DK155327B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155327B DK155327B DK440179AA DK440179A DK155327B DK 155327 B DK155327 B DK 155327B DK 440179A A DK440179A A DK 440179AA DK 440179 A DK440179 A DK 440179A DK 155327 B DK155327 B DK 155327B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- hydrazine
- compound
- benzodiazepine
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Description
DK 155327 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5H-2,3-ben-zodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 De hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ifølge opfindelsen, har den almene formel • K2 R1 R CH--c .
10 ^ · 4 * R . ·. R .
15 hvor R betyder furyl eller eventuelt med halogen, methyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy eller trifluormethyl mono- eller di-substitueret phenyl, R-*- betyder en Ci_4-alkylgruppe, R2 betyder et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe, R3 betyder 20 en C^_5-alkoxygruppe og R4 betyder en C1_4-alkoxygruppe, idet dog R3 og R4 ikke begge kan betyde en methoxygruppe, hvis R betyder en 3,4-dimethoxyphenylgruppe, R1 betyder en methylgruppe, og R2 betyder en ethylgruppe.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel 25 (I) har mere signifikante virkninger på centralnervesystemet end 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy- . . . ® . ® 5H-2,3-benzodiazepxn ("Tofizopam " eller "Grandaxm ") , den eneste 5H-2,3-benzodiazepinforbindelse, der hidtil er syntetiseret. Syntesen og de biologiske egenskaber af "Gran-. ® 30 daxm " er beskrevet i HU-patentskrift nr. 155.572, US-pa-tentskrift nr. 3.736.315 og CH-patentskrift nr. 519.507.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte forbidelser med den almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf er karakteri-35 seret ved, at en 1,5-diketon med den almene formel
DK 155327 B
2 R2 r3 CH R1 5 ιί' Xco^ . jl (II) R4 '/\^XC0 R .
10 hvor R, R1, R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, eller et 2-benzopyriliumsalt med den almene formel R4 aJO® χθ (iii> t
R
20 hvor R, rI, R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, R3 betyder hydroxy eller har den ovenfor angivne betydning, og X betyder en chlorid-, bromid-, iodid-, tetrafluorborat-, 25 tetrachlorferrat-, hexachlorstannat-, hydrosulfat-, dihydro-phosphat- eller perchloratanion, omsættes med 1-5 molækvivalenter hydrazin, hydrazinhydrat eller hydrazin-Cj^-carboxylat, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel, specielt i vand, en 0^.4-alkohol, en 30 c3-carboxylsyre, dioxan, dimethylformamid, pyridin eller blandinger deraf, og at der ved anvendelse af en forbindelse med den almene formel (II) som udgangsforbindelse sættes en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, til reaktionsblandingen for at lette cyclokondensation, hvorpå den frem-35 komne forbindelse, hvis R3 i udgangsforbindelsen er hydroxy, ved alkylering omdannes til en forbindelse med den almene
DK 155327 B
3 formel (I), hvor R3 er C1_5-alkoxyf og/eller at en fremkommet fri base med den almene formel (I), om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller at et fremkommet salt af et 5H-2,3-benzodiazepinderivat med den 5 almene formel (I) omdannes til den frie base eller til et andet syreadditionssalt.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved omsætning af de frie baser med f.eks. salt-, hydrogen-10 bromid-, phosphor-, svovl- eller perchlorsyre. Når en hvilken som helst af de substituenter, der er knyttet til benzodia-zepinringen, indeholder et mere basisk nitrogenatom, kan der også anvendes organiske syrer, såsom eddike-, vin-, mælke-, malein- eller fumarsyre, som saltdannende midler.
15 5H-2,3-Benzodiazepinderivaterne med den almene formel (I) renses almindeligvis forud for saltdannelsestrinet, men de rå baser kan imidlertid også underkastes saltdannelse.
Hvis det er vanskeligt at krystallisere en fri base med den almene formel (I), omdannes den fortrinsvis til et godt 20 krystalliserbart salt, såsom rhodanat eller hydrochlorid, hvorfra basen, om ønsket, kan frigøres i ren tilstand.
Hvis der anvendes et 2-benzopyriliumsalt med den almene formel (III) som udgangsforbindelse, gennemføres omsætningen i nærværelse af et syrebindende middel. Der 25 anvendes bekvemt et overskud af hydrazin eller hydrazinhydrat som syrebindende middel, men alkalimetalhydroxider, -car-bonater, -hydrogencarbonater eller organiske baser, f.eks. pyridin eller triethylamin, kan lige så godt anvendes. Om nødvendigt kan udgangsforbindelseme med de almene formler 30 (II) og (III) omdannes til hinanden forud for deres omsætning med hydrazinreaktanten. Ved en foretrukken udførelsesform sættes hydrazinreaktanten direkte til den fremkomne reaktionsblanding .
De forbindelser med de almene formler (II) og (III), 35 der anvendes som udgangsforbindelser ved fremstillingen af benzodiazepinderivaterne med den almene formel (I), er be-
DK 155327 B
4 skrevet i eller kan fremstilles ifølge nedenstående litteratursteder: Ber. Deut. Chem. Ges. 75, 891 (1942), 76.
855 (1943), 77, 6, 343 (1944); J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950); Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 40/ 295 (1964), 41, 451 5 (1964), 57, 181 (1968)? Mh. Chem. 96/ 369 (1965); HU-PS nr.
158.091? J. Chem. Soc. 1933. 555; J. Org. Chem. 14, 204 (1949) ? Zh. Org. Khim. 2, 1492 (1966) ? Chem. Abstr. 66, 46286p (1967); Dokl. Adak. Nauk. 163., 359 (1966) ? Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970. 1003, 1308, 1971. 730; Chem.
10 Abstr. 74, 12946d, 76293W (1971), 76, 25035X (1972)? Chem.
Ber. 104. 2984 (1971)? og Synthesis 1971. 423.
Baseret på resultaterne af de farmakologiske undersøgelser har de ifølge opfindelsen fremstillede 5H-2,3-ben-zodiazepinderivater signifikante virkninger på centralner-15 vesystemet. Disse forbindelser nedsætter den spontane, motoriske aktivitet og forstærker virkningen af narkotika.
Forsøgene gennemføres på mus. Ved undersøgelsen af den generelle adfærd behandles dyrene intraperitonealt med 100 mg/kg eller oralt med 200 mg/kg af den pågældende for-20 bindelse. Kampadfærdsforsøget gennemføres ved metoden ifølge Tedeschi et al. [J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (1959)]. Observationerne vedrørende den generelle adfærd af dyrene og de ED5o“Værdier, der opnås ved kampadfærdsforsøget, er opsummeret i tabel I. I disse forsøg anvendes l-(3,4-dimethoxyphe- 25 nyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin . ® ("Grandaxm ") som referenceforbindelse.
30 35
DK 155327 B
5
Tabel I
Forbindelse Kampadfærdsforsøg ifølge ED50 mg/kg Relativ 5 eks. nr. Generel adfærd p.o. aktivitet "Grandaxin " Fald i SMA 64 1,0 10 2 Fald i SMA 40 1,6 7 Stærkt fald i SMA 40 1,6 9 Fald i SMA 35 1,8
Catalepsi 12 Fald i SMA 60 1,1 15 14 Stærkt fald i SMA 40 1,6 SMA = Spontan motorisk aktivitet Når man undersøger den narkoseforstærkende virkning, 20 indgives benzodiazepinforbindelserne til mus i orale doseringer på 12,5, 25, 50 eller 100 mg/kg, og 30 minutter senere indgives 50 mg/kg natriumhexobarbital intravenøst i dyrene.
Den procentvise forlængelse af narkosetidsrummet beregnes i sammenligning med den værdi, der iagttages ved kontrolgrup- 25 pen, der behandles med natriumhexobarbital alene. Ved disse . ® .
forsøg anvendes "Grandaxin " igen som referenceforbindelse. Resultaterne er opsummeret i tabel II.
DK 155327 B
6
Tabel II
5 Forbindelse Dosering ifølge mg/kg Narkoseforstærkende virkning eks. nr._p.o._Stigning, % Relativ aktivitet "Grandaxin® " 25 81 1,0 50 114 1,0 100 239 1,0 10 __2________________50___________248____________2,17_______ __3________________25___________301____________3X71_______ 15 4 25 100 1,23 __________________50___________185____________1^62_______ 5 25 134 1,65 __________________50___________163____________1^43_______ 6 12,5 147 25 256 3,16 U __________________50___________750____________6^57_______ 7 12,5 160 25 377 4,65 __________________50__________1520___________13z33_______ 25 9 25 181 2,23 __________________50________ 364____________3,20_______ _10_______________50___________132____________1,16_______ 11 25 244 3,01 30 __________________50_„_________445____________3,90_______ 12 25 90 1,11 50 173 1,52 _________________100___________780____________3^26_______ 35 13 25 132 1,62 __________________50___________278____________2,44_______
DK 155327 B
7
De i tabel I og II angivne data påviser klart de fordelagtige egenskaber af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Disse forbindelser kan omdannes til farmaceutiske 5 præparater, såsom tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, opløsninger, suspensioner og injicerbare præparater, ved metoder, der er velkendte i teknikken, ved sammenblanding med konventionelle farmaceutiske bærere, fortyndingsmidler og/eller andre additiver.
10 Opfindelsen belyses mere detaljeret ved hjælp af nedenstående eksempler.
Eksempel 1 15 Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy--5H-2,3-benzodiazepin_ 1,13 g (2,73 mmol) 1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-6,7--dimethoxy-2-benzopyrilium-perchlorat suspenderes i 10 ml 20 methanol. Suspensionen opvarmes til kogning, og der tilsættes 1,0 ml 98% hydrazinhydrat. Blandingen inddampes, remanensen blandes med vnd, filtreres dernæst fra og tørres. Der fås 0,87 g (2,65 mmol) af l-(4-chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dime-thoxy-5H-2,3-benzodiazepin, smp.: 188-1980 C. Råproduktet 25 omkrystalliseres fra 30 ml ethanol til dannelse af 0,6312 g (1,92 mmol, 72,5%) hvid, krystallinsk forbindelse med smp.: 209-211eC. C18H17C1N202 = 328,8.
Eksempel 2-6 30
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages med den forskel, at der anvendes andre 2-benzopyriliumsalte som udgangsforbindelser, og at reaktionen gennemføres i methanol, ethanol eller isopropanol. Nedenstående forbindel-35 ser fås (den empiriske formel, molekylvægten, smeltepunktet og omkrystallisationsmediet er angivet for hvert produkt):
DK 155327 B
8
Eksempel 2 1- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy--5H-2,3-benzodiazepin, C21H24N2O3 = 352,4, smp.: 157-159°C (isopropanol).
5
Eksempel 3 1- (2-Tolyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3--benzodiazepin, C21H24N2O2 = 336,4, smp.: 170-171°C (isopropanol) .
10
Eksempel 4 1- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-n-propyl-7,8-di-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin-hydrat, C23H28N2°4*H2O = 414,5, smp.: 92-96"C (ethanol). Forbindelsen, der ikke indeholder 15 krystalvand, smelter ved 143-145°C.
Eksempel 5 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) -4,5-diethyl-7,8-dimethoxy--5H-2,3-benzodiazepin, C23H28N2O4 = 396,5, smp.: 142-144°C 20 (isopropanol).
Eksempel 6 1-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H--2,3-benzodiazepin, 020^^21^202 = 340,4, smp.: 86-88°C (ethanol og vand).
25
Eksempel 7
Fremstilling af 1- (2-chlorpheny.l) -4-methyl-5-ethyl-7,8-di- methoxy-5H-2.3-benzodiazepin_
En blanding af 10,37 g (28,9 mmol) 2-(l-ethyl-aceto-30 nyl)-4,5-dimethoxy-2'-chlorbenzophenon, 10,5 ml iseddikesyre og 2,65 ml koncentreret saltsyre opvarmes til 95°C under omrøring. Blandingen afkøles til 60°C, og 2,14 ml 98% hydrazinhydrat sættes portionsvis til blandingen, hvorefter blandingens temperatur stiger til 85°C. Efter 30 minutter sættes 35 en opløsning af 1,44 g natriumhydroxid i 4,5 ml vand til blandingen efterfulgt af 10 ml methanol. Den fremkomne op-
DK 155327 B
9 løsning hældes ud i 130 ml vand, og det udskilte 5H-2,3--benzodiazepinderivat isoleres. Der fås 9,04 g (88%) l-(2--chlorphenyl) -4 -methyl - 5-ethyl -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia-zepin, smp.: 129-131eC. C20H21CIN2O2 = 356,9. Råproduktet 5 kan f.eks. omkrystalliseres fra ethanol. Produktet med den højeste renhedsgrad smelter ved 147-149°C. Rhodanidsaltet af 1-(2-chlorphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3--benzodiazepin (C2oH22clN2°2 SCN = 425,95) smelter ved 169--171°C efter omkrystallisation fra isopropanol.
10
Eksempel 8
Fremstilling af 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5- -ethvl-5H-2.3-benzodiazepin_ 5 ml absolut ethanol indeholdende hydrogenchlorid 15 sættes til 1,33 g råt 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trime-thyl-5-ethyl-5H-2,3-benzodiazepin, en forbindelse, der er fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, og den fremkomne, orangerøde opløsning inddampes. Remanensen opløses i 5 ml vand, og 0,5 g ammonium-rhodanid sættes til 20 opløsningen. Den udskilte forbindelse filtreres fra, vaskes seks gange med 2 ml vand pr. gang og tørres. Der fås 1,48 g råt l-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5-ethyl-5H-2,3--benzodiazepin-rhodanid, smp.: 132-134"C. Efter omkrystallisation fra isopropanol smelter saltet ved 142-144°c. Rent 25 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5-ethyl-5H-2,3-ben- zodiazepin kan frigøres fra det omkrystalliserede rhodanid ved behandling af dette med et alkalimetal- eller ammoniumhydroxid. C22H26N2°2*h2° = 368,5. Omkrystalliseret fra isopropanol og vand krymper produktet fra 79°C.
30
Eksempel 9
Rensning af l-phenyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3--benzodiazepin via rhodanidet_ 35 Der gås frem som beskrevet i eksempel 8 med den for skel, at der anvendes råt l-phenyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-
DK 155327 B
10 -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin som udgangsforbindelse. Det rene rhodanid af denne forbindelse smelter ved 175-177°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol. Den base, der frigøres fra rhodanidet, indeholder krystalvand (C2oH22N2“ 5 02·Η2θ = 340,4) og krymper fra 77°C (efter omkrystallisation fra ethanol og vand).
Eksempel 10-14
Den phenoliske hydroxygruppe i l-(3,4-dimethoxyphe-10 ny 1) -4-methyl-5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodia-zepin, der fremstilles som nedenfor beskrevet, alkyleres på kendt måde til dannelse af nedenstående produkter:
Eksempel 10 15 1- (3 -Methoxy-4-hydroxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C2lH24N2°4 = 368,4, smp.: 130-132°C (ethanol og vand).
Eksempel 11 20 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7-isopropoxy- -8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C24H30N2°4 = 410,5, smp.: 109-111°C (isopropanol).
Eksempel 12 25 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4 -methyl-5-ethyl-7-sek. butoxy- -8-methoxy-5H-2,3-benzodazepin, C25H32N2O4 = 425,5, smp.: 130-132°C (50% vandig ethanol).
Eksempel 13 30 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-ethoxy-8- -methoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C23H28N2O4 = 396,4, smp.: 125-127°C (50% vandig ethanol).
Eksempel 14 35 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) - 4 -methyl - 5 -ethyl -7 -n-propoxy- -8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C24H30N2O4 = 410,5, smp.:
DK 155327 B
11 110-112°C (50% vandig ethanol).
Fremstilling af 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7- -hvdroxv-8-methoxv-5H-2.3-benzodiazepin_ 5 1,2 ml 98% hydrazinhydrat sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4,35 g (0,01 mol) l-(3,4-dimethoxyphenyl ) -3-methyl-4 -ethyl - 6 -hydroxy-7 -methoxy-2-benz opyr il iumbro-mid i 15 ml 50% vandig eddikesyre ved 80-100°C. Blandingen 10 opvarmes til 90-100°C og fortyndes med 200 ml 10% vandig natriumchloridopløsning, hvorefter råproduktet udskiller. Råproduktet kan renses ved udfældning af det med vand fra en dimethylformamid- eller ethanolopløsning. Udbyttet varierer mellem 92 og 95%. Produktet smelter ved 210-212°C, hy-15 drochloridet sønderdeles ved 218-220°C efter omkrystallisation fra isopropanol.
Forbindelserne ifølge eksempel 15-22 fremstilles på den i eksemplerne 1-9 beskrevne måde.
20 Eksempel 15 1- (3-Chlorphenvl) -4-methvl-7,8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin Smp.: 166-168°C (fra isopropanol).
Hydrochlorid: smp. 185-187°C under sønderdeling efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ethyla-25 cetat.
Eksempel 16 1-(3-Chlorphenyl-4,5-dimethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodi- azepin_ 30 Smp.: 156-158°C (fra isopropanol).
Eksempel 17 1- (3 -Fluorphenvl Ϊ -4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin Smp.: 138-140°C (fra isopropanol).
35
DK 155327 B
12
Eksempel 18 1- (3-Fluorphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7/8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin_
Smp.: 122-124°C (fra en blanding af ethanol og vand).
5
Eksempel 19 1-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia- zepin_________
Smp.: 119—121°C (fra isopropanol).
10
Eksempel 20 1- (3-Trifluormethyl-phenyl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin_
Smp.: 134-135°C (fra en blanding af ethanol og vand).
15
Eksempel 21 1-(2-Furvi)-4-methvl-7,8-dimethoxv-5H-2,3-benzodiazepin Smp.: 155-157° C (fra en blanding af dimethyl formamid og vand).
20
Eksempel 22 1-(3-Methoxyphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin__
Smp. 133-135°C (isopropanol).
25 30 35
DK 155327B
13
Eksempel 23 A) Tabletter indeholdende 10 mg l-(3-chlorphenyl)-4-methyl- -7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin_
Sammensætning af 1 tablet: 5 Aktivt stof 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Talkum 3,4 mg
Gelatine 3,0 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 10,0 mg 10 Majsstivelse 12,2 mg
Lactose 80.0 ma 120,0 mg 15 B) Dragées indeholdende 10 mg i-(3-chlorphenyl)-4-methyl- -7,8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin_
Sammensætning af 1 dragéekerne:
Aktivt stof 10,0 mg 20 Magnesiumstearat 0,5 mg
Lactose 19,0 mg
Majsstivelse 8,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,5 ma 40,0 mg 25
Dragéekernen overtrækkes på gængs måde med sukker og talkum og poleres derefter ved anvendelse af bivoks. Dragéen vejer 70 mg.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 5H--2,3-benzodiazepinderivat med den almene formel
5 R2 l r3 ch — c-R Μ,=/· 4 i
10. R hvor R betyder furyl eller eventuelt med halogen, methyl, C1_4-alkoxy, hydroxy eller trifluormethyl mono- eller di-15 substitueret phenyl, R1 betyder en C1_4-alkylgruppe, R2 betyder et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe, R3 betyder en C1_5-alkoxygruppe, og R4 betyder en C1_4-alkoxygruppe, idet dog R3 og R4 ikke begge kan betyde en methoxygruppe, hvis R betyder en 3,4-dimethoxyphenylgruppe, R1 betyder en 20 methylgruppe, og R2 betyder en ethylgruppe, eller et far-macetisk acceptabelt syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en 1,5-diketon med den almene formel R2
25. Y T iT a« r4^\/\co R 30 hvor R, R1, R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, eller et 2-benzopyriliumsalt med den almene formel 35 DK 155327B r2
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrazin-C1_3-carboxylatreaktanten er frem- 30 stillet in situ i reaktionsmediet.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen med hydrazinforbindelsen gennemføres i et polært opløsningsmiddel.
3 K 1 R JL R
5 I λ® νθ (HI) R . R 10 hvor R, R1, R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, R3 betyder hydroxy eller har den ovenfor angivne betydning, og X betyder en chlorid-, bromid-, iodid-, tetrafluorborat-, tetrachlorferrat-, hexachlorstannat-, hydrosulfat-, dihy-drophosphat- eller perchloratanion, 15 omsættes med 1-5 molækvivalenter hydrazin, hydrazinhydrat eller hydrazin-C1_3-carboxylat, og at der ved anvendelse af en forbindelse med den almene formel (II) som udgangsforbindelse sættes en mineralsyre til reaktionsblandingen for at lette cyclokondensation, hvorefter den fremkomne forbindelse, 20 hvis R3 i udgangsforbindelsen er hydroxy, ved alkylering omdannes til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 er C;L_5-alkoxy, og/eller at en fremkommet fri base med . den almene formel (I), om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller at et fremkommet 25 salt af et 5H-2,3-benzodiazepinderivat med den almene formel (I) omdannes til den frie base eller til et andet syreadditionssalt.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra-35 vene 1-3, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med den almene formel (III) som udgangsforbin- DK 155327 B delse, og at den mineralsyre, der frigøres ved omsætningen, bindes med et overskud af hydrazin eller hydrazinhydrat eller med et alkalimetalhydroxid, alkalimetalcarbonat, al-kalimetalhydrogencarbonat eller en organisk base.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at hydrazinreaktanten sættes direkte til reaktionsblandingen .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1426A HU179018B (en) | 1978-10-19 | 1978-10-19 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HUGO001426 | 1978-10-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK440179A DK440179A (da) | 1980-04-20 |
| DK155327B true DK155327B (da) | 1989-03-28 |
| DK155327C DK155327C (da) | 1989-08-21 |
Family
ID=10996876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440179A DK155327C (da) | 1978-10-19 | 1979-10-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322346A (da) |
| JP (1) | JPS5592377A (da) |
| AT (1) | AT373589B (da) |
| AU (1) | AU532079B2 (da) |
| BE (1) | BE879404A (da) |
| BG (1) | BG60270B2 (da) |
| CA (1) | CA1125749A (da) |
| CH (1) | CH643835A5 (da) |
| CS (1) | CS236456B2 (da) |
| DD (1) | DD146596A5 (da) |
| DE (1) | DE2940483A1 (da) |
| DK (1) | DK155327C (da) |
| ES (1) | ES485163A1 (da) |
| FI (1) | FI66604C (da) |
| FR (1) | FR2439189A1 (da) |
| GB (1) | GB2034706B (da) |
| GR (1) | GR74034B (da) |
| HU (1) | HU179018B (da) |
| IT (1) | IT1220947B (da) |
| NL (1) | NL190552C (da) |
| NO (1) | NO152048C (da) |
| PL (1) | PL124063B1 (da) |
| SE (1) | SE439919B (da) |
| SU (1) | SU1402258A3 (da) |
| YU (1) | YU41887B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH01311400A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-15 | Kyocera Corp | 発光標識体の点灯方法 |
| JPH0251568U (da) * | 1988-10-07 | 1990-04-11 | ||
| JPH0324693U (da) * | 1989-07-18 | 1991-03-14 | ||
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
| PT100631B (pt) * | 1991-06-28 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas biciclicos de fibrinogenio, seu uso e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
| HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| ATE200487T1 (de) * | 1995-02-09 | 2001-04-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(hetero)arylvinyl-5h-2,3- benzodiazepinderivative verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems, sowie benzopyrylium intermediate zu ihrer herstellung |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| DE19604920A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
| ZA972746B (en) * | 1996-04-04 | 1998-10-09 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HUP9701284A3 (en) * | 1997-07-24 | 2005-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| FR2824065A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Neuro3D | Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations |
| US6649607B2 (en) | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| DE60313005T2 (de) * | 2002-09-13 | 2007-12-20 | Motac Neuroscience Ltd. | Behandlung von dyskinesie mit 2,3-benzodiazepinen |
| AU2003267557B2 (en) * | 2002-09-17 | 2009-02-26 | Motac Neuroscience Limited | Treatment of dyskinesia |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3-HYDROXY-4-METHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7,8-DIMETHOXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040229867A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Kucharik Robert F. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (R) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| US7541355B2 (en) * | 2005-05-23 | 2009-06-02 | Vela Acquisition Corporation | Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| GB1202579A (en) * | 1966-12-09 | 1970-08-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmacologically active new isoquinoline derivative and process for preparing same |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| ZA712798B (en) * | 1970-11-06 | 1972-02-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same |
-
1978
- 1978-10-19 HU HU78GO1426A patent/HU179018B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-03 YU YU2410/79A patent/YU41887B/xx unknown
- 1979-10-04 AT AT0647279A patent/AT373589B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 DE DE19792940483 patent/DE2940483A1/de active Granted
- 1979-10-12 SE SE7908481A patent/SE439919B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 BE BE1/9569A patent/BE879404A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 AU AU51817/79A patent/AU532079B2/en not_active Ceased
- 1979-10-16 CS CS797020A patent/CS236456B2/cs unknown
- 1979-10-16 FI FI793209A patent/FI66604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 CH CH929279A patent/CH643835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 FR FR7925698A patent/FR2439189A1/fr active Granted
- 1979-10-17 GR GR60290A patent/GR74034B/el unknown
- 1979-10-17 DD DD79216290A patent/DD146596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 NO NO793349A patent/NO152048C/no unknown
- 1979-10-18 IT IT7926579A patent/IT1220947B/it active
- 1979-10-18 SU SU792832177A patent/SU1402258A3/ru active
- 1979-10-18 NL NLAANVRAGE7907692,A patent/NL190552C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 ES ES485163A patent/ES485163A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 CA CA337,955A patent/CA1125749A/en not_active Expired
- 1979-10-18 BG BG45206A patent/BG60270B2/bg unknown
- 1979-10-18 JP JP13471879A patent/JPS5592377A/ja active Granted
- 1979-10-18 PL PL1979219034A patent/PL124063B1/pl unknown
- 1979-10-18 DK DK440179A patent/DK155327C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 GB GB7936185A patent/GB2034706B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-09-26 US US06/191,811 patent/US4322346A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| HU218945B (hu) | Pirazolo-pirimidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| JPS6136282A (ja) | 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 | |
| JPH0367071B2 (da) | ||
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| US4478837A (en) | 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| CA1079277A (en) | 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES | |
| IE913175A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| EP0107619B1 (en) | Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof | |
| JPH0321553B2 (da) | ||
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| CA1282411C (en) | 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds | |
| US3936459A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| DE3432985C2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |