FI66604C - Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet Download PDFInfo
- Publication number
- FI66604C FI66604C FI793209A FI793209A FI66604C FI 66604 C FI66604 C FI 66604C FI 793209 A FI793209 A FI 793209A FI 793209 A FI793209 A FI 793209A FI 66604 C FI66604 C FI 66604C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- methyl
- general formula
- group
- ethyl
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 hydroxy - Chemical class 0.000 claims description 17
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 13
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUDYWELSMJWOIM-UHFFFAOYSA-N isochromen-6-one Chemical compound O1C=CC2=CC(=O)C=CC2=C1 UUDYWELSMJWOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150090155 R gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 claims 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 claims 1
- 108700026215 vpr Genes Proteins 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical class [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 4
- OBLULRQNQYXFMR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4,7,8-trimethyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(C)=C(C)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OBLULRQNQYXFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QIMSZSRNPDUPBF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C QIMSZSRNPDUPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBOHYJOUGVPNSU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine-4-carbaldehyde Chemical compound N=1N=C(C=O)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 GBOHYJOUGVPNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPIIEOUMLCAGE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-ol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DFPIIEOUMLCAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWBAHRRFJNAKHK-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-ol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(O)=C1 MWBAHRRFJNAKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXKGMQQAXQUEDH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 HXKGMQQAXQUEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCGGWZWRWGTFK-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine-4-carboxylic acid Chemical class C1C(C(=O)O)=NN=CC2=CC=CC=C21 PBCGGWZWRWGTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- JYZRWNFTNZZSKI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OC(=CC2=CC=CC=C2)C3=CC(=C(C=C13)OC)OC)C Chemical compound CC1=C(OC(=CC2=CC=CC=C2)C3=CC(=C(C=C13)OC)OC)C JYZRWNFTNZZSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOARBQGIQVJDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(CC(C)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KZOARBQGIQVJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICOPGIDBZGAWLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine-7,8-diol Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)O)O)C ICOPGIDBZGAWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWPRKYYGMQUDR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl HLWPRKYYGMQUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQPUNHBHNDUPF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl GHQPUNHBHNDUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSBBJNRRCIGTKT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C SSBBJNRRCIGTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXCRHBKDVLDPNR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-7,8-dimethoxy-5-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(C)C(CC)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PXCRHBKDVLDPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLLFFAPVUTMFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-7-methoxy-3-methylisochromen-6-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(=O)C=C2C(CC)=C(C)OC=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SNLLFFAPVUTMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJBNVYQFNDIKEW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4-methyl-8-propan-2-yl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C=C2)C(C)C)CC)C OJBNVYQFNDIKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYJTSJKEJXPAH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-propyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(CCC)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XFYJTSJKEJXPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUULZNYCOILCIO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VUULZNYCOILCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXIFIFZDQRMT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C(C(O)=O)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 AFNXIFIFZDQRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQFUVLZFBNFJG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-7-propan-2-yloxy-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VCQFUVLZFBNFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRPCLBGSNSPRO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-7-propoxy-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OCCC)=CC=2C(CC)C(C)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WPRPCLBGSNSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDFDZHLWJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4,5-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN=C(C)C(C)C2=CC(OC)=C(OC)C=C12 WYDFDZHLWJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNFUOHOMZKWXLU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 YNFUOHOMZKWXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMFGVRRVKRCCA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-ethoxy-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OCC)=CC=2C(CC)C(C)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JCMFGVRRVKRCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGIYLKQMTBPOQV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-7,8-diethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OCC)OCC)C MGIYLKQMTBPOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKSEFMVEWVLNG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4,5-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(C)C(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 KUKSEFMVEWVLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWAZOPOYVPSLG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(F)=C1 NLWAZOPOYVPSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBWWSXMABECGT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C MZBWWSXMABECGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFOIVMZCHFWCER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GFOIVMZCHFWCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRDCIDRWYETRF-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CO1 VMRDCIDRWYETRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXODVYZILQUAR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chlorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(CC(C)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl QUXODVYZILQUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXWJNKQFCWPSHS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-fluorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=C(C=CC=C2)F)C=C(C(=C1)OC)OC ZXWJNKQFCWPSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTFZIADBLPSGL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-iodobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=C(C=CC=C2)I)C=C(C(=C1)OC)OC HTTFZIADBLPSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDDYHYPCCEVGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1CC(C)=O XCDDYHYPCCEVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTOHQPZORLNLF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7,8-dimethoxy-4,5-dimethyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C)C HWTOHQPZORLNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMYHMUFNFFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical class N=1NC(=O)CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 HOMYHMUFNFFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILISPNYIVRDBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-naphthalen-2-ylimidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound OC(CNC1=NC=CC(=N1)N1C(=NC=C1CC#N)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C DILISPNYIVRDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZVNZDYDNOZQK-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-yl]oxy]-N,N-diethylethanamine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OCCN(CC)CC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QZZVNZDYDNOZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJMUJJXAKFADM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-chlorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl DOJMUJJXAKFADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRUAWOAHOQRHA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-iodobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound C(C)C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=C(C=CC=C2)I)C=C(C(=C1)OC)OC GFRUAWOAHOQRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGAIACSTGBXCMU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound C(C)C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=C(C(=C1)OC)OC RGAIACSTGBXCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPXUUZTDQMFEX-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-dimethoxy-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)phenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNPXUUZTDQMFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDNMLKUZAGTSF-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-7-yl]oxy]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OCCCN(C)C)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WCDNMLKUZAGTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTUSGBCCKOANW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 OQTUSGBCCKOANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YQHRIORZKUWFPX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C(C)=NN=CC2=CC=CC=C21 YQHRIORZKUWFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBQJGIRKYHNIO-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine;hydrate Chemical compound O.N=1N=C(C)C(CCCC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 GNBQJGIRKYHNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNFGGMDTHCBKJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(2-fluorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F WXNFGGMDTHCBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJICDXNJPXILW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(2-iodophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C IGJICDXNJPXILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMLFTGWYGYVGJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(3-fluorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC(F)=C1 SJMLFTGWYGYVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJYOBGZHDJJJA-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-methoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-8-ol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(O)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(O)=C1 OKJYOBGZHDJJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHIQURRMXPARZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine-7,8-diol Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1O)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)O)O)CC)C XJHIQURRMXPARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJUBSLMLVQYTD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-ol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MVJUBSLMLVQYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTGNTKOLFSJSH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C=C1 RCTGNTKOLFSJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPVOTAJEGKXLAR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XPVOTAJEGKXLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUAXBSWMAIQAG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methoxy-1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-4-methyl-8-phenylmethoxy-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCC1=CC=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCC1=CC=CC=C1)CC)C WTUAXBSWMAIQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVSRLJUMOWCSM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methoxy-1-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)-4-methyl-8-propoxy-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCCC)CC)C AVVSRLJUMOWCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKVTDGAOWVBQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 PNKVTDGAOWVBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRSHGGEAVHANN-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepin-4-ylmethanol Chemical class C1C(CO)=NN=CC2=CC=CC=C21 XVRSHGGEAVHANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSCFXDSWATXGA-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 VDSCFXDSWATXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYQATHWZBRBJH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC(C)=NN=2)=C1 SZYQATHWZBRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGVHNHIGYIPDS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 PIGVHNHIGYIPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHOCWVLRJWZQI-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-thiophen-2-yl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CS1 SNHOCWVLRJWZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPZJZUAMLLEAA-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-chlorophenyl)methoxy]-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OCC1=C(C=CC=C1)Cl)OC)CC)C MOPZJZUAMLLEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBRZQSYMVYETD-UHFFFAOYSA-N 7-butan-2-yloxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC(C)CC)=CC=2C(CC)C(C)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YCBRZQSYMVYETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVMHJAMNZXZQZ-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OCCCC)=CC=2C(CC)C(C)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SBVMHJAMNZXZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDWDYFZLRCNGV-UHFFFAOYSA-N 8-butoxy-1-(4-butoxy-3-methoxyphenyl)-5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCCCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCCCC)CC)C VMDWDYFZLRCNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUZZLAUHXLVSB-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-1-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCC)CC)C FWUZZLAUHXLVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPAQJRODDJNTE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)=C1OC(=C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CC)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=C1OC(=C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CC)C XYPAQJRODDJNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDILCAMHLDHAPZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C JDILCAMHLDHAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCMHTYHSKTTGX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C QDCMHTYHSKTTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNELCOUTUAZBSF-UHFFFAOYSA-N CC1=NN=C(C2=CC3=C(C=C2C1)OCO3)C4=CC=CC=C4Cl Chemical compound CC1=NN=C(C2=CC3=C(C=C2C1)OCO3)C4=CC=CC=C4Cl WNELCOUTUAZBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMJRZPWBPILCJ-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=C(C2=CC=CS2)NN=C1C Chemical compound CCC1=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=C(C2=CC=CS2)NN=C1C LAMJRZPWBPILCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O Chemical compound CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IRWWZXCKKDDYDG-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C=C(C(=C1)CC(=O)C)C(=O)C2=CC(=CC=C2)Cl)OCC Chemical compound CCOC1=C(C=C(C(=C1)CC(=O)C)C(=O)C2=CC(=CC=C2)Cl)OCC IRWWZXCKKDDYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLIXVSJMXUCDJQ-UHFFFAOYSA-N Cl.IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C Chemical compound Cl.IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C JLIXVSJMXUCDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- WKDXAMUVOWOHTL-UHFFFAOYSA-N [1-(2-hydrazinylidenepropyl)-3,4-dimethoxycyclohexa-2,4-dien-1-yl]-(2-iodophenyl)methanone Chemical compound N(N)=C(CC1(C(=O)C2=C(C=CC=C2)I)CC=C(C(=C1)OC)OC)C WKDXAMUVOWOHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFKRRFVVCGYJO-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-yl] acetate Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC(C)=O)OC)CC)C TVFKRRFVVCGYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFDOMIQPPIPQF-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(7-acetyloxy-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C=CC=1OC(C)=O)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC(C)=O)OC)CC)C YIFDOMIQPPIPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHRUQONWFYGFS-UHFFFAOYSA-N [4-(8-acetyloxy-5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC(C)=O)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC(C)=O)CC)C GIHRUQONWFYGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRVUEKOMRMIMC-UHFFFAOYSA-N [5-(7-acetyloxy-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC(C)=O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC(C)=O)=C1 DRRVUEKOMRMIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- BJYYAMSOIWQPBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine-4-carboxylate Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BJYYAMSOIWQPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAVAGGUKVWHXPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-yl]oxy]acetate Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OCC(=O)OCC)OC)CC)C AAVAGGUKVWHXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QGHCURBJOMCZIF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]quinolin-4-ium-9-amine;chloride Chemical compound Cl.C=12CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 QGHCURBJOMCZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
I- KUUt,UTUSjULKAISU
jj&Ff * ^11 UTLÄOONINOSSKRIFT 6 6604 C (45) Fa ion d. M ty 12 11 1934
Fntent ncddc-lat ' (51) K*Jk?/totCL3 C 07 D 243/00 SUOMI—FINLAND («) *—**—-*>-«—^ 793209 (22) MnahyM—Αμ6Μι|Α| 16.10.79 (23) AfaylM-GIlH^wxl·» 16.10.79 (Μ)~Μ»ΗΜμΙ1-1* *rtd 20.04.80, htwttl jt raldatarlhaKItM» {ΛΑ __________h. --------- _____ ht·» och regbteratyralMn ^ A—8k— *aqkodiwunftwpiHciri< 31.07.84 (32)(33)(31) «μμΜμ·» ·η«η >*<»»« 19.10.78 Unkari-Ungern(HU) GO-1426 (71) E GY T Gyögyszervegydszeti Gyär, 3Ö Kerezturi ut., Budapest X,
Unkari-Ungern(HU) (72) Jeno Korosi, Budapest, Tibor Läng, Budapest, J6zsef Szdkely, Budapest, Ferenc Andräsi, Budapest, Gäbor Zdlyomi, Budapest, Jdzsef Borsy, Budapest,
Katalin Goldschmidt nde Horväth, Budapest, Tamäs Hämori, Makiär,
Gabrielia SzabÖ nde Czibula, Budapest,
Zsuzsa Mdszäros nde Dunai Koväcs, Budapest,
Erzsdbet Migldcz, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy :Kolster Ab (54) Menetelmä uusien keskushermostoon vaikuttavien 5H-2,3~bentsodiatse-pi in i johdännaisten valmistamiseksi Förfarande för framstal Ining av nya 5H-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan ρέ det cent ra la nervsystemet
Keksintö koskee menetelmää uusien keskushermostoon vaikuttavien 5H-2,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat yleiskaavan (I) mukaisia s2 -1 3 I ^
RCH ~"C
R4 |3 N " (I)
R
6660 4 jossa R on fenyyliryhmä, jossa mahdollisesti on 1-3 halogeeni-, hydroksi-, asyylioksi-, metyyli-, trifluorimetyyli-, nitro-, C^_^-alkoksi- ja/tai aralkoksi-substituenttia, tai bentsyyli-, 2-tolyyli-, 2-furyyli- tai 2-tienyyliryhmä, R^ on C^_^-alkyyli-, formyyli-, karboksi- tai karbalkoksi- ryhmä, 2 R on vetyatomi tai C^_^-alkyyli- tai aryyliryhmä, R^ on vetyatomi tai hydroksi-, asyylioksi-, C^_j-alkyyli-, C, j-^alkoksi- tai dialkyyliaminoalkoksiryhmä, ja 4 R on vety- tai halogeeniatomi tai hydroksi-, asyylioksi-, Cj^-alkyyli-, C^^-alkoksi- tai ara lkoksi ryhmä, edellyttäen, että jos R on 3,4-dimetoksifenyyliryhmä, R^ on metyyli-2 3 4 ryhmä 3a R on etyyliryhmä, R ja R eivät voi merkitä metoksi-ryhmiä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Yleiskaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä on merkittävämpiä vaikutuksia keskushermostoon kuin 1-(3,4-dimetoksifenyyli)- 4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinilla (tofi-zopam tai Granaxin), ainoalla tähän saakka syntetisoidulla 5H-2,3-bentsodiatsepiini-yhdisteellä. Grandaxin'in synteesiä ja biologisia ominaisuuksia on selostettu HU-patenttijulkaisussa n:o 155 572, US-patenttijulkaisussa n:o 3 736 315 ja CH-patenttijulkaisussa n:o 519 507.
Yleiskaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti antamalla 1,5 diketonin, jonka yleiskaava (II) on R2 1 R1
r3 .CH
R ^ |J^ 00 r4 /^AcO (II)
R
3 66604 12 3 4 jossa R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, 2-bentsopyriliumsuolan, jonka yleiskaava (III) on R2 I <i«> χθ
R
12 3 4 jossa R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä ja X vastaa kloridi-, bromidi-, jodidi-, tetrafluoriboraatti-, tetrakloori-ferraatti-, heksaklooristannaatti-, hydrosulfaatti-, dihydro-fosfaatti- tai perkloraattianionia, 6H-2-bentsopyran-6-onia, jonka yleiskaava (IV) on R2 1 r1 (iv)
R
12 4 jossa R, R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, tai iso-kromeeni-yhdisteen, jonka yleiskaava (V) on R2 /TY (V) '"c R5 R6 4 66604 jossa R, r\ r2, r3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja R^ ja R6 vastaavat kumpikin vetyatomia, C^^-alkyyliryhmää tai ryhmää, joka vastaa edellä esitetyn substituentin R määritelmää, reagoida 1-5 moolin kanssa hydratsiinia, hydratsiinihydraattia tai hydratsiini-C1_3~karb-oksylaattia polaarisessa liuottimessa, lähinnä vedessä, C^_^-alko-holissa, C^^-karboksyylihapossa, dioksaanissa, dimetyyliformamidis-sa, pyridiinissä tai niiden seoksissa, lämpötilan ollessa välillä -20°C...+120°C, lähinnä välillä 60-100°C. Kun lähtöaineena käytetään yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R on jokin muu ryhmä kuin bent syy liryhmä., reaktioseokseen lisätään lähtöaineen ja hydrat-siinin välisen reaktion jälkeen syklokondensaation helpottamiseksi epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa tai rikkihappoa. Haluttaessa saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa muiksi yleiskaavan (I) mukaisiksi johdannaisiksi ja/tai, haluttaessa, yleiskaavan (I) mukaiset vapaat emäkset voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen, tai yleiskaavan (I) mukaisten 5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaisten suolat voidaan muuttaa vapaiksi emäksiksi tai muiksi happoadditiosuoloiksi.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa muiksi saman yleiskaavan piiriin kuuluviksi johdannaisiksi esim. seuraavin reaktioin: a) yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa mikä tahansa 4 4 ryhmistä R, R·* ja R vastaa hydroksiryhmää tai hydroksi-pitoista substituenttia, voidaan alkyloida, aralkyloida tai asyloida tunnetulla tavalla; b) 5H-2,3-bentsodiatsepiini-4-karboksylaatit voidaan pelkistää metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä, jolloin muodostuu vastaavia 4-hydroksimetyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiini-yhdisteitä; c) 5H-2,3-bentsodiatsepiini-4-karboksylaatit voidaan saippuoida sopiviksi 4-karboksyylihapoiksi, ja nämä jälkimmäiset yhdisteet voidaan dekarboksyloida, jolloin muodostuu vastaavia 4-substituoi-mattomia 5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaisia? d) 4-metyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaiset voidaan hapettaa seleenidioksidilla vastaaviksi 4-formyyli-yhdisteiksi.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa antamalla vapaiden emästen reagoida esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon tai perkloorihapon kanssa. Minkä tahansa bentsodiatsepii- 5 66604 ni-renkaaseen liittyneen substituentin sisältäessä emäksisenimän typ-piatomin, suolan muodostavina aineina voidaan käyttää myös orgaanisia happoja, kuten etikkahappoa, viinihappoa, maitohappoa, maleiini-happoa tai fumaarihappoa.
Yleiskaavan (I) mukaiset 5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannai-set puhdistetaan tavallisesti ennen suolanmuodostusvaihetta, joskin raakoja emäksiäkin voidaan käyttää suolan muodostamiseen. Jos yleiskaavan (X) mukainen vapaa emäs on vaikeasti kiteytettävissä, on suositeltavaa, että se muutetaan hyvin kiteytyväksi suolaksi, kuten rodanaatiksi tai hydrokloridiksi, josta emäs voidaan vapauttaa puhtaana, mikäli halutaan.
Jos lähtöaineena käytetään yleiskaavan (III) mukaista 2-bentso-pyriliumsuolaa, reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovana aineena on mukava käyttää hydratsiini- tai hyd-ratsiinihydraatti-ylimäärää, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää myös alkaliraetallihydroksideja, -karbonaatteja, -vetykarbonaatteja tai orgaanisia emäksiä, esim. pyridiiniä tai trietyyliamiinia. Tarvittaessa yleiskaavojen (II) , (III) , (IV) ja (V) mukaiset lähtöaineet voidaan muuttaa toisikseen ennen kuin niiden annetaan reagoida hyd-ratsiini-reagenssin kanssa. Ensisijaisen menetelmän mukaisesti hyd-ratsiini-reagenssi lisätään suoraan saatuun reaktioseokseen.
Yleiskaavojen (II), (III) ja (IV) mukaisia yhdisteitä, joita käytetään lähtöaineina valmistettaessa yleiskaavan (I) mukaisia bent-sodiatsepiinijohdannaisia, on selostettu seuraavissa viitteissä tai niitä voidaan valmistaa noissa viitteissä esitetyllä tavalla: Ber. Deut. Chem. Ges. 75, 891 (1942), 76, 855 (1943), 77, 6, 343 (1944) ; J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950)» Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 57, 181 (1968) ; Mh. Chem. 96, 369 (1965); unkarilainen patenttijulkaisun:© 158 091; J. Chem. Soc. 1933, 555; J. Org. Chem. 14, 204 (1949); Zh. Org. Khim. 2, 1492 (1966); Chem. Abstr. 66, 46286p (1967); Dokl. Akad. Nauk. 166, 359 (1966); Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 730; Chem. Abstr. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972); Chem. Ber. 104, 2984 (1971); Synthesis 1971, 423.
Yleiskaavan (IV) mukaiset 6H-2-bentsopyran-6-oni-yhdisteet voivat esiintyä myös tautomeerisessä 2-bentsopyrilium-6-oksidi-muodossa vastaten yleiskaavaa (IVa) 6 66604
Ri 11Λ R4
R
12 6 jossa R, R , R ja R ovat edellä määriteltyjä. Termi "yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste" sulkee piiriinsä jokaisen tällaisen tauto-meerin samoin kuin mitkä tahansa niiden seokset.
Farmakologisten tutkimusten tulosten perusteella keksinnön mukaisilla uusilla 5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaisilla on merkittäviä vaikutuksia keskushermostoon. Nämä yhdisteet vähentävät spontaanista liikehermoaktiivisuutta ja voimistavat narkoottisten aineiden vaikutusta.
Kokeet suoritettiin hiirillä. Yleistä käyttäytymistä tutkittaessa eläimille annettiin vatsaontelon sisäisesti 100 mg/kg tai suun kautta 200 mg/kg kyseistä yhdistettä. Taistelukäyttäyty-miskoe suoritettiin Tedeschi'n ym:n menetelmän mukaisesti (J.Pharm. Exp. Ther 25, 28 /1959/). Eläinten yleiseen käyttäytymiseen liittyvät havainnot ja saadut ED^Q-arvot taistelukäyttäytymiskokeessa on koottu taulukkoon 1. Näissä kokeissa vertailuaineena käytettiin 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-dentsoatsepiini (Grandaxin). SMA = spontaaninen liikehermo-aktiivi-suus.
Taulukko 1
Yleinen käyttäytyminen Taistelukäyttäytyminen (esim. n: o) _ ^50 SMA:n väheneminen ED^mg/kg suhteellinen _£·°· _p.o. aktiivisuus __22____SMA: n vähentymistä_________64________1^0____ 4 SMA:n vähentymistä 40 1,6 25 SMA: n voimako ta vähentymistä 40 1,6 35 SMA:n vähentymistä,katalepsiaa 35 1,8 57 SMA:n vähentymistä 60 1,1 59 SMA:n voimakasta vähentymistä 40 1,6 53 6,2 SMA:n voimakasta vähentymistä 16 4,0 54 SMA: n vähentymistä 50 1,3 55 SMA: n vähentymistä 37 1,7 55 SMA:n vähentymistä 40 1,6 7 66604
Taulukko 1 (jatkuu)
Yhdiste Yleinen käyttäytyminen Täistelukäyttäytyminen (esijq.no) ED5Qmg/kg SMA:n väheneminen ED^-jng/kg suhteellinen _p.o.__p.o. aktiivisuus 67 SMA:n vähentymistä 36 1,8 68 SMA:n voimakasta vähentymistä 22 2,9 69 SMA:n vähentymistä 50 1,3 70 SMA:n voimakasta vähentymistä 50 1,3
Tutkittaessa narkoosia voimakasta vaikutusta bentsodiatse-piini-yhdisteitä, annettiin hiirille suun kautta annettujen annosten ollessa 12,5, 25, 50 tai 100 mg/kg ja 30 minuuttia myöhemmin eläimiin ruiskutettiin laskimonsisäisesti 50 mg/kg natriumhekso-barbitaalia. Laskettiin prosentteina narkoosiajän pidentyminen verrattuna arvoon, joka saatiin kontrolliryhmällä, jolle oli annettu vain natriumheksobarbitaalia. Näissä kokeissa käytettiin jälleen vertailuaineena Grandaxin'ia. Tulokset on koottu taulukkoon 2.
Taulukko 2
Yhdiste Annos mg/kg Narkoosia voimistava vaikutus (esim.nso) p.o.
^ Lisäys, % Suhteellinen __aktiivisuus_
Grandaxin 12,5 17 1,0 25 81 1,0 50 114 1,0 _100_£29_1£0_ 4_50_248_2,17_ 9_25_301_3,71_ 13 25 100 1,23 _50__185_1,62_ 14 25 134 1,65 _50_163_1,43_ 17 12,5 147 8,65 25 256 3,16 _50_750_6,57_ 26 12,5 160 9,41 25 377 4,65 _50_1 520_13,33_ e 66604
Taulukko (jatkuu 2)
Yhdiste Annos mg/kg Narkoosia voimistava vaikutus (esim.nso) p.o. T. „ a
Lisäys, % Suhteellinen _______________aktiivisuus_ 35 25 181 2,23 _50_364_3,20_ 39_50 132_1,16_ 55 25 244 3,01 _50 445_3,90_ 57 25 90 1,11 50 173 1,52 _100_780_3,26_ 58 25 132 1,62 _50 278_2,44_ 63 12,5 135 7,94 _25 344_4,25_ 64 50 90 0,79 _100 218_0,91_ 65 50 205 1,80 _100 383_1,60_ 66 25 204 2,52 _50_347_3,04_ 67 _25 234_2 ,89_ 68 12,5 150 8,82 _25_ 294_3,63_ 69 _25_ 250_3,09_ 70 12,5 140 8,24 _25_ 300_3,70_
Verrattaessa kaavan I mukaisen yhdisteen 1-(3-kloorifenyyli)- 4-metyyli-7,8-dimetoksi~5H-2,3-bentsodiatsepiinin (esimerkki 63) myrkyllisyyttä Grandax'in myrkyllisyyteen hiirillä ja rotilla todettiin, että tunnettu yhdiste on myrkyllisempi kuin kaavan I mukainen yhdiste. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3 _Myrkyllisyys__
Yhdiste LD_q (mg/kg) LD,-n (mg/kg) _i.p. hiirellä_i.p. rotalla_
Grandaxin 280 400 esim.n:o 63 yhdiste 330 670 9 66604
Edellä esitetyt koetulokset osoittavat selvästi kaavan I aukaisten uusien yhdisteiden edulliset ominaisuudet.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisiksi seoksiksi (kuten tableteiksi/ päällystetyiksi tableteiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, suspensioiksi, ruiskevalmisteiksi jne.) alalla hyvin tunnetuin menetelmin, sekoittamalla niitä tavanomaisten farmaseuttisten kantajien, laimentimien ja/tai muiden lisäaineiden kanssa.
Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1-(4-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinin valmistus 1,13 g (2,73 mmoolia) 1-(4-kloorifenyyli)-3-metyyli-6,7-dimet-oksi-2-bentsopyrilium-perkloraattia suspendoidaan 10 ml:aan metano-lia. Suspensio lämmitetään kiehuvaksi, ja lisätään 1,0 ml 98-%:ista hydratsiinihydraattia. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitetaan veden kanssa, suodatetaan sitten erilleen ja kuivataan. Saadaan 0,87 g (2,65 mmoolia) otsikon yhdistettä; sp.: 188-198°C. Raakatuote kiteytetään uudelleen 30 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 0,6312 g (1,92 mmoolia; 72,5 %) valkeaa, kiteistä ainetta, joka sulaa 209-211°C:ssa.
C18H17C1N2°2 = 328'8·
Esimerkit 2-18
Toistetaan esimerkissä 1 selostettu menettely sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään muita 2-bentsopyriliumsuoloja, ja reaktio suoritetaan metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa. Saadaan seuraavia yhdisteitä (kunkin tuotteen osalta on mainittu empiirinen kaava, molekyylipaino, sulamispiste ja uudelleen kiteytettäessä käytetty väliaine): l-fenyyli-4-metyyli-5-etyyli-7-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; ci9H20N2° = 292,4, sp. 162-163°C (isopropanoli).
Es±ruerkKi.__3; l-fenyyli-4-metyyli-5-etyyli-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; ci9H20N2° - 292,4, sp. 134-135°C (isopropanoli).
Esimerkki_4: 1-(4-metoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-di-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; ^2^Η24Ν2°3 = 352,4, sp. 157-159°C (isopropanoli).
ίο 66604
Esimerkkikö: 1-fenyyli-4-metyyli-5-(3,4-dimetoksifenyyli)-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini} C26H26N2°4 = *^0,5, sp. 90-93°C (etanoli ja vesi).
Esiraerkki_6: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,5-dimetyyli-7,8-di-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C2iH24^2^4 = 3^8ι4# sp. 201-203°C (kloroformin ja isopropanolin seos 1:3).
Esimerkki_7: 1-(4-metoksifenyyli)-4-metyyli-5-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini} C27H28N2°4 = 46^'5' sp. 99-102°C (etanoli).
Esimerkki_8: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,8-dimetyyli-5-etyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiini} C2lH24N2°2 = 33i>'4' sp. 156-158°C (isopro-panoli).
Esimerkki_9: 1-(2-tolyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini} C2lH24N2°2 = 33(5 »4* sp. 170-171°C (iso-propanoli).
Esimerkki_10: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-n-butyyli- 7.8- dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-hydraatti: C24H3oN2°4 *H2° = 428,5, sp. 93-96°C (etanoli).
Esimerkki_ll: 1-(3-metoksi-4-/p-klooribentsyylioksi/-fenyyli)- 4-metyyli-5-etyyli-7-metoksi-8-(p-klooribentsyylioksi)-5H-2,3-bentso-diatsepiinij C34H32C^2N2°4 = ®03'6' sp. 103-105°C (isopropanoli).
Esimerkki_12: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-8-kloori-5H-2,3-bentsodiatsepiini} C20H21C^N2°2 = 356,9, sp. 185-187°C (isopropanoli).
Esimerkk±_13 s 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-n-propyy-li-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-hydraatti} C23H28N2°4 * H20 = 414,5, sp. 92-96°C (etanoli). Yhdiste, jossa ei ole kidevettä, sulaa 143-145°C:ssa.
: (3 f 4-dimetoksif enyyli) -4,5-dietyyli-7,8-di- metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini} C23H28N2°4 = 396'5' SP· 142-144°C (isopropanoli).
(3,4-dimetoksifenyyli) -4-n-propyyli-5-etyyli- 7.8- dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; = 410,5, sp. 132-134°C (40-%:inen isopropanoli).
Esimerkki_16: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini—4-karboksyylihappo-etyyliesteri} C24H28N2°6 = 440'5' SP* 178-180°C (abs. etanoli).
il 6 660 4
Esiraerkki_17: 1-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dime toksi-5H-2,3-bent sodiatsepi ini ; ^20^21^2^2 35 SP· 86-88°C
(etanoli ja vesi).
Esimerkki_18: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-etyyli-5-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C22H26N2°4 = ®®^r5, sp. 157-158°C (isopropanoli).
Esimerkki 19 1-(3-metoksi-4-bentsyylioksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-metoksi-8-bentsyylioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus 8,4 ml puhdasta (100 %) hydratsiinihydraattia lisätään tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa on 17,77 g (28,5 mmoolia) 1-(3-metoksi-4-bentsyylioksifenyyli)-3-metyyli-4-etyyli-6-metoksi- 7-bentsyylioksi-2-bentsopyrilium-perkloraattia 30 ml:ssa jääetikka-happoa 80-88°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 95-100°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen seokseen lisätään 180 ml 2-%:ista natriumhydr-oksidin vesiliuosta. Erotettu raaka 5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannainen uutetaan 80 ml saan kloroformia, kloroformifaasi pestään 50 ml:11a l-%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 50 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen 30 mlssta metanolia. Saadaan 12,57 g (82 %) otsikon yhdistettä lievästi beigevärisenä, lähes valkeana aineena. C34H34N2°4 = 534,7; sp. 135-137°C.
Tuotteen hydrokloridi (C^H^NjC^Cl = 571,1) hajaantuu 212-213°C:ssa etanolista ja vedestä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esimerkit 20-22
Toistetaan esimerkissä 19 selostettu menettely sillä erotuksella, että lähtöaineina käytetään muita 2-bentsopyriliumsuoloja. Saadaan seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki__20: 1- (3-metoksi-4-n-butoks if enyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7-metoksi-8-n-butoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini: C28H38N2°4 = 466,6, sp. 108-110°C (isopropanoli).
Esimerkki_21: 1-(3-metoksi-4-etoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyy-li-7-metoksi-8-etoksi~5H-2,3-bentsodiatsepiini; C24H3oN2°4 = 410'5' sp. 146-148°C (kiteytetty uudelleen metanolista ja kiehutettu sitten vedessä). Tämän yhdisteen hydrokloridi (C24H3iN2°4C1 = 447,0) hajaantuu 188-190°C:ssa metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
12 66604
Esiiuerkki_22: 1- (3-metoksi-4-n-propoksifenyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7-metoksi-8-n-propoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C26H34N2°4 = 438,6, sp. 92-94°C (isopropanoli). Tämän yhdisteen hydrokloridi (¢2^21^204(31 = 475,1) hajaantuu 191-192°C:ssa metanolista ja asetonista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esimerkki 23 1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus 1,40 g (3,36 mmoolia) 2-(1-etyyliasetonyyli)-3',4,4',5,5'-pen-tametoksibentsofenonia liuotetaan 5,4 ml:aan isopropanolia, ja liuokseen lisätään tiputtamalla 0,175 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi, sekoitetaan tässä lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytetään 60°C:seen ja lisätään 0,41 ml (8 mmoolia) 98-prosentista hydratsiinihydraattia. Saatua seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan. Seokseen lisätään annoksittain 0,154 g natrium-vetykarbonaattia, seos lämmitetään kiehuvaksi, tehdään värittömäksi puuhiilellä, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös pannaan suodattimelle käyttämällä kaikkiaan 25 ml vettä. Saadaan 0,835 g (60,5 %) otsikon yhdistettä; sp. 152-155°C. Pienestä määrästä isopropanolia suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen tuote sulaa 160-162°C:ssa. C23H28N2°5 = 412,5.
Esimerkki 24 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinin valmistus
Menetellään esimerkissä 23 selostetulla tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 2-asetonyyli-3',4,4',5-tetramet-oksibentsofenonia. Otsikon yhdiste sulaa 158-159°C:ssa abs. etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen. C20H22N2°4 = -*54,4.
Esimerkki 25 1-(4-kloorifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus
Menetellään esimerkissä 23 selostetulla tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 2-(l-etyyliasetonyyli)-4,5-dimet-oksi-4'-klooribentsofenonia. Otsikon yhdiste sulaa 160-162°C:ssa iso-propanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen. C2oH21ClN2°2 = 356,9.
Esimerkki 26 1-(2-kloorifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3- bentsodiatsepiinin valmistus 13 66604
Seos, jossa on 10,37 g (28,9 mmoolia) 2-(1-etyyliasetonyyli)- 4,5-dimetoksi-2'-kloorIbentsofenonia, 10,5 ml jääetikkahappoa ja 2,65 ml väkevää suolahappoa, lämmitetään sekoittaen 95°C:seen. Seos jäähdytetään 60°C:seen ja seokseen lisätään annoksittain 2,14 ml 98-%lista hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen seoksen lämpötila kohoaa 85°C:seen. 30 minuutin kuluttua seokseen lisätään 1,44 g natrium-hydroksidia 4,5 ml:ssa vettä, ja sen jälkeen 10 ml metanolia. Saatu liuos kaadetaan 130 ml:aan vettä, ja erottunut 5H-2,3-bentsodiatse-piini-johdannainen eristetään. Saadaan 9,04 g (88 %) otsikon yhdistettä) sp. 129-131°C. CjqI^^CINjOj = 356,9. Raakatuote voidaan kiteyttää uudelleen esim. etanolista. Puhtain tuotelaatu sulaa 147-149°C:ssa. Otsikon yhdisteen rodanidisuola (C2oH22ClN2°2SCN = 425,95) sulaa isopropanoliata uudelleen kiteyttämisen jälkeen 169-171°C:ssa.
Esimerkki 27 l-fenyyli-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus
Menetellään esimerkissä 26 selostetulla tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 2-asetonyyli-4,5-dimetoksibentso-fenonia. Otsikon yhdiste sulaa metanolista, dimetyyliformamidista ja vedestä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 169-170°C:ssa.
C18H18N2°2 = 294<4
Esimerkki 28 l-bentsyyli-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus 0,13 ml 98-%:ista hydratsiinihydraattia lisätään kuumaan liuokseen, jossa on 0,75 g (2,4 mmoolia) bentsyyli-2(2-asetonyyli-4,5-dimetoksifenyyli)-ketonia 20 ml:ssa isopropanolia. Seosta kiehutetaan tunnin ajan ja sen jälkeen se konsentroidaan viidenteen osaan alkupeäisestä tilavuudestaan, minkä jälkeen otsikon yhdiste erottuu kiteisenä aineena, joka sulaa 116-118°C:ssa. ci9H20N2°2 = 308'4· 66604
Esimerkki 29 1-(2-jodifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatse- piinin valmistus
Seosta, jossa on 2,26 g (5,32 mmoolia) 2-asetonyyli-4,5-di-metoksi-2'-jodibentsofenonia, 20 ml metanolia ja 0,75 ml puhdasta (100 %) hydratsiinihydraattia, kiehutetaan 20 minuuttia. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös sekoitetaan veden kanssa ja suodatetaan.
Saatu 2,2 g 1-(2-hydratsonipropyyli)-4,5-dimetoksi-2'-jodibentsofenoni liuotetaan 20 ml:aan metanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella kloorivetyhapolla, ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös tehdään alkaliseksi 5-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Erottunut 5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannainen suodatetaan erilleen ja pestään viisi kertaa 3 ml:n vesierin. Saadaan 1,57 g (71 %) otsikon yhdistettä; sp. 115-117°C (yhdiste kutistuu 78°C:sta alkaen).
C18H17rN2°2*H2° = *3®»3* otsikon yhdisteen hydrokloridi (C^gH^glUj*^*·'3·3 456,7) hajaantuu 166-168°C:ssa etanolista ja eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esimerkki 30 1-(2-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dietoksi-5H-2,3-bentsodiat-sepiinin valmistus
Menetellään, kuten esimerkissä 29 on selostettu sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 2-asetonyyli-4,5-dietoksi-21 -klooribentsofenonia. Otsikon yhdiste sulaa isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 150-152°C:ssa. C20H21C^N2°2 = 356'^*
Esimerkki 31 1-(2-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinihydrokloridin valmistus
Menetellään, kuten esimerkissä 26 on selostettu sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 2-asetonyyli-4,5-dimetoksi-2'-klooribentsofenonia. Saatua raakaa 1-(2-kloorifenyyli)-4-metyyli- 7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia käsitellään absoluuttisen etanolin kanssa, jossa on suolahappoa, jolloin saadaan puhdasta hydrokloridia. ci8Hiqc1N2°2C1 = 365,3. Otsikon yhdiste hajaantuu 186-188°C:ssa absoluuttisesta etanolista ja eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esimerkki 32 1-(2-jodifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridin valmistus 15 66604
Menetellään, kuten esimerkissä 26 on selostettu sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 2-(1-etyyliasetonyyli)-4,5-dimet-oksi-2'-jodibentsofenonia. Saatua raakaa 1-(2-jodifenyyli)-4-metyy-li-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia käsitellään absoluuttisen etanolin kanssa, jossa on suolahappoa, jolloin saadaan puhdasta hydrokloridia. C20H22,IN2O2C1 ~ 4®4'®‘ Otsikon yhdiste hajaantuu 168-170°C:ssa absoluuttisesta etanolista ja eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esimerkki 33 1-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinin valmistus
Menetellään, kuten esimerkissä 26 on selostettu sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 2-asetonyyli-4,5-dimetoksi-2'-fluoribentsofenonia. Saatua raakaa l-(2-fluorifenyyli)-4-metyyli- 7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia käsitellään isopropanolin kanssa, jossa on suolahappoa, jolloin saadaan puhdasta hydrokloridia. ciqhi8fn2°2C1 348,8. Otsikon yhdiste sulaa isopropanolista ja eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 175-178°C:ssa.
Esimerkki 34 1- (3,4-dimetoksifenyyli)-4,7,8-trimetyyli-5-etyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus 5 ml absoluuttista etanolia, jossa on suolahappoa, lisätään 1,33 g raakaa 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,7,8-trimetyyli-5-etyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiinia, yhdistettä, jota on valmistettu esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti, ja saatu oranssinpunainen liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä, ja liuokseen lisätään 0,5 g ammoniumrodanidia. Erottunut aine suodatetaan erilleen, pestään kuusi kertaa 2 ml:n vesierin ja kuivataan. Saadaan 1,48 g raakaa l-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,7,8-trimetyyli-5-etyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiinirodanidia* sp. 132-134°c. Isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen suola sulaa 142-144°C:ssa. Puhdasta otsikon yhdistettä voidaan vapauttaa uudelleen kiteytetystä rodanidista käsittelemällä sitä alkali- tai ammoniumhydroksidin kans- U 66604 sa. C22H26N2°2*H2° = 368*5. Tuote* joka on kiteytetty uudelleen iso-propanolista ja vedestä, kutistuu 79°C:sta alkaen.
Esimerkki 35 1-fenyyli-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiat-sepiinin puhdistaminen rodanidina
Menetellään esimerkissä 34 selostetulla tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään raakaa l-fenyyli-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia. Tämän yhdisteen puhdas rodanidi sulaa 175-177°C:ssa absoluuttisesta etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen. Rodanidista vapautettu emäs sisältää kidevettä (C2QH22N2O2= 340,4) ja kutistuu 77°C:sta alkaen (etanolista ja vedestä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 36 l-bentsyyli-4,5-dimetyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatse-piinin valmistus
Seosta, jossa on 1,11 g (4,1 mmoolia) l-bentsaali-3,4-dimetyy-li-6,7-dimetoksi-isokromeenia, 5,5 ml isopropanolia ja 0,25 ml (5,2 mmoolia) 98-%:ista hydratsiinihydraattia, kiehutetaan kolme tuntia ja sitten jäähdytetään. Otsikon yhdiste erottuu seoksesta puhtaana. C20II22N2°2 = 322,4* sp. 136-138°C (isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).
Lähtöaineena käytettyä isokromeeni-yhdistettä valmistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 2,08 g (10 mmoolia) Ot-metyyli-3,4-di-metoksifenyyliasetonia, 1,36 g (10 mmoolia) fenyylietikkahappoa ja 20 g polyfosforihappoa, lisätään 100°C:ssa 10 minuutin ajan. Paksu, hunajamainen reaktioseos liuotetaan 100 ml:aan vettä ja kellertävänruskean liuoksen pH säädetään kiinteällä natriumkarbonaatilla arvoon 6. Saadaan 2,16 g (73 %) raakaa l-bentsaali-3,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-isokromeenia. Etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen yhdiste sulaa 158-160°C:ssa.
Esimerkki 37 l-bentsyyli-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinin valmistus
Menetellään esimerkissä 36 selostetulla tavalla sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään l-bentsaali-3-metyyli-4-etyyli- 6,7-dimetoksi-isokromeenia. Otsikon yhdiste sulaa isopropanolista 17 66604 suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 133-135°C:ssa. C2iH24N2°2 = 336,4.
Esimerkki 38 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-hydroksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus a) 34,5 ml 98-%:ista hydratsiinihydraattia lisätään tiputtamalla maila viiden minuutin kuluessa, sekoitettuun liuokseen, jossa on 115, g (0,325 moolia) 1- (3,4-dimetoksifenyyli) -3-metyyli-4-etyyli- 7-metoksi-6H-2-bentsopyran-6-onia 115 ml:ssa jääetikkahappoa. Tämän vaiheen aikana liuos pidetään 80-100°C:ssa. Liuosta pidetään vesi-hauteeseen (95-100°c) upotettuna tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennetaan 140 ml:11a 2-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja jäähdytetään. 5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannainen erottuu beigen-värisenä kiteisenä aineena. Kiinteät ainekset suodatetaan erilleen, pestään neljä kertaa 50 ml:n vesierin ja kuivataan. Saadaan 111,7 g raakatuotetta; sp. 210-212°C. Raakatuotteen puhdistamiseksi se liuotetaan 223 ml:aan 100-130°C:ssa olevaa dimetyyliformamidia, ja liuos tehdään värittömäksi 2 g:11a aktiivihiiltä. Hiili suodatetaan erilleen ja pestään kolme kertaa 50 ml:n dimetyyliformamidi-erin. Liuos laimennetaan 1 300 ml:11a tislattua vettä, jolloin puhdas tuote erottuu kiteisessä muodossa. Saadaan 110,35 g (94 %) otsikon yhdistettä; sp. 210-212°C. Kaasukromatografisen tutkimuksen perusteella tuotteen puhtausaste on yli 99 %. C2iH24N2°4 “ 368,4. Tuotteen hydrokloridi (C21H25N2O4CI) hajaantuu 218-220°C:ssa isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
b) 1,2 ml 98-%:ista hydratsiinihydraattia lisätään tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa on 4,35 g (0,01 moolia) 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-metyyli-4-etyyli-6-hydroksi-7-metoksi-2-bentso-pyriliumbromidia 15 ml:ssa 50-%:ista etikkahapon vesiliuosta 80-100°C:ssa. Seos lämmitetään 90-100°C:seen ja laimennetaan 200 ml:lla 10-%:ista natriumkloridin vesiliuosta, jolloin raakatuote erottuu. Raakatuote voidaan puhdistaa saostamalla se vedellä dimetyyliform-amidi- tai etanoliliuoksesta. Saanto vaihtelee välillä 92-95 %. Tuote sulaa 210-212°C:ssa eikä sulamispisteen alentumista ole havaittavissa, kun se on sekoitettuna menetelmän a) mukaisesti valmistetun aineen kanssa.
18 66604 c) Menetellään kohdassa a) selostetulla tavalla sillä erotuksella, että jääetikkahappo korvataan kymmenkertaisella tilavuus-määrällä metanolia. Tunnin kiehuttamisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös, jota on valinnaisesti käsitelty veden kanssa, kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista ja vedestä kohdassa a) selostetulla tavalla. Otsikon yhdistettä, joka sulaa 210-212°C:ssa, saadaan 95 %:n saannoin.
Esimerki 39-44
Seuraavia hydroksifenyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaisia valmistetaan, kuten esimerkin 38 menetelmissä a-c on selostettu:
Esimerkki_39: 1-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C2lH24N2°4 ” 368'4' sp. 130-132°C (etanoli ja vesi).
Esimerkki_40: 1-(4-metoksi-3-hydroksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-metoksi-8-hydroksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C2oH22N2°4 = 354.4, sp. 143-145° (etanoli ja vesi). Yhdisteen perkloraatti ^20H23N2°4"C104^ hajaantuu 196-198°C:ssa isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esimerkki_41s 1-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-hydroksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C20H22N2°4 = 354.4, sp. 210-212°C Hajoten (dimetyyliformamidi ja vesi).
: 1” (3 > 4-dihydroksifenyyli) -4-metyyli-5-etyyli- 7-hydroksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinij ci9H20N2°4 = 340'4' sp. 254-255°C hajoten (dimetyyliformamidi ja vesi). Yhdisteen hydro-bromidi (C^gH^^C^Br) hajaantuu 206-208°C:ssa etyyliasetaatista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Esirnerkk±_43; 1- (3-metoksi-4-hydroksifenyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7,8-dihydroksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; ci9H20N2°4 = 348'4' sp. 252-253°C hajoten (dimetyyliformamidi ja vesi). Yhdisteen vety-sulfaatti (ci9H2iN2°4*HSO^) hajaantuu 195-198°C:ssa etyyliasetaatista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
: 1“ (3-dihydroksifenyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7,8-dihydroksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; ci8Hl8N2°4 = 3^8'3» SP· 250-251°C hajaantuen (dimetyyliformamidia ja vesi). Yhdisteen hydroklo-ridi (C^gH-^g^O^Cl) hajaantuu 268-270°C:ssa isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
19 66604
Esimerkit 45-50
Fenolisen hydroksiryhmän (fenolisia hydroksiryhmiä) sisältävien yleiskaavan (I) mukaisten l-aryyli-5H-2,3-bentsodiatsepiinien asetylointi 5 mmoolia fenolisen hydroksiryhmän (fenolisia hydroksiryhmiä) sisältävää yleiskaavan (I) mukaista lähtöainetta suspendoidaan 5 mitään kuivaa pyridiiniä 20-25°C:ssa, ja lisätään 50 % ylimäärin etikkahappoanhydridiä, laskettuna fenolisten hydroksiryhmien lukumäärän perusteella. Seos lämpiää vain hyvin lievästi ja kiinteä aine liukenee nopeasti. Reaktioseosta pidetään 20-25°C:ssa 5-20 tuntia ja sen jälkeen asetyloitu tuote saostetaan 50 ml:11a vettä. Raa-katuote kiteytetään uudelleen lähinnä isopropanolista tai vesipitoisesta isopropanolista.
Edellä esitetyssä reaktiossa etikkahappoanhydridin asemesta voidaan käyttää myös asetyylikloridia ja pyridiini-väliaine voidaan korvata esim. trietyyliamiinilla tai aikaiimetallikarbonaatin bents-eeni-, asetoni- tai dimetyyliformamidiliuoksella.
Edellä mainitun menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki_45: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-asetoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; sp. 175-176°C.
Ssimerkki_46: 1_ (3-metoksi-4-asetoksifenyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7-metoksi-8-asetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; sp. 178-180°C.
Esimerkki_47: 1- (4-metoksi-3-asetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-asetoksi-8-metoksi-5H-2/3-bentsodiatsepiini; sp. 168-170°C.
Esimerkki_48: 1-(3,4-diasetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli- 7-asetoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; sp. 153-155°C.
5fiS§E3S}Si_i2: 1” (3-metoksi-4-asetoksif enyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7/8-diasetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; sp. 162-164°C.
: 1“ (3,4-diasetoksif enyyli) -4-metyyli-5-etyyli- 7,8-diasetoksi-5H-2/3-bentsodiatsepiini; sp. 120-122°C.
Esimerkki 51 1-(4-metoksi-3-hydroksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-hydrok-si-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus
Seosta, jossa on 0,44 g 1-(4-metoksi-3-asetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-asetoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia (valmistettu esimerkissä 47 selostetulla tavalla), 8 ml etanolia, 20 66604 8 ml vettä ja 0,4 g kaiiumhydroksidia, sekoitetaan typpiatmosfäärin suojaamana 15 minuuttia. Liuokseen lisätään 50 ml 20-%:ista natrium-kloridin vesiliuosta ja 0,6 g ammoniumkloridia. Sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen 7,5 ml:sta 20-%:ista dimetyyliformamidin vesi-liuosta. Saadaan 0,23 g puhdasta 1-(4-metoksi-3-hydroksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-hydroksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia ·, tuote hajaantuu 210-212°C:ssa. Tämä yhdiste on identtistä esimerkin 41 mukaisesti saadun tuotteen kanssa, eikä sulamispisteen alenemista ole havaittavissa näitä kahta tuotetta keskenään sekoitettaessa.
Esimerkki 52 1- (3,4-dimetoksifenyyli)-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinin valmistus
Etyyli-1-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-4-karboksylaatti (esimerkin 16 mukaisesti valmistettu yhdiste) hydrolysoidaan 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-4-karboksyylihapoksi, joka hajaantuu 133-135°C:ssa. Tämä yhdiste voidaan dekarboksyloida nopeasti kuumassa dimetyyliformamidissa, jolloin saadaan otsikon yhdistett, joka sulaa 159-161°C:ssa isoproanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen. C2iH24N2°4 “ 36®'4·
Esimerkki 53 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-formyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus 6,05 g seleenidioksidia lisätään 1,5 tunnin kuluessa sekoitettuun suspensioon, jossa on 19,1 g (0,05 moolia) 1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia 150 ml:ssa 80-%:ista dioksaanin vesiliuosta sisälämpötilan ollessa 84-87°C. Metallinen seleeni poistetaan seoksesta selkeyttämällä, ja keltainen liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Paksua, hunajainaista jäännöstä sekoitetaan 100 ml:n kanssa vettä, jolloin otsikon yhdiste erottuu keltaisena jauheena. Tuote suodatetaan erilleen, pestään viisi kertaa 10 ml:n vesierin ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 19,3 g (96 %) raakaa l-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-formyyli-5-etyyli- 7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia? sp. 103-105°C. Asetonista ja sykloheksaanista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen tuote sulaa 108-110°C:ssa. C22H24N2C>5 = 396,45.
66604 2Γ
Esimerkit 54-62 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-hydroksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinin, esimerkin 38 mukaisesti saadun yhdisteen, fenolinen hydroksiryhmä alkyloidaan tai aralkyloidaan tunnetulla tavalla, jolloin saadaan seuraavia tuotteita:
Esimerkki_54: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-n-butoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C25H32N2°4 = 424,5, sp. 147-150°C (isopropanoli).
: (3,4-dimetoksifenyyli) -4-metyyli-5-etyyli- 7-isopropoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C24H30N2°4 = 410.5, sp. 109-111°C (isopropanoli).
Esimerkki_56: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-(3-dlmetyyliaminopropoksi)-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini> C26H35N3°4 = 453,6, sp. 126-128°C (isopropanoli).
(3,4-dimetoksifenyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7-sek.-butoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini* C25H32N2°4 = 425'5' sp. 130-132°C (50-%:inen etanoli-vesiliuos).
Esimerkki_58: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-etoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini» ^23Η28Ν204 = 396,4, sp. 125-127°C (50-%:inen etanoli-vesiliuos).
Esimerkki_59: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-n-propoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C24H3oN2°4 = 410'5' sp. 110-112°C (50-%:inen etanoli-vesiliuos).
Esimerkki 60: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-(2-dietyyliaminoetoksi)-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-dihydro-kloridij C27H39N3°4C*2 = ^40,5, sp. 159-162°C hajoten (isopropanoli).
Esimerkki 61: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-(2-klooribentsyylioksi)-8-metoksi-5H-2,3-bentsdiatsepiini$ C28H29C1N2°4 = 493'°» sp. 150-151°C (80-%:inen etanoli-vesiliuos).
Esimerkki_62: 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-7-karbetoksimetoksi-8-metoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini; C25H30N2°6 454.5, sp. 141-142°C (50-%:inen etanoli-vesiliuos).
Esimerkki_63-74: Esimerkkien 39-49 mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 1-38 kuvatulla tavalla.
Esimerkki_63: 1-(3-kloorifenyyli-)4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinir sp. 166-168°C (isopropanolista). Hydro-kloridi sulaa 185-187°C:ssa hajoten isopropanolin ja etyyliasetaatin seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
22 6 6604 E8±nierJcJc±__64 s 1- (3-kloorifenyyli) -4,5-dimetyyli-7,8-dime-toksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sp. 156-158°C (isopropanolista).
Esig}§£kki_g5: 1- (3-fluorifenyyli) -4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sp. 138-140°C (isopropanolista).
Esimerk]$i_§6: 1 (-3-f luorifenyyli) -4-raetyyli-5-etyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sp. 122-124°C (etanolin ja veden seoksesta).
* 1- (2-metoksifenyyli) -4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sp. 119-121°C (isopropanolista).
: 1- (3-trif luorimetyylifenyylii^-metyyli-^e-dimetoksi-SH^, 3-bentsodiatsepiini, sp. 134-135°C (etanolin ja veden seoksesta).
Esimerkki_69; 1-(2-furyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sp. 155-157°C (dimetyyliformamidin ja veden seoksesta).
Esimerkki_70: 1-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sp. 133-135°C (isopropanolista).
: 1" (3-nitrofenyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sp. 196-198°c (dimetyyliformamidin ja vedenseoksesta).
§Si5i®£]SlSi-22: (2-tienyyli)-4-metyyli-7,8-dimetoksi-5H- 2,3-bentsodiatsepiini.HC1, sp. 188-190°C (etanoliasetonista).
SSiSSElSlSi«22: 1” (2-tienyyli) -4-metyyli-5-etyyli-7,8-dime-toksi-2,3-bentsodiatsepiini.HC1, sp. 147-149°C (etanoliasetonista).
Esimerkki 74 1- (3,4-dimetoksifenyyli)-4-metyyli-5-etyyli-8-isopropyyli-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus 4,5 g (0,01 moolia) 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-metyyli-4-etyyli-7-isopropyyli-2-bentsopyrilium-perkloraattia suspendoidaan 25 mlraan isopropanolia. Suspensioon lisätään 1 ml (0,02 moolia) 98-prosenttista hydratsiinihydraattia ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Liuos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Liuoksesta erottuu vaaleankeltainen hartsimainen massa, joka erotetaan ja liuotetaan isopropanoliin. Liuos jäähdytetään ja siihen lisätään vettä, jolloin saadaan kiteinen yhdiste ^C23H28N2°2 = 364,49), joka sulaa 73-75°C:ssa.
23 6 6 6 0 4
Esimerkki 75 1-(3-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dietoksi-5H-2,3-bentso-diatsepiinin valmistus
Menetellään esimerkissä 23 kuvatulla tavalla, mutta käytetään lähtöaineena 2-asetonyyli-4,5-dietoksi-3'-klooribentso-fenonia (sp. 77-78°C). Uudelleenkiteyttämällä sykloheksaanista saadaan otsikon tuote, joka sulaa 116-118°C:ssa (C20H21C1 N2°2= 356,86).
Esimerkki 76 1-(2-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleeni-dioksi-5H- 2,3-bentsodiatsepiinin valmistus 3,0 g (0,01 moolia) 1-(2-kloorifenyyli)-4-metyyli-7,8-dihydroksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia Ii2°2 = ^00,73; SP· hajoaa 255-258°C:ssa) suspendoidaan 200 ml:aan metyylietyyliketo-nia. Suspensioon lisätään 0,8 ml (0,011 moolia) metyleenijodidia ja seosta keitetään 20 tuntia. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 60 ml:aan kloroformia ja klo-roformipitoinen liuos uutetaan kolme kertaa 40 ml:11a 4-prosenttis-ta natriumhydroksidiliuosta ja 40 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi dehydrataan ja kirkastetaan aktiivihiilellä ja lopuksi se haihdutetaan. Jäännös uudelleenkiteytetään 50-prosenttisessa etanoli-liuoksesta, jolloin saadaan haluttu tuote (C17H18C1 N202 = 312,76), joka sulaa 140-141°C:ssa.
Claims (6)
1. Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien 5H-2,3-bentso-diatsepiini johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I R2 R1 3 i / RJ . CH — C ΥΎ \ L _ / r4/ c-n R jossa R on fenyyliryhmä, jossa mahdollisesti on 1-3 halogeeni-, hydroksi-, asyylioksi-, metyyli-, trifluorimetyyli-, nitro-, C^_4-alkoksi- ja/tai aralkoksi-substituenttia, tai bentsyyli-, 2-tolyyli-, 2-furyyli- tai 2-tienyyliryhmä, R^· on C1_4~alkyyli-, formyyli-, karboksi- tai karbalkoksi- ryhmä, 2 R on vetyatomi tai C, .-alkyyli- tai aryyliryhmä,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydratsiini-C1_3-karboksylaatti-reagenssi valmistetaan suoraan reaktioväliaineessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio hydratsiini-yhdisteen kanssa suoritetaan polaarisessa liuottimessa, joka edullisesti on vesi, C1_4-alkoholi, C^-karboksyylihappo, dioksaani, dimetyyliform-amidi, pyridiini tai niiden seos. 27 66604
3 L~q R on vetyatomi tai hydroksi-, asyylioksi-, C^^-alkyyli-, C·, r-alkoksi- tai dialkyyliaminoalkoksiryhmä, ja 4 R on vety- tai halogeeniatomi tai hydroksi-, asyylioksi-, C1_2-alkyyli-, C^^-alkoksi- tai aralkoksiryhmä, edellyttäen, että jos R on 3,4-dimetoksifenyyliryhmä, R1 on met-2 3 4 yyliryhmä ja R on etyyliryhmä, R ja R eivät voi merkitä met-oksiryhmiä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,5-diketonin, jonka yleiskaava (II) on 25 , 66604 R2 R3 I 1 .XX. R 12 3 4 jossa R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, 2-bentsopyrilium-suolan, jonka yleiskaava (III) on R2 R3 R1 R4 XJLf ° © χΘ R 12 3 4 3ossa R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä ja X vastaa kloridi-, bromidi-, jodidi-, tetrafluoriboraatti-, tetrakloori-ferraatti-, heksaklooristannaatti-, hydrosulfaatti-, dihydro-fosfaatti- tai perkloraatti-anionia, 6H-2-bentsopyran-6-onin, jonka yleiskaava (IV) on R2 (IV) R i' R 12 4 jossa R, R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, tai isokromeeniyhdisteen, jonka yleiskaava (v) on 26 66604 / R2 r1 <v> / C \ R5 R6 jossa R, R^-, R2, R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja R~* ja R^ vastaavat kumpikin vetyatomia, C^_3-alkyyliryhmää tai ryhmää, joka vastaa edellä esitetyn substituentin R määritelmää, annetaan reagoida 1-5 moolin kanssa hydratsiinia, hydratsiinihydraattia tai hydratsiini-C1_2"karboksylaattia, ja käytettäessä lähtöaineena yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R jokin muu ryhmä kuin bentsyyliryhmä,reaktioseokseen lisätään lähtöaineen ja hydratsiini-yhdisteen välisen reaktion jälkeen syklokondensaation helpottamiseksi epäorgaanista happoa, ja haluttaessa, saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan muuksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi alkyloimalla, aralkyloimalla, asyloimalla, pelkistämällä, hapettamalla ja/tai dekarboksyloimalla, ja/tai, haluttaessa, yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen, tai yleiskaavan (I) mukaisen 5H-2,3-bentsodiatsepiiriijohdannaisen suola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi happoadditiosuolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio hydratsiini-yhdisteen kanssa suoritetaan lämpötilassa -20...+120°C, edullisesti lämpötilassa 60-100°C.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklokondensaation helpottamiseksi käytettävä epäorgaaninen happo on kloorivetyhappo tai rikkihappo.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käyetään yleiskaavan (III) mukaista yhdistettä, ja reaktiossa vapautuva epäorgaaninen happo sidotaan ylimäärin käytettävällä hydratsiinilla tai hydratsiinihydraatilla tai alkalimetallihydroksidilla, alkali-metallikarbonaatilla, alkalimetallivetykarbonaatilla tai orgaanisella emäksellä. 66604 28
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001426 | 1978-10-19 | ||
| HU78GO1426A HU179018B (en) | 1978-10-19 | 1978-10-19 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793209A7 FI793209A7 (fi) | 1980-04-20 |
| FI66604B FI66604B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66604C true FI66604C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=10996876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793209A FI66604C (fi) | 1978-10-19 | 1979-10-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322346A (fi) |
| JP (1) | JPS5592377A (fi) |
| AT (1) | AT373589B (fi) |
| AU (1) | AU532079B2 (fi) |
| BE (1) | BE879404A (fi) |
| BG (1) | BG60270B2 (fi) |
| CA (1) | CA1125749A (fi) |
| CH (1) | CH643835A5 (fi) |
| CS (1) | CS236456B2 (fi) |
| DD (1) | DD146596A5 (fi) |
| DE (1) | DE2940483A1 (fi) |
| DK (1) | DK155327C (fi) |
| ES (1) | ES485163A1 (fi) |
| FI (1) | FI66604C (fi) |
| FR (1) | FR2439189A1 (fi) |
| GB (1) | GB2034706B (fi) |
| GR (1) | GR74034B (fi) |
| HU (1) | HU179018B (fi) |
| IT (1) | IT1220947B (fi) |
| NL (1) | NL190552C (fi) |
| NO (1) | NO152048C (fi) |
| PL (1) | PL124063B1 (fi) |
| SE (1) | SE439919B (fi) |
| SU (1) | SU1402258A3 (fi) |
| YU (1) | YU41887B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH01311400A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-15 | Kyocera Corp | 発光標識体の点灯方法 |
| JPH0251568U (fi) * | 1988-10-07 | 1990-04-11 | ||
| JPH0324693U (fi) * | 1989-07-18 | 1991-03-14 | ||
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
| EP0593603B1 (en) * | 1991-06-28 | 2002-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | Egis Gy�Gyszergy�R Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
| EP0726257B1 (en) * | 1995-02-09 | 2001-04-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| DE19604920A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE19604919A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| ZA972746B (en) * | 1996-04-04 | 1998-10-09 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HUP9701284A3 (en) * | 1997-07-24 | 2005-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| FR2824065A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Neuro3D | Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| AU2003263357B2 (en) * | 2002-09-13 | 2009-02-26 | Motac Neuroscience Limited | Treatment of basal ganglia-related movement disorders with 2,3-benzodiazepines |
| DK1539135T3 (da) * | 2002-09-17 | 2007-09-17 | Motac Neuroscience Ltd | Behandling af dyskinesi |
| WO2004050040A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) * | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| WO2004069155A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-19 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| CA2525273C (en) * | 2003-05-16 | 2012-04-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| US7541355B2 (en) * | 2005-05-23 | 2009-06-02 | Vela Acquisition Corporation | Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| GB1202579A (en) * | 1966-12-09 | 1970-08-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmacologically active new isoquinoline derivative and process for preparing same |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| ZA712798B (en) * | 1970-11-06 | 1972-02-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same |
-
1978
- 1978-10-19 HU HU78GO1426A patent/HU179018B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-03 YU YU2410/79A patent/YU41887B/xx unknown
- 1979-10-04 AT AT0647279A patent/AT373589B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 DE DE19792940483 patent/DE2940483A1/de active Granted
- 1979-10-12 SE SE7908481A patent/SE439919B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 BE BE1/9569A patent/BE879404A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 AU AU51817/79A patent/AU532079B2/en not_active Ceased
- 1979-10-16 CH CH929279A patent/CH643835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 FR FR7925698A patent/FR2439189A1/fr active Granted
- 1979-10-16 FI FI793209A patent/FI66604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 CS CS797020A patent/CS236456B2/cs unknown
- 1979-10-17 DD DD79216290A patent/DD146596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-17 GR GR60290A patent/GR74034B/el unknown
- 1979-10-18 JP JP13471879A patent/JPS5592377A/ja active Granted
- 1979-10-18 IT IT7926579A patent/IT1220947B/it active
- 1979-10-18 GB GB7936185A patent/GB2034706B/en not_active Expired
- 1979-10-18 DK DK440179A patent/DK155327C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 SU SU792832177A patent/SU1402258A3/ru active
- 1979-10-18 ES ES485163A patent/ES485163A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 CA CA337,955A patent/CA1125749A/en not_active Expired
- 1979-10-18 BG BG45206A patent/BG60270B2/bg unknown
- 1979-10-18 NO NO793349A patent/NO152048C/no unknown
- 1979-10-18 NL NLAANVRAGE7907692,A patent/NL190552C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 PL PL1979219034A patent/PL124063B1/pl unknown
-
1980
- 1980-09-26 US US06/191,811 patent/US4322346A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| CA1150246A (en) | .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHOD OF PREPARING THE SAME | |
| IL100449A (en) | N-acylated-1-(4-aminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Pages et al. | 1-Amino-2-(4-imidazolyl) cyclopropanecarboxylic Acid1a | |
| US3520901A (en) | Tetrahydroindazoles | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| HRP920897A2 (hr) | Spojevi indenoindola i postupak za njihovo dobivanje | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| HU185329B (en) | Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| Aknin et al. | A new synthetic approach to functionalize pyrimido [4, 5-b] quinoline-2, 4 (1 H, 3 H)-diones via a three-component one-pot reaction | |
| HU191702B (en) | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines | |
| Mekheimer et al. | 1, 8-Naphthyridines II: Synthesis of novel polyfunctionally substituted 1, 8-naphthyridinones and their degradation to 6 aminopyridones | |
| FI89357B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat | |
| JPS6137249B2 (fi) | ||
| US3503990A (en) | 6-aryl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole derivatives | |
| PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
| JPS6228146B2 (fi) | ||
| SU1616515A3 (ru) | Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| JPH09508637A (ja) | ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
| HRP960564A2 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYOERZETI GYOER |