JP2002155075A - １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４ｈ−カルバゾール−４−オンの製造方法 - Google Patents
１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４ｈ−カルバゾール−４−オンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよびその薬
剤学的に許容可能な塩を簡単に高収率で製造する方法を
提供すること。 【解決手段】ハロシラン化合物の存在下で、１，２，
３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾー
ル−４−オンを２−メチルイミダゾール誘導体と有機溶
媒または有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させる簡単な
方法によって、純粋な１，２，３，９−テトラヒドロ−
９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
またはその薬剤学的に許容可能な塩を高収率で製造す
る。
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよびその薬
剤学的に許容可能な塩を簡単に高収率で製造する方法を
提供すること。 【解決手段】ハロシラン化合物の存在下で、１，２，
３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾー
ル−４−オンを２−メチルイミダゾール誘導体と有機溶
媒または有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させる簡単な
方法によって、純粋な１，２，３，９−テトラヒドロ−
９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
またはその薬剤学的に許容可能な塩を高収率で製造す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、純粋な１，２，
３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−
カルバゾール−４−オンおよびその薬剤学的に許容可能
な塩を高収率で製造する方法に関する。
３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−
カルバゾール−４−オンおよびその薬剤学的に許容可能
な塩を高収率で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（Ｉ）の１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−
４−オンは５−ＨＴ３受容体に選択的に作用し、抗嘔吐
剤として使用され、様々な方法で製造される。
ヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−
４−オンは５−ＨＴ３受容体に選択的に作用し、抗嘔吐
剤として使用され、様々な方法で製造される。
【０００３】
【化４】 たとえば、韓国特許公告第９２−１６７０号は、反応式
１に示された一般式（Ｉ）の製造方法を、韓国特許公告
第９２−１６７１号は、反応式２に示された一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法を開示する。しかし、これら
の方法は、最終産物の全体収率がたとえば、４〜９％と
非常に低いという問題を有する。
１に示された一般式（Ｉ）の製造方法を、韓国特許公告
第９２−１６７１号は、反応式２に示された一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法を開示する。しかし、これら
の方法は、最終産物の全体収率がたとえば、４〜９％と
非常に低いという問題を有する。
【０００４】
【化５】
【化６】 対象化合物の改善された製造方法が韓国特許公告第９２
−３０６４号（反応式３）、および韓国特許公告第９８
−３２２２８号および第９８−３２２２９号（反応式
４）に各々開示されているが、一般式（Ｉ）の化合物の
全体収率は依然として約６０％以下と低い。
−３０６４号（反応式３）、および韓国特許公告第９８
−３２２２８号および第９８−３２２２９号（反応式
４）に各々開示されているが、一般式（Ｉ）の化合物の
全体収率は依然として約６０％以下と低い。
【０００５】
【化７】
【化８】 （式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立的にアルキル基であ
る）。
る）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよびその薬
剤学的に許容可能な塩を簡単、かつ高収率で製造する方
法を提供することである。
目的は、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよびその薬
剤学的に許容可能な塩を簡単、かつ高収率で製造する方
法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の一実施態様によ
って、本発明ではハロシラン化合物の存在下で、下記一
般式（II）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンを一般式（III）の
２−メチルイミダゾール誘導体と有機溶媒または有機溶
媒と水の混合溶媒中で反応させることを含む、一般式
（Ｉ）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその薬
剤学的に許容可能な塩の製造方法が提供される：
って、本発明ではハロシラン化合物の存在下で、下記一
般式（II）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンを一般式（III）の
２−メチルイミダゾール誘導体と有機溶媒または有機溶
媒と水の混合溶媒中で反応させることを含む、一般式
（Ｉ）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその薬
剤学的に許容可能な塩の製造方法が提供される：
【化９】
【化１０】
【化１１】 （式中、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、モルフォリ
ン−４−イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン
−１−イルである。）
エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、モルフォリ
ン−４−イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン
−１−イルである。）
【０００８】
【発明の実施の形態】一般式（II）の１，２，３，９−
テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−
オンは文献[J. Org. Chem., 1980, 45, 2938]および[J.
Org. Chem.,1979, 44, 1236]に開示の方法に従って製
造でき、商業的にも入手可能である。また、一般式（II
I）の２−メチルイミダゾール誘導体も文献[Tetrahedro
n Lett., 1990, 31(40), 5779] および[J. Org. Chem.,
1988, 53, 5685]に開示の方法に従って製造でき、一般
式（III）の化合物の代表的な例としては、１−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチルイミダゾー
ル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２−メチ
ルイミダゾールおよび１−(Ｎ−モルフォリニル)−２−
メチルイミダゾールを挙げることができる。
テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−
オンは文献[J. Org. Chem., 1980, 45, 2938]および[J.
Org. Chem.,1979, 44, 1236]に開示の方法に従って製
造でき、商業的にも入手可能である。また、一般式（II
I）の２−メチルイミダゾール誘導体も文献[Tetrahedro
n Lett., 1990, 31(40), 5779] および[J. Org. Chem.,
1988, 53, 5685]に開示の方法に従って製造でき、一般
式（III）の化合物の代表的な例としては、１−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチルイミダゾー
ル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２−メチ
ルイミダゾールおよび１−(Ｎ−モルフォリニル)−２−
メチルイミダゾールを挙げることができる。
【０００９】本発明によれば、一般式（III）の化合物
は一般式（II）の化合物に対して１〜５当量、好ましく
は１〜２当量の量で使用することができる。
は一般式（II）の化合物に対して１〜５当量、好ましく
は１〜２当量の量で使用することができる。
【００１０】前記ハロシラン化合物としては、クロロト
リメチルシラン、ヨードトリメチルシランおよびｔ−ブ
チルジメチルクロロシランなどがあり、一般式（II）の
化合物に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜３当量
の量で使用することができる。
リメチルシラン、ヨードトリメチルシランおよびｔ−ブ
チルジメチルクロロシランなどがあり、一般式（II）の
化合物に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜３当量
の量で使用することができる。
【００１１】本発明の反応は、室温〜１５０℃、好まし
くは８０〜１２０℃範囲の温度で２〜１２時間、好まし
くは６〜８時間塩化メチレン、クロロホルム、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ト
ルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールお
よびこれらの混合物のような有機溶媒、または前記有機
溶媒のうち一つと水の混合物中で行われ、生成物の沈澱
をもたらす。
くは８０〜１２０℃範囲の温度で２〜１２時間、好まし
くは６〜８時間塩化メチレン、クロロホルム、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ト
ルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールお
よびこれらの混合物のような有機溶媒、または前記有機
溶媒のうち一つと水の混合物中で行われ、生成物の沈澱
をもたらす。
【００１２】次いで、反応混合物を室温に冷却する。こ
のように形成された結晶を濾過し、水、アセトン、アセ
トニトリルまたはイソプロピルアルコールで洗浄し、乾
燥して得られる生成物を再結晶するか、通常の方法によ
って精製して高純度の一般式（Ｉ）の化合物を高収率で
得る。
のように形成された結晶を濾過し、水、アセトン、アセ
トニトリルまたはイソプロピルアルコールで洗浄し、乾
燥して得られる生成物を再結晶するか、通常の方法によ
って精製して高純度の一般式（Ｉ）の化合物を高収率で
得る。
【００１３】さらに、前記反応混合物から一般式（Ｉ）
の化合物の薬剤学的に許容可能な塩を提供することがで
きる。たとえば、反応混合物にアセトン、アセトニトリ
ルおよびイソプロピルアルコールのような溶媒を加えて
得られる混合物を塩酸で処理して一般式（Ｉ）の化合物
の塩酸塩二水和物を製造するか；または反応混合物に塩
酸水溶液を加え、生成した生成物結晶を通常の方法によ
って精製して一般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を製造す
る。
の化合物の薬剤学的に許容可能な塩を提供することがで
きる。たとえば、反応混合物にアセトン、アセトニトリ
ルおよびイソプロピルアルコールのような溶媒を加えて
得られる混合物を塩酸で処理して一般式（Ｉ）の化合物
の塩酸塩二水和物を製造するか；または反応混合物に塩
酸水溶液を加え、生成した生成物結晶を通常の方法によ
って精製して一般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を製造す
る。
【００１４】選択的に、目的とする化合物の純度と収率
をさらに向上させる目的で、反応混合物に２−メチルイ
ミダゾールを添加し得る。前記２−メチルイミダゾール
は一般式（II）の化合物に対して１〜５当量、好ましく
は１〜２当量の量で用いられる。
をさらに向上させる目的で、反応混合物に２−メチルイ
ミダゾールを添加し得る。前記２−メチルイミダゾール
は一般式（II）の化合物に対して１〜５当量、好ましく
は１〜２当量の量で用いられる。
【００１５】本発明の方法は非常に簡単であり、高純度
の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容可能
な塩を高収率で提供する。
の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容可能
な塩を高収率で提供する。
【００１６】
【実施例】以下、本発明を下記実施例によってさらに詳
細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示する
ためのもののみであり、本発明の範囲を制限しない。
細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示する
ためのもののみであり、本発明の範囲を制限しない。
【００１７】製造例１：１−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル)−２−メチルイミダゾールの製造 ２−メチルイミダゾール２０ｇとジメチルアミン塩酸塩
２０ｇを蒸留水５０ｍｌに溶かした後、濃塩酸で溶液の
ｐＨを５に調整した。この溶液に３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液２２ｇを加え、室温で２４時間静置した。次い
で、この溶液を２０％水酸化カリウム溶液でアルカリ化
し、炭酸カリウム上で飽和させた後、クロロホルムで抽
出した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥した後、減圧蒸
留して標題化合物２８．１ｇを得た（収率：８３％）。
メチル)−２−メチルイミダゾールの製造 ２−メチルイミダゾール２０ｇとジメチルアミン塩酸塩
２０ｇを蒸留水５０ｍｌに溶かした後、濃塩酸で溶液の
ｐＨを５に調整した。この溶液に３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液２２ｇを加え、室温で２４時間静置した。次い
で、この溶液を２０％水酸化カリウム溶液でアルカリ化
し、炭酸カリウム上で飽和させた後、クロロホルムで抽
出した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥した後、減圧蒸
留して標題化合物２８．１ｇを得た（収率：８３％）。
【００１８】1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27(s, 6H), 2.41
(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.87(d, 2H).製造例２：１−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−
メチルイミダゾールの製造 ジメチルアミン塩酸塩の代りにジエチルアミン塩酸塩２
６．７ｇを用いたことを除いては製造例１と同様な方法
で行って標題化合物３１．４ｇを得た（収率：７７
％）。
(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.87(d, 2H).製造例２：１−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−
メチルイミダゾールの製造 ジメチルアミン塩酸塩の代りにジエチルアミン塩酸塩２
６．７ｇを用いたことを除いては製造例１と同様な方法
で行って標題化合物３１．４ｇを得た（収率：７７
％）。
【００１９】1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11(t, 6H), 2.40
(s, 3H), 2.59(q, 4H), 4.42(s, 2H),6.86(d, 2H).製造例３：１−（Ｎ−モルフォリニルメチル）−２−メ
チルイミダゾールの製造 ジメチルアミン塩酸塩の代りにモルフォリン塩酸塩２０
ｇを用いたことを除いては製造例１と同様な方法で行っ
て標題化合物３１ｇを得た（収率：７０％）。
(s, 3H), 2.59(q, 4H), 4.42(s, 2H),6.86(d, 2H).製造例３：１−（Ｎ−モルフォリニルメチル）−２−メ
チルイミダゾールの製造 ジメチルアミン塩酸塩の代りにモルフォリン塩酸塩２０
ｇを用いたことを除いては製造例１と同様な方法で行っ
て標題化合物３１ｇを得た（収率：７０％）。
【００２０】1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99(s, 3H), 2.49
(t, 4H), 3.69(t, 4H), 4.47(s, 2H),6.87(d, 2H).実施例１：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．４ｇをアセトニトリル４０ｍｌに懸濁した
後、これにクロロトリメチルシラン４．０ｍｌを加え
た。この懸濁液を１１０℃に加熱した後、蒸留しながら
３時間反応させた。次いで、これにアセトニトリル２０
ｍｌを加え、蒸留しながら３時間さらに反応させた。反
応混合物を冷却した後、これにアセトン３０ｍｌと６Ｎ
塩酸２．８ｍｌを加えて生成物を結晶化させた。生成し
た結晶を濾過して標題化合物４．１２ｇを得た（収率：
７５％）。
(t, 4H), 3.69(t, 4H), 4.47(s, 2H),6.87(d, 2H).実施例１：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．４ｇをアセトニトリル４０ｍｌに懸濁した
後、これにクロロトリメチルシラン４．０ｍｌを加え
た。この懸濁液を１１０℃に加熱した後、蒸留しながら
３時間反応させた。次いで、これにアセトニトリル２０
ｍｌを加え、蒸留しながら３時間さらに反応させた。反
応混合物を冷却した後、これにアセトン３０ｍｌと６Ｎ
塩酸２．８ｍｌを加えて生成物を結晶化させた。生成し
た結晶を濾過して標題化合物４．１２ｇを得た（収率：
７５％）。
【００２１】融点：１７８−１７９℃1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.88〜2.06(m, 1H), 2.10〜2.23
(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.95〜3.23(m, 3H), 3.74(s, 3
H), 4.27(dd, 1H), 4.65(dd, 1H), 7.20(m, 2H), 7.56
(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.00(d, 1H) 元素分析(C18H19N3O・HCl・2H2Oとして) 実験値(%) −Ｃ：５９．４、Ｈ：６．５、Ｎ：１１．４ 理論値(%) −Ｃ：５９．１、Ｈ：６．６、Ｎ：１１．５ 水分(カルフィッシャー)：１０．１％(理論値：９．８
５％) 純度(HPLC)：９９％実施例２：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチルイミ
ダゾール２．５ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した
後、これにクロロトリメチルシラン３．８ｍｌを加え
た。この懸濁液を１１０℃まで加熱した後、蒸留しなが
ら３時間反応させた。次いで、１，４−ジオキサン３０
ｍｌを加え、蒸留しながら３時間さらに反応させた。反
応混合物を冷却した後、イソプロパノール３０ｍｌと６
Ｎ塩酸２．６ｍｌを加えて結晶化した。生成した結晶を
濾過して標題化合物４．１２ｇを得た（収率：７５
％）。
(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.95〜3.23(m, 3H), 3.74(s, 3
H), 4.27(dd, 1H), 4.65(dd, 1H), 7.20(m, 2H), 7.56
(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.00(d, 1H) 元素分析(C18H19N3O・HCl・2H2Oとして) 実験値(%) −Ｃ：５９．４、Ｈ：６．５、Ｎ：１１．４ 理論値(%) −Ｃ：５９．１、Ｈ：６．６、Ｎ：１１．５ 水分(カルフィッシャー)：１０．１％(理論値：９．８
５％) 純度(HPLC)：９９％実施例２：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチルイミ
ダゾール２．５ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した
後、これにクロロトリメチルシラン３．８ｍｌを加え
た。この懸濁液を１１０℃まで加熱した後、蒸留しなが
ら３時間反応させた。次いで、１，４−ジオキサン３０
ｍｌを加え、蒸留しながら３時間さらに反応させた。反
応混合物を冷却した後、イソプロパノール３０ｍｌと６
Ｎ塩酸２．６ｍｌを加えて結晶化した。生成した結晶を
濾過して標題化合物４．１２ｇを得た（収率：７５
％）。
【００２２】生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施
例１と同様であった。
例１と同様であった。
【００２３】純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例３：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、
これにクロロトリメチルシラン２．４ｍｌを加えた。こ
の懸濁液を９０℃に加熱し、蒸留しながら２時間反応さ
せた。次いで、これに１，４−ジオキサン１０ｍｌを加
え、１２０℃に加熱し、蒸留しながら１時間さらに反応
させた。これに１，４−ジオキサン１０ｍｌを加え、蒸
留しながら１時間さらに反応させた。反応混合物にアセ
トン５０ｍｌを加え、６０℃で３０分間攪拌した後、２
０℃で２時間攪拌した。生成した結晶を濾過して粗生成
物である１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン３．４ｇを得
た。
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、
これにクロロトリメチルシラン２．４ｍｌを加えた。こ
の懸濁液を９０℃に加熱し、蒸留しながら２時間反応さ
せた。次いで、これに１，４−ジオキサン１０ｍｌを加
え、１２０℃に加熱し、蒸留しながら１時間さらに反応
させた。これに１，４−ジオキサン１０ｍｌを加え、蒸
留しながら１時間さらに反応させた。反応混合物にアセ
トン５０ｍｌを加え、６０℃で３０分間攪拌した後、２
０℃で２時間攪拌した。生成した結晶を濾過して粗生成
物である１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン３．４ｇを得
た。
【００２４】粗生成物にアセトン５０ｍｌを加えた後、
１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶液２．２ｍｌを徐々に滴下
し、同温度で３時間攪拌した後、濾過して標題化合物
４．０２ｇを得た（収率：７３％）。
１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶液２．２ｍｌを徐々に滴下
し、同温度で３時間攪拌した後、濾過して標題化合物
４．０２ｇを得た（収率：７３％）。
【００２５】生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施
例１と同様であった。
例１と同様であった。
【００２６】純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例４：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例３で得られた１
−(Ｎ−モルフォリニルメチル)−２−メチルイミダゾー
ル３．８ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、これ
にｔ−ブチルジメチルクロロシラン６．０ｍｌを加え
た。この懸濁液を１１０℃に加熱し、蒸留しながら３時
間反応させた。次いで、これに１，４−ジオキサン２０
ｍｌを加え、蒸留しながら３時間さらに反応させた。反
応混合物を冷却し、クロロホルム４０ｍｌに溶かした
後、生成した溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０
ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧蒸留して粗生成物である１，２，３，９−テト
ラヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール
−４−オン３．５ｇを得た。
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例３で得られた１
−(Ｎ−モルフォリニルメチル)−２−メチルイミダゾー
ル３．８ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、これ
にｔ−ブチルジメチルクロロシラン６．０ｍｌを加え
た。この懸濁液を１１０℃に加熱し、蒸留しながら３時
間反応させた。次いで、これに１，４−ジオキサン２０
ｍｌを加え、蒸留しながら３時間さらに反応させた。反
応混合物を冷却し、クロロホルム４０ｍｌに溶かした
後、生成した溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０
ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧蒸留して粗生成物である１，２，３，９−テト
ラヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール
−４−オン３．５ｇを得た。
【００２７】粗生成物をアセトン４０ｍｌに懸濁した
後、５℃以下で６Ｎ塩酸水溶液２．４ｍｌを徐々に滴下
し、同温度で３時間攪拌した後、濾過して標題化合物
３．８５ｇを得た（収率：７０％） 生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様で
あった。
後、５℃以下で６Ｎ塩酸水溶液２．４ｍｌを徐々に滴下
し、同温度で３時間攪拌した後、濾過して標題化合物
３．８５ｇを得た（収率：７０％） 生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様で
あった。
【００２８】純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例５：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．４ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、
これにクロロトリメチルシラン３．９ｍｌを加えた。こ
の懸濁液を１１０℃に加熱し、蒸留しながら３時間反応
させた。次いで、これにクロロホルム３０ｍｌを加え、
蒸留しながら３時間さらに反応させた。反応混合物を冷
却し、クロロホルム３０ｍｌに溶かした後、生成した溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留
して粗生成物である１，２，３，９−テトラヒドロ−９
−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
４．５ｇを得た。
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．４ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、
これにクロロトリメチルシラン３．９ｍｌを加えた。こ
の懸濁液を１１０℃に加熱し、蒸留しながら３時間反応
させた。次いで、これにクロロホルム３０ｍｌを加え、
蒸留しながら３時間さらに反応させた。反応混合物を冷
却し、クロロホルム３０ｍｌに溶かした後、生成した溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留
して粗生成物である１，２，３，９−テトラヒドロ−９
−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
４．５ｇを得た。
【００２９】この粗生成物をアセトニトリル３０ｍｌに
懸濁した後、これに１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶液２．５
４ｍｌを徐々に滴下し、同温度で３時間攪拌した後、濾
過して標題化合物４．０７ｇを得た（収率：７４％）。
懸濁した後、これに１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶液２．５
４ｍｌを徐々に滴下し、同温度で３時間攪拌した後、濾
過して標題化合物４．０７ｇを得た（収率：７４％）。
【００３０】生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施
例１と同様であった。
例１と同様であった。
【００３１】純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例６：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．５ｇをアセトニトリル３０ｍｌに懸濁し、こ
れにクロロトリメチルシラン３．８ｍｌを加えた。この
懸濁液を１１０℃に加熱し、蒸留しながら３時間反応さ
せた。次いで、これにアセトニトリル３０ｍｌを加え、
蒸留しながら２時間さらに蒸留した。反応混合物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１）を行って１，２，３，９−テトラヒド
ロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン３．６２ｇを得た (収率：８２％)。
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．５ｇをアセトニトリル３０ｍｌに懸濁し、こ
れにクロロトリメチルシラン３．８ｍｌを加えた。この
懸濁液を１１０℃に加熱し、蒸留しながら３時間反応さ
せた。次いで、これにアセトニトリル３０ｍｌを加え、
蒸留しながら２時間さらに蒸留した。反応混合物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１）を行って１，２，３，９−テトラヒド
ロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−
オン３．６２ｇを得た (収率：８２％)。
【００３２】この生成物をアセトン３０ｍｌに懸濁した
後、これに１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶液３．０ｍｌを徐
々に加え、同温度で３時間攪拌した後、濾過して標題化
合物４．２４ｇを得た（収率：７７％）。
後、これに１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶液３．０ｍｌを徐
々に加え、同温度で３時間攪拌した後、濾過して標題化
合物４．２４ｇを得た（収率：７７％）。
【００３３】生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施
例１と同様であった。
例１と同様であった。
【００３４】純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例７：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇをクロロホルム２０ｍｌとアセトニトリ
ル２０ｍｌの混合物に懸濁した後、これにクロロトリメ
チルシラン３．８ｍｌを加えた。この懸濁液を７０℃で
１時間加熱した。次いで、これに２−メチルイミダゾー
ル２．５ｇと水３０ｍｌを加え、蒸留しながら１００℃
で６時間さらに反応させた。反応混合物を室温に冷却し
た後、生成した結晶を濾過し、水およびアセトンで順次
洗浄して標題化合物３．８０ｇを得た（収率：８６
％）。
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇと製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇをクロロホルム２０ｍｌとアセトニトリ
ル２０ｍｌの混合物に懸濁した後、これにクロロトリメ
チルシラン３．８ｍｌを加えた。この懸濁液を７０℃で
１時間加熱した。次いで、これに２−メチルイミダゾー
ル２．５ｇと水３０ｍｌを加え、蒸留しながら１００℃
で６時間さらに反応させた。反応混合物を室温に冷却し
た後、生成した結晶を濾過し、水およびアセトンで順次
洗浄して標題化合物３．８０ｇを得た（収率：８６
％）。
【００３５】1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91〜1.97(m, 1H),
2.19〜2.21(m, 1H), 2.46(s, 3H),2.84〜3.02(m, 3H),
3.72(s, 3H), 4.07〜4.15(dd, 1H), 4.67〜4.73(dd, 1
H),6.92〜6.97(d, 2H), 7.29〜7.36(m, 3H), 8.26〜8.2
9(m, 1H) 元素分析(C18H19N3Oとして) 実験値（％）−Ｃ：７３．６、Ｈ：６．５、Ｎ：１４．
２ 理論値（％）−Ｃ：７３．７、Ｈ：６．５、Ｎ：１４．
３ 純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例８：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇ、製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇおよび２−メチルイミダゾール２．５ｇ
をクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、これにクロロト
リメチルシラン３．８ｍｌを加えた。この懸濁液を７０
℃で１時間加熱した。次いで、これにアセトニトリル１
５ｍｌと水３０ｍｌを加え、蒸留しながら１００℃で７
時間さらに反応させた。反応混合物を室温に冷却した
後、生成した結晶を濾過し、水およびアセトンで順次洗
浄して標題化合物３．７６ｇを得た（収率：８５％）。
2.19〜2.21(m, 1H), 2.46(s, 3H),2.84〜3.02(m, 3H),
3.72(s, 3H), 4.07〜4.15(dd, 1H), 4.67〜4.73(dd, 1
H),6.92〜6.97(d, 2H), 7.29〜7.36(m, 3H), 8.26〜8.2
9(m, 1H) 元素分析(C18H19N3Oとして) 実験値（％）−Ｃ：７３．６、Ｈ：６．５、Ｎ：１４．
２ 理論値（％）−Ｃ：７３．７、Ｈ：６．５、Ｎ：１４．
３ 純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例８：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇ、製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇおよび２−メチルイミダゾール２．５ｇ
をクロロホルム３０ｍｌに懸濁した後、これにクロロト
リメチルシラン３．８ｍｌを加えた。この懸濁液を７０
℃で１時間加熱した。次いで、これにアセトニトリル１
５ｍｌと水３０ｍｌを加え、蒸留しながら１００℃で７
時間さらに反応させた。反応混合物を室温に冷却した
後、生成した結晶を濾過し、水およびアセトンで順次洗
浄して標題化合物３．７６ｇを得た（収率：８５％）。
【００３６】生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施
例７と同様であった。
例７と同様であった。
【００３７】純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例９：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇ、製造例３で得られた１
−(Ｎ−モルフォリニルメチル)−２−メチルイミダゾー
ル２．７ｇおよび２−メチルイミダゾール２．５ｇをク
ロロホルム２５ｍｌとアセトニトリル２５ｍｌの混合物
に懸濁した後、これにｔ−ブチルジメチルクロロシラン
４．５ｇを加えた。この懸濁液を１．５時間７０℃で加
熱した。次いで、これに水３０ｍｌに加え、蒸留しなが
ら８時間さらに反応させた。反応混合物を室温に冷却し
た後、生成した結晶を濾過して標題化合物３．５８ｇを
得た（収率：８１％）。
−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇ、製造例３で得られた１
−(Ｎ−モルフォリニルメチル)−２−メチルイミダゾー
ル２．７ｇおよび２−メチルイミダゾール２．５ｇをク
ロロホルム２５ｍｌとアセトニトリル２５ｍｌの混合物
に懸濁した後、これにｔ−ブチルジメチルクロロシラン
４．５ｇを加えた。この懸濁液を１．５時間７０℃で加
熱した。次いで、これに水３０ｍｌに加え、蒸留しなが
ら８時間さらに反応させた。反応混合物を室温に冷却し
た後、生成した結晶を濾過して標題化合物３．５８ｇを
得た（収率：８１％）。
【００３８】生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施
例７と同様であった。
例７と同様であった。
【００３９】純度（ＨＰＬＣ）：９９％実施例１０：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇ、製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇおよび２−メチルイミダゾール２．５ｇ
をクロロホルム１５ｍｌとアセトニトリル１５ｍｌの混
合物に懸濁した後、これにクロロトリメチルシラン３．
８ｍｌを加えた。この懸濁液を７０℃で１時間加熱し
た。次いで、これに水１５ｍｌと１，４−ジオキサン１
５ｍｌを加え、蒸留しながら６時間さらに反応させた。
反応混合物を室温に冷却し、生成した結晶を濾過して粗
生成物である１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン３．６２
ｇを得た。
ル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二
水和物の製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン３．０ｇ、製造例１で得られた１
−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル)−２−メチルイミダ
ゾール２．１ｇおよび２−メチルイミダゾール２．５ｇ
をクロロホルム１５ｍｌとアセトニトリル１５ｍｌの混
合物に懸濁した後、これにクロロトリメチルシラン３．
８ｍｌを加えた。この懸濁液を７０℃で１時間加熱し
た。次いで、これに水１５ｍｌと１，４−ジオキサン１
５ｍｌを加え、蒸留しながら６時間さらに反応させた。
反応混合物を室温に冷却し、生成した結晶を濾過して粗
生成物である１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン３．６２
ｇを得た。
【００４０】この粗生成物を水３ｍｌとエタノール３０
ｍｌの混合物に懸濁した後、１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶
液３．０ｍｌを徐々に滴下し、同温度で３時間攪拌した
後、濾過して標題化合物４．２９ｇを得た（収率：７８
％）。
ｍｌの混合物に懸濁した後、１０℃以下で６Ｎ塩酸水溶
液３．０ｍｌを徐々に滴下し、同温度で３時間攪拌した
後、濾過して標題化合物４．２９ｇを得た（収率：７８
％）。
【００４１】生成物の融点と１Ｈ−ＮＭＲデータは実施
例１と同様であった。
例１と同様であった。
【００４２】純度（ＨＰＬＣ）：９９％比較例：韓国特許公告第９８−３２２２８号および第９
８−３２２２９号に開示された方法 段階１）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−メチレン−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン５ｇを氷酢酸４５ｍｌに溶かした
後、これにモルフォリン１．１ｍｌを加えた。混合物を
還流攪拌しながらパラホルムアルデヒド３．４ｇを１８
０分にわたって３回に分けて加えた。反応混合物を減圧
蒸留して氷酢酸を除去し、これに酢酸エチル１５０ｍｌ
を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
および飽和塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧蒸留して濃縮した。得られた残滓をカラ
ムクロマトグラフィーで精製して標題化合物６．９ｇを
得た。
８−３２２２９号に開示された方法 段階１）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−メチレン−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの製造 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カ
ルバゾール−４−オン５ｇを氷酢酸４５ｍｌに溶かした
後、これにモルフォリン１．１ｍｌを加えた。混合物を
還流攪拌しながらパラホルムアルデヒド３．４ｇを１８
０分にわたって３回に分けて加えた。反応混合物を減圧
蒸留して氷酢酸を除去し、これに酢酸エチル１５０ｍｌ
を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
および飽和塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧蒸留して濃縮した。得られた残滓をカラ
ムクロマトグラフィーで精製して標題化合物６．９ｇを
得た。
【００４３】段階２）１，２，３，９−テトラヒドロ−
９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
の製造 段階１で得られた化合物３．０ｇ、２−メチルイミダゾ
ール３．５ｇおよびアルミナ１０ｇを混合し、これにト
ルエン７０ｍｌを加えた。混合物を３時間攪拌しながら
還流した。この反応混合物にクロロホルムを加え、濾過
してアルミナを除去した。濾液を水および飽和塩水で順
次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧蒸留して濃縮した。得られた残滓を酢酸エチルとヘキ
サンの１：１の混合液で洗浄して標題化合物３．３５ｇ
を得た。
９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
の製造 段階１で得られた化合物３．０ｇ、２−メチルイミダゾ
ール３．５ｇおよびアルミナ１０ｇを混合し、これにト
ルエン７０ｍｌを加えた。混合物を３時間攪拌しながら
還流した。この反応混合物にクロロホルムを加え、濾過
してアルミナを除去した。濾液を水および飽和塩水で順
次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧蒸留して濃縮した。得られた残滓を酢酸エチルとヘキ
サンの１：１の混合液で洗浄して標題化合物３．３５ｇ
を得た。
【００４４】段階３）１，２，３，９−テトラヒドロ−
９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
塩酸塩二水和物の製造 段階２で得られた化合物２ｇをクロロホルム８０ｍｌに
溶かした後、これに塩酸のクロロホルム溶液２８ｍｌを
加えた。生成した結晶を濾過し、乾燥して標題化合物
２．０５ｇを得た（段階１から３までの全体収率：４
２．６％）。
９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
塩酸塩二水和物の製造 段階２で得られた化合物２ｇをクロロホルム８０ｍｌに
溶かした後、これに塩酸のクロロホルム溶液２８ｍｌを
加えた。生成した結晶を濾過し、乾燥して標題化合物
２．０５ｇを得た（段階１から３までの全体収率：４
２．６％）。
【００４５】純度（ＨＰＬＣ）：９５％
【００４６】
【発明の効果】上述のように、本発明の方法は従来の方
法に比べて簡便であり、純粋な１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−
４−オンおよびその薬剤学的に許容可能な塩を高収率で
提供する。
法に比べて簡便であり、純粋な１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−９−メチル−３−[（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル]−４Ｈ−カルバゾール−
４−オンおよびその薬剤学的に許容可能な塩を高収率で
提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金 ▲ひー▼ 錫 大韓民国、大田広域市 301−120、中区五 柳洞 175−１、三星アパートメント 15 −1201 (72)発明者 咸 泳 ▲じん▼ 大韓民国、ソウル特別市 135−010、江南 区論▲ひゅん▼洞、キョンボク・アパート メント、エー−1103 (72)発明者 金 孟 燮 大韓民国、ソウル特別市 134−010、江東 区吉洞、ジンフン・アパートメント ８− 409 (72)発明者 金 漢 卿 大韓民国、京畿道 449−820、龍仁市陽智 面第一１里180−22 (72)発明者 金 哲 慶 大韓民国、京畿道 472−900、南楊州市瓦 阜邑徳沼里111−１、住公２次アパートメ ント 204−402 (72)発明者 鄭 金 信 大韓民国、ソウル特別市 143−200、広津 区九宜洞 248−50 (72)発明者 李 曾 哲 大韓民国、京畿道 463−500、城南市盆唐 区九美洞 110、ハヤンマウル 506−1907 (72)発明者 金 伎 垠 大韓民国、ソウル特別市 156−783、銅雀 区上道５洞 411、大林アパートメント 103−1404 (72)発明者 李 寛 淳 大韓民国、ソウル特別市 138−160、松坡 区可楽洞、極東アパートメント ２−806 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC25 DD06 EE01 4C086 AA04 BC38 GA07 ZA71
Claims (9)
- 【請求項１】 ハロシラン化合物の存在下で、下記一般
式（II）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−４Ｈ−カルバゾール−４−オンを一般式（III）の２
−メチルイミダゾール誘導体と有機溶媒または有機溶媒
と水の混合溶媒中で反応させることを含む、一般式
（Ｉ）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその薬
剤学的に許容可能な塩の製造方法： 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、モルフォリ
ン−４−イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン
−１−イルである。） - 【請求項２】 前記反応が、２−メチルイミダゾールの
存在下で行われる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 一般式（III）の化合物が、１−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−メチルイミダゾー
ル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２−メチ
ルイミダゾールまたは１−（Ｎ−モルフォリニル）−２
−メチルイミダゾールである請求項１または２記載の方
法。 - 【請求項４】 一般式（III）の化合物を一般式（II）
の化合物に対して１〜５当量の量で用いる請求項１また
は２記載の方法。 - 【請求項５】 ハロシラン化合物がクロロトリメチルシ
ラン、ヨードトリメチルシランまたはｔ−ブチルジメチ
ルクロロシランである請求項１または２記載の方法。 - 【請求項６】 前記ハロシラン化合物を前記一般式（I
I）の化合物に対して０．５〜５当量の量で用いる請求
項１または２記載の方法。 - 【請求項７】 前記有機溶媒が、塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、エタノールまたはこれらの混合物である請求項１ま
たは２記載の方法。 - 【請求項８】 前記反応が室温〜１５０℃範囲の温度で
行われる請求項１または２記載の方法。 - 【請求項９】 前記反応が２〜１２時間行われる請求項
１または２記載の方法。
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| KR10-2001-0041524A KR100408431B1 (ko) | 2000-11-20 | 2001-07-11 | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002155075A true JP2002155075A (ja) | 2002-05-28 |
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007508370A (ja) * | 2003-10-16 | 2007-04-05 | ユハン・コーポレーション | １、２、３、９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩の製造方法 |
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| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
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| WO2005037823A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Yuhan Corporation | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-one or its salt |
| US7696356B2 (en) * | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| DE602006013688D1 (de) * | 2005-11-16 | 2010-05-27 | Hoffmann La Roche | Neues verfahren zur herstellung von thoc |
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-
2001
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