JPH05286941A

JPH05286941A - ピリジン−２，６−ジオン誘導体

Info

Publication number: JPH05286941A
Application number: JP3346581A
Authority: JP
Inventors: Akira Tanaka; 明田中; Shugo Matsuno; 修吾松野; Mari Misawa; 眞理三沢; Michihiro Onaka; 通弘大仲; Susumu Kotomo; 進小友; Kimiyo Takeshita; 紀美代竹下; Jun Goto; 准五藤; Kazuya Kameo; 一弥亀尾
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nippon Zeon Co Ltd
Current assignee: Zeon Corp; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1993-11-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）で表されるピリジン−２，６−
ジオン誘導体とその薬理学的に許容される塩。（式中Ａは、アルコキシ基を有していてもよい芳香族環
基または含硫複素環基、Ｂは、次式で表わされる含窒素
複素環基のいずれかのもの、Ｒは、水素原子、アルコキシカルボニル基、脂肪族もし
くは芳香族置換カルバモイル基、Ｘは、ハロゲン原子、
ｍは２〜１０の整数、ｎは０〜３の整数を示す。）【効果】上記ピリジン−２，６−ジオン誘導体は抗ア
レルギー作用などの生理活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ピリジン−２，６−
ジオン誘導体に関するものである。さらに詳しくは、こ
の発明は、抗アレルギー作用等の生理活性を有する新規
なピリジン−２，６−ジオン誘導体に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術とその課題】近年の社会生活の豊かさは、
生活水準の向上とともに、住宅、地域環境、食生活等の
大きな変化をもたらし、これとともに、文明病とも呼ば
れるアレルギー疾患の急増が大きな課題になってきてい
る。そこで、このようなアレルギー疾患の軽減と抑止に
優れた作用効果を有する抗アレルギー剤の開発が精力的
に進められている。

【０００３】すでにこれまでにも各種の抗アレルギー剤
が提案されてきており、そのうちの１種として、Ｐ−
（１−イミダゾリルメチル）ケイ皮酸（ＯＫＹ０４６）
のようなイミダゾール誘導体（特公昭６２−２５８５号
公報）が知られてもいる。しかしながら、このＯＫＹ０
４６の開発にもかかわらず、アレルギー疾患をはじめと
するトロンボキサン・シンセターゼに対して阻害作用を
有し、各種の疾患、たとえば炎症、高血圧、血栓症、ぜ
ん息などの広範囲な領域の疾患に対して優れた生理活性
を有するその他の類縁の化合物等はほとんど実用化され
てないのが実状である。

【０００４】このため、ＯＫＹ０４６と同程度の生理活
性を有し、かつ、新しい骨格等の化学構造からなる化合
物群の登場とその利用が強く望まれてもいた。この発明
は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、公
知の抗アレルギー活性剤として知られている前記イミダ
ゾール誘導体と同程度の活性を有する新しい生理活性物
質を提供することを目的としている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、次の一般式（Ｉ）で表わされる
ピリジン−２，６−ジオン誘導体とその薬理学的に許容
される塩を提供する。

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中のＡは、アルコキシ基を有していて
もよい芳香族環基もしくは含硫複素環基、Ｂは、次式で
表わされる含窒素複素環基のいずれかのもの、

【０００８】

【化４】

【０００９】Ｒは、水素原子、アルコキシカルボニル
基、脂肪族もしくは芳香族環置換カルバモイル基、Ｘ
は、ハロゲン原子、ｍは２〜１０の整数、ｎは０〜３の
整数を各々示す。）この一般式（Ｉ）で表わされるピリ
ジン−２，６−ジオン誘導体は、当然にもエノール型化
合物を含むものでもある。

【００１０】一般式（Ｉ）の化合物において、前記のＡ
は、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等のアルコキシ基や、メチレンジオキシ基、
エチレンジオキシ基等のアルキレンジオキシ基を有して
いてもよいベンゼン環、ナフタレン環、あるいはチオフ
ェン環等とすることができ、またＢの含窒素複素環基に
置換するＸのハロゲン原子としては、塩素原子、弗素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等を有していることができ
る。

【００１１】Ｒのアルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基を、また
置換カルバモイル基としては、たとえばその具体例とし
て、メチル、エチル等のアルキル置換カルバモイル基、
あるいは次式

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中のＹは、アルキル基、アルコキシ
基、ハロゲン原子を示し、ｌは０または１の整数を示
す）で表わされる芳香族置換カルバモイル基を例示する
ことができる。この発明の式（Ｉ）で表わされる化合物
は、良好な抗アレルギー活性等を有するが、その薬理学
的に許容される塩であっても同様の作用効果が得られ
る。この場合の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、あるいはケトエノール型化合物の場合には、
ナトリウム塩、カリウム塩、アミン塩などを挙げること
ができる。

【００１４】また、この発明の前記一般式（Ｉ）で表わ
されるピリジン−２，６−ジオン誘導体は、Ｒが水素原
子の場合には、次式（II）

【００１５】

【化６】

【００１６】のカルボン酸無水物を次式（III ）

【００１７】

【化７】

【００１８】のアミン化合物と反応させることによって
製造することができる。反応は、好ましくはアルコー
ル、エーテル、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
有機溶媒を使用し、もしくは使用することなく、常温〜
200 ℃程度の温度において実施することができる。一般
式（Ｉ）のＲが置換カルバモイル基の場合には、カルボ
ン酸無水物とアミン化合物とを反応させ、次いで、得ら
れた次式（IV）

【００１９】

【化８】

【００２０】の化合物を、イソシアネート化合物と反応
させて製造することができる。一般式（Ｉ）のＲがアル
コキシカルボニル基の場合には、次式（Ｖ）のアルデヒ
ドまたは次式（VI）の臭化物等のハロゲン化物

【００２１】

【化９】

【００２２】から次式（VII ）

【００２３】

【化１０】

【００２４】の化合物を製造し、次式（VIII）

【００２５】

【化１１】

【００２６】のカルボン酸に変換した後、これをマロン
酸ジエステルおよび金属水素化物と反応させて得られた
次式（IX）の化合物を環化させて次式（Ｘ）の化合物を
製造し、これと前述の式(III) のアミン化合物と反応さ
せることにより製造する。

【００２７】

【化１２】

【００２８】一方、一般式（Ｉ）で表わされるこの発明
のピリジン−２，６−ジオン誘導体の製造のためのもう
一つの原料である式（III ）のアミン化合物について
は、たとえば次式

【００２９】

【化１３】

【００３０】のカルボン酸イミドの塩を、次式Ｂｒ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｂｒ等のジハロゲン化合物と反応させて次式

【００３１】

【化１４】

【００３２】の化合物を製造した後、この発明の一般式
（Ｉ）でＢとして表わされる含窒素複素環基を有する化
合物と反応させ、ヒドラジン／アルコール系で処理する
ことによって製造することができる。以下、実施例を示
し、さらに詳しくこの発明について説明する。

【００３３】

【実施例】実施例１（１）５−ブロモペンチルフタルイミド１，５−ジブロモペンタン（２５ｇ，0.11mmol）のＤＭ
Ｆ（250ml ）溶液に、氷冷攪拌下にフタルイミドカリウ
ム（２０ｇ，0.11mmol）を加え、室温にて１時間攪拌し
た後に徐々に昇温し、６０℃でさらに１時間攪拌した。

【００３４】室温に戻し、生成した沈澱物（ＫＢｒ）を
濾別し、濾液を濃縮して得られた残さ（３９ｇ）をクロ
ロホルムに溶解し、水洗、乾燥後、濃縮した。シロップ
をカラムクロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム）で
精製し、無色オイル状の５−ブロモペンチルフタルイミ
ド（３０ｇ，９３％）を得た。（２）５−イミダゾリルペンチルフタルイミド前記の５−ブロモペンチルフタルイミド（10.0ｇ， 33.
8mmol ）のＤＭＦ（100ml ）溶液に、イミダゾール・ナ
トリウム塩（2.9 ｇ，３２mmol，0.95eq）をすばやく加
え、６０〜８０℃で３時間攪拌した。

【００３５】反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（溶媒５％メタノール−クロロホル）で精製し、５−
イミダゾリルペンチルフタルイミド（4.3 ｇ，44.9％）
を、淡黄色シロップとして得た。（３）５−アミノペンチルイミダゾール前記の５−イミダゾリルペンチルフタルイミド（2.0
ｇ，7.1mmol ）のエタノール（２０ml）溶液に、ヒドラ
ジン（0.35ｇ 7.1mmol）を加え、９０〜９５℃にて２時
間攪拌した。

【００３６】生成した沈澱を濾過し、濾液を濃縮した。
クロロホルムを加えて不溶物を濾別する操作を３回繰り
返し、濾液を濃縮して５−アミノペンチルイミダゾール
（1.0 ｇ，92.5％）を黄色のシロップとして得た。（４）２−（５−イミダゾリルペンチル）−1,3 （２
Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン無水ホモフタル酸（6.48ｇ，0.04mol ）と、前記５−ア
ミノペンチルイミダゾール（0.04mol ）を混合し、８０
℃で２時間攪拌した。

【００３７】冷却後、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，２％メタノール−クロロホルム）によって精製
し、この発明の化合物である次式の２−（５−イミダゾ
リルペンチル）−1,3 （２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキ
ノリンを得た（６６％収率）。

【００３８】

【化１５】

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，500 ＭＨ_Z） δ＝1.35〜1.85( ６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂
Ｎ） 3.90〜4.10（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₂, ＮＣＯＣ
Ｈ₂） 6.90，7.00 ，7.45（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ） 7.25，7.45，7.60，8.20（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）実施例２実施例１と同様にして製造した４−イミダゾリルブチル
アミン（6.11ｇ，0.044mol）と無水ホモフタル酸（6.48
ｇ，0.04mol ）とを混合し、８０℃で２時間攪拌した。
反応後は黒色均一液となった。冷却後、カラムクロマト
精製し、２−（４−イミダゾリルブチル）−1,3 （２
Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン7.6 ｇ( ６８％収
率）を得た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，500 ＭＨ_Z） δ＝1.60〜1.90（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 3.95〜4.15（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₂，ＮＣＯＣ
Ｈ₂） 6.90，7.05，7.45（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ） 7.30，7.45，7.60，8.20（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）ＭＡＳＳ＝284実施例３〜５実施例１および２と同様にして次の化合物を得た。・２−（３−イミダゾリルプロピル）−1,3 （２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，500 ＭＨ_Z） δ＝2.10〜2.20（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 3.95〜4.15（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ ，ＮＣＨ₂，ＮＣＯＣ
Ｈ₂） 6.95，7.00，7.50（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ） 7.30，7.45，7.60，8.20（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）・２−（６−イミダゾリルヘキシル）−1,3 （２Ｈ，４
Ｈ）ジオキソイソキノリン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，500 ＭＨ_Z） δ＝1.35〜1.85（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂
ＣＨ₂Ｎ） 3.90〜4.10（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₂，ＮＣＯＣ
Ｈ₂） 6.90，7.05，7.45（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ） 7.35，7.45，7.55，8.20（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）・２−（８−イミダゾリルオクチル）−1,3 （２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，500 ＭＨ_Z） δ＝1.30〜1.35（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ） 1.61，1.75（各２Ｈ，各ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 3.90〜4.05（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₂，ＮＣＯＣ
Ｈ₂） 6.90，7.00，7.50（各１Ｈ，各Ｓ，イミダゾールＨ） 7.42，7.46，7.60，8.20（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）実施例６（１）２−ジエチルマロニル安息香酸Ｎ₂下、ＮａＨ４５ｇ（1.125mol）を石油エーテルで洗
浄後、乾燥ＴＨＦ340mlを加え、水冷攪拌下、ジエチル
マロネート240ml （1.5mol）を滴下した。反応温度を６
０℃まで加温し、約１時間攪拌した。

【００４１】この反応液に、２−ブロモ安息香酸７５ｇ
（0.373mol）／ＴＨＦ100ml の均一液を加え、さらに触
媒ＣｕＢｒ4.5 ｇを加え、７０℃で６時間攪拌し、一晩
室温で放置した。減圧濃縮し、全量を水1500mlに入れ、
クロロホルムで洗浄した。得られた水相を濃ＨＣｌでｐ
Ｈ２〜３とした。析出した白色沈澱を濾別後、十分に水
洗した。メタノール／水系より再結晶させ、２−ジエチ
ルマロニル安息香酸７０ｇ（６７％）を得た。（２）３−エトキシ−４−エトキシカルボニルイソク
マリン前記生成物の全量７０ｇ（0.25mol ）／ベンゼン230ml
の均一液にＤＭＦ８mlを加え、次いでチオニルクロライ
ド45.3ml（74.3ｇ，0.625mol）を滴下した。終了後、還
流温度で３時間反応させた。

【００４２】減圧留去後、残部を酢酸エチルに溶解し、
水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水の順で洗浄した。酢酸
エチルを留去後、エタノールより再結晶し、次式の３−
エトキシ−４−エトキシカルボニルイソクマリン44.5ｇ
（６８％）を得た。

【００４３】

【化１６】

【００４４】（３）４−エトキシカルボニル−３−ヒド
ロキシ−２−（２−イミダゾリルエチル）−１（２Ｈ）
−オキソイソキノリン前記生成物3.15ｇ（12.0mmol）のエタノール（７０ml）
溶液に、２−アミノエチルイミダゾール（1.6 ｇ，14.4
mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。生成した結晶を
濾別し、エタノールでよく洗浄した後に乾燥して次式の
４−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−（２−
イミダゾリルエチル）−１（２Ｈ）−オキソイソキノリ
ン（2.1 ｇ，53.4％）を淡黄色結晶として得た。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，500 ＭＨ_Z） δ＝1.50（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃ ） 3.70〜4.70（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₂，ＣＯＯＣ
Ｈ₂） 6.90〜8.50（７Ｈ，ｍ，イミダゾールＨ，ＡｒＨ）

【００４６】

【化１７】

【００４７】実施例７〜１０実施例６とほぼ同様にして、次式の化合物（ｍ＝３〜
６）を表１の通り得た。

【００４８】

【化１８】

【００４９】

【表１】

【００５０】実施例１１実施例８に示した化合物（1.0 ｇ，2.8mmol ）をキシレ
ン（１５ml）に溶解し、その溶液に、ピロリジン（0.22
ｇ，3.1mmol ）を加えた。室温において即座に黄色の結
晶が生成した。さらに室温で１晩攪拌し、沈澱物を濾別
し、濾過物をキシレンでよく洗浄した後に乾燥し、黄色
結晶1.0 ｇを得た。

【００５１】この生成物は、ＮＭＲおよびＭＡＳＳスペ
クトルにより、４−エトキシカルボニル−３−ヒドロキ
シ−２−（４−イミダゾリルブチル）−１（２Ｈ）−オ
キソイソキノリンのピロリジン塩であることが確認され
た。ＭＡＳＳ＝355 ，７１（ピロリジン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，500 ＭＨ_Z） δ＝1.40（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃ ），1.55，1.
80（各２Ｈ，各ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 1.90，3.15（各４Ｈ，各ｍ，ピロリジンＨ），4.00，4.
10（各２Ｈ，各ｍ，ＮＣＨ₂），4.30（２Ｈ，ｑ，ＣＯ
ＯＣＨ₂），6.90，6.95，7.05（各１Ｈ，各ｓ，イミダ
ゾールＨ） 7.40, 7.75, 8.30, 8.35（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）実施例１２実施例８に示した化合物（0.7 ｇ）をエタノール２５ml
に溶解し、その溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液４mlを加
えた。室温で７日間放置することにより４−エトキシカ
ルボニル−３−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾリルブ
チル）−１（２Ｈ）−オキソイソキノリンのナトリウム
塩0.4 ｇを得た。

【００５２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，500 ＭＨｚ） δ＝1.25（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃ ） 1.50，1.65（各２Ｈ，各ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 3.90〜3.95（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₂） 4.10（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ₂） 6.65，6.80，7.15（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ），
7.25，7.55，7.85，8.20（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）実施例１３（１）３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−６，
７−ジメトキシイソクマリン３，４−ジメトキシベンズアルデヒド33.2ｇ（0.2mol）
／酢酸200ml の均一溶液に臭素32.0ｇ（0.2mol）を滴下
して３時間室温で攪拌し、一晩放置した。結晶を分離し
て２−ブロモー４，５−ジメトキシベンズアルデヒド3
9.1ｇ（８０％）を得た。

【００５３】これをエタノール（500ml ）溶液とし、５
０℃に加温して均一化した。１Ｎ−ＮａＯＨ200ml を加
えた。結晶が析出した不均一液に７０℃において１０％
過酸化水素水250ml （0.73mol ）を滴下し、１時間攪拌
した。濃縮し、冷却して白色沈澱を取得した。水洗、乾
燥後、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸7.5 ｇ
（１８％）を得た。

【００５４】この化合物に、実施例６（１）（２）の反
応を施し、目的物としての３−エトキシ−４−エトキシ
カルボニル−６，７−ジメトキシイソクマリンを得た
（６５％）。（２）４−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−
６，７−ジメトキシ−２−（３−イミダゾリルプロピ
ル）−１（２Ｈ）オキソイソキノリン前記生成物のエタノール溶液に、３−アミノプロピルイ
ミダゾールを加え、室温で反応させて、標記の化合物を
収率５０％で得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ， 500ＭＨｚ） δ＝1.55（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃ ） 2.30（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 3.95（６Ｈ，ｓ，０ＣＨ₃，ＯＣＨ₃） 4.10（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ₂） 4.25，4.55（各２Ｈ，各ｍ，ＮＣＨ₂） 7.00，7.05，7.55，（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ） 7.70，8.00（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）実施例１４実施例１３とほぼ同様にして、４−エトキシカルボニル
−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−（４−イ
ミダゾリルブチル）−１（２Ｈ）−オキソイソキノリン
を得た。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ， 500ＭＨｚ） δ＝1.55（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃ ） 1.60〜1.90（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 3.95〜4.20（１２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂，ＮＣＨ₂，ＯＣＨ
₃，ＯＣＨ₃，ＣＯＯＣＨ₂） 6.90, 7.00, 7.05（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ） 7.50，7.60（各１Ｈ，各ｍ，ＡｒＨ）実施例１５実施例２によって得た２−（４−イミダゾリルブチル）
−1,3 （２Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン（3.0
ｇ，10.6mmol），トリエチルアミン（1.18ｇ，11.7mmo
l），フェニルイソシアネート（1.39ｇ，11.7mmol）お
よびＴＨＦ（３０ml）の混合液を3.5 時間還流攪拌し
た。

【００５７】反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，５％メタノール・クロロホルム）で精
製した。２−（４−イミダゾリルブチル）−1,3 （２
Ｈ，４Ｈ）−ジオキソイソキノリン−４−Ｎ−フェニル
カルボキシアミド1.48g （３５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆， 500ＭＨｚ） δ＝1.65, 1.90（各２Ｈ，各ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ
₂Ｎ） 4.20，4.30（各２Ｈ，各ｍ，ＮＣＨ₂） 6.90〜9.40（１２Ｈ，ｍ，イミダゾールＨ，ＡｒＨ，Ｐ
ｈＨ） 13.20 （１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）ＭＡＳＳ＝402実施例１６〜１７実施例１５と同様にして次の化合物を得た。・２−（４−イミダゾリルブチル）−1,3 （２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン−４−Ｎ−（４−クロルフ
ェニル）カルボキシアミド¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆， 500ＭＨｚ） δ＝1.55, 1.85（各２Ｈ，各ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ
₂Ｎ） 3.90, 4.25（各２Ｈ，各ｍ，ＮＣＨ₂） 7.30〜9.30（１１Ｈ，ｍ，イミダゾールＨ，ＡｒＨ，Ｐ
ｈＨ） 11.50 （１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）ＭＡＳＳ＝437, ・２−（４−イミダゾリルブチル）−1,3 （２Ｈ，４
Ｈ）−ジオキソイソキノリン−４−Ｎ−（４−メチルフ
ェニル）カルボキシアミド¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆， 500ＭＨｚ） δ＝1.60〜1.95（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ） 2.30（３Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ₃ ） 4.20, 4.30（各２Ｈ，各ｍ，ＮＣＨ₂） 6.90〜9.40（１１Ｈ，ｍ，イミダゾールＨ，ＡｒＨ，Ｐ
ｈＨ） 10.60 （１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）実施例１８（１）３−ジエチルマロニル−２−チオフェンカルボ
ン酸３−ブロモチオフェンとオキシ塩化リンとの反応によっ
て３−ブロモ−２−チオフェンアルデヒドを製造し、次
いで、酸化銀、ＮａＯＨを水の存在下に反応させて、約
８０％の収率で３−ブロモー２−チオフェンカルボン酸
を得た。

【００５８】このカルボン酸を実施例６（１）と同様に
反応させて、収率約５２％で３−ジエチルマロニル−２
−チオフェンカルボン酸を得た。（２）４−エトキシカルボニル−５−エトキシチエノ
［２，３，Ｃ］ピラン−７−オン前記生成物8.1 ｇ、ベンゼン７０ml、ＤＭＦ0.7ml の混
合液に、チオニルクロリド7.8ml を加え、還流下3.5 時
間反応させた。

【００５９】減圧下にベンゼンを留去し、エタノール、
トリエチルアミンを加え、溶媒留去後にカラムクロマト
精製（シリカゲル，２％アセトン−ベンゼン）し、次式
の４−エトキシカルボニル−５−エトキシチエノ［２，
３，Ｃ］ピラン−７−オンを3.94ｇ（51.8％）得た。

【００６０】

【化１９】

【００６１】（３）４−エトキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシ−６−（２−イミダゾリルエチル）チエノ
［２，３，Ｃ］ピリジン−7 −オン前記生成物を、実施例６（３）と同様に反応させて、標
記の化合物を収率約５１％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−ｄ₆，500 ＭＨ
ｚ） δ＝1.50（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃ ） 4.35, 4.50（各２Ｈ，各ｍ，ＮＣＨ₂） 4.55（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ₂） 6.95, 7.00, 7.50（各１Ｈ，各ｓ，イミダゾールＨ） 7.70，7.75（各１Ｈ，各ｄ，チオフェンＨ）実施例１９〜２６実施例６，１３および１８に従って、４−アミノアルキ
ル−１−（４−クロロ）ベンズヒドリルピペラジンを用
いて、次式の化合物を得た（表２，表３および表４）。

【００６２】

【化２０】

【００６３】

【表２】

【００６４】

【表３】

【００６５】

【表４】

【００６６】試験例１〜２以上例示したこの発明のピリジン−２，６−ジオン誘導
体について、アラキドン酸誘発気道収縮の抑制作用と、
ウサギ血小板ＴＸＡ₂産生阻害作用について評価した。
なお、試験方法は次の通りとした。（試験例１）〔アラキドン酸誘発気道収縮に対する抑制作用〕ハート
レー系雄性モルモット（体重200 〜 500ｇ）を１群８〜
１０匹で試験に供した。

【００６７】動物はペントバルビタール生理食塩液の４
０mg／kgを腹腔内投与して麻酔後、気管カニューレを挿
入した。動物の前肢静脈に被検体投与用カニューレを、
頸動脈に血圧測定用のカニューレをそれぞれ挿入した。
人工呼吸下（２〜３ml、７０回／分）にデカメソニウム
ブロマイド生理食塩液４mg／動物を静脈内投与し自発呼
吸を止めた。

【００６８】検体は、100 ％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、被
検体の１０mg／kgおよび100 ％ＤＭＳＯ溶液のそれぞれ
0.5ml／kgを個別の動物に静脈内投与し、５分放置後に
エタノールに溶解し次いで生理食塩液で希釈後ＰＨ7.0
に調整したアラキドン酸１mg／kgを静脈内投与して気道
収縮を惹起した。気道反応の大きさは気道閉塞時の最大
反応に対する％で表し、対照群に対する抑制率で判定し
た。その結果を表５に示した。（試験例２）〔ウサギ血小板トロンボキサンＡ₂産生阻害作用〕日本
白色雄性ウサギ（体重2.5 〜4.0kg ）をペントバルビタ
ール生理食塩液で麻酔後、3.2 ％クエン酸ナトリウム水
溶液１容量に対し、血液９容量になるように採血し、遠
心分離後、その上清を多血小板血漿として試験に供し
た。

【００６９】この多血小板血漿 275μl に100 ％ＤＭＳ
Ｏ液で溶解した被検体１μl （最終濃度１μＭ）を添加
し、３７℃３０分インキュベーション後、最終濃度が５
μg／mlになるように調製したコラーゲン液２５μl を
加えて血小板を凝集させた。３分後に凝集多血小板血漿
４０μl に氷冷したインドメタシン溶液 160μl を加え
て反応を停止させた。

【００７０】血漿中トロンボキサンＢ₂量をラジオイム
ノアッセイにより測定し、ＤＭＳＯ液のみを添加した対
照群のそれに対する抑制率を算出した。その結果を表６
に示した。これらの結果から、この発明の化合物が優れ
た抗アレルギー活性等の生理活性を有していることが確
認された。

【００７１】

【表５】

【００７２】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ 7252−4Ｃ 31/495 7252−4ＣＣ１２Ｎ 9/99 (72)発明者三沢眞理神奈川県川崎市川崎区夜光１丁目２番１号日本ゼオン株式会社研究開発センター内 (72)発明者大仲通弘神奈川県川崎市川崎区夜光１丁目２番１号日本ゼオン株式会社研究開発センター内 (72)発明者小友進東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者竹下紀美代東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者五藤准東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者亀尾一弥東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表されるピリジン−
２，６−ジオン誘導体とその薬理学的に許容される塩。【化１】（式中のＡは、アルコキシ基を有していてもよい芳香族
環基または含硫複素環基、Ｂは、次式で表わされる含窒
素複素環基のいずれかのもの、【化２】Ｒは、水素原子、アルコキシカルボニル基、脂肪族もし
くは芳香族置換カルバモイル基、Ｘは、ハロゲン原子、
ｍは２〜１０の整数、ｎは０〜３の整数を各々示す。）