DK155327B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf Download PDF

Info

Publication number
DK155327B
DK155327B DK440179AA DK440179A DK155327B DK 155327 B DK155327 B DK 155327B DK 440179A A DK440179A A DK 440179AA DK 440179 A DK440179 A DK 440179A DK 155327 B DK155327 B DK 155327B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
hydrazine
compound
benzodiazepine
methyl
Prior art date
Application number
DK440179AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155327C (da
DK440179A (da
Inventor
Jeno Koeroesi
Tibor Lang
Jozsef Szekely
Ferenc Andrasi
Gabor Zolyomi
Jozsef Borsy
Katalin Goldschmidt
Tamas Hamori
Gabriella Szabo
Zsuzsa Meszaros
Erzsebet Miglecz
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DK440179A publication Critical patent/DK440179A/da
Publication of DK155327B publication Critical patent/DK155327B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155327C publication Critical patent/DK155327C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 155327 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5H-2,3-ben-zodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 De hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ifølge opfindelsen, har den almene formel • K2 R1 R CH--c .
10 ^ · 4 * R . ·. R .
15 hvor R betyder furyl eller eventuelt med halogen, methyl, Ci_4-alkoxy, hydroxy eller trifluormethyl mono- eller di-substitueret phenyl, R-*- betyder en Ci_4-alkylgruppe, R2 betyder et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe, R3 betyder 20 en C^_5-alkoxygruppe og R4 betyder en C1_4-alkoxygruppe, idet dog R3 og R4 ikke begge kan betyde en methoxygruppe, hvis R betyder en 3,4-dimethoxyphenylgruppe, R1 betyder en methylgruppe, og R2 betyder en ethylgruppe.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel 25 (I) har mere signifikante virkninger på centralnervesystemet end 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy- . . . ® . ® 5H-2,3-benzodiazepxn ("Tofizopam " eller "Grandaxm ") , den eneste 5H-2,3-benzodiazepinforbindelse, der hidtil er syntetiseret. Syntesen og de biologiske egenskaber af "Gran-. ® 30 daxm " er beskrevet i HU-patentskrift nr. 155.572, US-pa-tentskrift nr. 3.736.315 og CH-patentskrift nr. 519.507.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte forbidelser med den almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf er karakteri-35 seret ved, at en 1,5-diketon med den almene formel
DK 155327 B
2 R2 r3 CH R1 5 ιί' Xco^ . jl (II) R4 '/\^XC0 R .
10 hvor R, R1, R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, eller et 2-benzopyriliumsalt med den almene formel R4 aJO® χθ (iii> t
R
20 hvor R, rI, R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, R3 betyder hydroxy eller har den ovenfor angivne betydning, og X betyder en chlorid-, bromid-, iodid-, tetrafluorborat-, 25 tetrachlorferrat-, hexachlorstannat-, hydrosulfat-, dihydro-phosphat- eller perchloratanion, omsættes med 1-5 molækvivalenter hydrazin, hydrazinhydrat eller hydrazin-Cj^-carboxylat, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel, specielt i vand, en 0^.4-alkohol, en 30 c3-carboxylsyre, dioxan, dimethylformamid, pyridin eller blandinger deraf, og at der ved anvendelse af en forbindelse med den almene formel (II) som udgangsforbindelse sættes en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, til reaktionsblandingen for at lette cyclokondensation, hvorpå den frem-35 komne forbindelse, hvis R3 i udgangsforbindelsen er hydroxy, ved alkylering omdannes til en forbindelse med den almene
DK 155327 B
3 formel (I), hvor R3 er C1_5-alkoxyf og/eller at en fremkommet fri base med den almene formel (I), om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller at et fremkommet salt af et 5H-2,3-benzodiazepinderivat med den 5 almene formel (I) omdannes til den frie base eller til et andet syreadditionssalt.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved omsætning af de frie baser med f.eks. salt-, hydrogen-10 bromid-, phosphor-, svovl- eller perchlorsyre. Når en hvilken som helst af de substituenter, der er knyttet til benzodia-zepinringen, indeholder et mere basisk nitrogenatom, kan der også anvendes organiske syrer, såsom eddike-, vin-, mælke-, malein- eller fumarsyre, som saltdannende midler.
15 5H-2,3-Benzodiazepinderivaterne med den almene formel (I) renses almindeligvis forud for saltdannelsestrinet, men de rå baser kan imidlertid også underkastes saltdannelse.
Hvis det er vanskeligt at krystallisere en fri base med den almene formel (I), omdannes den fortrinsvis til et godt 20 krystalliserbart salt, såsom rhodanat eller hydrochlorid, hvorfra basen, om ønsket, kan frigøres i ren tilstand.
Hvis der anvendes et 2-benzopyriliumsalt med den almene formel (III) som udgangsforbindelse, gennemføres omsætningen i nærværelse af et syrebindende middel. Der 25 anvendes bekvemt et overskud af hydrazin eller hydrazinhydrat som syrebindende middel, men alkalimetalhydroxider, -car-bonater, -hydrogencarbonater eller organiske baser, f.eks. pyridin eller triethylamin, kan lige så godt anvendes. Om nødvendigt kan udgangsforbindelseme med de almene formler 30 (II) og (III) omdannes til hinanden forud for deres omsætning med hydrazinreaktanten. Ved en foretrukken udførelsesform sættes hydrazinreaktanten direkte til den fremkomne reaktionsblanding .
De forbindelser med de almene formler (II) og (III), 35 der anvendes som udgangsforbindelser ved fremstillingen af benzodiazepinderivaterne med den almene formel (I), er be-
DK 155327 B
4 skrevet i eller kan fremstilles ifølge nedenstående litteratursteder: Ber. Deut. Chem. Ges. 75, 891 (1942), 76.
855 (1943), 77, 6, 343 (1944); J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950); Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 40/ 295 (1964), 41, 451 5 (1964), 57, 181 (1968)? Mh. Chem. 96/ 369 (1965); HU-PS nr.
158.091? J. Chem. Soc. 1933. 555; J. Org. Chem. 14, 204 (1949) ? Zh. Org. Khim. 2, 1492 (1966) ? Chem. Abstr. 66, 46286p (1967); Dokl. Adak. Nauk. 163., 359 (1966) ? Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970. 1003, 1308, 1971. 730; Chem.
10 Abstr. 74, 12946d, 76293W (1971), 76, 25035X (1972)? Chem.
Ber. 104. 2984 (1971)? og Synthesis 1971. 423.
Baseret på resultaterne af de farmakologiske undersøgelser har de ifølge opfindelsen fremstillede 5H-2,3-ben-zodiazepinderivater signifikante virkninger på centralner-15 vesystemet. Disse forbindelser nedsætter den spontane, motoriske aktivitet og forstærker virkningen af narkotika.
Forsøgene gennemføres på mus. Ved undersøgelsen af den generelle adfærd behandles dyrene intraperitonealt med 100 mg/kg eller oralt med 200 mg/kg af den pågældende for-20 bindelse. Kampadfærdsforsøget gennemføres ved metoden ifølge Tedeschi et al. [J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (1959)]. Observationerne vedrørende den generelle adfærd af dyrene og de ED5o“Værdier, der opnås ved kampadfærdsforsøget, er opsummeret i tabel I. I disse forsøg anvendes l-(3,4-dimethoxyphe- 25 nyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin . ® ("Grandaxm ") som referenceforbindelse.
30 35
DK 155327 B
5
Tabel I
Forbindelse Kampadfærdsforsøg ifølge ED50 mg/kg Relativ 5 eks. nr. Generel adfærd p.o. aktivitet "Grandaxin " Fald i SMA 64 1,0 10 2 Fald i SMA 40 1,6 7 Stærkt fald i SMA 40 1,6 9 Fald i SMA 35 1,8
Catalepsi 12 Fald i SMA 60 1,1 15 14 Stærkt fald i SMA 40 1,6 SMA = Spontan motorisk aktivitet Når man undersøger den narkoseforstærkende virkning, 20 indgives benzodiazepinforbindelserne til mus i orale doseringer på 12,5, 25, 50 eller 100 mg/kg, og 30 minutter senere indgives 50 mg/kg natriumhexobarbital intravenøst i dyrene.
Den procentvise forlængelse af narkosetidsrummet beregnes i sammenligning med den værdi, der iagttages ved kontrolgrup- 25 pen, der behandles med natriumhexobarbital alene. Ved disse . ® .
forsøg anvendes "Grandaxin " igen som referenceforbindelse. Resultaterne er opsummeret i tabel II.
DK 155327 B
6
Tabel II
5 Forbindelse Dosering ifølge mg/kg Narkoseforstærkende virkning eks. nr._p.o._Stigning, % Relativ aktivitet "Grandaxin® " 25 81 1,0 50 114 1,0 100 239 1,0 10 __2________________50___________248____________2,17_______ __3________________25___________301____________3X71_______ 15 4 25 100 1,23 __________________50___________185____________1^62_______ 5 25 134 1,65 __________________50___________163____________1^43_______ 6 12,5 147 25 256 3,16 U __________________50___________750____________6^57_______ 7 12,5 160 25 377 4,65 __________________50__________1520___________13z33_______ 25 9 25 181 2,23 __________________50________ 364____________3,20_______ _10_______________50___________132____________1,16_______ 11 25 244 3,01 30 __________________50_„_________445____________3,90_______ 12 25 90 1,11 50 173 1,52 _________________100___________780____________3^26_______ 35 13 25 132 1,62 __________________50___________278____________2,44_______
DK 155327 B
7
De i tabel I og II angivne data påviser klart de fordelagtige egenskaber af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Disse forbindelser kan omdannes til farmaceutiske 5 præparater, såsom tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, opløsninger, suspensioner og injicerbare præparater, ved metoder, der er velkendte i teknikken, ved sammenblanding med konventionelle farmaceutiske bærere, fortyndingsmidler og/eller andre additiver.
10 Opfindelsen belyses mere detaljeret ved hjælp af nedenstående eksempler.
Eksempel 1 15 Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy--5H-2,3-benzodiazepin_ 1,13 g (2,73 mmol) 1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-6,7--dimethoxy-2-benzopyrilium-perchlorat suspenderes i 10 ml 20 methanol. Suspensionen opvarmes til kogning, og der tilsættes 1,0 ml 98% hydrazinhydrat. Blandingen inddampes, remanensen blandes med vnd, filtreres dernæst fra og tørres. Der fås 0,87 g (2,65 mmol) af l-(4-chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dime-thoxy-5H-2,3-benzodiazepin, smp.: 188-1980 C. Råproduktet 25 omkrystalliseres fra 30 ml ethanol til dannelse af 0,6312 g (1,92 mmol, 72,5%) hvid, krystallinsk forbindelse med smp.: 209-211eC. C18H17C1N202 = 328,8.
Eksempel 2-6 30
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages med den forskel, at der anvendes andre 2-benzopyriliumsalte som udgangsforbindelser, og at reaktionen gennemføres i methanol, ethanol eller isopropanol. Nedenstående forbindel-35 ser fås (den empiriske formel, molekylvægten, smeltepunktet og omkrystallisationsmediet er angivet for hvert produkt):
DK 155327 B
8
Eksempel 2 1- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy--5H-2,3-benzodiazepin, C21H24N2O3 = 352,4, smp.: 157-159°C (isopropanol).
5
Eksempel 3 1- (2-Tolyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3--benzodiazepin, C21H24N2O2 = 336,4, smp.: 170-171°C (isopropanol) .
10
Eksempel 4 1- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-n-propyl-7,8-di-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin-hydrat, C23H28N2°4*H2O = 414,5, smp.: 92-96"C (ethanol). Forbindelsen, der ikke indeholder 15 krystalvand, smelter ved 143-145°C.
Eksempel 5 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) -4,5-diethyl-7,8-dimethoxy--5H-2,3-benzodiazepin, C23H28N2O4 = 396,5, smp.: 142-144°C 20 (isopropanol).
Eksempel 6 1-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H--2,3-benzodiazepin, 020^^21^202 = 340,4, smp.: 86-88°C (ethanol og vand).
25
Eksempel 7
Fremstilling af 1- (2-chlorpheny.l) -4-methyl-5-ethyl-7,8-di- methoxy-5H-2.3-benzodiazepin_
En blanding af 10,37 g (28,9 mmol) 2-(l-ethyl-aceto-30 nyl)-4,5-dimethoxy-2'-chlorbenzophenon, 10,5 ml iseddikesyre og 2,65 ml koncentreret saltsyre opvarmes til 95°C under omrøring. Blandingen afkøles til 60°C, og 2,14 ml 98% hydrazinhydrat sættes portionsvis til blandingen, hvorefter blandingens temperatur stiger til 85°C. Efter 30 minutter sættes 35 en opløsning af 1,44 g natriumhydroxid i 4,5 ml vand til blandingen efterfulgt af 10 ml methanol. Den fremkomne op-
DK 155327 B
9 løsning hældes ud i 130 ml vand, og det udskilte 5H-2,3--benzodiazepinderivat isoleres. Der fås 9,04 g (88%) l-(2--chlorphenyl) -4 -methyl - 5-ethyl -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia-zepin, smp.: 129-131eC. C20H21CIN2O2 = 356,9. Råproduktet 5 kan f.eks. omkrystalliseres fra ethanol. Produktet med den højeste renhedsgrad smelter ved 147-149°C. Rhodanidsaltet af 1-(2-chlorphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3--benzodiazepin (C2oH22clN2°2 SCN = 425,95) smelter ved 169--171°C efter omkrystallisation fra isopropanol.
10
Eksempel 8
Fremstilling af 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5- -ethvl-5H-2.3-benzodiazepin_ 5 ml absolut ethanol indeholdende hydrogenchlorid 15 sættes til 1,33 g råt 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trime-thyl-5-ethyl-5H-2,3-benzodiazepin, en forbindelse, der er fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, og den fremkomne, orangerøde opløsning inddampes. Remanensen opløses i 5 ml vand, og 0,5 g ammonium-rhodanid sættes til 20 opløsningen. Den udskilte forbindelse filtreres fra, vaskes seks gange med 2 ml vand pr. gang og tørres. Der fås 1,48 g råt l-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5-ethyl-5H-2,3--benzodiazepin-rhodanid, smp.: 132-134"C. Efter omkrystallisation fra isopropanol smelter saltet ved 142-144°c. Rent 25 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5-ethyl-5H-2,3-ben- zodiazepin kan frigøres fra det omkrystalliserede rhodanid ved behandling af dette med et alkalimetal- eller ammoniumhydroxid. C22H26N2°2*h2° = 368,5. Omkrystalliseret fra isopropanol og vand krymper produktet fra 79°C.
30
Eksempel 9
Rensning af l-phenyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3--benzodiazepin via rhodanidet_ 35 Der gås frem som beskrevet i eksempel 8 med den for skel, at der anvendes råt l-phenyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-
DK 155327 B
10 -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin som udgangsforbindelse. Det rene rhodanid af denne forbindelse smelter ved 175-177°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol. Den base, der frigøres fra rhodanidet, indeholder krystalvand (C2oH22N2“ 5 02·Η2θ = 340,4) og krymper fra 77°C (efter omkrystallisation fra ethanol og vand).
Eksempel 10-14
Den phenoliske hydroxygruppe i l-(3,4-dimethoxyphe-10 ny 1) -4-methyl-5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodia-zepin, der fremstilles som nedenfor beskrevet, alkyleres på kendt måde til dannelse af nedenstående produkter:
Eksempel 10 15 1- (3 -Methoxy-4-hydroxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C2lH24N2°4 = 368,4, smp.: 130-132°C (ethanol og vand).
Eksempel 11 20 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7-isopropoxy- -8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C24H30N2°4 = 410,5, smp.: 109-111°C (isopropanol).
Eksempel 12 25 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4 -methyl-5-ethyl-7-sek. butoxy- -8-methoxy-5H-2,3-benzodazepin, C25H32N2O4 = 425,5, smp.: 130-132°C (50% vandig ethanol).
Eksempel 13 30 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-ethoxy-8- -methoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C23H28N2O4 = 396,4, smp.: 125-127°C (50% vandig ethanol).
Eksempel 14 35 1- (3,4-Dimethoxyphenyl) - 4 -methyl - 5 -ethyl -7 -n-propoxy- -8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C24H30N2O4 = 410,5, smp.:
DK 155327 B
11 110-112°C (50% vandig ethanol).
Fremstilling af 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7- -hvdroxv-8-methoxv-5H-2.3-benzodiazepin_ 5 1,2 ml 98% hydrazinhydrat sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4,35 g (0,01 mol) l-(3,4-dimethoxyphenyl ) -3-methyl-4 -ethyl - 6 -hydroxy-7 -methoxy-2-benz opyr il iumbro-mid i 15 ml 50% vandig eddikesyre ved 80-100°C. Blandingen 10 opvarmes til 90-100°C og fortyndes med 200 ml 10% vandig natriumchloridopløsning, hvorefter råproduktet udskiller. Råproduktet kan renses ved udfældning af det med vand fra en dimethylformamid- eller ethanolopløsning. Udbyttet varierer mellem 92 og 95%. Produktet smelter ved 210-212°C, hy-15 drochloridet sønderdeles ved 218-220°C efter omkrystallisation fra isopropanol.
Forbindelserne ifølge eksempel 15-22 fremstilles på den i eksemplerne 1-9 beskrevne måde.
20 Eksempel 15 1- (3-Chlorphenvl) -4-methvl-7,8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin Smp.: 166-168°C (fra isopropanol).
Hydrochlorid: smp. 185-187°C under sønderdeling efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ethyla-25 cetat.
Eksempel 16 1-(3-Chlorphenyl-4,5-dimethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodi- azepin_ 30 Smp.: 156-158°C (fra isopropanol).
Eksempel 17 1- (3 -Fluorphenvl Ϊ -4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin Smp.: 138-140°C (fra isopropanol).
35
DK 155327 B
12
Eksempel 18 1- (3-Fluorphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7/8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin_
Smp.: 122-124°C (fra en blanding af ethanol og vand).
5
Eksempel 19 1-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia- zepin_________
Smp.: 119—121°C (fra isopropanol).
10
Eksempel 20 1- (3-Trifluormethyl-phenyl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin_
Smp.: 134-135°C (fra en blanding af ethanol og vand).
15
Eksempel 21 1-(2-Furvi)-4-methvl-7,8-dimethoxv-5H-2,3-benzodiazepin Smp.: 155-157° C (fra en blanding af dimethyl formamid og vand).
20
Eksempel 22 1-(3-Methoxyphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin__
Smp. 133-135°C (isopropanol).
25 30 35
DK 155327B
13
Eksempel 23 A) Tabletter indeholdende 10 mg l-(3-chlorphenyl)-4-methyl- -7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin_
Sammensætning af 1 tablet: 5 Aktivt stof 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Talkum 3,4 mg
Gelatine 3,0 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 10,0 mg 10 Majsstivelse 12,2 mg
Lactose 80.0 ma 120,0 mg 15 B) Dragées indeholdende 10 mg i-(3-chlorphenyl)-4-methyl- -7,8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin_
Sammensætning af 1 dragéekerne:
Aktivt stof 10,0 mg 20 Magnesiumstearat 0,5 mg
Lactose 19,0 mg
Majsstivelse 8,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,5 ma 40,0 mg 25
Dragéekernen overtrækkes på gængs måde med sukker og talkum og poleres derefter ved anvendelse af bivoks. Dragéen vejer 70 mg.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 5H--2,3-benzodiazepinderivat med den almene formel
5 R2 l r3 ch — c-R Μ,=/· 4 i
10. R hvor R betyder furyl eller eventuelt med halogen, methyl, C1_4-alkoxy, hydroxy eller trifluormethyl mono- eller di-15 substitueret phenyl, R1 betyder en C1_4-alkylgruppe, R2 betyder et hydrogenatom eller en C1_4-alkylgruppe, R3 betyder en C1_5-alkoxygruppe, og R4 betyder en C1_4-alkoxygruppe, idet dog R3 og R4 ikke begge kan betyde en methoxygruppe, hvis R betyder en 3,4-dimethoxyphenylgruppe, R1 betyder en 20 methylgruppe, og R2 betyder en ethylgruppe, eller et far-macetisk acceptabelt syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en 1,5-diketon med den almene formel R2
25. Y T iT a« r4^\/\co R 30 hvor R, R1, R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, eller et 2-benzopyriliumsalt med den almene formel 35 DK 155327B r2
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrazin-C1_3-carboxylatreaktanten er frem- 30 stillet in situ i reaktionsmediet.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen med hydrazinforbindelsen gennemføres i et polært opløsningsmiddel.
3 K 1 R JL R
5 I λ® νθ (HI) R . R 10 hvor R, R1, R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, R3 betyder hydroxy eller har den ovenfor angivne betydning, og X betyder en chlorid-, bromid-, iodid-, tetrafluorborat-, tetrachlorferrat-, hexachlorstannat-, hydrosulfat-, dihy-drophosphat- eller perchloratanion, 15 omsættes med 1-5 molækvivalenter hydrazin, hydrazinhydrat eller hydrazin-C1_3-carboxylat, og at der ved anvendelse af en forbindelse med den almene formel (II) som udgangsforbindelse sættes en mineralsyre til reaktionsblandingen for at lette cyclokondensation, hvorefter den fremkomne forbindelse, 20 hvis R3 i udgangsforbindelsen er hydroxy, ved alkylering omdannes til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R3 er C;L_5-alkoxy, og/eller at en fremkommet fri base med . den almene formel (I), om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller at et fremkommet 25 salt af et 5H-2,3-benzodiazepinderivat med den almene formel (I) omdannes til den frie base eller til et andet syreadditionssalt.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra-35 vene 1-3, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med den almene formel (III) som udgangsforbin- DK 155327 B delse, og at den mineralsyre, der frigøres ved omsætningen, bindes med et overskud af hydrazin eller hydrazinhydrat eller med et alkalimetalhydroxid, alkalimetalcarbonat, al-kalimetalhydrogencarbonat eller en organisk base.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at hydrazinreaktanten sættes direkte til reaktionsblandingen .
DK440179A 1978-10-19 1979-10-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf DK155327C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUGO001426 1978-10-19
HU78GO1426A HU179018B (en) 1978-10-19 1978-10-19 Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK440179A DK440179A (da) 1980-04-20
DK155327B true DK155327B (da) 1989-03-28
DK155327C DK155327C (da) 1989-08-21

Family

ID=10996876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK440179A DK155327C (da) 1978-10-19 1979-10-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4322346A (da)
JP (1) JPS5592377A (da)
AT (1) AT373589B (da)
AU (1) AU532079B2 (da)
BE (1) BE879404A (da)
BG (1) BG60270B2 (da)
CA (1) CA1125749A (da)
CH (1) CH643835A5 (da)
CS (1) CS236456B2 (da)
DD (1) DD146596A5 (da)
DE (1) DE2940483A1 (da)
DK (1) DK155327C (da)
ES (1) ES485163A1 (da)
FI (1) FI66604C (da)
FR (1) FR2439189A1 (da)
GB (1) GB2034706B (da)
GR (1) GR74034B (da)
HU (1) HU179018B (da)
IT (1) IT1220947B (da)
NL (1) NL190552C (da)
NO (1) NO152048C (da)
PL (1) PL124063B1 (da)
SE (1) SE439919B (da)
SU (1) SU1402258A3 (da)
YU (1) YU41887B (da)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives
HU191702B (en) * 1984-06-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines
HU195788B (en) * 1986-05-21 1988-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them
JPH01311400A (ja) * 1988-06-09 1989-12-15 Kyocera Corp 発光標識体の点灯方法
JPH0251568U (da) * 1988-10-07 1990-04-11
JPH0324693U (da) * 1989-07-18 1991-03-14
HU207055B (en) * 1990-10-17 1993-03-01 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same
HU208429B (en) * 1991-05-03 1993-10-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity
EP0593603B1 (en) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
HU224435B1 (hu) * 1995-02-09 2005-10-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SK283859B6 (sk) * 1995-02-09 2004-03-02 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie
EP0726257B1 (en) * 1995-02-09 2001-04-11 Egis Gyogyszergyar Rt. 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
DE19604920A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE19604919A1 (de) * 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ES2111493B1 (es) * 1996-02-08 1999-08-01 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes.
HU9600871D0 (en) * 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
ZA972746B (en) * 1996-04-04 1998-10-09 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Novel 2,3-benzodiazepine derivatives
HUP9701284A3 (en) * 1997-07-24 2005-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system
HU227128B1 (en) * 1999-07-07 2010-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New 2,3-benzodiazepine derivatives
FR2824065A1 (fr) * 2001-04-26 2002-10-31 Neuro3D Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
US6649607B2 (en) * 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
AU2003263357B2 (en) * 2002-09-13 2009-02-26 Motac Neuroscience Limited Treatment of basal ganglia-related movement disorders with 2,3-benzodiazepines
DK1539135T3 (da) * 2002-09-17 2007-09-17 Motac Neuroscience Ltd Behandling af dyskinesi
WO2004050040A2 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US6638928B1 (en) * 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
WO2004069155A2 (en) * 2002-12-03 2004-08-19 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
US20040162284A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 Harris Herbert W. Method of lowering body temperature with (S) tofisopam
CA2525273C (en) * 2003-05-16 2012-04-17 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine
US20070021412A1 (en) * 2003-05-16 2007-01-25 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine
US20040254173A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Leventer Steven M. Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines
HUP0302449A3 (en) * 2003-08-04 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US7541355B2 (en) * 2005-05-23 2009-06-02 Vela Acquisition Corporation Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK118660B (da) * 1966-12-09 1970-09-21 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid.
GB1202579A (en) * 1966-12-09 1970-08-19 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pharmacologically active new isoquinoline derivative and process for preparing same
USRE30014E (en) 1966-12-09 1979-05-29 Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine
ZA712798B (en) * 1970-11-06 1972-02-23 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
DK155327C (da) 1989-08-21
YU41887B (en) 1988-02-29
FI66604C (fi) 1984-11-12
NO152048C (no) 1985-07-24
BG60270B1 (bg) 1994-03-31
NL190552B (nl) 1993-11-16
CA1125749A (en) 1982-06-15
IT1220947B (it) 1990-06-21
ES485163A1 (es) 1980-06-16
NO152048B (no) 1985-04-15
GB2034706B (en) 1982-08-04
NL7907692A (nl) 1980-04-22
CH643835A5 (de) 1984-06-29
FI793209A7 (fi) 1980-04-20
AU532079B2 (en) 1983-09-15
BG60270B2 (bg) 1994-03-31
IT7926579A0 (it) 1979-10-18
SU1402258A3 (ru) 1988-06-07
NO793349L (no) 1980-04-22
FI66604B (fi) 1984-07-31
FR2439189B1 (da) 1984-11-30
JPS5592377A (en) 1980-07-12
SE7908481L (sv) 1980-04-20
BE879404A (fr) 1980-04-15
DE2940483A1 (de) 1980-04-30
NL190552C (nl) 1994-04-18
FR2439189A1 (fr) 1980-05-16
JPS6350354B2 (da) 1988-10-07
DE2940483C2 (da) 1989-06-22
PL219034A1 (da) 1980-12-01
HU179018B (en) 1982-08-28
GR74034B (da) 1984-06-06
SE439919B (sv) 1985-07-08
DK440179A (da) 1980-04-20
PL124063B1 (en) 1982-12-31
AT373589B (de) 1984-02-10
YU241079A (en) 1984-02-29
DD146596A5 (de) 1981-02-18
CS236456B2 (en) 1985-05-15
GB2034706A (en) 1980-06-11
ATA647279A (de) 1983-06-15
US4322346A (en) 1982-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
HU218945B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
NZ206614A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0367071B2 (da)
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
US4478837A (en) 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
CA1079277A (en) 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES
EP0107619B1 (en) Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof
JPH0321553B2 (da)
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
US3426017A (en) Sulfonylurea compounds
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
CA1282411C (en) 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds
US3936459A (en) 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds
DE3432985C2 (da)
US5077295A (en) Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
US4147794A (en) Treatment of hypertension with thiadiazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed