JPS6277380A - 複素環式化合物の製造法 - Google Patents

複素環式化合物の製造法

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JPS6277380A
JPS6277380A JP61174683A JP17468386A JPS6277380A JP S6277380 A JPS6277380 A JP S6277380A JP 61174683 A JP61174683 A JP 61174683A JP 17468386 A JP17468386 A JP 17468386A JP S6277380 A JPS6277380 A JP S6277380A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある群の複素環式化合物の改良に関する。より
特定的には、本発明はそれらの製法に関する。
本出願人の英国特許出願第２１５３８２１Ａ号およびヨ
ーロッパ特許出願第８６３００４２３号の各明細書には
、一般式（Ｉ） ■ （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃｌ−１０アルキル基、Ｃ３
−７シクロアルキル基ｓ　　Ｃ３−ｔシクロアルキル−
（Ｃ１−４）アルキル基、Ｃ３−６フルケニル基、Ｃｌ
−１０フルキニル基、フェニル基またはフェニル−（０
１−３）アルキル基であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ
４によって表される基の一つは水素原子、Ｃｌ−６アル
キル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニ
ル基またはフェニル−（Ｏｓ−ｓ）アルキル基であり、
そして他の二つの基は同一でも異なっていてもよくてそ
れぞれ水素原子またはＣ】−６アルキル基である〕によ
って表される３−イミダゾリルメチルテトラヒドロカル
バゾロン、およびその生理学的に許容される塩および溶
左和物、例えば水和物、が記載されている。これらの化
合物の調製につ（・ての幾つかの方法も上記の特許出願
明細書に記載されて（・る。
弐〇）の化合物は上記の明細書に「神経即位の（ＩＩｅ
ｕｒｏｎａｌ）　ｊ　５−　ヒドロキシトリプタミン（
５ＨＴ）受容体での効力のある選択的な拮抗薬として記
載されており、それは片頭痛および精神病性障害例えば
精神分裂病の治療に用途がある。その化合物は不安、肥
満症および祿病のような異常の治療に有用であるかもし
れないことも述べられて（・ろ。
合成の最後の主要化学工程としてフィッシャー反応を用
いる一般式（１）の化合物およびその塩および保詐され
た誘導体の製造法を本発明者らはここに案出した。
それ故に、本発明は、その−態様に従って、一般式（Ｉ
Ｉ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義した通
りである） の化合物、またはそれの塩または保護された誘導体の環
化工程を含む一般式（Ｄの化合物またはその塩または保
護された誘導体の製法を提供するものである。
上記の方法において一般式（ＩＴ）の保設された誘導体
を用いる時には、それは例えばカルボニル基が保護され
て（・る化合物であってもよ（・。そのカルボニル保護
性基はＪ　、　Ｆ　、　Ｗ　、　ＭｃＯｍｉｅ編”　Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　、Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ。
１９７３　）まり＆！　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒ
ｅｅｎｅ著’　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｏｒｏｕ’ｐｅ　
　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”
　　（Ｊｏｈｎ　　Ｗｉユｅｙ＆５ｏｎｓ、　１９８１
　）に記載されて（・るもののような慣用のカルボニル
保訝性基であってもよ（・。従って、例えば、それはケ
タール、例えば、適切なアルキルオルトホルメートまた
はジオールで形成されたジアルキルまたは環式ケタール
、チオケタール、重亜硫酸塩付加錯体またはエノールエ
ーテルであってもよい。
環化は、水性または非水性媒質中で、酸触好の存在下で
集流することができる。水性媒質を用（・ろ時には、こ
れは水性アルコール（例えば、メタノール、エタノール
またはインプロパツール）または水性エーテル（例えば
、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）のような水性
有機溶剤並びにそのよむな溶剤の混合物であってもよ（
・。その酸触媒は、例えば、濃塩酸または濃硫酸のよう
な無機酸であってもよい（ある場合には、この酸触媒は
反応溶剤としても働くかもしれな（・）。一種以上のア
ルコールまたはエーテル（例えば上記したもの）、カル
ボン酸（例えば、酢酸）またはエステル（酢酸エチル）
を含んでいてもよ（・水性反応媒質にお（・ては、酸触
媒は一般的には三弗什硼索、環化亜鉛または環化マグネ
シウムのようなルイス酸である。
他の方法として、そのプロセスは、一種以上の有機溶剤
、好ましくはハロゲン化炭化水素、例えハ、クロロホル
ム、ジクロロメタ／、ジクロロエタン、ジクロロジフル
オロメタン、またはそれらの混合物、を含んで（・ても
よ（・反応媒質中でポリホスフェートエステルの存在下
で実施することかできろ。ポリホスフェートエステルは
’Ｒａａｇｓｎｔｓｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＩＱｎｔ
ｈｅｓｉｓ＠（ＦｉｅｅｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ　。
ＪＯｈｎ　Ｗｉユｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、１９６７）
に記載の方法に従って五酸化燐、ジエチルエーテルおよ
びクロロホルムから調製することのできるエステル混合
物である。
環化反応は、２０〜２００℃、好ましくは５０〜１２５
°Ｃ１の温度で実施するのがよい。
本発明の方法の特定の実施態様に従って、一般式（１）
の化合物は前記した適切な条件を用（・て式（式中、Ｒ
１は先に定義した通りである）（式中、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は先に定義した通りである） の化合物またはその垣または保許された誘導体と反応さ
せることによって直接に調製してもよ（・。
適した溶剤、例えば水または水性アルコール（例えば、
メタノール）中でそして例えば、２０〜１００℃の温度
で、式（Ｉｌｌｌｒ）の化合物またはその塩を式■の化
合物またはその保護された誘導体と反応させる式（１）
の化合物を製造する過程において、一般式（■〕の化合
物を中間体として単Ｖ「シてもよ（・。
一般式（ｒＶ）の化合物の保護された誘導体は、例えば
式（ＩＩ）の保護された誘導体について前記したように
、一方または両方の保護されたカルボニル基を持つもの
であってもよ（・。ヒドラジンと反応するカルボニル基
（即ち、イミダゾリルメチル官能から最も遠（・基）が
保肺されて（・る式（■）の化合物を用いる時には、式
（ＩＩＩ）の化合物との反応が生じるようにその保爬基
を除去することが必要であろうことが認識される。脱保
護は、例えば後記するような慣用の方法によって実施し
てもよ（・。
所望ならば、脱保護は［現場（ｉｎ　５１ｔｕ）　Ｊで
実施してもよ（・。
式（ＩＶ）の化合物は式（Ｖ） （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義した通りであ
る） のイミダシルまたはその塩を式（ＶＤ ○ （式中、Ｙは離脱原子または離説基、例えば〕−ロゲン
原子またはノ・ロゲン化物イオン（例えばＩ’−）のよ
うな会合した陰イオンをもつ基−Ｎ（ＯＨｓ）ｓ、であ
る） の化合物またはその保護された誘導体、例えば３位のカ
ルボニル基が式（ｒＶ）の化合物について記載したよう
に（例えば、メチルエノールエーテルのようなエノール
エーテルとして〕保護されている相当する化合物、と反
応させることによって調製してもよ（・。
その反応は適した溶剤、例えば水、アミド（例えばジメ
チルホルムアミド）、ケトン（例えばアセトン）または
エーテル（例えばジオキサン）、中でそして２０〜１５
０℃の温度で好都合に実施される。
＋ Ｙが基Ｎ（ＣＨ３）、Ｉ−である式（ＶＩ）の化合物は
、カルボニル基の１個が（例えばメチルエノールエーテ
ルとして）保詞されて（・るシクロヘキサン−１゜３−
ジオンを用いたマンニッヒ反応およびそれに続くメチル
化によって調製してもよ（・。従って、その保護された
ジオンはホルムアルデヒドおよびジメチルアミンと反応
することができる。一層好都合には、エルレートの形状
のシクロヘキサン−１＋　３−　’）オ７ヲ、エッシエ
ンモーザー（Ｒｓｃｈｓｎ−ｍｏｅｅｒ）　ｒｙ）塩（
ＣＨ２−Ｎ＋（ａｎ、）　、、Ｉ−）と反応させ、次〜
・で沃化メチルのようなメチル化剤と反応させることが
できる。
Ｙがハロゲン原子である式（ＶＤの化合物は、例えば塩
基の存在下でシクロヘキサン−１，３−ジオンをホルム
アルデ辷ドと反応させてＹがヒドロキシル基である式（
Ｖｌ）の化合物を生じさせ、そしてこれを三臭化燐のよ
うなハロゲン化剤と反応させることによって調製しても
よ（・。
その反応順序の任意の段階で化合物の脱保護を実施する
ことが必要でありそして（または）望ましｃＪｄＪ合に
は１．ｒ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　編”　Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｅ　　１ｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　”　　　（Ｐユｓｎｕｍ　　
Ｐｒｅｓｓ１１９７３）またはＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、
　Ｇｒｅｅｎｅ著”　ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　＠（
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆Ｓｏｎθ、１９８１）に記載
されて（・る技術のような慣用の技術を用（・て実施し
てもよ（・。従って、アルキレンケタール基のようなケ
タールを塩酸のような鉱酸で処理して除去してもよい。
チオケタール基はエタノールのような適当な溶剤中で、
第二水銀塩、例えば環化第二六銀、で処理して開裂させ
てもよい。エノールエーテルは水性酸、例えば、希釈硫
酸または希釈塩酸の存在下で加水分解してもよ（・。
式（１）の化合物は、慣用の方法に従ってそれらの生理
学的に許容される地に転化させてもよ〜・。
従って、例えば、一般式（１）の遊離塩基を、適した溶
剤（例えば水性エタノール）中で適切な酢で、好ましく
は等量で、処理してもよ（・。
本発明の方法によって調製できる好ましく・化合物は、
Ｒ１が水素原子、Ｃｌ−１０アルキル基、Ｃ３−７シク
ロアルキル基、Ｃ３Ｉ−６アルケニル基、　　フェニル
基またはフヱニルー（Ｃｌ−３）アルキル基であり、そ
してＲ２，Ｒ３およびＲ４が先に定義した通りである一
般式（Ｔ）の化合物およびその生理学的に許容される塩
および溶媒和物、例えば水和物、である。
本発明の方法に従って調製できる好ましく・化合物は、
下記のものである。
１．２，３．９−テトラヒドロ−３−［（２−メチル−
ＩＨ−イミダゾルー１−イル〕メチルノー９−（２−プ
ロペニル）−４旦−カルバゾル−４−オン、 ９−シクロベンチルー１．２，３．９−テトラヒドロ−
３−Ｃ（２−メチル−１月−イミダゾルー１−イル）メ
チル］−４８−カルハソルー４−オン。
および １．２，３．９−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチ
ル）−３−［（２−メチル−１月−イミダゾルー１−イ
ル〕メチル］−４Ｈ−カルバゾル−４−オン、 およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物
である。
特に好ましく・化合物は、１，２，３．９−テトラヒド
ロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１旦−イミダゾ
ルー１−イル）メチル〕−４月−カルパゾルー４−オン
およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物（例
えば水和物）である。この化合物の好ましい形状は、塩
酸塩二水和物である。
以下の標品および緒例は本発明を例証するためのもので
ある。
クロマトグラフィーは、特に断らないかぎりは、シリカ
ゲル（Ｍｅｒｃｋ、　Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０、Ａｒｔ
、　７７３４または７７４７　）を用（・る慣用の方法
で、またはシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５　）でのフラ
ッシュクロマトグラフ　４−　（Ｗ、Ｏ，εｔ１１１、
Ｍ、　ＫａｈｎおよびＡ、　Ｍｉｔｒａ。
、ｒ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９７Ｂ、４３．２９３
３　）およびシリカ（Ｍａｃｈｅｒｌｙ　−Ｎａｇｅｌ
、Ｐｏｌｙｇｒａｍ　）　　でノ薄層りｏマドグラフィ
ー（ｔ、ｌｃ、）によって、集施した。下記の略語は、
クロマトグラフィーおよびｔ、１．Ｃ，に用（・た溶離
液を定義するものである。
Ａ）ジクロロメタン−エタノール−０，８８アンモニア
８９　　：　　１０　　：　　Ｉ Ｂ）ジクロロメタン−エタノール−０，８８アンモニア
９５　　：　　５　　：　　Ｉ Ｃ）ジクロロメタン−エタノール−０，８８７ンモニア
２００　：　１０　：　Ｉ Ｄ〕　酢酸エチル−メタノール　　　１９；１検知のた
めの紫外線および過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）
および沃化白金酸（工ＰＡ）溶液のようなりＸ霧試薬を
用いるｔ、１１．によって中間体の純度を調べた。
Ｖａｒｉａｎ　ＥＭ　３９０計測器を用いてｇＯＭＨｚ
でまたはＢｒｕｋｅｒ　ＡＭまたはＷＭ　２５０計測器
を用いて２５９ＭＨｚでの（・ずれかでプロトン（１Ｈ
）核磁気共鳴（ＩＩ、ｍ、ｒ、）スペクトルを得た。６
＝単糾、ｄ−二重線、を−三Ｎ線、ｍ−多″Ｍ線、ｑ−
四重線、および’ｂｒ−ｓ広幅。
中間体　１ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５　Ｍ　、　３
２．３℃ユ）を、窒素雰囲気下−７０℃の乾燥テトラヒ
ドロフラン（６０℃ユ）中の乾燥ジインプロピルアミン
（７，０ｍｌ　）の撹拌溶液に添加し、そして撹拌を１
０分間続けた。乾燥ＴＨＰ　（１０ｍｌ　）中の３−メ
トキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（５，０ｇ）の
溶液を１０分間にわたって滴下し、そして撹拌を−７０
〜−６０℃で４０分間続けた。その混合物を、−６０℃
の乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ　）中の沃化Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルメチレンアンモニウム（エツシエンモーザー塩）（ｘ
３．９ｇ）の撹拌溶液を収容している第二フラスコに二
重端針によって移し、その混合物を４時間にわたって撹
拌しなから０℃に温まるままにして置き、そして−晩室
温で放置したままにして置（・た。その混合物を８％炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液（２００ｍｌ　）中に注入
し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ　）で更に塩基
性にし、環化ナトリウムで飽和させ、そしてエーテル（
４ｘｚｏｏｒｎｘ）で抽出した。その有機層を塩水で洗
（・、乾Ｐ　（ＭｇＳＯ４）そして蒸発処理して油（７
，６５ｇ）を得た。短路クロマトグラフィー（Ａ）によ
る精製で遊離塩基を油（３，９４ｇ）として得た。その
油の一部（１８７■）をメタノール（１℃ユ）中に溶解
させ、メタノール（１℃ユ）中のマレイン酸（１ｚ＋ｍ
ｇ）を添加しそしてその溶液を乾燥エーテル（７０ｍｌ
　）　で希釈して沈澱物を生じさせ、その沈澱物を沢別
し、エーテルで洗（・、そして（真空中室温で）乾燥さ
せて標題化合物を固体（２８３ｍｇ　）として得た。融
点１３２〜１３４℃。
中間体　２ ヨードメタン（１，２７ｍｌ“）を、窒素雰囲気下室温
の乾９％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中
の塩基としての中間体（３，７ｇ、　）の撹拌溶液に添
加し、そして撹拌を室温で２５分間続けた。２−メチル
イミダゾール（８，４ｇ）を添加し、そしてその混合物
を８０℃で４時間加熱した。その混合物を塩水（２５０
ｍｌ　）中に注入し、そして酢酸エチル（３×２５０　
ｍｌ　）で抽出した。その有機層を塩水（３８２５０ｍ
１）で洗い、そして−緒にした水性層を酢酸エチル（３
Ｘ　４００　ｍｌ　）で更に抽出した。その−緒にした
有機層を乾燥しくＭｇ５ｏ、　）そして蒸発処理して半
固体（１ｏ、ｓ　ｇ　）を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー（Ａ）による精製で、生成物を徐々に結晶化す
る油（３，６０ｇ）として得た。試別（ｘ６５ｍｇ）を
メタノール（０，５ｍ１）に溶解させ、そしてマレイン
酸（９１ｍｌ）を添加した。乾燥エーテルを加えると沈
澱物が生じ、それでこの沈澱物をＰ別し、乾燥エーテル
で洗（・そして（真空中室温で）乾燥させて標題化合物
を固体（１９２ｍｇ）としてえた。
融点１３４．５〜１３５．５℃ 例１ ン・二塩酸塩 塩基としての中間体２　（１，１ｇ　）を水（３０ｍｌ
）に溶解させ、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を添加し、そしてそ
の混合物を窒素雰囲気下室温で３．５時間攪拌した。１
−メチル−１−フェニルヒドラジン（０，５９ｍ１）を
添加し、そして攪拌を室温で１８時間続けた。
その混合物を８％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（２０
ｍｌ）中に注入し、そして酢酸エチル（３ｘ５ｏｍｘ）
で抽出し、その有機層を塩水で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ
）、そして蒸発処理して、油（０，９７ｇ　）を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（Ａ）による精製で、生
成物を油（２７２ｍｇ）として得た。上記からの水性層
を２Ｎ塩酸（１０ｍｌ　）で酸性化し、１−メチル−１
−フェニルヒドラジン（１，２ｍｌ　）ヲ添加し、そし
てその混合物を室温で１６時間攪拌した（ｐＨ約３）。
更に、】−メチル−Ｊ−フェニルヒドラジン（１，２ｍ
ｌ　）を添加し、そして攪拌を一晩（約６時間）続けた
。その混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（８チ、５０
ｒｎｌ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘｓｏｍ
ｔ）で抽出した。その有機層を塩水で洗い、乾燥しくＭ
ｇ５ｏ４）　、そして蒸発処理して油（２，４ｇ　）を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ａ）による精製
で第二群の生成物を油（０，７ｇ　）として得た。その
油を温かい酢酸エチルに溶解させ、そしてエーテル性環
化水素で酸性化して沈澱物を得た。その沈澱物をｆ別し
、酢酸エチルで洗い、そして（真空中、６０℃で）乾燥
して標題化合物を固体（０，４２ｇ　）として得た。融
点１４７〜１５０℃。
塩基としての上記段階（１）の生成物（１８０ｍｇ）を
氷酢酸（５ｍｌ　）中の乾燥環化亜鉛（１８ｇ　ｇ　）
と共に８５℃で５時間２０分間加熱した。その混合物ケ
冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）およ
び水（４０ｍｌ　）中に注入し、そして酢酸エチル（３
ｘ５０ｍｌ）で抽出した。その有機層を水および塩水で
洗い、乾燥しくＭｇ５ｏ４）、そして蒸発処理して固体
（１４１ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（Ｂ）による精製で生成物を固体（８６ｍｇ）として得
た。融点２１６〜２１８°Ｃ０メタノールから再結晶さ
せて標題化合物（５９ｍｇ　）を得た。
融点２２７．５〜２２８．５℃。
分析実測値：　　Ｃ：　７２．４５、Ｈ：　６．６、Ｎ
　：　１４．ＩＣ１８Ｈ１９Ｎ３０・ｏ、％□０として
計算：Ｃ：　７２．３、Ｈ：　６．４、Ｎ　：　１４，
０５％その生成物はｎ、ｙｎ、ｒ、およびｔ、１．ｃ、
によって、英国特許出願筒２１．５３８２３Ａ号明細書
の例１の生成物と同じであることが示された（遊離塩基
として）。
例２ ２−プロペニル）ヒドラジノコ−２−シクロヘキ水（１
５ｍｌ　）および２Ｎ塩酸（２，５ｍｌ　）中の中間体
２（遊離塩基として）　（５００ｍｇ　）の溶液を室温
で２．５時間攪拌した。１−フェニル−１−（２−プロ
ペニル）ヒドラジン（５０５ｍｇ　）を添加し、攪拌を
４日間続けた。その溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液
（８０ｍｌ　）中に注入し、そしてジクロロメタン（３
ｘ４０ｍｌ）で抽出した。その−緒にした抽出物を乾燥
しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、そして蒸発処理してガム
（約１．Ｏｇ　）を得た。短絡カラムクロマトグラフィ
ー（Ｃ）で標題化合物を泡（２３５ｍｇ　）として得た
。Ｔ、１．ｃ、（Ｃ）、Ｒｆ　Ｏ，３０゜４−オン 氷酢酸（２ｍｌ）中の上記段階（１）の生成物（１００
ｍｇ　）と環化亜鉛（４９１ｍｇ　）との混合物を２時
間還流加熱した。その混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液
中に注入し、そしてジクロロメタン（３×１５ｍ１）で
抽出した。その−緒にした抽出物を乾燥しくＭｇ５ｏ４
）　、　濾過し、そして蒸発処理して、油（９５ｍｇ　
）を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｄ）で標題化合
物を固体（５４ｍｇ　）として得た。融点１３２℃。こ
れは、ｎ、ｍ、ｒ、およびｔ、１．ｃ、によって、英国
特許出願第２１５３８２１Ａ号明細書の例６の生成物と
同じであることが示された（遊離塩基として）。
キセノ−１−オン 水（１５ｍｌ）および２Ｎ塩酸（２，５ｍｌ　）中の遊
離塩基としての中間体ｚ（ｓｏｏｍｇ）の溶液を室温で
２．５時間攪拌した。】−（１−メチルエチル）−１−
フェニルヒドラジン（５１１ｍｇ）を添加し、攪拌を４
日間続けた。その溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（
８０ｍｌ　）中に注入し、そしてジクロロメタン（３ｘ
４ｏｍｔ）で抽出した。その−緒にした抽出物を乾燥し
くＭｇ５Ｏ＜）　、濾過し、そして蒸発処理してガム（
約６００ｍｇ）を得た。短路カラムクロマトグラフィー
（Ｃ）で標題化合物を泡（２００ｍｇ　）として得た。
Ｔ、ｌ、ｃ、（Ｃ）、Ｒｆ　Ｏ，３０゜−４−オン 氷酢酸（２ｍｌ）中の上記段階（１）の生成物（１００
ｒｒｉｇ　）と環化亜鉛（４９１ｍｇ　）との混合物を
２時間還流加熱した。その混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム
溶液中に注入し、そしてジクロロメタン（３Ｘ１５ｍｌ
）で抽出した。その−緒にした抽出物を乾燥しくＭｇ５
Ｏａ）　、Ｐ’過し、そして蒸発処理して、油（９５ｍ
ｇ　）を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｄ）で標題
化合物を泡（５３ｍｇ　）として得た。Ｔ、１．ｅ。
（トリエチルアミンで含浸された５ｔＯ２、溶離液Ｄ）
、Ｒｆ　０．２１゜この生成物は、ｎ、ｍ、ｒ、および
ｔ、１．ｅ。
によって、英国特許出願筒２１５３８２１　Ａ号明細書
の例９の生成物と同じであることが示された（遊離塩基
として）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II）の化合物またはその塩または保護され
    た誘導体の環化工程を含むことを特徴とする、一般式（
    I ）の化合物またはその塩または保護された誘導体の
    製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキ
    ル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿
    ７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基、Ｃ
    ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキ
    ニル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ＿１＿−＿３
    ）アルキル基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾
    ４によって表される基の一つは水素原子、Ｃ＿１＿−＿
    ６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿
    ２＿−＿６アルケニル基またはフェニル−（Ｃ＿１＿−
    ＿３）アルキル基であり、そして他の二つの基は同一で
    も異なっていてもよくてそれぞれ水素原子またはＣ＿１
    ＿−＿６アルキル基である） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記で
    定義した通りである） ２、式（ I ）の化合物を保護された誘導体の形状で製
    造し、その保護基（１個または２個以上）を次いで除去
    して式（ I ）の化合物を製造し、および（または）式
    （ I ）の化合物を遊離塩基の形状で製造し、その遊離
    塩基を次いで塩に転化させる、特許請求の範囲第１項記
    載の製造法。 ３、環化を水性媒質または非水性媒質中で酸触媒の存在
    下で実施する、特許請求の範囲第１または第２項記載の
    製造法。 ４、環化を無水反応媒質中でルイス酸の存在下で実施す
    る、特許請求の範囲第１または２項記載の製造法。 ５、無水反応媒質が一種以上のアルコール、エーテル、
    カルボン酸またはエステルを含む、特許請求の範囲第４
    項記載の製造法。 ６、式（ I ）の化合物が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項で定義した通り
    である） の化合物またはその塩と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲
    第１項で定義した通りである） の化合物またはその塩または保護された誘導体との反応
    によって直接に調製される、特許請求の範囲第１〜５項
    のいずれかに記載の製造法。 ７、式（II）の化合物が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項で定義した通り
    である） の化合物またはその塩と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲
    第１項で定義した通りである） の化合物またはその塩または保護された誘導体との反応
    によって調製される、特許請求の範囲第１〜５項のいず
    れかに記載の製造法。 ８、式（III）の化合物またはその塩と式（IV）の化合
    物またはその保護された誘導体との間の反応を水または
    水性アルコール中で２０〜１００℃の温度で実施する、
    特許請求の範囲第７項記載の製造法。 ９、Ｒ＾１が水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル基
    、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿６ア
    ルケニル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ＿１＿−
    ＿３）アルキル基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３および
    Ｒ＾４は特許請求の範囲第１項で定義した通りである一
    般式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容される
    塩または溶媒和物の製造のための、特許請求の範囲第１
    〜８項のいずれかに記載の製造法。 １０、１，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
    チル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチル〕−９
    −（２−プロペニル）−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オ
    ン、 ９−シクロペンチル−１，２，３，９−テトラヒドロ−
    ３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル
    ）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチ
    ル）−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１
    −イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 から選ばれた化合物およびその生理学的に許容される塩
    および溶媒和物の製造のための、特許請求の範囲第１〜
    ８項のいずれかに記載の製造法。 １１、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
    −〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）
    メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オンまたはその
    生理学的に許容される塩又は溶媒和物の製造のための、
    特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の製造法。
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