SU1616515A3 - Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1616515A3
SU1616515A3 SU874203799A SU4203799A SU1616515A3 SU 1616515 A3 SU1616515 A3 SU 1616515A3 SU 874203799 A SU874203799 A SU 874203799A SU 4203799 A SU4203799 A SU 4203799A SU 1616515 A3 SU1616515 A3 SU 1616515A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
chloro
alkyl
substituted
acid
naphthyridin
Prior art date
Application number
SU874203799A
Other languages
English (en)
Inventor
Бурза Жан-Доминик
Капе Марк
Котрель Клод
Лабодиньер Ришар
Пишен Филипп
Руссель Жерар
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1616515A3 publication Critical patent/SU1616515A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ и, в частности, получени  производных пиррола общей формулы @ , где Y - нафтиридинил, замещенный галогеном, C1-C4-алкилом
R1 - C2-C6-алкил (возможно замещенный ди-C1-C4-алкиламиногруппой, C1-C4-алкилкарбониламиногруппой, возможно замещенной по аминофрагменту C1-C4-алкилом или 2,6-диметилпиперидиногруппой, или R1 - 3- или 4-пиперидиногруппа, или их оптических изомеров, либо фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретени  - создание новых, более активных и селективных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  формулы @ , с кислотой формулы R1-COOH в присутствии конденсирующего агента - 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7 ундецена, в среде диметилформамида при 20°С. Целевой продукт выдел ют в виде оптического изомера или перевод т в фармацевтически приемлемую соль. Новые соединени  про вл ют указанную активность без седативного действи . 1 табл.

Description

СМ
Изобретение относитс  к способу получепни  новых производных пиррола общей формулы
О
гЛх-у
OCJP.
где Y - нафтиридинил, замещенный
атомом галогена, кильным радикалом;
R) Cg-Cg-алкил, возможно заме- щенный ди(С,-С4.)-алкиламино группой, С -С4-алкилкарбони. аминогруппой, аминогруппа которого может быть замещен Ci-C4 алкильной группой,
2,6-диметилпиперидиногруп- пой, или R - 3- или 4-пи- перидилогруппа, замещенна  С(.-алкильным радикалом или их оптических изомеров, или фар мацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, про вл ющимис  в анксио- литической, гипнотической, антиконвульсивной , антиэпилептической и мио , релаксантной активности.
1Цель изобретени  - получение новых производных пиррола,имею1 щх большую селективность действи  в сравнении с известным структурт}ым аналогом.
Пример 1. В раствор 16,5 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил 1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, поддерживаемый
в атмосфере аргона, добавл ют при температуре, близкой к 2П°С, 8,2 г хлоргидрата 3-диметиламинопропионо- вой кислоты и 16,7 г 1,8-диазабицик- ло-(5,4,0)-7-ундецена и полученную суспензию перемешивают в течение 24 при температуре, близкой к 20 с. Затем добавл ют 200 см дистиллированной воды и 200 см дихлорметана. Водную суспензию раздел ют путем декан- тации, затем снова экстрагируют 3 раза по 50 см дихлорметаном. Органические фазы объедин ют, промывают
2раза по 50 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , от
фильтровывают, затем концентрируют
досуха при пониженном давлении
(2,7 кПа) при 80°С. Полученный остаток раствор ют в 100 см дихлорметана и раствор экстрагируют 2 раза по 100 см водного 1 н.раствора сол ной кислоты. Водные фазы объедин ют, промывают 50 см дихлорметана, подщелачивают 10 н.раствором гидроксида натри  до рН, близкого к 11., и экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана. Органические фазы объедин ют, промывают 2 раза 30 см дистиллирован- ной воды, сушат над сульфатом магни 
5 10
15 20
25
о
.,,
.
35
50
5
отфильтровьгаают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60°С. После двух последовательных перекристаллизации полученного продукта-из этанола получают 2,9 г (2-(7-хлор-1,8-нафтири- дин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил |-3- диметиламинопропионата, т.пл. 150 с. 3-Хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-1-изоиндапинон может быть получен следующим образом.
К 15,5 г З-окси-2- (7-метокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона при перемешивании прикапывают 200см сульфинилхлорида. Реакционную смесь при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавл ют 10,5 см диметилформамида и снова ки.;;5.т т с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждают до температуры, близ- кой к 60 С, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. К полученному остатку добавл ют 100 см дихлорметана и смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . К полученному остаточному твердому веществу добавл ют 100 см дихлорметана и перемеиквают в течение 10 мин. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают 15 см дихлорметана, затем 2 раза п 25 см диизопропилово- го эфира и г:ысушивают на воздухе. Таким образом получают 12,4 г 3-хлор- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона, не плав щегос  при 300°С.
З-Окси-2-(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2-ил)-1-изоиндолинон может быть известным способом.
Пример 2. Аналогично примеру 1 из 8,25 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона, 4,25 г хлоргидрата 4-диметиламино- бутановой кислоты и 7,6 г 1,8-диаза- бицикло-(5 4 ,0)-7-ундецена получают 4,1 г 2-(7-хлор-1,8-нaфтиpидин-2-ил)- 3-oкco-1-изoиндoлинил-4-димeтилaми- нoбyтaнoaтa, т.пл. .
Пример 3. В раствор 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)-1-изоиндолинона в 60 см безводного диметилформамида, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавл ют при температуре, близкой к ,
2.4г 4-метилпентановой кислоты и
3.05г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-ундецена и полу 1енную суспензию перемешивают в течение ч при температуре , близкой к 20°С. Затем добавл ют 500 см дистиплированной воды и 150 см дихлорметана, водную фазу отдел ют деканта1Ц1ей, затем снова экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана . Органические фазы объедин ют , промывают 3 раза 50 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60°С. Масл нистый остаток очищают путем хроматографии на 150 г силикагел , содержащихс  в колонке диаметром 3,5 см (элюирующее средство дихлор- метан - метанол 98:2 по объему). Элюируют сначала с помощью 200 см растворител ; соответствующий элюат удал ют, затем элюируют с помощью 900 см растворител , соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. После перекристаллизации из этанола получают 4 г 2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндoли нил-4-мeтилпeнтoaтa, плав щегос  пр 147°С.
П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-изоиндалинона в 100 см безводного диметилформами- да, 5,4 г хлоргидрата 1-метил-З-пи- перидинкарбоновой кислоты и 10,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена после осаждени  в 1000 см воды, фильтрации и высуишвани  на воздухе получают 11,3 г продукта т.пл. 70 С). Полученное твердое вещество раствор ют в 40 см этанола. К нагретому полученному раствору добавл ют раствор 3 г фумаровой кислоты в 30 см этанола. Полученный выкристаллизовавшийс  продукт отфильтровывают , промывают 15 см этанола и высушивают при пониженном давлении (0,07 кПа) при 45 с, получа  9,8 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 -рк- с о-1 -и 3 ои нд ОЛИ НИЛ ) -1 -метил -3 -пип ери- динкарбоксилат (кислого) фумарата, т.пл. 211°С.
Хлоргидрат (1-метил-3-пиперидин)- карбоновой кислоты может быть получен следующим образом. 17,1 г этил- (1-метил-3-пиперидин)карбоксилата раствор ют в 67 см водного 6 и.раствора сол ной кислоты. Спуст  6 ч ки6165156
п чени  с обратным холодильником раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовы ают из ацетона, Получают 15,7 г хлоргидрата (1-метил- 3-пиперидин) -карбоновой кислоты, т.пл 186°С.
Пример 5. Аналогично примеру 1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-наф Q . тиридин-2-ил)-1-изоиндапинона в
100 см безводного диметилформамида,. 5,4 г хлоргидрата 1-метил-4-пипери- динкарбоновой кислоты и 10,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундеце15 после двух последовательных перекристаллизации полученного остатка из этанола, а затем из ацетонит- рила, получают 5,6 г (2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил) -3-оксо- 1 -изоиндо20 линил)-1-метил-4-пиперидинкарбоксил- ата, плав щегос  при 136°С, затем
25
30
35
40
45
50
55
при 15;°С,
Хлоргидрат 1-метил-4-пиперидин- карбоновой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение хлоргидрата 1-метил-З-пиперидин- карбоновой кислоты), из 8,6 г (этил)- 1-метил-4-пиперидинкарбоксилата и 33 см водного 6 н.раствора сол ной кислоты. После перекристаллизации из ацетона получают 6,5 г хлоргидрата 1-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты , т.пл. 23l c.
Этил-1-метил-4-пиперидинкарбокси.- лат может быть получен следующим образом . В раствор 15,7 г (этил)-4-пипе- ридинкарбоксилата в 8 см воды, поддерживаемый при TeMi ppaType, близкой к 5 С, в течение 15 мин при той же температуре добавл ют 20,3 см 37%-ного (масУоб. ) раствора формальдегида , затем снова в течение 15 мин добавл ют 11,5 г муравьиной кислоты. Кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и смесь довод т до значени  рН, близкого к 10, с помощью водного Юн.раствора гидроксида натри . После экстракции 3 раза по 150 см метиленхлори- да, промывки водой органических экстрактов, высуиивани  и концентрировани  досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 7С°С получают 13,5 г (этил)-1-метил-4-пиперидинкар- боксилата в виде масла, используемого сырьт в последующих синтезах.
П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 из 6,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил)-1-иэoиндoлинoнa в
70 см безводного диметилформами- да, 4,4 г хлоргидрэта 3-диизопропил- аминопропионовой кислоты и 7,45 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена и после последовательной перекристаллизации полученного остатка сначала из ацетонитрила, а затем из этанола, получают 2,7 г 3-(7-хлор-1,8-нaфти- pндин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндoлинил)-3 диизoпpoпилaминoпpoпиoнaтa, т.пл. .
Хлоргидрат 3-диизопропиламинопро- пионовой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение 1-ме тил-3-пиперидинкарбоновой кислоты) из 5 г (этил)-З-диизопропиламинопро- пионата и 35 см водного 6 н.раствора сол ной кислоты. После перекристаллизации полученного продукта из ацетона получают 2,3 г хлоргидрата 3-диазопропиламинопропионовой кислоты , т.пл. 170 с.
(Этил)-З-диизопропиламинопропио- нат может быть получен следующим образом . Ввод т по капл м в течение 30 мин 18,1 г (этил)-З-бромпропиона- та в раствор 28,5 см диизопропил- амина и 40 см этанси а, поддерживае- мьЙ при . Полученную суспензию кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждени  реакционную смесь обрабатывают 100 см воды и 70 см водного 4н. раствора сол ной кислоты.
После промывки продукта с помощью 100 см дизтилового эфира подщелачивают до значени  рН, близкого к 9, с помощью водного 4 н.раствора гидроксида натри . Образовавшеес  масло экстрагируют 3 раза по 150 см метиленхлорида. После промывки 2 раза по 100 см воды и высушивани  полученный метиленхлоридный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Получают 11,6 г (этил)-3-диизопропш1- аминопропионата в виде масла, используемого сырым в последуюпщх синтезах .
J
Пример 7. Аналогично примеру 1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нaф- тиpидин-2-ил)-1-изoиндoлинoнa в 100 см безводного диметилформамида, 3,9 г 5-метилгексановой кислоты и 4,6 г 1,8-диaзaбициклo-(5,4,0)-7-yн- дeцeнa и после перекриста лпизации из этанола получают 8 г ,2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изойндолинил -5-метилгексаноата , т.пл. 132°С.
П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 из 29,7 г З-хлор-1,8-нaфтиpидин-2- ил)-1-изoиндoлинoнa в 300 см безводного диметилформамида, 13,1 г 4-ацет- амидомасл ной кислоты и 13,7 г 1,8-- диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена получают , после перекристаллизации из ацетонитрила, 18 г (2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндo- линил) -4-ацетамидобутирата, плав щегос  при .
CПример9. Аналогично примеру
1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 6,7 г хлоргидрата 3-(2,6-диметилQ пиперидино)пропионоБой кислоты и 10,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7- ундецена получают после перекристаллизации из этанола, 6 г 2-(7-хлор-1,8 нaфтиpидин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндo- 5 линил)-3-(2,6-диметилпиперидино)-про- пионата, т.пл. 159 С.
Хлоргидрат 3-(2,6-диметилпипери- диио)пропиЬновой кислоты может быть - получен аналогично примеру 4 (полу0 чение хлоргидрата 1-метил-З-пипери- динкарбоновой кислоты) из 12,5 г хлоргидрата (этил),6-диметил- пиперидинсЛпропионата и 35 см водного 6н. раствора сол ной кислоты. Получают Хлоргидрат 3-(2,6-диметил- пиперидино)пропионовой кислоты, т.пл. .
Хлоргидрат (этшт)-3-(2,6-диметил- пиперидино)пропионата может быть
J получен аналогично примеру 6 (получение (этил)-З-диизопропиламинопро- пионата) из 18,1 г этил-3-бромпропи- оната, 27 см 2,6-диметилпиперидина и 30 см этанола. Реакционную смесь
- концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный остаток обрабатывают 50 см воды и 30 см водного 4 н.раствора сол ной кислоты. Водную фазу промывают 2 раза 80 см диэтилового эфира и нейтрализуют 40 см водного 4н.раствора гидроксида натри . Нерастворимое масло экстрагируют 3 раза 120 см диэтилового эфира, органические экстракты затем промывают 2 раза 80 см воды
5
5
и концентрируют досуха при понижен- ном давлении (2,7 кПа) при 40 с. Остаток раствор ют в 190 см диэтилового эфира. В полученный раствор до91
бавл ют 13,4 см 4,5н.раствора газообразного хлороводорода в диэтилогюм эфире. Продукт осаждаетс . отдел ют фильтрованием, промывают и высушивают на воздухе, 14,4 г хлоргидрата (этил)-3-(2,6-диметилпи- перидино)пропионата, т.гш. 146 С.
Пример 1 0.Аналогично примеру 1 из 9,9 г З-у.пор-2-(7-хлор-1 ,8-наф- тиридин-2-ил)-1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 4,8 г 4-пропионамидобутановой кислоты и А,6 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)- 7-ундецена получают после перекрис- таллиза1щи из ацетонитрила 6,6 г 2-(7-хлор-1,8-иафтиридин-2-ил)-3- оксо-1-изоиндолинил1-4-пропионамидо- бутирата, т.пл. 179°С.
4-Пропионамидобутанова  кислота может быть получена следующим образом . В течение 15 мин 10,3 г 4-амино бутановой кислоты добавл ют в 10 см пропионового ангидрида при температуре , близкой к 2() с, затем 5 капель концентрированной серной кислоты (d 1,83) и нагревают при температуре около 100°С в течение 2 ч. охлаждени  выкристаллизовавшеес  твердое вещество отфильтровывают, промывают 5 раз 100 см дизтилового эфира и высушивают. Получают 9,8 г 4-пропионамидобутановой кислоты, т.пл. 85-90 с.
Пример 11. Аналогично примеру 1 из 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолин- она в 60 см безводного диметилфор- мамида, 4,3 г хлоргидрата 1-изопро- пил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 7,1 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)- 7-ундецена получают после перекристаллизации из ацетонитрила 4,1 г твердого BenjecTBa, которое раствор ют в 120 см этанола при температуре кипени  с обратным холодильником (добавл ют 1,03 г фумаровой кислоты в виде раствора в 20 см этанола ) . После кристаллизации из ацетонитрила получают 4,9 г фумара- та 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)- 3-оксо-1-изоиндапинил-( 1 -изопропил- 4-пиперидил)-карбокислоты, т.пл. 184 С.
Хлоргидрат 1-изопропил-4-пипери- динкарбоновой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение хлоргидрата 1-метил-3-пиперидин- карбоновой кислоты) из 6,5 г хлор
10
)5
20
25
30
35
40
45
50
55
510
гидрата этил-1-изопропил-4-пипери- динкарбоксилата и 18,6 см водного 6н.раствора сол ной кислоты. Псшуча- ют 4,5 г хлоргидрата 1-изопропил-4- пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 260-266°С.
Хлоргидрат (этил) -1 -изопроп1п-4- пиперидинкарбоксилата может быть, получен следую1 1им образом. К раствору 6,15 г 2-бромпропана в 50 см прр- панола добавл ют за 10 мин 15,7 г этил-4-пиперидинкарбоксилата при тем- ператхфе около 25 С. Реакционную смесь кип т т с обр атным холодильником в течение 48 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). (Остаток обрабатывают 50 см водного 1,5н.раствора сол ной кислоть и полученный раствор промывают 2 раза 100 см диэтило- гюго эфира . Водную фазу подщелачивают до рН, близкого к 9, с помощью водного 4н.расгпора ги/фоксида натри  и экстрагируют 3 раза 100 см ме- тиленулор-ида . Органическую фазу промывают , сушэт и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полу сенный остаток раствор ют в 30 см этанола. К пол-ученному раствору добавл ют 12 см 4 , 5н.раствора газообразного хлороводоро.па в диэтиловом эфире. Образовавшийс  осадок отфильтровывают , промыпают и высушивают. Получают 6,9 г хлоргидрата этил-1-йзопро- пил-4-пипериди11капбокситата т .пл. 195-200°С.
Пример 12. В раствор 3,9 г N-aцeтил-/3-aлaнинa в 66 см диметил- формамида добавл ют 6,6 г 3-хлор- 2 -(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона. К полученной суспен-  ии бежевого цвета прикапывают 3,8 г 1 8-диазабицикло-(5,4,0-)-7-ундецена и перемеишиают в течение 18 ч при температуре около 20°С. Снова добавл ют 1 г N-аиетил - -аланина, затем 1 г 1 ,8-диaз:lбиIц :лo-(5,4 ,0)- 7-ундецена и перемешивают при температуре около 20 с в течение 24 ч. Реакционную смесь затем выливак/т в 1 30 см иоды. Полученное твердое вещество отдел ют путем фильтрации, промывают 3 раза 25 см воды и очищают хроматографией под давлением (50 кПа) на 500 г диоксида кремни , содержа- вдхс  в коло)1ке диаметром 5 см (элю- ирующее средство дихлорметан - мета
нсхп при соотношении 95:5 по объему) собира  фракции по 75 см . Фрак1щи 7-9 объедин ют и концентрируют досух при пониженном давпении (2,7 кПа). После перекристаллизации полученного твердого вещества из ацетонитрила получают 3,9 г 2-(7-хлор-1,8-нафти- ридин-2-ил)-З-оксо-1-иЗОИидолмнил- 3-ацетамидопропионата, т.пл. 220 с. Ы-Ацетил-А-аланин может быть по- луче н аналогично примеру 10 (получение 4-пропионамидобутановой кислоты ) из 8,9 г |3-аланина, 9,6 г уксусного ангидрида. Получают 12,9 г К-ацетил-А-аланина в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах .
Пример 13. Аналогично примеру 1 из 5 г 5-ацетамидопропионовой кислоты в 66 см диметилформамида, 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтири- дин-2-ил)-изоиндолинона и 4,7 см 1,8-диазабицикло 45, ,0)-7-ундецена после перекристаллизации из ацетонитрила получают 3,3 г 2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндoли- нил-5-aцeтaмидoпeнтaнoaтa, т.пл. 185 С.
5-Ацетамидопентанова  кислота модет быть получена аналогично примеру 10 (пол чение 4-пропионамидобу- тановой кислоты) из 11,7 г 5-амино- пентановой кислоты и 12,6 г уксусного ангидрида. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (0,05 кПа), получа  6 г 5-аце- тамидопентановой кислоты в виде масла , используемого сьфым в последующих синтезах.
Пример 14. Аналогично примеру 1 получение ведут из 9,9 г 3- хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)- 1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 5,2 г 4-изобу- тирилбутановой кислоты и 4,6 г 1,8- диазабицикло- (5, 4 ,0)-7-увдецена. Полученный остаток перекриста.плизо-. вывают -из ацетонитрила, а затем очищают хроматографией на 130 г диоксида кремни  (0,063-0,2 мм), содержащихс  в колонке диаметром 3 см (элю- ирующее средство: смесь метиленхпори- да с метанолом, вз тых 98:2 по объему ) , собира  фракции по 25 см. Фракции 79-85 объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученньй остаток крис-, таллизуют путем перемешивани  в дй651512
изопропиловом эфире, получа  5,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ок- со-1-изоиндолинил-4-изобутирилс- ми- нобутирата, т.пл. 208°С.
4-Изобутириламинобутанова  кислота может быть получена аналогично примеру 10 (йолучение 4-пропионамидо- бутановой кислоты) из 10,3 г 4-амино- Q бутановой кислоты и 15,8 г изомасл - ного ангидрида. Получают 15,5 г 4- 1 изобутириламинобутановой (масл ной) i кислоты в виде масла, используемого сьгоым в последующих синтезах. J5Пример15. Аналогично примеру 1 получение ведут из 9,9 г 3-хлор- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 6 г 1-бутиридил-4- 20 пиперидинкарбоновой кислоты и 4,6 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена. Полученный остаток очищают хроматографией на 250 г диоксида кремни  (0,063-0,2 мм), содержащихс  в колон- 25 ке диаметром 4,2 см (элгеирумодее средство: смесь метиленхлорида с метанолом , вз тым 99:1 по объему), со- бира  фракции по 70 см . Фракции 82-110 объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). полученный остаток обрабатывают при перемешивании дииэопро- пиловым эфиром, затем отфильтровывают и высуцгивают, получа  6 г 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ок- 5 со-1-изоиндолинил-(1-бутирил-4-пипе- ридин)-карбоксилата, т.пл. 165°С.
(1-Бутирил-4-пиперидш1)-карбоно- вап кислота может быть получена аналогично примеру 10 (получение 4- пропионамидобутановой (масл ной) кислоты), из 12,9 г 4-пиперидилкар- боновой кислоты и 15,8 г масл ного ангидрида. Получают 16 г (1-буТирил- 4-пиперидил)карбоновой кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах
I Пример 16. Аналогично примеру 1, получение ведут из 9,9 г 3-хлор- Q 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 4,8 г 4-(К-метил- ацетамид)-бутановой кислоты и 4,6 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена. Полученный масл нистый остаток очищают путем хроматографировани  на 150 г диоксида кремни  (0,063 - 0,2 мм), содержащихс  в колонке диаметром 3 см (элюирующее средство:
0
5
5
метиленхлорид - метанол, 99,1 по объему), собира  фракции по 30 см Фракции 76-175 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С и после кристаллизации из диэтипового эфира получают 3,1 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- оксо-1-изоиндолинил-4-(Ы-метипацета мидо)бутирата , т.пл. 1 .
4-(Ы-Метилацетамидо)бутанова  (масл на ) кислота можут быть получена следующим образом. К раствору 15,4 г хлоргидрата 4-(1 -метилзмино) бутановой (масл ной) кислоты в 200 см водного 2,5н.раствора гидро сида натри , поддерживаемому при температуре около , в течение 1 добавл ют 11,8 г ацетипхлорида. Смесь снова перемешивают в течение 30 мин при , а затем подкисл ют до рН, близкого к 1, с помощью водного 12н. раствора сол ной кислоты, Смесь концентрируют досуха при при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный остаток обрабатывают 150 см эй-анола. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении при 60°С, затем остаток обрабатывают 151) см метилен- хлорида. Органическую фазу сушат над сульфатом магни  и концентрируют досуха при и пониженном давлении (2,7 кПа) . Получают 19 г 4- (N-метилацетамидо)бутановой (масл ной ) кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах
Примеры 17-21. Аналогично примеру 16, но с соответствующими исходными веществами, получают следующие продукты.
(7-Хпор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- оксо-1-изоиндолинил-З-метилбутират, т.пл. (пример 17);
2-(7-Хпор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 оксо-1-изоиндолинилбутират, т.пл. (пример 18);
2-(7-Бром-1,8-нафтиридин-2-ил)- 3-оксо-1-изоиндопинил-5-метилгексан оат, т.пл. (пример 19);
2-(7-Метил-1-,8-нафтиридин-2-ил) - 3-оксо-1-изондолинип-5-метилгексан- оат, т.пл. I44 c (пример 20);
2-(7-Фтор-1,8-нафтиридин-2-ил)- 1-изоиндапинил-4-метилпентаноат, т.пл. (пример 21);
Пример 22. Раствор 25 мг С2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ш1)0
5
0
5
3-оксо-1-изоинлолинил -4-ацетамидо- бутирата в 10 см смеси гексана и этанола (50:50 об./об.) хроматогра- фируют в стационарной фазе, состо щей из адсорбированной (трис-фенилкар- бамат)целлюлозы на микропористор окиси кремни , наход щейс  в колонке диаметром 2,2 мм к длиной 25 см. Элюирование осуществл ют смесью гек- гана с этанолом (50-50 об./об.) с последующим детектированием ультрафиолетовыми лучами с длиной волны 360 пт. Расход составл ет 9 см /мин Постзе 20 мин элюируют лероврап(ающий , затем правовращаюп1ий изомер. Соответствующие элюаты концентрируют досуха при уменьшенном давлении (2,7 кПа) при 45 с. Получают 8 мг (7-хлор-1,8-нафтиридинил-2)- 3-оксо-1-изоинп,олинил J-4-aцeтaмидo- бyтиpaтa (-), плав щегос  при 199°С, и 7 мг (7-хлор-1,8-нафтиридинил- 2)-3-оксо-1-изоиндолинил -4-ацета- милобутирата (+), плав щегос  при 200 С. Рацемический (7-хлор-1,8- нaфтиpидинил-2)-3-oкco-1-изoиндo- линил T-4-aцeтaмидoбyтиpaт может быть получен аналогично примеру 8.
0
5
0
5
0 .
5
Пример 23. Аналогично примеру 22 получение ведут из 25 мг 2-(7-хлор-1,8-нафтирилинил-2)-3- оксо-1 -изоиндол11нил -4-пропионамидо- бутирата. Получают В мг 2-(7-x.riop- 1 ,8-нафтиридинил-2-)-З-оксо-1-изо- индалинил -4-пропионамидобутирата (), плав п(егос  при 205°С, и 8 мг Г2-(7-хлор-1,8-нафтирндинил-2)-3-ок- со-1 -изои1здолинил |-4-пропионамидо- бутирата (+), плав щегос  при 204 С. Рацемический 2-(7-хлор-1,8-нафтири- динил-2) -З-оксо-1 -изоинд олинил 1-4-про- пионамидобутират может быть получен аналогично примеру 10.
Провод т биатогические тесты дл  определени  токсичности.
Определ ют максимальную дозу продукта (), котора , введенна  мышам перорально, вызывает смерть 30% из них.
При проведении теста на сродство к центральным рецепторным участкам бензодиазепинов измер ют Р присутствии изучаемого продукта специфическую фиксацию лиганда бензодиазепино- вых рецепторов меченого тритием флу- китразепама. Если продукт обладает сродством к рецепторным участкам бензодиазепинов , специфическа  фиксаци  лиганда уменьшаетс .
Эксперимент провод т следующим образом. Сменшнают промытый гомоге- нат (два центрифугировани  при 50000g) всей коры головного мозга самца крысы (CD, COBS, Charlis River France) в 50 мМ буфере трис- НС1 рН 7,4 (конечна  концентраци 
0,1 мг протеина на 1 мл) с изучаемым продуктом в различных концентрпци х и меченым тритием флунитразепамом (конечна  концентраи 1  1,5 нМ) . Неспецифическа  фиксаци  определ ет- с  в присутствии диазепама (10 нИ) . После инкубации в течение 120 мин при 0°С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN/GF/B) и удержанную фильтром радиоактивность измер ют в сцинтил- лирующей жидкости.
Таким образом определ ют ClgQ , т.е. концентра1р1ю изучаемого продукта , котора  ингибирует 50% специ- фической фиксации лиганда.
Дл  проведени  теста на химические конвульсии за счет пентетразола используют мышей весом по 18-22 г. Все мыиш получают подкожно фиксиро- ванную дозу 150 мг/кг пентетразола (единична  доза, содержаща с  в 25 МП раствора на 1 кг веса мыши). Изучаемые продукты ввод т перораль- но за 45 мин или за 1,5 ч до пентетразола , причем единичные дозы содержатс  в объеме 25 мп на 1 кг веса мьши. Используют по 5 мышей на дозу и по 3 дозы на продукт.
После инъек11 1и пентетразола мьше
помещают в камеру, разделенную на 15 секций со стороной 13 см так, что кажда  мышь остаетс  изолированной в течение всей продолжи- тельности наблкдени . Эти камеры покрывают прозрачной пластинкой Rhodoid.Все контрольные мыши, получившие дозу 150 мг/мг подкожно пент р зола, меньше, чем в 15 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро станов тс  смертельными . Мьш1ей наблкдают в течение 30 мин после инъекции пентетразола. Считают любую мьпиь защищенную проти конвульсий, котора  в интервал 30 ми не имеет конвульсий. ЭД-д продукта представл ет собой дозу, котора ,в апогее своего эффекта,уничтожает ко
О
0
j Q
5
вульсии, вызванные пентетразолом у 50% животных.
Провод т тест на зацепление. Этот метод состоит в подвешивании мьшш передними лапами на горизонтально нат нутой металлической проволоке. В качестве мьши с депрессивным нервно-мышечным действием рассматривают вс кое животное, которое не стараетс  зацепитьс  после 3 попыток или которое, если оно прицепилось к проволоке, падает через 5 с или менее , чем через 5 с. Все контрольные животные легко цепл ютс  к проволоке , остаютс  там прицепленными и даже совершают за 5 с или менее, чем за 5 с подт гивание, которое приводит , по крайней мере, одну из их задних лап в соприкосновение с проволокой .
Используют по 6 мьш1ей на дозу и 4-5 доз на продукт.
ЭДсд продукта представл ет собой дозу, котора  в апогее своего эффекта развивает депрессивную нервно-мышечную активность у 50% животных .
Полученные результаты сведены в таблицу и сравниваютс  с наиболее активным известным продуктом.
Из даннь х приведенных в таблице, видно что предлагаемые соединени  в тесте на сродство к рецепторным участкам бензодиазепина и в тесте на конвульсию, наведенную пентетразолом , про вл ют аналогичные активности , в некоторых случа х вьш1е или ниже сравниваемого продукта . Существенные отличи  предлагаемых соединений От известного заключаютс  в невысокой седативной активности. Эту активность определ ют в тесте на зацепление. Так, чем больше соотношение зацеплени : ДЕ пентетразола, тем меньше седативность соединений. Поэтому предлагаемые соединени  более интересны , чем известный продукт, так как будучи транквилизаторами они не дают депрессивного нервно-мышечного эффекта, которьш нежелателен дл  такого рода соединений.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных пиррола общей формулы
    I /
    N-Y
    OCORi
    Y - нафтиридинил, замещенный атомом галогена, алкильным радикалом; R 4 - C2-Cg-aлкил, возможно замещенный ди(Г,-С4)-алкил- аминогруппой, С -С4-алкил- карбониламиногруппой, аминогруппа которого может быть замещена С -С -алкильной группой, 2,6-диметилпипериди- ногруппой, или R -3- или 4-пиперидиногруппа, замещенна  .-алкильным радикалом ,
    их оптических изомеров, или фарвтически приемлемых солей, о т16
    16515
    личающийс ту общей формулы
    R , - СООН,
    где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    to
    N-Y
    где Y имеет указанные значени  в присутствии агента конденсации, такого, как 1,8-диaзaбициклo-(5,4,0) 7-yндeцeн, в среде диметилформамида при 20 С, полученный продукт затем вьщел ют в виде оптических изомеров или перевод т в фармацевтически приемлемую соль.
SU874203799A 1986-12-02 1987-12-01 Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей SU1616515A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8616796A FR2607504B1 (fr) 1986-12-02 1986-12-02 Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1616515A3 true SU1616515A3 (ru) 1990-12-23

Family

ID=9341443

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203799A SU1616515A3 (ru) 1986-12-02 1987-12-01 Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей
SU884356873A SU1685264A3 (ru) 1986-12-02 1988-11-04 Способ получени производных пиррола
SU884356916A SU1657056A3 (ru) 1986-12-02 1988-11-04 Способ получени производных изоиндолинона или их фармацевтически приемлемых солей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356873A SU1685264A3 (ru) 1986-12-02 1988-11-04 Способ получени производных пиррола
SU884356916A SU1657056A3 (ru) 1986-12-02 1988-11-04 Способ получени производных изоиндолинона или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0271404B1 (ru)
JP (1) JPS63154682A (ru)
KR (1) KR880007517A (ru)
AT (1) ATE66219T1 (ru)
AU (1) AU594215B2 (ru)
CA (1) CA1298295C (ru)
DE (1) DE3772172D1 (ru)
DK (1) DK169969B1 (ru)
ES (1) ES2038687T3 (ru)
FI (1) FI84723C (ru)
FR (1) FR2607504B1 (ru)
GR (1) GR3002490T3 (ru)
HU (1) HU197573B (ru)
IE (1) IE61089B1 (ru)
IL (1) IL84658A (ru)
MA (1) MA21118A1 (ru)
MX (1) MX9558A (ru)
NO (1) NO166037C (ru)
NZ (1) NZ222752A (ru)
OA (1) OA08696A (ru)
PT (1) PT86261B (ru)
SU (3) SU1616515A3 (ru)
ZA (1) ZA879001B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ309617B6 (cs) * 2019-04-05 2023-05-24 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i 3α5ß-Neuroaktivní steroidy pro léčbu epilepsie a záchvatových onemocnění

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (ru) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
ZA756953B (en) * 1974-11-07 1976-10-27 Rhone Poulenc Ind 1,4-oxathiino(2,3-c)pyrrole derivatives
US4590189A (en) * 1982-04-02 1986-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6169773A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Takeda Chem Ind Ltd イソインドリノン誘導体
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Бельгии № 815019, кл. С 07 D, 1975. Таканата и др. Chem. Pharm. Bull, 1980, . 28, (f 12, p. 3632-8. Патент Бельгии № 835325, кл. С 07 D, 19/7. Патент СССР № 455535, кл. С 07 D 209/48, 1974. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK169969B1 (da) 1995-04-18
IE873252L (en) 1988-06-02
IE61089B1 (en) 1994-09-21
NO166037B (no) 1991-02-11
NO875012L (no) 1988-06-03
SU1685264A3 (ru) 1991-10-15
EP0271404B1 (fr) 1991-08-14
AU8193687A (en) 1988-06-02
KR880007517A (ko) 1988-08-27
ZA879001B (en) 1988-06-01
PT86261A (fr) 1988-01-01
GR3002490T3 (en) 1992-12-30
DK630487A (da) 1988-06-03
FI84723C (fi) 1992-01-10
DE3772172D1 (de) 1991-09-19
MA21118A1 (fr) 1988-07-01
ATE66219T1 (de) 1991-08-15
NO166037C (no) 1991-05-22
FR2607504A1 (fr) 1988-06-03
JPS63154682A (ja) 1988-06-27
NZ222752A (en) 1989-10-27
CA1298295C (fr) 1992-03-31
FR2607504B1 (fr) 1989-01-27
EP0271404A3 (en) 1989-04-05
FI875299A (fi) 1988-06-03
MX9558A (es) 1993-11-01
IL84658A (en) 1992-01-15
FI84723B (fi) 1991-09-30
ES2038687T3 (es) 1993-08-01
HUT46007A (en) 1988-09-28
SU1657056A3 (ru) 1991-06-15
OA08696A (fr) 1989-03-31
HU197573B (en) 1989-04-28
FI875299A0 (fi) 1987-12-01
NO875012D0 (no) 1987-12-01
EP0271404A2 (fr) 1988-06-15
DK630487D0 (da) 1987-12-01
PT86261B (pt) 1990-11-07
IL84658A0 (en) 1988-04-29
AU594215B2 (en) 1990-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2126007C1 (ru) Производные индолокарбазолимида, смесь их изомеров и их соли, фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей протеинкиназу c или киназу легкой миозиновой цепи или подавляющей иммунные реакции
SU1630612A3 (ru) Способ получени производных пиррола
FI77855B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
IL93073A (en) Cis-2,7-Octahydro-H1-Pyrido] -A2,1 [Pyrazines Imaging and pharmacological preparations for sedation and anti-depression containing them
US20080045512A1 (en) Benzoate salt of 4-(5-methyl-oxazolo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane
EA002189B1 (ru) Применение диазепиноиндолов для приготовления лекарственного продукта, ингибирующего фосфодиэстеразу 4
UA54449C2 (ru) 3-замещенные производные пиридо [4',3':4,5] тиено [2,3-d] пиримидина, их получение и применение
NO311938B1 (no) 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid-derivater, fremstilling derav, medikament og farmasöytisk preparat
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
AU685881B2 (en) 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists
CZ295992B6 (cs) Beta-karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
PT85936B (pt) Processo para a preparacao de 4,5-di-hidro- e 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo {-1-5-a}-pirimidinas
SU1616515A3 (ru) Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей
FI73999C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det.
KR20010102544A (ko) 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체
HU221369B1 (en) 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)-benzimidazole-5-carboxyl derivatives, their preparation pharmaceutical compositions suitable for treating central nervous system disorders containing thereof and their preparation
SK4694A3 (en) 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives
NZ248776A (en) Imidazole-substituted piperidine derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory methods
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
FI92068C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-fluori-4-okso-8-(1-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-1,8-bentso/b/naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi
SU1612997A3 (ru) Способ получени производных пиррола или их фармацевтически приемлемых солей
US5102890A (en) Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4482714A (en) Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
GB2096143A (en) Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives