JPS6136282A - 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 - Google Patents
窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は中枢及び末梢神経系の両方に顕著な治療効果を
有する新しい複素環式化合物に関する。
有する新しい複素環式化合物に関する。
本発明の化合物は循環系における作用、とりわけ血小板
凝集の阻害作用だけでなく、中枢神経系において鎮痙、
麻酔および鎮痛作用を有する。
凝集の阻害作用だけでなく、中枢神経系において鎮痙、
麻酔および鎮痛作用を有する。
本発明の化合物は次の一般式（Ｉ）で示される。
に２
原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級（す
なわち、炭素数１ないし４の）アルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基、シアノ基または水酸基を表し、Ｒ２
は水素原子またはハロゲン原子を表す。
なわち、炭素数１ないし４の）アルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基、シアノ基または水酸基を表し、Ｒ２
は水素原子またはハロゲン原子を表す。
またＡｒはハロゲン原子によって置換されていることの
あるナフチル基であってもよい。
あるナフチル基であってもよい。
ＡＦｉ次に挙げる窒素含有複素環式核のうちの一つであ
る。
る。
ＸとＹは、それぞれ一方が水素原子で他方がＯＲ，基を
表わす。ここでＲ３は水素もしくはルキル基（炭素数１
ないし４）で、Ｒ５は低級アルキル基（炭素数１ないし
４）であるか、またはＲ４゜６一 （Ｒ５は上述のもの）である。
表わす。ここでＲ３は水素もしくはルキル基（炭素数１
ないし４）で、Ｒ５は低級アルキル基（炭素数１ないし
４）であるか、またはＲ４゜６一 （Ｒ５は上述のもの）である。
あるいはＸｌ！ｌ：Ｙが一緒に々ってオキソ基（＝０）
を形成してもよい。
を形成してもよい。
即ち本発明の化合物は次の四つの式（（Ｉａ）〜（Ｉｄ
） ）のうちのいずれかである。
） ）のうちのいずれかである。
ここでＡｒ、ＸおよびＹは前に定義した通りである。
本化合物は鉱酸または有機酸を加えると塩を形成するが
、これらの酸付加塩も本発明に含まれる。
、これらの酸付加塩も本発明に含まれる。
通常（Ｉ）式の化合物は、前記Ａｒ−ＭＤノ□ログン化
誘導体（最も一般的なのは塩素化誘導体）を弐ノール（
エタノール、ｆロノぐノール、フタ／−ルまたはこれら
の類似物）のような溶媒中で７５ないし１２０℃に加熱
して反応させることによって得られる。
誘導体（最も一般的なのは塩素化誘導体）を弐ノール（
エタノール、ｆロノぐノール、フタ／−ルまたはこれら
の類似物）のような溶媒中で７５ないし１２０℃に加熱
して反応させることによって得られる。
もしＸとＹが一緒になってオキソ基を形づくっている場
合には、とのオキソ基は、アミンをハロゲン化誘導体と
反応させる前に、好ましくはアセタール基を形成させて
おき反応から遮へいさせると、よい結果が得られる。ア
ミンが上述のように縮合された後に、酸を用いてオキソ
基を遊離させる。
合には、とのオキソ基は、アミンをハロゲン化誘導体と
反応させる前に、好ましくはアセタール基を形成させて
おき反応から遮へいさせると、よい結果が得られる。ア
ミンが上述のように縮合された後に、酸を用いてオキソ
基を遊離させる。
には、化合物（１）は、Ｘが水素で、Ｙが水酸基の化合
物になる。
物になる。
第一段階において、活性化エステルをクロロギ酸フェニ
ルのようなりロロギ酸エステルと下記の公知の反応によ
って生成する場合には、この活性化エステルは不活性な
溶媒中で溶液中のアミンとともに加熱され、Ｘが水素、
ＹがＸが水素、Ｙが０−Ｃｏ −Ｒ５基である化合物（
Ｉ）は、Ｘが水素、Ｙが水酸基でその他は同じ化合物（
Ｉ）を、既知の方法でアシル化することにより得られる
。
ルのようなりロロギ酸エステルと下記の公知の反応によ
って生成する場合には、この活性化エステルは不活性な
溶媒中で溶液中のアミンとともに加熱され、Ｘが水素、
ＹがＸが水素、Ｙが０−Ｃｏ −Ｒ５基である化合物（
Ｉ）は、Ｘが水素、Ｙが水酸基でその他は同じ化合物（
Ｉ）を、既知の方法でアシル化することにより得られる
。
最後にＡｒがヒドロキシフェニル基である化合物（１）
は、 Ａｒがメトキシフェニル基である化合物（１）を
ジメチル化することによって得られる。
は、 Ａｒがメトキシフェニル基である化合物（１）を
ジメチル化することによって得られる。
本発明の化合物を合成するのに用いるＡｒ−Ａのハロゲ
ン化誘導体は既に知られた化合物であるか、または既知
の方法によって製造される。
ン化誘導体は既に知られた化合物であるか、または既知
の方法によって製造される。
ピリジン誘導体
Ａｒ−Ａ においてＡがピリジンの塩素化誘導体である
ものは、欧州特許１１７４３８号で開示された次の手順
で合成する。
ものは、欧州特許１１７４３８号で開示された次の手順
で合成する。
１ 旦
１ 旦
アリール酢酸をオキシ塩化リンとジメチルホルムアミド
で処理するとゾロブー２−エナール誘導体２が得られ、
これをジアノアセトアミドと縮合すると環式化合物３が
生成する。このニトリル化合物を加水分解すると化合物
４が得られ、これを脱カルがキシ化すると化合物５にな
る。最後にオキシ塩化リンと反応させると目的のＡｒ−
Ａのハロダン化誘導体６が得られる。
で処理するとゾロブー２−エナール誘導体２が得られ、
これをジアノアセトアミドと縮合すると環式化合物３が
生成する。このニトリル化合物を加水分解すると化合物
４が得られ、これを脱カルがキシ化すると化合物５にな
る。最後にオキシ塩化リンと反応させると目的のＡｒ−
Ａのハロダン化誘導体６が得られる。
ピリミジン誘導体
米国特許第４２０９６２１号によると、ピリミジンの塩
素化誘導体は次の手順によって合成される。
素化誘導体は次の手順によって合成される。
前述の第一の手順によってプロプ−２−エナール２を得
る。これを尿素と反応させるとピリミジノン７が生成す
る。これをオキシ塩化リンで処理すると目的のＡｒ−Ａ
の塩素化誘導体が得られる。
る。これを尿素と反応させるとピリミジノン７が生成す
る。これをオキシ塩化リンで処理すると目的のＡｒ−Ａ
の塩素化誘導体が得られる。
１４０７頁（１９７９年）に掲載された方法によると、
この誘導体は次の手順に従って得られる。
この誘導体は次の手順に従って得られる。
Ｎ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２
Ａｒ−Ｃ−ＣＨ＝ＮＯＨ
婬
アセトフェノン９を二酸化セレン９で酸化するとフェニ
ルグリオキサール１０が得られる。
ルグリオキサール１０が得られる。
これをオキシム交換法を用いて、対応するオキシム１１
に転化する。これをセミカルバゾン１２に転化し、希釈
した酸の中で加熱して環化すると化合物１３が得られる
。これをオキシ塩化リンと反応させると目的のＡｒ−Ａ
の塩素化誘導体１４が得られる。
に転化する。これをセミカルバゾン１２に転化し、希釈
した酸の中で加熱して環化すると化合物１３が得られる
。これをオキシ塩化リンと反応させると目的のＡｒ−Ａ
の塩素化誘導体１４が得られる。
ｂ） ６位が塩素化された誘導体
この誘導体は欧州特許出願公開第８０２９６号で開示さ
れた以下の手順に従って得られる。
れた以下の手順に従って得られる。
Ａｒ
エチルグリシネート塩酸塩と酸塩化物１５を反応させる
と馬尿酸の誘導体１６が得られる。
と馬尿酸の誘導体１６が得られる。
これをフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムで処理す
ると化合物１７になシ、これは、ヒドラジンを与えると
環化してテトラヒドロ−１゜２．４− ）リアジン−６
−オン１８を生成する。
ると化合物１７になシ、これは、ヒドラジンを与えると
環化してテトラヒドロ−１゜２．４− ）リアジン−６
−オン１８を生成する。
この化合物を酢酸中で臭素と反応させるとＡｒ−Ａのジ
ヒドロ銹導体になり、次いでオキシ塩化リンと反応させ
るとＡｒ−Ａの塩素化誘導体１９が得られる。
ヒドロ銹導体になり、次いでオキシ塩化リンと反応させ
るとＡｒ−Ａの塩素化誘導体１９が得られる。
＝１４−
ｒ
１５一
実施例１
（ａ）２−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミ
ノゾロシー２−エナール ジメチルホルムアミド７３？を一５０℃に冷却した。こ
れにオキシ塩化リン９２？を滴下し、次いで２−クロロ
フェニル酢酸３４．２ｙ−を加えた。
ノゾロシー２−エナール ジメチルホルムアミド７３？を一５０℃に冷却した。こ
れにオキシ塩化リン９２？を滴下し、次いで２−クロロ
フェニル酢酸３４．２ｙ−を加えた。
そしてこの反応混合物を室温下で３０分間攪拌した。次
いでこれを５時間３０分、７０ないし８０℃で熱した。
いでこれを５時間３０分、７０ないし８０℃で熱した。
次いで反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にし、さ
らにトルエン２００ｍ１を加えてから、混合物を１時間
湯浴で加熱した。
らにトルエン２００ｍ１を加えてから、混合物を１時間
湯浴で加熱した。
有機相をデカントして、水洗し、もう−族デカントして
から硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。Ｆ液を真空中
で濃縮し、残分をイソゾロビルエーテルと塩化メチレン
の混合物中で再結晶させた。
から硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。Ｆ液を真空中
で濃縮し、残分をイソゾロビルエーテルと塩化メチレン
の混合物中で再結晶させた。
重量：５．ｌ’、融点：８６−８８℃
（ｂｌ５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソピリジン−３−カルビニトリルナトリウム
３．３ｙ−ｔ”メタノール１５０ｍ１に溶解した。この
溶液にシアノアセトアミド６．１ノを加え、（ａ）で得
た生成物５．４１を加えた。この反応混合物を還流させ
ながら１６時間加熱した。
−２−オキソピリジン−３−カルビニトリルナトリウム
３．３ｙ−ｔ”メタノール１５０ｍ１に溶解した。この
溶液にシアノアセトアミド６．１ノを加え、（ａ）で得
た生成物５．４１を加えた。この反応混合物を還流させ
ながら１６時間加熱した。
不溶性の物質を濾過してから、沖液に酢酸ｌＱｍｌと水
５００ｍ１を加えた後、沈殿物を濾過して、無水エタノ
ール中で再結晶させた。
５００ｍ１を加えた後、沈殿物を濾過して、無水エタノ
ール中で再結晶させた。
重量：３．２ｙ−１融点： ２５４−２５６℃（ｃｌ５
−（２−りｏｏフェニル）−１，２−ソヒＰロー２−オ
キソビリノン−３−カルボン酸上記（ｂｌで得られた生
成物１２．２ｙ−を塩酸１０（至）ｌおよび酢酸１００
＋＋＋４’と混合して還流させながら１６時間加熱した
。
−（２−りｏｏフェニル）−１，２−ソヒＰロー２−オ
キソビリノン−３−カルボン酸上記（ｂｌで得られた生
成物１２．２ｙ−を塩酸１０（至）ｌおよび酢酸１００
＋＋＋４’と混合して還流させながら１６時間加熱した
。
反応混合物を冷却したのち沈殿物を濾過し、水洗して、
真空中で乾燥した。
真空中で乾燥した。
重量：ｘ２．ｔｙ、融点：２６０℃以上【（至） ５−
（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ンビリジン 上記（ｃｌで得られた生成物１２．４ｙ−をキノリンＢ
□ｍＪに溶解し、還元した銅１．２ｙ−と一緒に４時間
に還流させ、かき混ぜながら加熱した。
（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ンビリジン 上記（ｃｌで得られた生成物１２．４ｙ−をキノリンＢ
□ｍＪに溶解し、還元した銅１．２ｙ−と一緒に４時間
に還流させ、かき混ぜながら加熱した。
この反応混合物を２０％の塩酸１．５ｔに注ぎ、沈殿物
を濾過して、水洗し、真空中で乾燥してからシリカグル
クロマトグラフィーにかけた。
を濾過して、水洗し、真空中で乾燥してからシリカグル
クロマトグラフィーにかけた。
溶出液は最初酢酸エチル、次いで酢酸エチルとメタノー
ルの９：１混合物を用いた。
ルの９：１混合物を用いた。
最初の３分画は不純物であるため捨て、その次の分画を
真空中で乾燥した。
真空中で乾燥した。
重量：４．３／−１融点： １５６−１５８℃＋ｅｌ
２−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ビリソン 上記ｆｄｌで得られた生成物４．３ ｉＰをツメチルホ
ルムアミ）’ ０．５ ｍｌを含むオキシ塩化リンｌＱ
ＱｍＪと共に４日間還流させて加熱した。
２−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ビリソン 上記ｆｄｌで得られた生成物４．３ ｉＰをツメチルホ
ルムアミ）’ ０．５ ｍｌを含むオキシ塩化リンｌＱ
ＱｍＪと共に４日間還流させて加熱した。
過剰のオキシ塩化リンを真空中で濃縮し、残留物を炭酸
ナトリウム溶液に溶解した。この混合物を塩化メチレン
で抽出し、抽出物をデカントした後、硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥した。次いでこれを濾過して、Ｅ液を真空中で
濃縮した。
ナトリウム溶液に溶解した。この混合物を塩化メチレン
で抽出し、抽出物をデカントした後、硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥した。次いでこれを濾過して、Ｅ液を真空中で
濃縮した。
残留物はシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶出
液は酢酸エチルを用い、最初の分画を真空中で濃縮した
。
液は酢酸エチルを用い、最初の分画を真空中で濃縮した
。
重量：３ｉＰ、融点： １００−１０２℃（ｆｌ ５
Ｒ４２４８２Ａ 上記（ｅ）で得られた生成物３／−と４−ヒドロキシビ
ペリソン３．９？を１００ｍ１ブタノール中で還流させ
ながら４８時間加熱した。
Ｒ４２４８２Ａ 上記（ｅ）で得られた生成物３／−と４−ヒドロキシビ
ペリソン３．９？を１００ｍ１ブタノール中で還流させ
ながら４８時間加熱した。
このブタノールを真空中で濃縮し、残留物を水に住込だ
。この混合物を酢酸エチルで抽出しテ、有機相をデカン
トした後、これを硫酸ナトリウムで乾燥し沖過した。ｐ
液を真空中で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。
。この混合物を酢酸エチルで抽出しテ、有機相をデカン
トした後、これを硫酸ナトリウムで乾燥し沖過した。ｐ
液を真空中で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。
溶出液は酢酸エチルを用いた。
最初の３分画は不純物であるため捨て、その次の分画を
真空中で濃縮した。残留物を１００ｍ１の酢酸エチルに
注ぎ、０．６ｙ−のマレイン酸を加えた。この混合物を
沸騰するまで加熱した後涙過し、炉液を放置してマレイ
ン酸塩を析出させた。
真空中で濃縮した。残留物を１００ｍ１の酢酸エチルに
注ぎ、０．６ｙ−のマレイン酸を加えた。この混合物を
沸騰するまで加熱した後涙過し、炉液を放置してマレイ
ン酸塩を析出させた。
重量：１．６／−１融点： １４０−１４２℃実施例２
実施例１の手順において２−クロロフェニル酢酸にかえ
て等量の２．４−ジクロロフェニル酢酸を用いて、次の
物質を順次得た◎ ・ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ジメチル
アミノプロプ−２−エナール、融点：１１２−１１４℃
（酢酸エチルを用いる）・ ５−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−１，２−ソヒＰロー２−オキソピリジン−３
−カルがニトリル、融点：２６０℃以上（エタノールを
用いる） ・ ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ゾヒ
Ｐロー２−オキソビリシン−３−カルはン酸、融点：２
６０℃以上 ・ ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソビリシン、融点：１７０−１７２℃（
クロマトグラフィーから溶出） ・ ２−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ビ
リシン、融点＝１５０℃ ・ 塩基の形で遊離された５Ｒ４２９０３、融点： １
３２−１３４℃（イソゾロビルエーテルを用いる）実施
例３ （ａ）５−（２−クロロフェニル）−２−（１，４−ジ
オキソ−８−アゾスピロ〔４，５〕−デシル−８）ビリ
シン 実施例１ （ｅ）で得た２−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）ビリシン５？と１．４−ジオキサ−８−アゾ
スピロ［４，５）−デカンを１００ｍ１のブタノール中
で還流させながら６日間加熱した。
て等量の２．４−ジクロロフェニル酢酸を用いて、次の
物質を順次得た◎ ・ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ジメチル
アミノプロプ−２−エナール、融点：１１２−１１４℃
（酢酸エチルを用いる）・ ５−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−１，２−ソヒＰロー２−オキソピリジン−３
−カルがニトリル、融点：２６０℃以上（エタノールを
用いる） ・ ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ゾヒ
Ｐロー２−オキソビリシン−３−カルはン酸、融点：２
６０℃以上 ・ ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソビリシン、融点：１７０−１７２℃（
クロマトグラフィーから溶出） ・ ２−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ビ
リシン、融点＝１５０℃ ・ 塩基の形で遊離された５Ｒ４２９０３、融点： １
３２−１３４℃（イソゾロビルエーテルを用いる）実施
例３ （ａ）５−（２−クロロフェニル）−２−（１，４−ジ
オキソ−８−アゾスピロ〔４，５〕−デシル−８）ビリ
シン 実施例１ （ｅ）で得た２−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）ビリシン５？と１．４−ジオキサ−８−アゾ
スピロ［４，５）−デカンを１００ｍ１のブタノール中
で還流させながら６日間加熱した。
このシタノールを真空中で濃縮し、残留物を塩酸を加え
ておいた水に住込だ。この混合物をエーテルで洗浄した
後、水相を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をデカントし
た彼、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過してＦ液
を真空中で濃縮した。
ておいた水に住込だ。この混合物をエーテルで洗浄した
後、水相を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をデカントし
た彼、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過してＦ液
を真空中で濃縮した。
重：ｋｌｔ：３．１／−（褐色の油状物）ｒｂｌ ５
Ｒ４２６９６Ａ 上の手順で得られた生成物３．１？を水６０ｄおよびギ
酸４０ｍ１と混合して還流させながら３時間加熱した。
Ｒ４２６９６Ａ 上の手順で得られた生成物３．１？を水６０ｄおよびギ
酸４０ｍ１と混合して還流させながら３時間加熱した。
この反応混合物を冷却した水酸化ナトリウム溶液に注ぎ
、さらにこの混合物を塩化メチレンで抽出した。この抽
出物をデカントした後、硫酸ナトリウムで乾燥し、これ
を沖過した。そしてＰ液を真空中で濃縮した。
、さらにこの混合物を塩化メチレンで抽出した。この抽
出物をデカントした後、硫酸ナトリウムで乾燥し、これ
を沖過した。そしてＰ液を真空中で濃縮した。
残留物はシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルムとメタノールを９５：５の割合で混合した溶出液
を用いて溶出した。
ホルムとメタノールを９５：５の割合で混合した溶出液
を用いて溶出した。
第１番目の分画は捨て、第２番目の分画を真空中で濃縮
し、酢酸エチルとマレイン酸を加えて、酢酸エチルから
マレイン酸塩の形で再結晶させた。
し、酢酸エチルとマレイン酸を加えて、酢酸エチルから
マレイン酸塩の形で再結晶させた。
重警：１．３ｙ−１融点： １４６−１４８℃実施例４
１ａ１５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソビリミシン 実施例１ ｒａｌで傅た２−（２−クロロフェニル）−
３−ツメチルアミノプロプ−２−エナール１０／−と尿
素６ｙ−を塩酸１０ｍ１を加えたエタノール４Ｑｍｌの
中で還流させながら４時間加熱した。
−２−オキソビリミシン 実施例１ ｒａｌで傅た２−（２−クロロフェニル）−
３−ツメチルアミノプロプ−２−エナール１０／−と尿
素６ｙ−を塩酸１０ｍ１を加えたエタノール４Ｑｍｌの
中で還流させながら４時間加熱した。
このエタノール混合物を真空中で濃縮１〜、残留物を水
中に注いだ。この混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ
性にし、沈殿物を濾過した後、エタノールついでエーテ
ルで洗浄した。
中に注いだ。この混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ
性にし、沈殿物を濾過した後、エタノールついでエーテ
ルで洗浄した。
重ｆｉｔ：１１ｉＦ、融点２６０℃以上（ｂｌ ２−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）ビリミシン 上の手順で得られた化合物１１？をオキシ塩化リン１０
０１！Ｌｔの中で還流させながら２時間加熱した。
クロロ−５−（２−クロロフェニル）ビリミシン 上の手順で得られた化合物１１？をオキシ塩化リン１０
０１！Ｌｔの中で還流させながら２時間加熱した。
過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、残留物を炭酸
ナトＩＪウム水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物をデカントした後、硫酸ナトリウムで
乾燥１．濾過した。そしてＦ液を濃縮した。
ナトＩＪウム水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物をデカントした後、硫酸ナトリウムで
乾燥１．濾過した。そしてＦ液を濃縮した。
Ｎ讐：３．２．ｒ、融点１５２−１５４℃（ｃｌ ５
Ｒ４２５０５ 上記（ｂ）で得られた生成物３．２？と４−ヒドロキシ
ピペリジン４．３ｙ−をエタノール１００Ｆｄ中で３時
間還流させながら加熱した。
Ｒ４２５０５ 上記（ｂ）で得られた生成物３．２？と４−ヒドロキシ
ピペリジン４．３ｙ−をエタノール１００Ｆｄ中で３時
間還流させながら加熱した。
このエタノール混合物を真空中で濃縮し、残留物を炭酸
す） ＩＪウム水溶液中に注いだ。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物をデカントした後、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し濾過した。
す） ＩＪウム水溶液中に注いだ。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物をデカントした後、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し濾過した。
そしてＦ液を濃縮した。
残留物はシリカグルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルを用いて溶出した。第１番目の分画は捨て、第２番
目の分画を真空中で濃縮し、残留物をイソプロピルエー
テルと塩化メチレンの混合液中で再結晶させた。
チルを用いて溶出した。第１番目の分画は捨て、第２番
目の分画を真空中で濃縮し、残留物をイソプロピルエー
テルと塩化メチレンの混合液中で再結晶させた。
重量：３．２？、融点＝１２２℃
す
しＬ−酢酸を種々かえると次の物質が得られた。
・ ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソビリミノン、融点：２６０℃以上・
５−（４−クロロフェニル）−１，２−ゾヒＰロー２
−オキソピリミジン、融点：約１４０℃・ ５−（３
−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソビ
リミシン、融点：２５０−２５２℃（分解する）−５−
（４−メトキシフェニル） −１ｍ ２− ｓ） ヒト
。
ドロ−２−オキソビリミノン、融点：２６０℃以上・
５−（４−クロロフェニル）−１，２−ゾヒＰロー２
−オキソピリミジン、融点：約１４０℃・ ５−（３
−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソビ
リミシン、融点：２５０−２５２℃（分解する）−５−
（４−メトキシフェニル） −１ｍ ２− ｓ） ヒト
。
−２−オキソビリミシン、融点：２５８−２６０℃・
５−（ナフチル−１）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソピリミジン、融点＝２６０℃ ・ ２−り０ロー５−（２，４−７クロロフエニル）ピ
リミシン、融点：１７６−１７８℃ ・ ２−４０ロー５−（４−クロロフェニル）ピリミ
シン、・ ２−クロロ−５−（３−クロロフェニル）
ピリミシン、融点：１２４−１２６℃（クロマトグラフ
ィーから溶出） ・ ２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミ
ジン、融点：１３２−１３４℃ ・ ２−クロロ−５−（ナフチル−１）ピリミジン（シ
リカグルクロマトグラフィーがら塩化メチレンで溶出） ・ ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシピペリソノ）−ピリミシン（ＳＲ４２８２４）
、融点：１２２−１２４℃（イソゾロビルエーテルを用
いる） ・ ５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシピペリソノ）ピリミシン（ＳＲ４２９２１）、融点
：１６８−１７０℃（酢酸エチルを用いる）・ ５−
（３−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリ
ソノ）ピリミシン（ＳＲ４２９２２）、融点： １６０
−１６２℃（酢酸エチルを用いる）・ ５−（４−メ
トキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリソノ）
ピリミシン（ＳＲ４３１５９）、融点： １５８−１６
０℃（エタノールを用りる）・ ５−（ナフチル−１）
−２−（４−ヒドロキシピペリソノ）ピリミシン（ＳＲ
４３１３９）、融点２６一 ：１３０−１３２℃（イソプロピルエーテルを用いる） 実施例１０ 実施例５で得た２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５
−（２，４−ジクロロフェニル）ビリミシン６ｙ−と酢
酸６０ｍ１を還流させながら４時間加熱した。
５−（ナフチル−１）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソピリミジン、融点＝２６０℃ ・ ２−り０ロー５−（２，４−７クロロフエニル）ピ
リミシン、融点：１７６−１７８℃ ・ ２−４０ロー５−（４−クロロフェニル）ピリミ
シン、・ ２−クロロ−５−（３−クロロフェニル）
ピリミシン、融点：１２４−１２６℃（クロマトグラフ
ィーから溶出） ・ ２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミ
ジン、融点：１３２−１３４℃ ・ ２−クロロ−５−（ナフチル−１）ピリミジン（シ
リカグルクロマトグラフィーがら塩化メチレンで溶出） ・ ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシピペリソノ）−ピリミシン（ＳＲ４２８２４）
、融点：１２２−１２４℃（イソゾロビルエーテルを用
いる） ・ ５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシピペリソノ）ピリミシン（ＳＲ４２９２１）、融点
：１６８−１７０℃（酢酸エチルを用いる）・ ５−
（３−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリ
ソノ）ピリミシン（ＳＲ４２９２２）、融点： １６０
−１６２℃（酢酸エチルを用いる）・ ５−（４−メ
トキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリソノ）
ピリミシン（ＳＲ４３１５９）、融点： １５８−１６
０℃（エタノールを用りる）・ ５−（ナフチル−１）
−２−（４−ヒドロキシピペリソノ）ピリミシン（ＳＲ
４３１３９）、融点２６一 ：１３０−１３２℃（イソプロピルエーテルを用いる） 実施例１０ 実施例５で得た２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５
−（２，４−ジクロロフェニル）ビリミシン６ｙ−と酢
酸６０ｍ１を還流させながら４時間加熱した。
混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残留物を１０
％炭酸ナト１７ウム溶液に注いだ。この混合物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空中でさらに濃縮した。残留物をシリカダルクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレンで溶出して目的の生成物
を得た。これをイソプロピルエーテル中で再Ｍ品させた
。
％炭酸ナト１７ウム溶液に注いだ。この混合物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空中でさらに濃縮した。残留物をシリカダルクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレンで溶出して目的の生成物
を得た。これをイソプロピルエーテル中で再Ｍ品させた
。
重量：１．ｘＩＰ、融点：１００−１０２℃実施例１１
２−（４−メチルカルパモイルオキシビペリゾノ）−５
−（２−クロロフェニル）ピリミジン（ａｌ２−（４−
フェノキシカル？ニルオキシピヘＩＪゾノ）−５−（２
〜クロロフエニル）ビリミシン クロロギ酸フェニル１１．４１ｎｌを実施例４で得た５
−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）ビリミシン１２．７ｙ−を含み５℃に冷却した
ピリジン５０ｍ１に加えた。その後この混合物を６０℃
で３時間加熱した。
−（２−クロロフェニル）ピリミジン（ａｌ２−（４−
フェノキシカル？ニルオキシピヘＩＪゾノ）−５−（２
〜クロロフエニル）ビリミシン クロロギ酸フェニル１１．４１ｎｌを実施例４で得た５
−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）ビリミシン１２．７ｙ−を含み５℃に冷却した
ピリジン５０ｍ１に加えた。その後この混合物を６０℃
で３時間加熱した。
ビリシンを真空中で蒸発させ、残留物を希釈した水酸化
ナトリウム溶液に注いだ。この混合物を塩化メチレンで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、溶媒を真空中
で蒸発させた。
ナトリウム溶液に注いだ。この混合物を塩化メチレンで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、溶媒を真空中
で蒸発させた。
残留物をシリカダルクロマトダラフィーにかけ、酢酸エ
チルで溶出して目的の生成物を得た。
チルで溶出して目的の生成物を得た。
これを酢酸エチル中で析出させた。
重量：１１．５に！−１融点：１１４−１１６℃（ｂ）
５Ｒ４３５４３ 上の手順で得られた生成物４． ｉ ｉ！−と、メチル
アミンの４０％水溶液３ ｍｌをアセトン８０ｒｒｔｌ
に溶解させたものの混合物を１８時間還流させながら加
熱した。アセトンを真空中で蒸発させ、残留物を塩酸に
注Ａだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を分離
してアンモニア水で塩基性にした。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を硫酸す） ＩＩウムで乾燥した
。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をペンタン中で析出
させた。これをさらにエーテル中で再結晶させた。
５Ｒ４３５４３ 上の手順で得られた生成物４． ｉ ｉ！−と、メチル
アミンの４０％水溶液３ ｍｌをアセトン８０ｒｒｔｌ
に溶解させたものの混合物を１８時間還流させながら加
熱した。アセトンを真空中で蒸発させ、残留物を塩酸に
注Ａだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を分離
してアンモニア水で塩基性にした。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を硫酸す） ＩＩウムで乾燥した
。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をペンタン中で析出
させた。これをさらにエーテル中で再結晶させた。
重量：１．１ｙ−１融点：１０４−１０６℃実施例１２
および１３ 実施例ｌＮｂ１の手順にお−て実施例１１（ａｌの活性
化エステルを種々のアミンと反応させることによって次
の物質を得た。
および１３ 実施例ｌＮｂ１の手順にお−て実施例１１（ａｌの活性
化エステルを種々のアミンと反応させることによって次
の物質を得た。
・ ２−（４−ジメチルカルバモイルオキシピペリソノ
）−５−（２−クロロフェニル）ビリ・ ２− ［４−
（４−ヒドロキシピペリジノカルざニルオキシ）♂ペリ
ソノ］−５−（２−クロロフェニル）ビリミシン（ＳＲ
４３５１６）％ 融た） ｒａ１２−（４−フェノキシカルがニルオキシビＫＩＪ
ジノ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ビリミシン 実施例１１（ａｌの手順において実施例５で得たヒｒロ
キシル化合物を出発物質にして得た。
）−５−（２−クロロフェニル）ビリ・ ２− ［４−
（４−ヒドロキシピペリジノカルざニルオキシ）♂ペリ
ソノ］−５−（２−クロロフェニル）ビリミシン（ＳＲ
４３５１６）％ 融た） ｒａ１２−（４−フェノキシカルがニルオキシビＫＩＪ
ジノ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ビリミシン 実施例１１（ａｌの手順において実施例５で得たヒｒロ
キシル化合物を出発物質にして得た。
融点：ｌ６８−１７０℃（酢酸エチル中で析出）物をジ
チルアミンと反応させて得た。
チルアミンと反応させて得た。
融点：１２２−１２４℃Ｃヘキサン中で析出）実施例１
５ 複素環化学シャーナル第１６巻、１４０２頁（１９７９
年）に記載された方法に従って３−クロロ−６−（２−
クロロフェニル）−１，２゜４−トリアジン７．４９−
を生成し、これと４−ヒドロキシビイリシン９／−ｅエ
タノール１５０７１Ｉｌ中で還流させながら３時間加熱
した。
５ 複素環化学シャーナル第１６巻、１４０２頁（１９７９
年）に記載された方法に従って３−クロロ−６−（２−
クロロフェニル）−１，２゜４−トリアジン７．４９−
を生成し、これと４−ヒドロキシビイリシン９／−ｅエ
タノール１５０７１Ｉｌ中で還流させながら３時間加熱
した。
エタノールを真空中で蒸発させ、残留物を水に注いだ。
この混合物を炭酸す） ＩＪウムの１０％水溶液でアル
カリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をデカント
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過した。炉液を真空
中で濃縮し、酢酸エチル中で再結晶させた。
カリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をデカント
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過した。炉液を真空
中で濃縮し、酢酸エチル中で再結晶させた。
重量：５．４ｙ−１融点：１６２−１６４℃実施例１６
（ａｌ（２，４−ジクロロフェニル）ダリオキサルドキ
シム 酸化セレン３６．４ｉＰを水７．３−を含むジオキサン
２４５ｍ１に溶解した。これに２．４−ジクロロアセト
フェノン６０．４ｉＰを加え、反応混合物を還流させ攪
拌しながら１８時間加熱した。
シム 酸化セレン３６．４ｉＰを水７．３−を含むジオキサン
２４５ｍ１に溶解した。これに２．４−ジクロロアセト
フェノン６０．４ｉＰを加え、反応混合物を還流させ攪
拌しながら１８時間加熱した。
この溶液を濾過し、水１００Ｔｎｌを加え、さらに５％
水酸化ナトリウム溶液を用すてｐＨを４ないし５に調節
した。
水酸化ナトリウム溶液を用すてｐＨを４ないし５に調節
した。
次いでアセトオキシム２４．６！ｉｌ−を加え、この反
応混合物を室温下で８日間攪拌した。
応混合物を室温下で８日間攪拌した。
これを再度濾過し、ジオキサンを真空中で濃縮した。次
−で残留物を水に注ぎ、混合物をエーテルで抽出した。
−で残留物を水に注ぎ、混合物をエーテルで抽出した。
抽出物をデカントし、硫酸ナトリウムで乾燥した。次い
で濾過し、ｐ液を（ｂ） （２，４−ジクロロフェニル
）グリオキサルｒキシムセミカルバゾン 上の手順で得た生成物６２ｆ、塩酸セミカルバシト３１
．８．Ｐおよび酢酸す） ＩＩウム三水和物３８．９Ｐ
を５０％エタノール中で攪拌しながら２時間半５０℃で
加熱した。
で濾過し、ｐ液を（ｂ） （２，４−ジクロロフェニル
）グリオキサルｒキシムセミカルバゾン 上の手順で得た生成物６２ｆ、塩酸セミカルバシト３１
．８．Ｐおよび酢酸す） ＩＩウム三水和物３８．９Ｐ
を５０％エタノール中で攪拌しながら２時間半５０℃で
加熱した。
反応混合物を冷却し、沈殿物を痙過した。
重量＝７５？
（ｃ） ６− （２、４−ジクロロフ！ 二＃ ）
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリア
ゾン上記ｒｂｌで得た生成物７５ｙ−を５％の塩酸２を
中で還流させながら１時間加熱した。
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリア
ゾン上記ｒｂｌで得た生成物７５ｙ−を５％の塩酸２を
中で還流させながら１時間加熱した。
沈殿物を濾過し、これをさらに酢酸３５０ｍ１中で還流
させながら１８時間加熱した。酢酸を真空中で除去し、
残留物を水に注いだ。そして沈殿物を濾過し、エタノー
ルに加えて再度濾過し、真空中で乾燥した。
させながら１８時間加熱した。酢酸を真空中で除去し、
残留物を水に注いだ。そして沈殿物を濾過し、エタノー
ルに加えて再度濾過し、真空中で乾燥した。
重量：３６ｙ−１融点：約１６０℃
（ｄ）３−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）
−１，２，４−トリアジン 上記（ｃｌで得られた生成物１８？をジメチルホルムア
ミド２ ｍｌを含むオキシ塩化リン１８０＋ｎｌ中で還
流させながら３時間半加熱した。
−１，２，４−トリアジン 上記（ｃｌで得られた生成物１８？をジメチルホルムア
ミド２ ｍｌを含むオキシ塩化リン１８０＋ｎｌ中で還
流させながら３時間半加熱した。
過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、残留物を水に
注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をデ
カントした後、傭酸ナトリラムで乾燥した。これを濾過
し、Ｐ液を真空中で濃縮した。
注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をデ
カントした後、傭酸ナトリラムで乾燥した。これを濾過
し、Ｐ液を真空中で濃縮した。
重量：１５．７？
（ｅｌ ５Ｒ４２８２５
上記（ｄｌで得られた生成物７．８ｙ−と４−ヒドロキ
シビイリシン９，１ｙ−を無水エタノール１５０ｍ／中
で還流させながら６時間加熱した。
シビイリシン９，１ｙ−を無水エタノール１５０ｍ／中
で還流させながら６時間加熱した。
これからエタノールを真空中で除去し、残留物を水に注
すだ。この混合物を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出した。
すだ。この混合物を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出した。
抽出物をデカントした後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
これを濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。
残留物をシリカダルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルで溶出させた。第１番目の分画は不純物であるため
捨て、その次の分画を真空中で濃縮した。残留物を酢酸
エチル中で再結晶させた。
チルで溶出させた。第１番目の分画は不純物であるため
捨て、その次の分画を真空中で濃縮した。残留物を酢酸
エチル中で再結晶させた。
重量：１．４？、融点：１２８−１３０℃実施例１７
３−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１゜２．４
−）リアシン１．５７−、ピペリシン−４−オン−水和
物塩酸塩３．０５ｙ−および炭酸す） ＩＪウム３．１
ｔをエタノール１００ｍ１中で還流させながら４時間加
熱した。 ′ これからエタノールを真空中で除去し、残留物を水に注
いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をデカ
ントした後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し
、炉液を真空中で濃縮した。残留物をシリカデルクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出させた。
−）リアシン１．５７−、ピペリシン−４−オン−水和
物塩酸塩３．０５ｙ−および炭酸す） ＩＪウム３．１
ｔをエタノール１００ｍ１中で還流させながら４時間加
熱した。 ′ これからエタノールを真空中で除去し、残留物を水に注
いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をデカ
ントした後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し
、炉液を真空中で濃縮した。残留物をシリカデルクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出させた。
第１番目の分画を真空中で濃縮し、残留物をイソゾロビ
ルエーテルと塩化メチレンの混合物中で再結晶させた。
ルエーテルと塩化メチレンの混合物中で再結晶させた。
重量：０．９Ｐ、融点：１７０−１７２℃実施例１８
６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−オキソ
ピペリジノ’）−１，２，４−）リアシン（ＳＲ４２８
２６）実施例１７の手順において実施例１６ｒｄ＞で得
た塩素化誘導体を出発物質にして、目的の生成物を得た
。
ピペリジノ’）−１，２，４−）リアシン（ＳＲ４２８
２６）実施例１７の手順において実施例１６ｒｄ＞で得
た塩素化誘導体を出発物質にして、目的の生成物を得た
。
融点： １２０−１２２℃（イソプロピルエーテル／
塩化メチレン中で再結晶） 実施例１９ （ａ） Ｎ−（４−りｐロペンゾイル）アミノ酢酸エチ
ル ４−クロロ４ンゾイルクロリド３０ｐ−とエチルグリシ
ネート塩酸塩５０．２／−をベンゼン１５０ｍ／中で還
流させ攪拌しながら８時間加熱した。
塩化メチレン中で再結晶） 実施例１９ （ａ） Ｎ−（４−りｐロペンゾイル）アミノ酢酸エチ
ル ４−クロロ４ンゾイルクロリド３０ｐ−とエチルグリシ
ネート塩酸塩５０．２／−をベンゼン１５０ｍ／中で還
流させ攪拌しながら８時間加熱した。
反応混合物を希釈した炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機相をデカントし、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。これを濾過し、Ｆ液を真空中で濃縮した
。この残留物をイソプロピルエーテルに注ぎ、沈殿物を
濾過した。
エチルで抽出した。有機相をデカントし、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。これを濾過し、Ｆ液を真空中で濃縮した
。この残留物をイソプロピルエーテルに注ぎ、沈殿物を
濾過した。
重量：６０．５？、融点：１１８℃
（ｂｌ エチルＮ−（エトキシカルがニルメチル）−
４−クロロベンズイミデート 言とｌ噌 纜カー順で得られた生成物４４ｙ−とテトラフルオロホ
ウ酸トリエチルオキソニウム５０．７ｆを塩化メチレン
２５Ｑｍ／に溶解させ、溶液を室温下で６日間攪拌した
。これに炭酸カリウム３７、６ Ｐを含む溶液７０ｙｎ
ｌを攪拌しながら滴下し、さらに塩化メチレン２０ Ｑ
ｍＪで希釈した。
４−クロロベンズイミデート 言とｌ噌 纜カー順で得られた生成物４４ｙ−とテトラフルオロホ
ウ酸トリエチルオキソニウム５０．７ｆを塩化メチレン
２５Ｑｍ／に溶解させ、溶液を室温下で６日間攪拌した
。これに炭酸カリウム３７、６ Ｐを含む溶液７０ｙｎ
ｌを攪拌しながら滴下し、さらに塩化メチレン２０ Ｑ
ｍＪで希釈した。
次いで有機相をデカントし、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濾過した。Ｆ液を真空中で濃縮し、残留物を石油エ
ーテル中に住込だ。不溶な物質（ｃ） ３−（４−りｏ
ｏ）＊ 二” ） −１＋ ４ ｍ ５ ＠ ６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−１，２，４−トリアゾン上記（
ｂ）で得られた生成物３５．４？とヒｒラゾン水和物１
２．７５ｍ／を無水エタノール３００ｍ／中で還流させ
ながら２時間加熱した。
後、濾過した。Ｆ液を真空中で濃縮し、残留物を石油エ
ーテル中に住込だ。不溶な物質（ｃ） ３−（４−りｏ
ｏ）＊ 二” ） −１＋ ４ ｍ ５ ＠ ６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−１，２，４−トリアゾン上記（
ｂ）で得られた生成物３５．４？とヒｒラゾン水和物１
２．７５ｍ／を無水エタノール３００ｍ／中で還流させ
ながら２時間加熱した。
反応混合物を放置して冷却し、沈殿物を濾過したのち、
メタノール中で再結晶させた。
メタノール中で再結晶させた。
重量：１４．４Ｐ、融点：２６０℃以上（ｄ１３−（４
−クロロフェニル）−１，６−２ヒドロ−６−オキソ−
１，２，４−トリアゾン上記（ａ）で得られた生成物３
ｙ−を酢酸３０ｍ１中で懸濁させ、懸濁液を攪拌しなが
ら４０℃に加熱する。これに臭素０．８ ｍｌを含む酢
酸１０＋＋／をこの温度下で滴下し、この混合物を還流
させながら３０分間加熱した。
−クロロフェニル）−１，６−２ヒドロ−６−オキソ−
１，２，４−トリアゾン上記（ａ）で得られた生成物３
ｙ−を酢酸３０ｍ１中で懸濁させ、懸濁液を攪拌しなが
ら４０℃に加熱する。これに臭素０．８ ｍｌを含む酢
酸１０＋＋／をこの温度下で滴下し、この混合物を還流
させながら３０分間加熱した。
酢酸を真空中で除去し、残留物を水に注りだ。
この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を希塩酸で洗
浄した後、デカントし、硫酸す） ＋７ウムで乾燥した
。次いで濾過し、Ｆ液を真空中で濃縮した。
浄した後、デカントし、硫酸す） ＋７ウムで乾燥した
。次いで濾過し、Ｆ液を真空中で濃縮した。
重量：１．５１”
３８ｔ−
ぐ已） ｂ−／７０ローｇ−（４−’）ａＯフェニル）
−１，２Ａ−−）ソアジ゛ン上省己（ｄ）１パイ１１７
４た生へ゛オ勿／、５２丘オキン’Ｐｊｂイヒソ７３０
ｍｌ−＋４７７” ｉｉ、；克さｅｌｊか−も４ ａ
ｆｌ’ａ’ｌ ｙｙａ磐ｔ Ａ。
−１，２Ａ−−）ソアジ゛ン上省己（ｄ）１パイ１１７
４た生へ゛オ勿／、５２丘オキン’Ｐｊｂイヒソ７３０
ｍｌ−＋４７７” ｉｉ、；克さｅｌｊか−も４ ａ
ｆｌ’ａ’ｌ ｙｙａ磐ｔ Ａ。
過２す°ｊつオ°Ａ／痕化ソン芝ｌ中７井Ｈ引Ｊ ４０
Ｌ 、 ｌ’ｈ Ｖ朱勿玄ンタ責ＴＬ２二木ｆ二江し
・た゛、、タ昆１ジ゛狗−を５１クシ□イじメチレンマ
゛請」シ１オ由出グ勿窄テ゛力Ａ−した杖、硅り在ｆト
ツウに１“全を人すし、３且した。 ３ングｌ宜空７°
清Ｊ宮しｆｉ。
Ｌ 、 ｌ’ｈ Ｖ朱勿玄ンタ責ＴＬ２二木ｆ二江し
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ツウに１“全を人すし、３且した。 ３ングｌ宜空７°
清Ｊ宮しｆｉ。
ｔ ｔ ｔ、２ Ｐ
ｃｆ） ｓｒｔ＋２ｇ３３
上を己Ｃｅ）ｌ゛ｆ岑らＨれ生へ砦人脣４４−乙ト′口
Ａ＞ど鵞ソンンノ、ｂｊ−峯Ｉｔ・上＊エタノール）０
−守１・ｌ＞？、しｆＪか′らシ時間加熱した。
Ａ＞ど鵞ソンンノ、ｂｊ−峯Ｉｔ・上＊エタノール）０
−守１・ｌ＞？、しｆＪか′らシ時間加熱した。
エタノールは真空中で除去し、残留物を水に注いだ。と
の混合物を炭酸す） ＩＪウム溶液でアルカリ性にし、
塩化メチレンで抽出した。この有機相をデカントし、硫
酸ナトリウムで乾燥した後濾過した。残留物を無水エタ
ノール中で再結晶させた。
の混合物を炭酸す） ＩＪウム溶液でアルカリ性にし、
塩化メチレンで抽出した。この有機相をデカントし、硫
酸ナトリウムで乾燥した後濾過した。残留物を無水エタ
ノール中で再結晶させた。
重ｉ：０．７５／−１融点：１８８−１９０℃実施例２
０ 実施例１９の手順において、出発物質を４−クロ０ペン
ソイルから３−クロロベンゾイルにかえると、次の物質
が順次生成する。
０ 実施例１９の手順において、出発物質を４−クロ０ペン
ソイルから３−クロロベンゾイルにかえると、次の物質
が順次生成する。
・ エチルＮ−（３−クロロベンゾイル）アミノ酢酸塩
、融点ニア０−７２℃（イソプロピルエーテル中で濃縮
） ・ ３−（３−クロロフェニル）−１，４，５，６−
テト・ ５Ｒ４２９０４、融点：１４２−１４４℃（酢
本発明化合物の薬学的特性を調べるため次の試験を行っ
た。
、融点ニア０−７２℃（イソプロピルエーテル中で濃縮
） ・ ３−（３−クロロフェニル）−１，４，５，６−
テト・ ５Ｒ４２９０４、融点：１４２−１４４℃（酢
本発明化合物の薬学的特性を調べるため次の試験を行っ
た。
１、鎮痙作用の評価
それぞれ電気ショックおよびビククリンを用いて痙撃を
引き起こさせたマウス標醜型について鎮痙効果を調べた
。
引き起こさせたマウス標醜型について鎮痙効果を調べた
。
（ａ） 電気ショック痙彎に対する拮抗作用この試験
はスウィンヤーげらが″″業学実験治療学ジャーナル”
第１０６巻、３１９−３３０頁（１９５２年）およびア
サミらが１薬学研究”第２４巻１０号、１５６３−１５
６８頁（１９７４年）で公開したものに少し変更を加え
たものである。
はスウィンヤーげらが″″業学実験治療学ジャーナル”
第１０６巻、３１９−３３０頁（１９５２年）およびア
サミらが１薬学研究”第２４巻１０号、１５６３−１５
６８頁（１９７４年）で公開したものに少し変更を加え
たものである。
これには１２．５ｄ？ルトの電圧で０．３秒間電流を流
す接眼レンズ電極２個を配したラシア（Ｒａｃｌｍ）シ
ョック発生器を用いた。試験に用騒た群は体重２０ない
し２４？のチャールズリパーマウス１０匹である。
す接眼レンズ電極２個を配したラシア（Ｒａｃｌｍ）シ
ョック発生器を用いた。試験に用騒た群は体重２０ない
し２４？のチャールズリパーマウス１０匹である。
次表の生成物を電気シヨ、りの６０分前に経口投与した
。四肢に強直性のひきつけを起とさなかったものについ
ては、鎮痙効果があったものとみなせる。
。四肢に強直性のひきつけを起とさなかったものについ
ては、鎮痙効果があったものとみなせる。
’ｋ ＥＤ５Ｑけプロビット量、（）内は９５％信頼
区間である。
区間である。
ｒｂ） ビククリンによる痙牽および死亡率に対する
拮抗作用 実験群を体重２０ないし２２ｙ−のチャールズリバーマ
ウス１０匹から構成した。次表の生成物をビククリン投
与の６０分前に経口投与した。
拮抗作用 実験群を体重２０ないし２２ｙ−のチャールズリバーマ
ウス１０匹から構成した。次表の生成物をビククリン投
与の６０分前に経口投与した。
ビククリン投与後６０分間にわたって強直性の痙拳の発
生と死亡するものがないかを調べた。
生と死亡するものがないかを調べた。
＊ ＥＤ５Ｑはプロビット量、（）内は９５％信頼区
間である。
間である。
本発明化合物を経口投与したマウスは電気ショックおよ
びビククリンに対して鎮痙性を示した。
びビククリンに対して鎮痙性を示した。
２、本発明化合物の鎮痛作用の評価
本発明化合物の鎮痛作用をコスタ−の試験（フェデレー
ション・プロシーディング第１８巻、４１頁（１９５９
年））によって評価（〜た。
ション・プロシーディング第１８巻、４１頁（１９５９
年））によって評価（〜た。
次表の生成物を、１０％のアラ−アコ９ム溶液に溶解し
た０、ＩＮ酢酸０．２５ ｍｌ！を腹腔内注射する３０
分前にマウスに経口投与した。酸の投与後５〜１０分の
間の痛みの様子と１５〜２０分の間の痛みの様子を酸を
投与したマウスと比較例のマウスの間で観察した。
た０、ＩＮ酢酸０．２５ ｍｌ！を腹腔内注射する３０
分前にマウスに経口投与した。酸の投与後５〜１０分の
間の痛みの様子と１５〜２０分の間の痛みの様子を酸を
投与したマウスと比較例のマウスの間で観察した。
本発明化合物はマウスに酢酸を投与した場合の痛みを抑
えることがわかった。これは鎮痛効果をもつものと考え
られる。
えることがわかった。これは鎮痛効果をもつものと考え
られる。
３、抗トロンビン作用
本発明化合物はマウスに対して抗トロンビン作用を示し
た。例えば、５Ｒ４２５２４（体重１ｋｇ当たり２００
■を経口投与）けコラ−ダンを投与したマウスの死亡を
阻止した。
た。例えば、５Ｒ４２５２４（体重１ｋｇ当たり２００
■を経口投与）けコラ−ダンを投与したマウスの死亡を
阻止した。
本発明化合物を体重２０ないし２４ノのチャールズリパ
ーマウスの酸５匹に経口投与した。
ーマウスの酸５匹に経口投与した。
これは０．ＩＮ塩酸に溶解した形で投与した。次表に投
与後７２時間後の毒性を示した。
与後７２時間後の毒性を示した。
本化合物を投与後７２時間以内に死亡したマウスの割合
を上表に示した。
を上表に示した。
表に示した化合物の誘導体の致死量は、これまでに示し
た薬学試験の結果からとれよりかなり高いであろう。
た薬学試験の結果からとれよりかなり高いであろう。
ここに示した結果から本発明化合物は、貴重な薬学的特
性を有し、かつ毒性が低いことがわて用いられる。
性を有し、かつ毒性が低いことがわて用いられる。
とりわけ本化合物は苦痛、不安状態、不眠、てんかん、
血液凝固の異常そして他の炎症の治療に用いることがで
きる。
血液凝固の異常そして他の炎症の治療に用いることがで
きる。
本化合物は経口または注射によって投与する。
薬剤の形状は固体でも液体でもよい、例えば錠剤ゼラチ
ンカプセル、粒、座薬または注射液の形状で用いる。
ンカプセル、粒、座薬または注射液の形状で用いる。
投す量は病気の型、程度および投与方法によって大きく
変わる。最も一般的な、大人への経口投与を考えると、
−日の投与量は１ないし５００■である。これは何回か
に分けてもよい。
変わる。最も一般的な、大人への経口投与を考えると、
−日の投与量は１ないし５００■である。これは何回か
に分けてもよい。
出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦＝４６−
Claims (4)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＡｒはハロ
ゲン原 子によって置換されていることのあるナフチル基または
▲数式、化学式、表等があります▼基、Ｒ＿１は水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または水
酸基、Ｒ＿２は水素原子またはハロゲン原子、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される窒素含有複素環核のうちの一つ、ＸおよびＹ
は一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成するか、または
一方が水素原子で他方がＯＲ＿３基、Ｒ＿３は水素、▲
数式、化学式、表等があります▼基または▲数式、化学
式、表等があります▼基、Ｒ＿５は低級アルキル基、Ｒ
＿４は水素もしくは低級アルキル基、または▲数式、化
学式、表等があります▼が４−ヒドロキシピペリジノ基
を形成している）で示される窒素含有複素環核を有する
化合物及びこの鉱酸または有機酸との塩。 - （２）式▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＡ
ｒはハロゲン原子によって置換されていることのあるナ
フチル基または▲数式、化学式、表等があります▼基、
Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基または水酸基
、Ｒ＿２は水素原子またはハロゲン原子、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される窒素含有複素環核のうちの一つ、ＸおよびＹ
は一緒になってオキソ基を形成するか、または一方が水
素原子で他方がＯＲ＿３基、Ｒ＿３は水素、▲数式、化
学式、表等があります▼基または▲数式、化学式、表等
があります▼基、Ｒ＿５は低級アルキル基、Ｒ＿４は水
素もしくは低級アルキル基、または▲数式、化学式、表
等があります▼が４−ヒドロキシピペリジノ基を形成し
ている）で示される窒素含有複素環核を有する化合物及
びこの鉱酸または有機酸との塩の製造方法において、（
ａ）Ａｒ−Ａのハロゲン化誘導体Ａｒ−Ａ−Ｈａｌ（Ｈ
ａｌはハロゲン）と過剰のアミン▲数式、化学式、表等
があります▼を溶媒中において、７５ないし１２０℃に
加熱して反応させることと、（ｂ）その際ＸとＹが一緒
になってオキソ基を形成している場合は必要に応じアセ
タール基を形成して反応から遮へいされることと、（ｃ
）そして必要に応じ、酸を用いて環状のアセタール基を
加水分解し、または水酸基をエステルまたはカルバミド
酸エステルに変え、および（ｄ）得られた化合物を鉱酸
または有機酸と反応させてその塩にすることよりなる方
法。 - （３）式▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＡ
ｒはハロゲン原 子によって選択的に置換されたナフチル基または▲数式
、化学式、表等があります▼基、Ｒ＿１は水素原子、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、
ニトロ基、シアノ基または水酸基、Ｒ＿２は水素原子ま
たはハロゲン原子、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される窒素含有複素環核のうちの一つ、ＸおよびＹ
は一緒になってオキソ基を形成するか、または一方が水
素原子で他方がＯＲ＿３基、Ｒ＿３は水素、▲数式、化
学式、表等があります▼基、または▲数式、化学式、表
等があります▼基、Ｒ＿５は低級アルキル基、Ｒ＿４は
水素もしくは低級アルキル基、または▲数式、化学式、
表等があります▼が４−ヒドロキシピペリジノ基を形成
している）で示される窒素含有複素環核を有する化合物
及びこの鉱酸または有機酸との塩のうち少くとも１つを
有効成分とし、これに生理的に許容できる担体を配合し
た、中枢神経に作用する医薬品。 - （４）経口投与形態にあり、投与単位当り１ないし５０
０ｍｇの有効成分を含有する特許請求の範囲第３項に記
載の医薬品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8411039 | 1984-07-11 | ||
| FR8411039A FR2567518B1 (fr) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6136282A true JPS6136282A (ja) | 1986-02-20 |
Family
ID=9306026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15334885A Pending JPS6136282A (ja) | 1984-07-11 | 1985-07-11 | 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4613603A (ja) |
| EP (1) | EP0169139B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6136282A (ja) |
| AT (1) | ATE43840T1 (ja) |
| CA (1) | CA1254200A (ja) |
| DE (1) | DE3570878D1 (ja) |
| FR (1) | FR2567518B1 (ja) |
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| JP2021519291A (ja) * | 2018-03-27 | 2021-08-10 | ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド | ハンチントン病を処置するための化合物 |
| US11858941B2 (en) | 2018-06-27 | 2024-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
| US12139499B2 (en) | 2018-06-27 | 2024-11-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
| US12384789B2 (en) | 2017-06-05 | 2025-08-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating Huntington's disease |
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| FR2671551B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-03-12 | Adir | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| US10093646B2 (en) | 2014-01-17 | 2018-10-09 | Novartis Ag | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2 |
| JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| ES2699354T3 (es) | 2014-01-17 | 2019-02-08 | Novartis Ag | Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2 |
| ES2805232T3 (es) | 2015-06-19 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2 |
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