式１に示すようにして製造し得る：
(I) の化合物を次の方法によって製造し得る：式(I) の
化合物は図式１に示すようにして製造し得る：
【００２５】
【化６】
【００２６】式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ及びＹは式(I)
の化合物についての定義と同様でありＺは適当な離脱
基、たとえばクロロ、ブロモ又はＣ1 〜Ｃ4 アルカンス
ルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ）で
ある。
の化合物についての定義と同様でありＺは適当な離脱
基、たとえばクロロ、ブロモ又はＣ1 〜Ｃ4 アルカンス
ルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ）で
ある。
【００２７】１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの適当な
塩基塩の例はアルカリ金属、好ましくはナトリウム及び
カリウム、並びにテトラアルキルアンモニウム、好まし
くはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（米国特許第 425
9505号参照）の塩である。
塩基塩の例はアルカリ金属、好ましくはナトリウム及び
カリウム、並びにテトラアルキルアンモニウム、好まし
くはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（米国特許第 425
9505号参照）の塩である。
【００２８】反応は式(IV)のエポキシドを出発物として
使用して実施するのが好ましい。この方法で式(VI)の化
合物を使用する場合、反応機構の見地からすると、式(I
V)の対応するエポキシドが少なくとも一部反応条件下で
その場で形成されていることがありうる。従ってこの意
味で、この方法は式(IV)のエポキシドを出発物として利
用する方法と同様である。
使用して実施するのが好ましい。この方法で式(VI)の化
合物を使用する場合、反応機構の見地からすると、式(I
V)の対応するエポキシドが少なくとも一部反応条件下で
その場で形成されていることがありうる。従ってこの意
味で、この方法は式(IV)のエポキシドを出発物として利
用する方法と同様である。
【００２９】１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの塩基塩
を使用する場合は、典型的には適当な有機溶媒、たとえ
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラ
ンの中で、室温から 100℃までで反応を実施する。１Ｈ
−１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩を使用する
場合は約60℃が好ましく、対応するテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム塩を使用する場合は室温付近が好ましい。
を使用する場合は、典型的には適当な有機溶媒、たとえ
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラ
ンの中で、室温から 100℃までで反応を実施する。１Ｈ
−１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩を使用する
場合は約60℃が好ましく、対応するテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム塩を使用する場合は室温付近が好ましい。
【００３０】これらに代え、適当な塩基、たとえばＮａ
2 ＣＯ3 又はＫ2 ＣＯ3 を追加して存在させ、１Ｈ−
１，２，４−トリアゾールを使用し、好ましくは適当な
溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノ
ール又は水性アセトンの中で50°〜100 ℃で反応を実施
し得る。
2 ＣＯ3 又はＫ2 ＣＯ3 を追加して存在させ、１Ｈ−
１，２，４−トリアゾールを使用し、好ましくは適当な
溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノ
ール又は水性アセトンの中で50°〜100 ℃で反応を実施
し得る。
【００３１】本発明の式(IV)及び(VI)の中間体は、図式
２及び３に示す次の方法により総括されるような慣用方
法によって製造し得る：
２及び３に示す次の方法により総括されるような慣用方
法によって製造し得る：
【００３２】
【化７】
【００３３】式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ及びＹは式(I)
の化合物についての定義と同様であり、Ｚは離脱基、好
ましくはＣｌ又はＢｒである。
の化合物についての定義と同様であり、Ｚは離脱基、好
ましくはＣｌ又はＢｒである。
【００３４】典型的手順としては、約１当量の適当な塩
基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド、又はナト
リウム若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの添加により式(II)の化合物を脱プロトン化し、得ら
れる有機金属中間体をそのまま式(V) の化合物と反応さ
せる。反応は適当な有機溶媒、たとえばテトラヒドロフ
ラン、トルエン又はジエチルエーテルの中で、不活性雰
囲気、たとえば窒素又はアルゴンの下に、典型的には−
80°〜−50℃で、好ましくは約−70℃で実施される。形
成される式(VI)の化合物は単離する必要はなく、一般的
には昇温下、たとえば室温で撹拌していると、その場で
環化されて、式(IV)のオキシランを生じる。
基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド、又はナト
リウム若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの添加により式(II)の化合物を脱プロトン化し、得ら
れる有機金属中間体をそのまま式(V) の化合物と反応さ
せる。反応は適当な有機溶媒、たとえばテトラヒドロフ
ラン、トルエン又はジエチルエーテルの中で、不活性雰
囲気、たとえば窒素又はアルゴンの下に、典型的には−
80°〜−50℃で、好ましくは約−70℃で実施される。形
成される式(VI)の化合物は単離する必要はなく、一般的
には昇温下、たとえば室温で撹拌していると、その場で
環化されて、式(IV)のオキシランを生じる。
【００３５】式(VI)の化合物は、Ｚがクロロ又はブロモ
である場合、無水条件下に式(IV)のエポキシドを適宜の
ハロゲン化水素と反応させることによっても製造し得
る。
である場合、無水条件下に式(IV)のエポキシドを適宜の
ハロゲン化水素と反応させることによっても製造し得
る。
【００３６】
【化８】
【００３７】式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ及びＹは式(I)
の化合物についての定義と同様であり、Ｚ1 は適当な離
脱基、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はメタンスルホニルオ
キシである。
の化合物についての定義と同様であり、Ｚ1 は適当な離
脱基、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はメタンスルホニルオ
キシである。
【００３８】典型的手順としては、約１当量の適当な塩
基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド又はナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて、適切に
は式
基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド又はナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて、適切に
は式
【００３９】
【化９】
【００４０】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ及びＹは式(I) に
ついての定義と同様である）の化合物の脱プロトン化に
より誘導される有機金属中間体との反応によって、式(V
II) のエステルから、式(VIII)、(IX)又は(X) の化合物
を直接製造する。反応は典型的には−80°〜−50℃、好
ましくは約−70℃で、適当な有機溶媒、たとえばテトラ
ヒドロフラン又はジエチルエーテルの中で不活性雰囲
気、たとえば窒素又はアルゴンの下に実施される。
ついての定義と同様である）の化合物の脱プロトン化に
より誘導される有機金属中間体との反応によって、式(V
II) のエステルから、式(VIII)、(IX)又は(X) の化合物
を直接製造する。反応は典型的には−80°〜−50℃、好
ましくは約−70℃で、適当な有機溶媒、たとえばテトラ
ヒドロフラン又はジエチルエーテルの中で不活性雰囲
気、たとえば窒素又はアルゴンの下に実施される。
【００４１】代りに、式(IX)又は(X) の化合物は、それ
ぞれ式(VIII)又は(IX)の化合物を約１当量の適当な塩
基、たとえば水素化ナトリウムと反応させ、次いで生じ
るカルボアニオンをその場で適当なアルキル化剤を用い
てアルキル化することによって製造し得る。反応は典型
的には適当な有機溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの中で０℃から室温までで実施される。式(VII
I)又は(IX)の化合物のアルキル化は、相間移動条件、た
とえばＮａＯＨ／［ＣＨ3 （ＣＨ2 ）3 ］4 Ｎ+- ＨＳ
Ｏ4 ／Ｈ2 Ｏ／ＣＨＣｌ3 ／（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）Ｚ
1 （式中、Ｚ1 はヨードが好ましい）を使用して、０℃
から室温まで、典型的には室温で実行するのが好まし
い。
ぞれ式(VIII)又は(IX)の化合物を約１当量の適当な塩
基、たとえば水素化ナトリウムと反応させ、次いで生じ
るカルボアニオンをその場で適当なアルキル化剤を用い
てアルキル化することによって製造し得る。反応は典型
的には適当な有機溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの中で０℃から室温までで実施される。式(VII
I)又は(IX)の化合物のアルキル化は、相間移動条件、た
とえばＮａＯＨ／［ＣＨ3 （ＣＨ2 ）3 ］4 Ｎ+- ＨＳ
Ｏ4 ／Ｈ2 Ｏ／ＣＨＣｌ3 ／（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）Ｚ
1 （式中、Ｚ1 はヨードが好ましい）を使用して、０℃
から室温まで、典型的には室温で実行するのが好まし
い。
【００４２】式(IX)又は(X) のケトンのエポキシ化は慣
用方法を使用し、たとえばジメチルオキソスルホニウム
メチリド（たとえばJ. A. C. S. [1965], 87, 1353参
照）又はクロロメチルリチウム（たとえばTet. Lett.
[1986], 795参照）を使用して実行される。
用方法を使用し、たとえばジメチルオキソスルホニウム
メチリド（たとえばJ. A. C. S. [1965], 87, 1353参
照）又はクロロメチルリチウム（たとえばTet. Lett.
[1986], 795参照）を使用して実行される。
【００４３】薬学的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩基
と所望の酸を含有する溶液を一緒に混合することにより
容易に製造される。塩は一般に溶液から沈澱し、濾過に
より集められるか、又は溶媒の蒸発により回収される。
と所望の酸を含有する溶液を一緒に混合することにより
容易に製造される。塩は一般に溶液から沈澱し、濾過に
より集められるか、又は溶媒の蒸発により回収される。
【００４４】
【発明の効果】式(I) の化合物及びその塩は抗真菌薬で
あり、ヒトを含めて動物の真菌感染症の治療又は予防的
処置に有用である。これらの詳細については、本出願の
親出願である特開平４−２１１０７８号を参照された
い。
あり、ヒトを含めて動物の真菌感染症の治療又は予防的
処置に有用である。これらの詳細については、本出願の
親出願である特開平４−２１１０７８号を参照された
い。
【００４５】
【実施例】以下の実施例により式(I) の化合物の製造法
を説明する。以下の実施例又は製造例において述べる鏡
像異性体対Ｂ、並びに実施例１，３，４及び５の生成物
（それらの各々において２個の可能な鏡像異性体対のう
ち１個しか得られなかった）は２Ｒ，３Ｓ−及び２Ｓ，
３Ｒ−鏡像異性体のラセミ混合物であると考えられる。
を説明する。以下の実施例又は製造例において述べる鏡
像異性体対Ｂ、並びに実施例１，３，４及び５の生成物
（それらの各々において２個の可能な鏡像異性体対のう
ち１個しか得られなかった）は２Ｒ，３Ｓ−及び２Ｓ，
３Ｒ−鏡像異性体のラセミ混合物であると考えられる。
【００４６】実施例１ ３−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【００４７】
【化１０】
【００４８】乾燥ＴＨＦ（60ml）中のジイソプロピルア
ミン（1.01ｇ，10mmol) の溶液に、−60℃で窒素雰囲気
下にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの 1.6Ｍ溶液（6.
25ml，10mmol) を滴下して添加した。混合物が−20℃ま
で温まるままにし、次いで再び−70℃まで冷却して、得
られるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）(10mmo
l)の溶液に−70℃で３−クロロ−４−エチルピリジン
（D. L. Comins等、Heterocycles, 22, 339(1984))（1.
41ｇ，10mmol) を滴下して添加した。得られる混合物を
この温度で15分間撹拌した後、１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エタノン（2.23ｇ，10mmol)をＴＨＦ（15m
l）中の溶液として添加した。この混合物を30分かけて
室温まで温まるままにし、水（30ml）の添加によって反
応を停止し、酢酸エチル（３×60ml）を用いて抽出し
た。有機抽出物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥し
て濾過し、減圧下に濃縮した。標題化合物をシリカ上の
「フラッシュ」クロマトグラフィーにより、酢酸エチル
で溶出して単離した。生成物を酢酸エチルから再結晶し
た（収量＝0.46ｇ）。融点 182〜184 ℃。実測値：Ｃ，
55.76 ；Ｈ，4.15；Ｎ，15.23 ；Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ2 Ｎ4
Ｏ理論値：Ｃ，55.98 ；Ｈ，4.14；Ｎ，15.36 ％。
ミン（1.01ｇ，10mmol) の溶液に、−60℃で窒素雰囲気
下にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの 1.6Ｍ溶液（6.
25ml，10mmol) を滴下して添加した。混合物が−20℃ま
で温まるままにし、次いで再び−70℃まで冷却して、得
られるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）(10mmo
l)の溶液に−70℃で３−クロロ−４−エチルピリジン
（D. L. Comins等、Heterocycles, 22, 339(1984))（1.
41ｇ，10mmol) を滴下して添加した。得られる混合物を
この温度で15分間撹拌した後、１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エタノン（2.23ｇ，10mmol)をＴＨＦ（15m
l）中の溶液として添加した。この混合物を30分かけて
室温まで温まるままにし、水（30ml）の添加によって反
応を停止し、酢酸エチル（３×60ml）を用いて抽出し
た。有機抽出物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥し
て濾過し、減圧下に濃縮した。標題化合物をシリカ上の
「フラッシュ」クロマトグラフィーにより、酢酸エチル
で溶出して単離した。生成物を酢酸エチルから再結晶し
た（収量＝0.46ｇ）。融点 182〜184 ℃。実測値：Ｃ，
55.76 ；Ｈ，4.15；Ｎ，15.23 ；Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ2 Ｎ4
Ｏ理論値：Ｃ，55.98 ；Ｈ，4.14；Ｎ，15.36 ％。
【００４９】実施例２ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フル
オロピリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
オロピリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【００５０】
【化１１】
【００５１】出発物として３−クロロ−４−エチルピリ
ジンの代りに４−エチル−３−フルオロピリジン（製造
例１参照）を使用して、実施例１の記載と同様の方法に
より反応を実施した。粗製反応生成物をシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチルを
使用して、適当な画分をまとめて蒸発した後、先ず標題
化合物の鏡像異性体対Ａを得た。融点 178〜181 ℃は 1
Ｈ−ＮＭＲ分光法により特性を測定した。
ジンの代りに４−エチル−３−フルオロピリジン（製造
例１参照）を使用して、実施例１の記載と同様の方法に
より反応を実施した。粗製反応生成物をシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチルを
使用して、適当な画分をまとめて蒸発した後、先ず標題
化合物の鏡像異性体対Ａを得た。融点 178〜181 ℃は 1
Ｈ−ＮＭＲ分光法により特性を測定した。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝ 1.6
（ｄ，３Ｈ），3.95（ｑ，１Ｈ）， 4.7及び5.15（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）， 5.1（ｓ，１Ｈ（ＯＨ））， 6.5（ｍ，１
Ｈ）， 6.7（ｍ，１Ｈ），6.95（ｍ，１Ｈ），7.45
（ｔ，１Ｈ）， 7.8（ｓ，１Ｈ），7.95（ｓ，１Ｈ），
8.15（ｓ，１Ｈ），8.25（ｄ，１Ｈ）ppm ． 適当な画分をまとめ蒸発した後、95：５酢酸エチル／メ
タノールを用いて更に溶離することにより、不純な標題
化合物、鏡像異性体対Ｂを得た。溶離剤として93：７：
１ジクロロメタン／メタノール／0.880 アンモニア水を
使用してシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって
更にこれを精製した。適当な画分をまとめて蒸発し、ジ
エチルエーテルを用いて摩砕した後、標題化合物の鏡像
異性体対Ｂ、融点 188〜９℃を得た。実測値：Ｃ，57.6
3 ；Ｈ，4.32；Ｎ，15.71 ；Ｃ17Ｈ15Ｆ3 Ｎ4 Ｏ・0.25
Ｈ2 Ｏ理論値：Ｃ，57.87 ；Ｈ，4.43；Ｎ，15.88 ％。
（ｄ，３Ｈ），3.95（ｑ，１Ｈ）， 4.7及び5.15（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）， 5.1（ｓ，１Ｈ（ＯＨ））， 6.5（ｍ，１
Ｈ）， 6.7（ｍ，１Ｈ），6.95（ｍ，１Ｈ），7.45
（ｔ，１Ｈ）， 7.8（ｓ，１Ｈ），7.95（ｓ，１Ｈ），
8.15（ｓ，１Ｈ），8.25（ｄ，１Ｈ）ppm ． 適当な画分をまとめ蒸発した後、95：５酢酸エチル／メ
タノールを用いて更に溶離することにより、不純な標題
化合物、鏡像異性体対Ｂを得た。溶離剤として93：７：
１ジクロロメタン／メタノール／0.880 アンモニア水を
使用してシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって
更にこれを精製した。適当な画分をまとめて蒸発し、ジ
エチルエーテルを用いて摩砕した後、標題化合物の鏡像
異性体対Ｂ、融点 188〜９℃を得た。実測値：Ｃ，57.6
3 ；Ｈ，4.32；Ｎ，15.71 ；Ｃ17Ｈ15Ｆ3 Ｎ4 Ｏ・0.25
Ｈ2 Ｏ理論値：Ｃ，57.87 ；Ｈ，4.43；Ｎ，15.88 ％。
【００５３】鏡像異性体対Ｂはキラル保持体（ＣＨＩＲ
ＡＣＥＬ（商標）ＯＧ）を使用し１：１イソプロパノー
ル／ヘキサンを用いて溶離するＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によっ
て分割した。適当な画分をまとめて蒸発し、分割した個
々の鏡像異性体を得た。それぞれキラル保持体で汚染し
ていた。
ＡＣＥＬ（商標）ＯＧ）を使用し１：１イソプロパノー
ル／ヘキサンを用いて溶離するＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によっ
て分割した。適当な画分をまとめて蒸発し、分割した個
々の鏡像異性体を得た。それぞれキラル保持体で汚染し
ていた。
【００５４】不純な鏡像異性体はそれぞれ、溶離剤とし
てジクロロメタン／メタノール（95：５）を使用し、シ
リカ上でカラムクロマトグラフィーにより更に精製し
た。適当な画分をまとめて蒸発し、ヘキサン／ジエチル
エーテルを用いて摩砕した後、精製された個別の鏡像異
性体を生じた。
てジクロロメタン／メタノール（95：５）を使用し、シ
リカ上でカラムクロマトグラフィーにより更に精製し
た。適当な画分をまとめて蒸発し、ヘキサン／ジエチル
エーテルを用いて摩砕した後、精製された個別の鏡像異
性体を生じた。
【００５５】融点57〜59℃で［α］D 25−59°（ｃ＝１
mg／mlメタノール中）の鏡像異性体の一つと融点56〜57
℃で［α］D 25＋57°( ｃ＝１mg／mlメタノール中）の
もう一つの鏡像異性体を得た。
mg／mlメタノール中）の鏡像異性体の一つと融点56〜57
℃で［α］D 25＋57°( ｃ＝１mg／mlメタノール中）の
もう一つの鏡像異性体を得た。
【００５６】実施例３〜６ 一般式：
【００５７】
【化１２】
【００５８】の下記に表示した化合物を、適当な４−エ
チル−３−ハロピリジン及び１−（ハロフェニル）−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタ
ンを出発物として使用し、実施例１の記載と同様な方法
により製造した。
チル−３−ハロピリジン及び１−（ハロフェニル）−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタ
ンを出発物として使用し、実施例１の記載と同様な方法
により製造した。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】(1) 溶離剤として２：１酢酸エチル／ジク
ロロメタンに続いて酢酸エチルを使用し勾配溶離により
シリカ上でカラムクロマトグラフィーを実施した。得ら
れた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕して所望の生
成物を得た。
ロロメタンに続いて酢酸エチルを使用し勾配溶離により
シリカ上でカラムクロマトグラフィーを実施した。得ら
れた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕して所望の生
成物を得た。
【００６２】(2) 出発物に関しては実施例１参照。
【００６３】(3) 出発物については製造例１参照。
【００６４】(4) 溶離剤として２：１酢酸エチル／ジク
ロロメタンに続いて酢酸エチルを使用し勾配溶離により
シリカ上でカラムクロマトグラフィーを実施した。適当
な画分をまとめて蒸発し、得られた物を93：７：１ジク
ロロメタン／メタノール／0.880 アンモニア水を溶離剤
として使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィーに
よって更に精製した。適当な画分をまとめて蒸発し、残
留物をジエチルエーテルを用いて摩砕して所望の生成物
を得た。
ロロメタンに続いて酢酸エチルを使用し勾配溶離により
シリカ上でカラムクロマトグラフィーを実施した。適当
な画分をまとめて蒸発し、得られた物を93：７：１ジク
ロロメタン／メタノール／0.880 アンモニア水を溶離剤
として使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィーに
よって更に精製した。適当な画分をまとめて蒸発し、残
留物をジエチルエーテルを用いて摩砕して所望の生成物
を得た。
【００６５】(5) 得られた鏡像異性体対は、実施例２の
記載と同様の方法を使用しＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分割
した。これにより得られた個別の鏡像異性体の一方は融
点83〜84℃で［α］D 25−80°（ｃ＝１mg／mlメタノー
ル中）であって、他方は融点78〜79℃で［α］D 25＋82
°（ｃ＝１mg／mlメタノール中）であった。
記載と同様の方法を使用しＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分割
した。これにより得られた個別の鏡像異性体の一方は融
点83〜84℃で［α］D 25−80°（ｃ＝１mg／mlメタノー
ル中）であって、他方は融点78〜79℃で［α］D 25＋82
°（ｃ＝１mg／mlメタノール中）であった。
【００６６】(6) 溶離剤として80：20：1.5 ヘキサン／
イソプロパノール／0.880 アンモニア水を使用しシリカ
上でカラムクロマトグラフィーを実施した。適当な画分
をまとめて蒸発し、得た物を97：３酢酸エチル／エタノ
ールを溶離剤として使用しシリカ上でカラムクロマトグ
ラフィーにより更に精製した。適当な画分をまとめて蒸
発し、分離した鏡像異性体対を得た。鏡像異性体対のそ
れぞれをジエチルエーテルを用いて摩砕して所望の生成
物を得た。
イソプロパノール／0.880 アンモニア水を使用しシリカ
上でカラムクロマトグラフィーを実施した。適当な画分
をまとめて蒸発し、得た物を97：３酢酸エチル／エタノ
ールを溶離剤として使用しシリカ上でカラムクロマトグ
ラフィーにより更に精製した。適当な画分をまとめて蒸
発し、分離した鏡像異性体対を得た。鏡像異性体対のそ
れぞれをジエチルエーテルを用いて摩砕して所望の生成
物を得た。
【００６７】(7) 得られた鏡像異性体対は、実施例２の
記載と同様の方法を使用しＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分割
した。
記載と同様の方法を使用しＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分割
した。
【００６８】実施例７ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フル
オロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
オロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【００６９】
【化１３】
【００７０】エタノール(20ml)中の３−（４−クロロ−
５−フルオロピリミジン−６−イル）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール鏡像異性体対
Ｂ（製造例２(iii) 参照）（0.307g，0.8mmol)の溶液を
10％パラジウム−炭(30mg)及び酢酸ナトリウム(0.082
ｇ，１mmol）の存在下に大気圧と室温で水素化した。５
時間後更に10mgの10％パラジウム−炭を添加して、１時
間追加して水素化を続けた。触媒を濾過によって除き、
濾液を真空で濃縮した。溶離剤として97：３酢酸エチル
／メタノールを使用しシリカ上で残留物を「フラッシ
ュ」クロマトグラフィーに付し、適当な画分をまとめて
蒸発し、ジエチルエーテルを用いて摩砕した後、標題化
合物の鏡像異性体対Ｂ(0.249ｇ，89％）、融点 127℃を
得た。実測値；Ｃ，55.08 ；Ｈ；4.00；Ｎ，19.96 ；Ｃ
16Ｈ14Ｆ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，55.01 ；Ｈ，4.01；Ｎ，
20.05％。
５−フルオロピリミジン−６−イル）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール鏡像異性体対
Ｂ（製造例２(iii) 参照）（0.307g，0.8mmol)の溶液を
10％パラジウム−炭(30mg)及び酢酸ナトリウム(0.082
ｇ，１mmol）の存在下に大気圧と室温で水素化した。５
時間後更に10mgの10％パラジウム−炭を添加して、１時
間追加して水素化を続けた。触媒を濾過によって除き、
濾液を真空で濃縮した。溶離剤として97：３酢酸エチル
／メタノールを使用しシリカ上で残留物を「フラッシ
ュ」クロマトグラフィーに付し、適当な画分をまとめて
蒸発し、ジエチルエーテルを用いて摩砕した後、標題化
合物の鏡像異性体対Ｂ(0.249ｇ，89％）、融点 127℃を
得た。実測値；Ｃ，55.08 ；Ｈ；4.00；Ｎ，19.96 ；Ｃ
16Ｈ14Ｆ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，55.01 ；Ｈ，4.01；Ｎ，
20.05％。
【００７１】標題化合物鏡像異性体対Ｂ(0.105ｇ，0.3m
mol)の試料及び１Ｒ−（−）−10−ショウノウスルホン
酸（0.07ｇ，mmol）をメタノール（４ml）に溶解し、次
いで２時間０℃に冷却した。生じる結晶性固体を濾過に
より捕集し、２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール１Ｒ−（−）−10−ショウノウスル
ホナート 0.5メタノール（0.06ｇ）、融点 176℃、
［α］D 25−49.5°（Ｃ＝２mg／mlメタノール中）を得
た。実測値：Ｃ，53.09 ；Ｈ，5.36；Ｎ，11.43 ；Ｃ26
Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ5 Ｓ・0.5 ＣＨ3 ＯＨ理論値：Ｃ，53，
27；Ｈ，5.36；Ｎ， 11.73％。化合物の絶対配置を単結
晶Ｘ線分析により確認した。
mol)の試料及び１Ｒ−（−）−10−ショウノウスルホン
酸（0.07ｇ，mmol）をメタノール（４ml）に溶解し、次
いで２時間０℃に冷却した。生じる結晶性固体を濾過に
より捕集し、２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール１Ｒ−（−）−10−ショウノウスル
ホナート 0.5メタノール（0.06ｇ）、融点 176℃、
［α］D 25−49.5°（Ｃ＝２mg／mlメタノール中）を得
た。実測値：Ｃ，53.09 ；Ｈ，5.36；Ｎ，11.43 ；Ｃ26
Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ5 Ｓ・0.5 ＣＨ3 ＯＨ理論値：Ｃ，53，
27；Ｈ，5.36；Ｎ， 11.73％。化合物の絶対配置を単結
晶Ｘ線分析により確認した。
【００７２】結晶化の濾液を真空で蒸発しジクロロメタ
ン(10ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ml）の間で
分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
して、減圧で濃縮した。残留物と１Ｓ−（＋）−10−シ
ョウノウスルホン酸（0.46ｇ，0.2mmol)をメタノール
（３ml）に溶解し、次いで２時間０℃に冷却した。結晶
性固体を濾過により捕集して２Ｓ，３Ｒ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジ
ン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール １Ｓ−（＋）−10
ショウノウスルホナート 0.5メタノール(0.052ｇ）、融
点 176℃、［α］D 25＋54.5°（Ｃ＝２mg/ml 、メタノ
ール中）を得た。実測値：Ｃ，53.27 ；Ｈ，5.31；Ｎ，
11.64 ；Ｃ26Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｓ・0.5 ＣＨ3 ＯＨ理論値：
Ｃ，53.27 ；Ｈ，5.36；Ｎ， 11.73％。
ン(10ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ml）の間で
分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
して、減圧で濃縮した。残留物と１Ｓ−（＋）−10−シ
ョウノウスルホン酸（0.46ｇ，0.2mmol)をメタノール
（３ml）に溶解し、次いで２時間０℃に冷却した。結晶
性固体を濾過により捕集して２Ｓ，３Ｒ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジ
ン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール １Ｓ−（＋）−10
ショウノウスルホナート 0.5メタノール(0.052ｇ）、融
点 176℃、［α］D 25＋54.5°（Ｃ＝２mg/ml 、メタノ
ール中）を得た。実測値：Ｃ，53.27 ；Ｈ，5.31；Ｎ，
11.64 ；Ｃ26Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｓ・0.5 ＣＨ3 ＯＨ理論値：
Ｃ，53.27 ；Ｈ，5.36；Ｎ， 11.73％。
【００７３】前記方法により、製造した１Ｒ−（−）−
10ショウノウスルホナート塩（1.22ｇ，2.1mmol)の試料
をジクロロメタン(20ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（３ml）の間で分配した。有機層を水（５ml）で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し真空
で蒸発することにより２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール( 0.64ｇ）、融点 127℃、
［α］D 25−62°（Ｃ＝１mg/ml メタノール中）を得
た。
10ショウノウスルホナート塩（1.22ｇ，2.1mmol)の試料
をジクロロメタン(20ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（３ml）の間で分配した。有機層を水（５ml）で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し真空
で蒸発することにより２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール( 0.64ｇ）、融点 127℃、
［α］D 25−62°（Ｃ＝１mg/ml メタノール中）を得
た。
【００７４】前記方法により製造した１Ｓ−（＋）−10
−ショウノウスルホナート塩( 1.17ｇ，2.0mmol)の試料
を、１Ｒ−（−）−10−ショウノウスルホナート塩の前
記記載と同様な方法によって処理し、２Ｓ，３Ｒ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ
ピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.63
ｇ）、融点 127℃、［α］D 25＋59.5°（Ｃ＝２mg/ml
，メタノール中）を得た。
−ショウノウスルホナート塩( 1.17ｇ，2.0mmol)の試料
を、１Ｒ−（−）−10−ショウノウスルホナート塩の前
記記載と同様な方法によって処理し、２Ｓ，３Ｒ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ
ピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.63
ｇ）、融点 127℃、［α］D 25＋59.5°（Ｃ＝２mg/ml
，メタノール中）を得た。
【００７５】実施例８ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フル
オロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像
異性体対Ｂ
オロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像
異性体対Ｂ
【００７６】
【化１４】
【００７７】ＴＨＦ(200ml）にナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（79mlの 1.0ＭＴＨＦ溶液）を添加
し、溶液を窒素気流中で−65℃に冷却した。ＴＨＦ(100
ml）に４−エチル−５−フルオロピリミジン（10ｇ）
（製造例８参照）を溶液にして30分かけて添加した。−
65℃で３時間攪拌した後、ＴＨＦ（100ml)に１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）エタノン（17.7ｇ）を溶液と
し、30分かけて滴下して希薄なスラリーを処理した。溶
液を−65℃で更に１時間攪拌し、次いで酢酸(20ml)を用
いて処理した。−20℃に加温した後、水(200ml）で洗浄
し有機層を分離して、水相の酢酸エチル(200ml）逆抽出
物と一緒にした。まとめた有機層を減圧下に濃縮して得
られる固体をジエチルエーテル(230ml）を用いて摩砕し
濾過した。濾液を減圧下に濃縮して１：１ジエチルエー
テル／酢酸エチルを溶離剤としてシリカ上でクロマトグ
ラフィーに付した。標題化合物を含有する画分をまと
め、減圧下に濃縮して、１：１酢酸エチル／ヘキサンを
溶離剤としてシリカ上で残留物をクロマトグラフィーに
付した。適当な画分をまとめ減圧下に濃縮して、精製さ
れた標題化合物（0.82ｇ）、融点 125〜127 ℃を得た。
実測値：Ｃ，54.89 ；Ｈ，4.06；Ｎ，19.66 ；Ｃ16Ｈ14
Ｆ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，55.01 ；Ｈ，4.01；Ｎ， 20.05
％。
チルシリル）アミド（79mlの 1.0ＭＴＨＦ溶液）を添加
し、溶液を窒素気流中で−65℃に冷却した。ＴＨＦ(100
ml）に４−エチル−５−フルオロピリミジン（10ｇ）
（製造例８参照）を溶液にして30分かけて添加した。−
65℃で３時間攪拌した後、ＴＨＦ（100ml)に１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）エタノン（17.7ｇ）を溶液と
し、30分かけて滴下して希薄なスラリーを処理した。溶
液を−65℃で更に１時間攪拌し、次いで酢酸(20ml)を用
いて処理した。−20℃に加温した後、水(200ml）で洗浄
し有機層を分離して、水相の酢酸エチル(200ml）逆抽出
物と一緒にした。まとめた有機層を減圧下に濃縮して得
られる固体をジエチルエーテル(230ml）を用いて摩砕し
濾過した。濾液を減圧下に濃縮して１：１ジエチルエー
テル／酢酸エチルを溶離剤としてシリカ上でクロマトグ
ラフィーに付した。標題化合物を含有する画分をまと
め、減圧下に濃縮して、１：１酢酸エチル／ヘキサンを
溶離剤としてシリカ上で残留物をクロマトグラフィーに
付した。適当な画分をまとめ減圧下に濃縮して、精製さ
れた標題化合物（0.82ｇ）、融点 125〜127 ℃を得た。
実測値：Ｃ，54.89 ；Ｈ，4.06；Ｎ，19.66 ；Ｃ16Ｈ14
Ｆ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，55.01 ；Ｈ，4.01；Ｎ， 20.05
％。
【００７８】実施例９ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フル
オロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像
異性体対Ａ ３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−６−イ
ル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、鏡像異性体対Ａ（製造例２(iii) 参照）を出
発物として使用し、実施例７で使用した方法と同様にし
て標題化合物を製造した。これにより融点137℃の生成
物を得た。実測値：Ｃ，54.89 ；Ｈ，4.06；Ｎ，19.82
；Ｃ16Ｈ14Ｆ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，55.01 ；Ｈ，4.0
1；Ｎ， 20.05％。
オロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像
異性体対Ａ ３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−６−イ
ル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、鏡像異性体対Ａ（製造例２(iii) 参照）を出
発物として使用し、実施例７で使用した方法と同様にし
て標題化合物を製造した。これにより融点137℃の生成
物を得た。実測値：Ｃ，54.89 ；Ｈ，4.06；Ｎ，19.82
；Ｃ16Ｈ14Ｆ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，55.01 ；Ｈ，4.0
1；Ｎ， 20.05％。
【００７９】実施例１０ ３−（５−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像異
性体対Ｂ
４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像異
性体対Ｂ
【００８０】
【化１５】
【００８１】３−（４，５−ジクロロピリミジン−６−
イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、鏡像異性体対Ｂ（製造例６(iii) 参照）
（0.58ｇ，1.46mmol）をエタノール(20ml)の溶液とし、
10％パラジウム−炭(45mg)及び酢酸ナトリウム(122mg，
1.5mmol)の存在下に大気圧と室温で７時間水素化した。
次いで濾過により触媒を除き、濾液を減圧下に濃縮し
た。酢酸エチルを溶離剤として使用しシリカ上で残留物
の「フラッシュ」クロマトグラフィーにより、適当な画
分をまとめて蒸発した後、標題化合物（0.35ｇ，72
％）、融点 128℃を得た。実測値：Ｃ，51.68 ；Ｈ，3.
89；Ｎ，18.58 ；Ｃ16Ｈ14ＣｌＦ2 Ｎ5 Ｏ・0.3 Ｈ2 Ｏ
の理論値：Ｃ，51.76 ；Ｈ，3.94；Ｎ，18.87 ％。
イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、鏡像異性体対Ｂ（製造例６(iii) 参照）
（0.58ｇ，1.46mmol）をエタノール(20ml)の溶液とし、
10％パラジウム−炭(45mg)及び酢酸ナトリウム(122mg，
1.5mmol)の存在下に大気圧と室温で７時間水素化した。
次いで濾過により触媒を除き、濾液を減圧下に濃縮し
た。酢酸エチルを溶離剤として使用しシリカ上で残留物
の「フラッシュ」クロマトグラフィーにより、適当な画
分をまとめて蒸発した後、標題化合物（0.35ｇ，72
％）、融点 128℃を得た。実測値：Ｃ，51.68 ；Ｈ，3.
89；Ｎ，18.58 ；Ｃ16Ｈ14ＣｌＦ2 Ｎ5 Ｏ・0.3 Ｈ2 Ｏ
の理論値：Ｃ，51.76 ；Ｈ，3.94；Ｎ，18.87 ％。
【００８２】実施例１１ ３−（５−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像異性
体対Ａ 出発物として３−（４，５−ジクロロピリミジン−６−
イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、鏡像異性体対Ａ（製造例６(iii) 参照）
を使用し実施例10で使用した方法と同様にして標題化合
物を得た。これにより得られたゴム様生成物の特性を 1
Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定した。
４−ジフルオロフェニル−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、鏡像異性
体対Ａ 出発物として３−（４，５−ジクロロピリミジン−６−
イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、鏡像異性体対Ａ（製造例６(iii) 参照）
を使用し実施例10で使用した方法と同様にして標題化合
物を得た。これにより得られたゴム様生成物の特性を 1
Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定した。
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ＝1.50
（ｄ，３Ｈ）， 4.4（ｑ，１Ｈ），4.67及び 4.82 （Ａ
Ｂ ｑ，２Ｈ），6.35（ｓ，１Ｈ（ＯＨ))，6.45（ｍ，
１Ｈ），6.62（ｍ，１Ｈ），7.07（ｍ，１Ｈ），7.6
(ｓ，１Ｈ），8.05（ｓ，１Ｈ）， 8.5（ｓ，１Ｈ），
8.8（ｓ，１Ｈ）ppm 。
（ｄ，３Ｈ）， 4.4（ｑ，１Ｈ），4.67及び 4.82 （Ａ
Ｂ ｑ，２Ｈ），6.35（ｓ，１Ｈ（ＯＨ))，6.45（ｍ，
１Ｈ），6.62（ｍ，１Ｈ），7.07（ｍ，１Ｈ），7.6
(ｓ，１Ｈ），8.05（ｓ，１Ｈ）， 8.5（ｓ，１Ｈ），
8.8（ｓ，１Ｈ）ppm 。
【００８４】実施例１２〜１６ 一般式
【００８５】
【化１６】
【００８６】の下記に表示した化合物を、適当な２−ア
リール−３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−
６−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールを出発物として、実施例
10に記載の方法と同様にして製造した。
リール−３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−
６−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールを出発物として、実施例
10に記載の方法と同様にして製造した。
【００８７】
【表３】
【００８８】(1) 溶離剤として96：４酢酸エチル／メタ
ノールを使用し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー
を実施した。
ノールを使用し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー
を実施した。
【００８９】(2) 溶離剤としてイソブチルメチルケトン
を使用しシリカ上でカラムクロマトグラフィーを実施し
た。
を使用しシリカ上でカラムクロマトグラフィーを実施し
た。
【００９０】(3) 出発物については製造例３参照。
【００９１】(4) 出発物については製造例４参照。
【００９２】(5) 出発物については製造例５参照。
【００９３】(6) 得られた鏡像異性体対は、実施例２に
記載の方法と同様にしてＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分割し
た。
記載の方法と同様にしてＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分割し
た。
【００９４】実施例１７ ２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンの食塩水溶液 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（モル置
換率0.41，１ｇ）を10mlメスフラスコに入れて蒸留水
（約７ml）に溶解した。塩化ナトリウム(90mg)を添加し
て溶液中に溶解し、蒸留水を用いて体積を10mlとした。
得られる溶液をバイアル中で２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジ
ン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール(100mg)(実施例７参
照）に添加して、混合物を15分間音波処理し、次いで２
日間バイアルの機械的回転により更に混合した。次いで
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(200mg）
を更に添加し、バイアルの機械的回転により混合物の混
合を１時間行って標題溶液を得た。
−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンの食塩水溶液 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（モル置
換率0.41，１ｇ）を10mlメスフラスコに入れて蒸留水
（約７ml）に溶解した。塩化ナトリウム(90mg)を添加し
て溶液中に溶解し、蒸留水を用いて体積を10mlとした。
得られる溶液をバイアル中で２Ｒ，３Ｓ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジ
ン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール(100mg)(実施例７参
照）に添加して、混合物を15分間音波処理し、次いで２
日間バイアルの機械的回転により更に混合した。次いで
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(200mg）
を更に添加し、バイアルの機械的回転により混合物の混
合を１時間行って標題溶液を得た。
【００９５】以下の製造例は実施例に使用した幾つかの
新規な出発物の製造を例示する。
新規な出発物の製造を例示する。
【００９６】製造例１ ４−エチル−３−フルオロピリミジン
【００９７】
【化１７】
【００９８】乾燥ＴＨＦ(400ml）へのＬＤＡ(200mmol）
の溶液（実施例１に使用の方法と同様にして製造した）
を−70℃で攪拌し、窒素雰囲気中で３−フルオロピリジ
ン（20ｇ，200mmol)を滴下して添加した。30分後この温
度で反応液に沃化エチル（60ｇ， 370mmol）を滴下して
添加した。混合物が−10℃〜−５℃に徐々に昇温する
と、発熱が起って温度は15℃〜20℃まで上昇した。混合
物を更に30分間攪拌した後、水(50ml)の添加により反応
を停止し、有機相を分離した。水相をエーテル（３×50
ml）を用いて抽出し、まとめた有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。得られる液体を大
気圧で蒸留して標題化合物（13ｇ），沸点154〜158 ℃
を生じた。その特性を 1Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定し
た。
の溶液（実施例１に使用の方法と同様にして製造した）
を−70℃で攪拌し、窒素雰囲気中で３−フルオロピリジ
ン（20ｇ，200mmol)を滴下して添加した。30分後この温
度で反応液に沃化エチル（60ｇ， 370mmol）を滴下して
添加した。混合物が−10℃〜−５℃に徐々に昇温する
と、発熱が起って温度は15℃〜20℃まで上昇した。混合
物を更に30分間攪拌した後、水(50ml)の添加により反応
を停止し、有機相を分離した。水相をエーテル（３×50
ml）を用いて抽出し、まとめた有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。得られる液体を大
気圧で蒸留して標題化合物（13ｇ），沸点154〜158 ℃
を生じた。その特性を 1Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定し
た。
【００９９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝1.25
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝10Hz）、2.65（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝10H
z）、7.1(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz）、8.3(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Hz）、8.33（ｓ，１Ｈ）ppm 。
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝10Hz）、2.65（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝10H
z）、7.1(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz）、8.3(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Hz）、8.33（ｓ，１Ｈ）ppm 。
【０１００】製造例２ ３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−６−イ
ル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール
ル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール
【０１０１】
【化１８】
【０１０２】(i) ６−エチル−５−フルオロピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン ナトリウムメトキシド（8.64ｇ，160mmol)のメタノール
（50ml）への溶液に、α−フルオロプロピオニル酢酸エ
チル（E.D.Bergmann等、J.Chem.Soc.,1959，3278及びD.
J.Burton等、Tet.Lett.,30，6113(1989)参照)( 12.96
ｇ，80mmol）及びホルムアミジン酢酸塩（8.32ｇ，80mm
ol）のメタノール（50ml）への溶液を０℃で添加した。
得られる混合物を０℃で１時間、室温で終夜、そして最
後に還流下に30分間攪拌した。混合物を冷却して過剰の
ナトリウムメトキシドを氷酢酸（10ｇ）の添加により中
和した。減圧下に反応物を濃縮して、残留物を高温酢酸
エチルに溶解し、不溶性の酢酸ナトリウムを濾過により
除いて、濾液を減圧下に濃縮した。酢酸エチルを溶離剤
として使用し残留物の「フラッシュ」クロマトグラフィ
ーにより、適当な画分をまとめて蒸発しジエチルエーテ
ルを用いて摩砕した後、標題化合物(5.5ｇ，48％）、融
点 105〜106 ℃を得た。実測値：Ｃ，50.38 ；Ｈ，4.8
5；Ｎ，19.63 ；Ｃ6 Ｈ7 ＦＮ2 Ｏ理論値：Ｃ，50.70
；Ｈ，4.93；Ｎ，19.72％。
ン−４（３Ｈ）−オン ナトリウムメトキシド（8.64ｇ，160mmol)のメタノール
（50ml）への溶液に、α−フルオロプロピオニル酢酸エ
チル（E.D.Bergmann等、J.Chem.Soc.,1959，3278及びD.
J.Burton等、Tet.Lett.,30，6113(1989)参照)( 12.96
ｇ，80mmol）及びホルムアミジン酢酸塩（8.32ｇ，80mm
ol）のメタノール（50ml）への溶液を０℃で添加した。
得られる混合物を０℃で１時間、室温で終夜、そして最
後に還流下に30分間攪拌した。混合物を冷却して過剰の
ナトリウムメトキシドを氷酢酸（10ｇ）の添加により中
和した。減圧下に反応物を濃縮して、残留物を高温酢酸
エチルに溶解し、不溶性の酢酸ナトリウムを濾過により
除いて、濾液を減圧下に濃縮した。酢酸エチルを溶離剤
として使用し残留物の「フラッシュ」クロマトグラフィ
ーにより、適当な画分をまとめて蒸発しジエチルエーテ
ルを用いて摩砕した後、標題化合物(5.5ｇ，48％）、融
点 105〜106 ℃を得た。実測値：Ｃ，50.38 ；Ｈ，4.8
5；Ｎ，19.63 ；Ｃ6 Ｈ7 ＦＮ2 Ｏ理論値：Ｃ，50.70
；Ｈ，4.93；Ｎ，19.72％。
【０１０３】標題化合物は製造例７の記載と同様にして
も製造し得る。
も製造し得る。
【０１０４】(ii) ４−クロロ−６−エチル−５−フル
オロピリミジン (i)部の生成物(6.4ｇ，45mmol）及び塩化ホスホリル（3
0ml）の混合物を還流下に３時間加熱した。過剰の塩化
ホスホリルを減圧蒸留により除き、残留物を氷水に注入
した。生じる混合物を塩化メチレン（３×50ml）を用い
て抽出し、有機抽出物を水洗して硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に除いて、得られるオイルを減
圧蒸留して標題化合物（4.81ｇ，66％）を得た。これは
22mmＨｇの沸点74℃で、 1Ｈ−ＮＭＲ分光法により特性
を測定した。
オロピリミジン (i)部の生成物(6.4ｇ，45mmol）及び塩化ホスホリル（3
0ml）の混合物を還流下に３時間加熱した。過剰の塩化
ホスホリルを減圧蒸留により除き、残留物を氷水に注入
した。生じる混合物を塩化メチレン（３×50ml）を用い
て抽出し、有機抽出物を水洗して硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に除いて、得られるオイルを減
圧蒸留して標題化合物（4.81ｇ，66％）を得た。これは
22mmＨｇの沸点74℃で、 1Ｈ−ＮＭＲ分光法により特性
を測定した。
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝1.3
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝10Hz）、2.9(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝10Hz）、
8.68（ｓ，１Ｈ）ppm 。
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝10Hz）、2.9(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝10Hz）、
8.68（ｓ，１Ｈ）ppm 。
【０１０６】(iii) ３−（４−クロロ−５−フルオロ
ピリミジン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール ＬＤＡ(20mmol)のＴＨＦ1 (50ml)への溶液（実施例１で
使用の方法と同様にして製造した）に、(ii)部の生成物
(3.2ｇ，20mmol）のＴＨＦ1 (30ml)への溶液を窒素雰囲
気下に−70℃で15分かかって滴下して添加した。生じた
混合物をこの温度で３時間攪拌した。生じた溶液に、１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（4.46ｇ，
20mmol）のＴＨＦ（50ml）への溶液を添加して、混合物
を−70℃に１時間保ち、次いで−50℃に更に１時間保っ
た。氷酢酸(1.2ｇ）の水（10ml）への溶液を添加して反
応を停止し、混合物をそのまま室温まで昇温するように
した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルを用いて抽出
し、有機層をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥して、
減圧下に濃縮した。溶離剤として３：２酢酸エチル／ジ
エチルエーテルを使用してシリカ上で残留物をカラムク
ロマトグラフィーに付し、適当な画分をまとめて蒸発
し、ジエチルエーテルを用いて摩砕した後、先ず標題化
合物鏡像異性体対Ｂ（0.94ｇ，12％）、融点92℃を得
た。実測値：Ｃ，49.93 ；Ｈ，3.57；Ｎ，18.17 ；Ｃ16
Ｈ13ＣｌＦ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，50.06 ；Ｈ，3.39；
Ｎ， 18.25％。
ピリミジン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール ＬＤＡ(20mmol)のＴＨＦ1 (50ml)への溶液（実施例１で
使用の方法と同様にして製造した）に、(ii)部の生成物
(3.2ｇ，20mmol）のＴＨＦ1 (30ml)への溶液を窒素雰囲
気下に−70℃で15分かかって滴下して添加した。生じた
混合物をこの温度で３時間攪拌した。生じた溶液に、１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（4.46ｇ，
20mmol）のＴＨＦ（50ml）への溶液を添加して、混合物
を−70℃に１時間保ち、次いで−50℃に更に１時間保っ
た。氷酢酸(1.2ｇ）の水（10ml）への溶液を添加して反
応を停止し、混合物をそのまま室温まで昇温するように
した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルを用いて抽出
し、有機層をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥して、
減圧下に濃縮した。溶離剤として３：２酢酸エチル／ジ
エチルエーテルを使用してシリカ上で残留物をカラムク
ロマトグラフィーに付し、適当な画分をまとめて蒸発
し、ジエチルエーテルを用いて摩砕した後、先ず標題化
合物鏡像異性体対Ｂ（0.94ｇ，12％）、融点92℃を得
た。実測値：Ｃ，49.93 ；Ｈ，3.57；Ｎ，18.17 ；Ｃ16
Ｈ13ＣｌＦ3 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，50.06 ；Ｈ，3.39；
Ｎ， 18.25％。
【０１０７】更に溶離して、適当な画分をまとめて蒸発
した後、出発物のケトンで汚染した標題化合物鏡像異性
体対Ａを得た。これをジエチルエーテルから数回再結晶
して精製すると融点 132℃の生成物を生じた。実測値：
Ｃ，49.93 ；Ｈ，3.58；Ｎ，18.23 ；Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3
Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，50.06 ；Ｈ，3.39；Ｎ， 18.25％。
した後、出発物のケトンで汚染した標題化合物鏡像異性
体対Ａを得た。これをジエチルエーテルから数回再結晶
して精製すると融点 132℃の生成物を生じた。実測値：
Ｃ，49.93 ；Ｈ，3.58；Ｎ，18.23 ；Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3
Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，50.06 ；Ｈ，3.39；Ｎ， 18.25％。
【０１０８】(1) ＴＨＦはトルエンに代え得る。
【０１０９】製造例３〜５ 一般式
【０１１０】
【化１９】
【０１１１】の下記に表示した化合物を、出発物として
４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン及び
適当な１−アリール−２−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）エタノンを使用し、製造例２(iii)
に記載の方法と同様にして製造した。
４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン及び
適当な１−アリール−２−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）エタノンを使用し、製造例２(iii)
に記載の方法と同様にして製造した。
【０１１２】
【表４】
【０１１３】製造例６ ３−（４，５−ジクロロピリミジン−６−イル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【０１１４】
【化２０】
【０１１５】(i) ６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）
−オン ナトリウムメトキシド（4.19kg，77.6mol)及びホルムア
ミジン酢酸塩(3.0kg，28.8mol)のメタノール(45l）への
溶液に、プロピオニル酢酸メチル(2.5kg，19.2mol)のメ
タノール(10l）への溶液を５〜10℃でゆっくり添加し、
添加中終始20℃以下の温度を保持した。生じた混合物を
室温で終夜攪拌した後、濃塩酸の添加によりpHを７に調
整した。反応混合物を減圧下に濃縮して体積を約10l と
し、水(10l）で希釈して、２−ブタノン（２×30ｌ）を
用いて抽出した。有機抽出物をまとめて減圧下に体積約
２l に濃縮し酢酸エチル（４l)を用いて希釈した。所望
の生成物は溶液から晶出し(2.4kg，70％）、イソプロパ
ノールから再結晶して融点132〜134 ℃の生成物を生じ
た。実測値：Ｃ，58.45 Ｈ，6.37；Ｎ，22.41 ；Ｃ6 Ｈ
8 Ｎ2 Ｏ理論値：Ｃ，58.05 ；Ｈ，6.50；Ｎ， 22.57
％。
−オン ナトリウムメトキシド（4.19kg，77.6mol)及びホルムア
ミジン酢酸塩(3.0kg，28.8mol)のメタノール(45l）への
溶液に、プロピオニル酢酸メチル(2.5kg，19.2mol)のメ
タノール(10l）への溶液を５〜10℃でゆっくり添加し、
添加中終始20℃以下の温度を保持した。生じた混合物を
室温で終夜攪拌した後、濃塩酸の添加によりpHを７に調
整した。反応混合物を減圧下に濃縮して体積を約10l と
し、水(10l）で希釈して、２−ブタノン（２×30ｌ）を
用いて抽出した。有機抽出物をまとめて減圧下に体積約
２l に濃縮し酢酸エチル（４l)を用いて希釈した。所望
の生成物は溶液から晶出し(2.4kg，70％）、イソプロパ
ノールから再結晶して融点132〜134 ℃の生成物を生じ
た。実測値：Ｃ，58.45 Ｈ，6.37；Ｎ，22.41 ；Ｃ6 Ｈ
8 Ｎ2 Ｏ理論値：Ｃ，58.05 ；Ｈ，6.50；Ｎ， 22.57
％。
【０１１６】(ii) ４，５−ジクロロ−６−エチルピリ
ミジン ６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ (i)部の生
成物)(18.6ｇ，150mmol)の濃塩酸(120ml）への溶液に、
過酸化水素の水（18ml）への30重量％溶液を30〜40℃で
30分間かけて滴下して添加し（僅か発熱を起した）、生
じる混合物を40℃で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃
縮して、残留物をトルエンに懸濁／溶解し、減圧下にト
ルエンを除いた。
ミジン ６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ (i)部の生
成物)(18.6ｇ，150mmol)の濃塩酸(120ml）への溶液に、
過酸化水素の水（18ml）への30重量％溶液を30〜40℃で
30分間かけて滴下して添加し（僅か発熱を起した）、生
じる混合物を40℃で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃
縮して、残留物をトルエンに懸濁／溶解し、減圧下にト
ルエンを除いた。
【０１１７】残留物をオキシ塩化燐(150ml）に溶解し、
還流下に３時間加熱した後、過剰のオキシ塩化燐を減圧
下に除いた。残留物を氷水に注入し、塩化メチレン（３
×50ml）を用いて抽出し、有機抽出物をまとめて水（30
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下
に溶媒を除き、得られるオイルを減圧蒸留して標題化合
物(5.4ｇ，20％）を得た。22mmＨｇの沸点 104℃で、 1
Ｈ−ＮＭＲ分光法により特性を測定した。
還流下に３時間加熱した後、過剰のオキシ塩化燐を減圧
下に除いた。残留物を氷水に注入し、塩化メチレン（３
×50ml）を用いて抽出し、有機抽出物をまとめて水（30
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下
に溶媒を除き、得られるオイルを減圧蒸留して標題化合
物(5.4ｇ，20％）を得た。22mmＨｇの沸点 104℃で、 1
Ｈ−ＮＭＲ分光法により特性を測定した。
【０１１８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝1.3
(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝10Hz）、3.04（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝10H
z）、8.75（ｓ，１Ｈ）ppm 。
(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝10Hz）、3.04（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝10H
z）、8.75（ｓ，１Ｈ）ppm 。
【０１１９】(iii) ３−（４，５−ジクロロピリミジ
ン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール ＬＤＡ（13.6mmol）のＴＨＦ（50ml）への溶液（実施例
１で使用の方法と同様にして製造した）に４，５−ジク
ロロ−６−エチルピリミジン（(ii)部の生成物）（2.37
ｇ，13.3mmol）を−70℃で滴下して添加し、生じる溶液
をこの温度で10分間攪拌した。１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エタノン（2.97ｇ，13.3mmol）のＴＨＦ
（50ml）への溶液を、反応温度を−50℃以下に保つよう
な速さで反応混合物に添加した。−70℃で１時間、更に
−50℃で１時間攪拌した後、10％酢酸水溶液（11ml）の
添加により反応を停止した。有機相を分離し、水相を酢
酸エチル（２×20ml）を用いて抽出し、有機層をまとめ
て硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去
した後、残留物をジエチルエーテル（25ml）を用いて摩
砕して、未反応の出発物ケトン(1.7ｇ）を濾過により除
いた。濾液を減圧下に濃縮して、先ず溶離剤として65：
35酢酸エチル／ジエチルエーテルを使用しシリカ上で残
留物を「フラッシュ」クロマトグラフィーに付し、適当
な画分をまとめて蒸発し、ジエチルエーテルを用いて摩
砕した後、標題化合物鏡像異性体対Ｂの固体(670mg，13
％）、融点 124℃を得た。実測値: Ｃ，47.78 ；Ｈ，3.
33；Ｎ，17.13 ；Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｆ2 Ｎ5 Ｏ理論値：
Ｃ，48.00 ；Ｈ，3.25；Ｎ， 17.50％。
ン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール ＬＤＡ（13.6mmol）のＴＨＦ（50ml）への溶液（実施例
１で使用の方法と同様にして製造した）に４，５−ジク
ロロ−６−エチルピリミジン（(ii)部の生成物）（2.37
ｇ，13.3mmol）を−70℃で滴下して添加し、生じる溶液
をこの温度で10分間攪拌した。１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エタノン（2.97ｇ，13.3mmol）のＴＨＦ
（50ml）への溶液を、反応温度を−50℃以下に保つよう
な速さで反応混合物に添加した。−70℃で１時間、更に
−50℃で１時間攪拌した後、10％酢酸水溶液（11ml）の
添加により反応を停止した。有機相を分離し、水相を酢
酸エチル（２×20ml）を用いて抽出し、有機層をまとめ
て硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去
した後、残留物をジエチルエーテル（25ml）を用いて摩
砕して、未反応の出発物ケトン(1.7ｇ）を濾過により除
いた。濾液を減圧下に濃縮して、先ず溶離剤として65：
35酢酸エチル／ジエチルエーテルを使用しシリカ上で残
留物を「フラッシュ」クロマトグラフィーに付し、適当
な画分をまとめて蒸発し、ジエチルエーテルを用いて摩
砕した後、標題化合物鏡像異性体対Ｂの固体(670mg，13
％）、融点 124℃を得た。実測値: Ｃ，47.78 ；Ｈ，3.
33；Ｎ，17.13 ；Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｆ2 Ｎ5 Ｏ理論値：
Ｃ，48.00 ；Ｈ，3.25；Ｎ， 17.50％。
【０１２０】更に溶離して、適当な画分をまとめて蒸発
し、ジエチルエーテルを用いて摩砕した後、標題化合物
鏡像異性体対Ａの固体(527mg，10％）、融点 137℃を得
た。実測値：Ｃ，48.02 ；Ｈ，3.30；Ｎ，17.39 ；Ｃ16
Ｈ13Ｃｌ2 Ｆ2 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，48.00 ；Ｈ，3.25；
Ｎ， 17.50％。
し、ジエチルエーテルを用いて摩砕した後、標題化合物
鏡像異性体対Ａの固体(527mg，10％）、融点 137℃を得
た。実測値：Ｃ，48.02 ；Ｈ，3.30；Ｎ，17.39 ；Ｃ16
Ｈ13Ｃｌ2 Ｆ2 Ｎ5 Ｏ理論値：Ｃ，48.00 ；Ｈ，3.25；
Ｎ， 17.50％。
【０１２１】製造例７ ６−エチル−５−フルオロピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン
ン
【０１２２】
【化２１】
【０１２３】(i) ２，４−ジクロロ−５−フルオロピ
リミジン ５−フルオロウラシル（20ｇ）を粉末にしてオキシ塩化
燐(141.4ｇ）に25℃で添加した。得られるスラリーを90
℃に加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（37.3ｇ）を１
時間かかって添加した。次いで反応物を加熱して５時間
還流し、70ｇのオキシ塩化燐を蒸留により除いた。次い
で混合物を25℃に冷却し、０℃の３Ｎ塩酸（200ml)中少
しずつ１時間かけて入れ、反応を停止した。次いでジク
ロロメタン（２×70ml）を使用し、混合物から標題化合
物を抽出した。ジクロロメタン層をまとめて水（50ml）
で洗浄し、真空下に濃縮しオイル（24ｇ）を得た。これ
を1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した。
リミジン ５−フルオロウラシル（20ｇ）を粉末にしてオキシ塩化
燐(141.4ｇ）に25℃で添加した。得られるスラリーを90
℃に加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（37.3ｇ）を１
時間かかって添加した。次いで反応物を加熱して５時間
還流し、70ｇのオキシ塩化燐を蒸留により除いた。次い
で混合物を25℃に冷却し、０℃の３Ｎ塩酸（200ml)中少
しずつ１時間かけて入れ、反応を停止した。次いでジク
ロロメタン（２×70ml）を使用し、混合物から標題化合
物を抽出した。ジクロロメタン層をまとめて水（50ml）
で洗浄し、真空下に濃縮しオイル（24ｇ）を得た。これ
を1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した。
【０１２４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝8.5(ｓ，１Ｈ）ppm. 質量分析：ｍ／ｅ＝166 。
【０１２５】(ii) ２，４−ジクロロ−１，６−ジヒド
ロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン 削ったマグネシウム（4.27ｇ）をテトラヒドロフラン
（56ml）に入れ、ブロモエタン（19ｇ）のＴＨＦ（19m
l）への溶液を５時間かけて添加した。このスラリー
に、 (i)部の生成物（24ｇ）の１，２−ジメトキシエタ
ン（70ml）への溶液を１時間かけて添加した。氷酢酸
（10ｇ）を使用し、10℃で反応を停止し、標題化合物の
溶液を得て、これを直接次のステップに使用した。
ロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン 削ったマグネシウム（4.27ｇ）をテトラヒドロフラン
（56ml）に入れ、ブロモエタン（19ｇ）のＴＨＦ（19m
l）への溶液を５時間かけて添加した。このスラリー
に、 (i)部の生成物（24ｇ）の１，２−ジメトキシエタ
ン（70ml）への溶液を１時間かけて添加した。氷酢酸
（10ｇ）を使用し、10℃で反応を停止し、標題化合物の
溶液を得て、これを直接次のステップに使用した。
【０１２６】(iii) ２，４−ジクロロ−６−エチル−
５−フルオロピリミジン (ii)部の生成物として得た溶液に過マンガン酸カリウム
（23ｇ）の水（260ml)への溶液を２時間かけて添加し、
反応物の温度を20℃以下に保持した。次いで５Ｎ塩酸
（30ml）を添加し、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（14
ｇ）の水（42ml）への溶液を添加した。混合物が脱色し
た後、生成物を酢酸エチル（250ml)中に抽出した。次い
で有機層を濃縮してオイルを得た。オイルをジクロロメ
タン（50ml）と２Ｎ水酸化ナトリウム（105ml)の間で分
配し、有機層を５％ブライン(100ml）を用いて洗浄し
た。有機層を濃縮して標題化合物の溶液を得、これを直
接次のステップに使用した。
５−フルオロピリミジン (ii)部の生成物として得た溶液に過マンガン酸カリウム
（23ｇ）の水（260ml)への溶液を２時間かけて添加し、
反応物の温度を20℃以下に保持した。次いで５Ｎ塩酸
（30ml）を添加し、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（14
ｇ）の水（42ml）への溶液を添加した。混合物が脱色し
た後、生成物を酢酸エチル（250ml)中に抽出した。次い
で有機層を濃縮してオイルを得た。オイルをジクロロメ
タン（50ml）と２Ｎ水酸化ナトリウム（105ml)の間で分
配し、有機層を５％ブライン(100ml）を用いて洗浄し
た。有機層を濃縮して標題化合物の溶液を得、これを直
接次のステップに使用した。
【０１２７】(iv) ２−クロロ−６−エチル−５−フル
オロピリミジン−４（３Ｈ）−オン (iii)部の生成物として得た溶液に水（6ml)を添加し
た。混合物を80℃で攪拌し、４Ｎ水酸化ナトリウム（45
ml）をゆっくり２時間かけて添加した。この時間の最後
に反応物を冷却してジクロロメタン（15ml）を用いて洗
浄した。次いで水層をジクロロメタン（60ml）に添加
し、濃塩酸を用いてpHを１に調整した。有機層を分離し
て濃アンモニア水溶液を使用しpHを３に調整した。塩化
アンモニウムの沈殿を濾過により除き、次いで濾液を15
mlの体積に濃縮して酢酸エチル（150ml)を用いて希釈し
た。この溶液を30mlの体積に濃縮して、生成した標題化
合物の結晶を濾過により捕集して乾燥し（８ｇ）、次い
で 1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した。
オロピリミジン−４（３Ｈ）−オン (iii)部の生成物として得た溶液に水（6ml)を添加し
た。混合物を80℃で攪拌し、４Ｎ水酸化ナトリウム（45
ml）をゆっくり２時間かけて添加した。この時間の最後
に反応物を冷却してジクロロメタン（15ml）を用いて洗
浄した。次いで水層をジクロロメタン（60ml）に添加
し、濃塩酸を用いてpHを１に調整した。有機層を分離し
て濃アンモニア水溶液を使用しpHを３に調整した。塩化
アンモニウムの沈殿を濾過により除き、次いで濾液を15
mlの体積に濃縮して酢酸エチル（150ml)を用いて希釈し
た。この溶液を30mlの体積に濃縮して、生成した標題化
合物の結晶を濾過により捕集して乾燥し（８ｇ）、次い
で 1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した。
【０１２８】1Ｈ−ＮＭＲ（dmso−ｄ6 ）；δ＝7.3
（交換可能）、 2.4（ｍ，２Ｈ）， 1.1（ｔ，３Ｈ）pp
m 。
（交換可能）、 2.4（ｍ，２Ｈ）， 1.1（ｔ，３Ｈ）pp
m 。
【０１２９】質量分析：ｍ／ｅ＝176 。
【０１３０】(v) ６−エチル−５−フルオロピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン (iv)部の生成物（６ｇ）のエタノール（60ml）溶液に酢
酸ナトリウム(5.5ｇ）及び５％パラジウム−炭（ 0.6
ｇ）を添加した。混合物を３気圧で８時間水素化した。
触媒を濾過により除いて、濾液を10mlの体積に濃縮し、
次いで水（２ml）及びジクロロメタン（80ml）と混合し
た。トルエン（32ml）を添加して、溶液を５〜６mlの体
積に濃縮し、次いで更にトルエン（８ml）と混合した。
析出した標題化合物の結晶を濾過により単離して、 1Ｈ
−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した（収量＝
3.9 ｇ）。
ン−４（３Ｈ）−オン (iv)部の生成物（６ｇ）のエタノール（60ml）溶液に酢
酸ナトリウム(5.5ｇ）及び５％パラジウム−炭（ 0.6
ｇ）を添加した。混合物を３気圧で８時間水素化した。
触媒を濾過により除いて、濾液を10mlの体積に濃縮し、
次いで水（２ml）及びジクロロメタン（80ml）と混合し
た。トルエン（32ml）を添加して、溶液を５〜６mlの体
積に濃縮し、次いで更にトルエン（８ml）と混合した。
析出した標題化合物の結晶を濾過により単離して、 1Ｈ
−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した（収量＝
3.9 ｇ）。
【０１３１】1Ｈ−ＮＭＲ（dmso−ｄ6 ）：δ＝ 8.0
（ｓ，１Ｈ）， 2.5（ｍ，２Ｈ），1.15（ｔ，３Ｈ）pp
m ． 質量分析：ｍ／ｅ＝142 。
（ｓ，１Ｈ）， 2.5（ｍ，２Ｈ），1.15（ｔ，３Ｈ）pp
m ． 質量分析：ｍ／ｅ＝142 。
【０１３２】製造例８ ４−エチル−５−フルオロピリミジン
【０１３３】
【化２２】
【０１３４】２，４−ジクロロ−６−エチル−５−フル
オロピリミジン（10ｇ）（製造例７(iii) 参照）、酢酸
ナトリウム（8.83ｇ）、５％パラジウム−炭（50％「湿
潤」、２ｇ）及びメタノール（30ml）の混合物を50℃、
３気圧で５時間水素化した。得られるスラリーをセルロ
ース質の濾過助剤を介し慎重に濾過しパッドを更にメタ
ノール（５ml）を用いて洗浄した。得られる橙色の濾液
を64℃、大気圧で蒸留し、無色の留出物を得た。これを
水(300ml）とエーテル（40ml）の間で分配し、２つの相
を分離した。有機相を水（４×50ml）で洗浄して、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、室温で減圧下に溶媒を除去して標題
化合物を淡黄色液体(2.2ｇ）として得た。
オロピリミジン（10ｇ）（製造例７(iii) 参照）、酢酸
ナトリウム（8.83ｇ）、５％パラジウム−炭（50％「湿
潤」、２ｇ）及びメタノール（30ml）の混合物を50℃、
３気圧で５時間水素化した。得られるスラリーをセルロ
ース質の濾過助剤を介し慎重に濾過しパッドを更にメタ
ノール（５ml）を用いて洗浄した。得られる橙色の濾液
を64℃、大気圧で蒸留し、無色の留出物を得た。これを
水(300ml）とエーテル（40ml）の間で分配し、２つの相
を分離した。有機相を水（４×50ml）で洗浄して、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、室温で減圧下に溶媒を除去して標題
化合物を淡黄色液体(2.2ｇ）として得た。
【０１３５】製造例９ ２−クロロ−４−エチル−５−フルオロピリミジン
【０１３６】
【化２３】
【０１３７】(i) ２−メチル−２−（２−クロロ−５
−フルオロピリミジン−４−イル）−１，３−プロパン
二酸ジエチルエステル 水素化ナトリウム（60％オイル分散液， 2.8ｇ）とメチ
ルマロン酸ジエチル（６ｇ）をＴＨＦ(200ml）中で−10
℃で反応させた。30分後２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロピリミジン（５ｇ）（製造例７参照）のＴＨＦ（25m
l）への溶液を−10℃で30分かけて添加した。反応物を
ジクロロメタン(200ml）と水(200ml）の間で分配し、酢
酸を用いて酸性にし、層を分離した。有機層を減圧下に
濃縮してオイルとし、ジクロロメタンを溶離剤として使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。こ
れにより適当な画分をまとめて蒸発した後、標題化合物
（９ｇ）を得た。これについて 1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分
析法を使用して特性を測定した。
−フルオロピリミジン−４−イル）−１，３−プロパン
二酸ジエチルエステル 水素化ナトリウム（60％オイル分散液， 2.8ｇ）とメチ
ルマロン酸ジエチル（６ｇ）をＴＨＦ(200ml）中で−10
℃で反応させた。30分後２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロピリミジン（５ｇ）（製造例７参照）のＴＨＦ（25m
l）への溶液を−10℃で30分かけて添加した。反応物を
ジクロロメタン(200ml）と水(200ml）の間で分配し、酢
酸を用いて酸性にし、層を分離した。有機層を減圧下に
濃縮してオイルとし、ジクロロメタンを溶離剤として使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。こ
れにより適当な画分をまとめて蒸発した後、標題化合物
（９ｇ）を得た。これについて 1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分
析法を使用して特性を測定した。
【０１３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝ 8.5
（ｄ，１Ｈ）， 4.6（ｍ，４Ｈ）， 1.9(s,3H), 1.3
（ｔ，３Ｈ）ppm 。
（ｄ，１Ｈ）， 4.6（ｍ，４Ｈ）， 1.9(s,3H), 1.3
（ｔ，３Ｈ）ppm 。
【０１３９】質量分析：ｍ／ｅ＝304 。
【０１４０】(ii) ２−クロロ−４−エチル−５−フル
オロピリミジン (i) 部の生成物(3.2ｇ）を酢酸（25ml）に溶解して５Ｎ
ＨＣｌ（10ml）を用いて希釈した。混合物を 100℃に
16時間加熱した後、混合物を冷却して水（30ml）とジク
ロロメタン（45ml）の間に分配した。ジクロロメタン層
を分離して、減圧下に乾燥濃縮してオイルを得た。標題
化合物をジクロロメタンを溶離剤として使用し、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより単離した。生成物は
1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した（収
量＝350mg)。
オロピリミジン (i) 部の生成物(3.2ｇ）を酢酸（25ml）に溶解して５Ｎ
ＨＣｌ（10ml）を用いて希釈した。混合物を 100℃に
16時間加熱した後、混合物を冷却して水（30ml）とジク
ロロメタン（45ml）の間に分配した。ジクロロメタン層
を分離して、減圧下に乾燥濃縮してオイルを得た。標題
化合物をジクロロメタンを溶離剤として使用し、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより単離した。生成物は
1Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析法により特性を測定した（収
量＝350mg)。
【０１４１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝ 8.4
（ｓ，１Ｈ）， 2.9（ｍ，２Ｈ）， 1.3（ｔ，３Ｈ）pp
m 。
（ｓ，１Ｈ）， 2.9（ｍ，２Ｈ）， 1.3（ｔ，３Ｈ）pp
m 。
【０１４２】質量分析：ｍ／ｅ＝160 。
【０１４３】
【発明の効果】毒性試験 本明細書の実施例７の生成物（鏡像異性体対Ｂ）をラッ
トの７日間毒性試験及びイヌの14日間毒性試験で評価し
た。予測の治療に要する適量ではいずれの試験でも毒性
は観察されなかった。
トの７日間毒性試験及びイヌの14日間毒性試験で評価し
た。予測の治療に要する適量ではいずれの試験でも毒性
は観察されなかった。
【０１４４】マウスでのアスペルギルスフミガーツスに
対するインビボ活性の判定 本明細書の11ページ以下に概説した一般的試験手順を使
用し、マウスの一群をとアスペルギルスフミガーツスの
菌株により接種した。次いでそれぞれのマウスを被検化
合物を用いて20mg／kg b.i.d. の標準用量で５日間処理
した。次いで10日目にマウスについて判定を行った。
対するインビボ活性の判定 本明細書の11ページ以下に概説した一般的試験手順を使
用し、マウスの一群をとアスペルギルスフミガーツスの
菌株により接種した。次いでそれぞれのマウスを被検化
合物を用いて20mg／kg b.i.d. の標準用量で５日間処理
した。次いで10日目にマウスについて判定を行った。
【０１４５】活性はマウスの未処理群が死んだ後も生存
している処理群のマウスに基づき、かつ感染症の治癒し
たマウスの数にも基づく。
している処理群のマウスに基づき、かつ感染症の治癒し
たマウスの数にも基づく。
【０１４６】本発明の特定の実施例に記載の２個の化合
物及び特開平 2−104583の特定の実施例に記載の２個の
化合物を使用した比較試験で得られた結果を次表に示
す。
物及び特開平 2−104583の特定の実施例に記載の２個の
化合物を使用した比較試験で得られた結果を次表に示
す。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
【表６】
【０１４９】(1) 「治癒」とは10日目に感染症が全く無
くなっている状態と定義する。
くなっている状態と定義する。
【０１５０】(2) これらの場合にはマウスは前記定義の
ような「治癒」をしていなかったけれども、感染症の進
行は著しく低下した。
ような「治癒」をしていなかったけれども、感染症の進
行は著しく低下した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ 403/06 ２３９ 403/06 ２３９
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒはハロ、−ＣＦ3 及び−ＯＣＦ3 からそれぞ
れ独立に選択される１〜３個の置換基により置換された
フェニルであり、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ
2 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、ＸはＣＨ又はＮ
であり、ＹはＦ又はＣｌであり、Ｚは離脱基である）の
化合物。 - 【請求項２】 Ｚがクロロ、ブロモ又はＣ1 〜Ｃ4 アル
カンスルホニルオキシである、請求項１に記載の式(VI)
の化合物。
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|---|---|---|---|
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| CN1081189C (zh) * | 1998-07-17 | 2002-03-20 | 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 |
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| US6391903B1 (en) * | 1999-09-09 | 2002-05-21 | Sankyo Company, Limited | Triazole derivatives having antifungal activity |
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