FI84723C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner. Download PDF

Info

Publication number
FI84723C
FI84723C FI875299A FI875299A FI84723C FI 84723 C FI84723 C FI 84723C FI 875299 A FI875299 A FI 875299A FI 875299 A FI875299 A FI 875299A FI 84723 C FI84723 C FI 84723C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
naphthyridin
chloro
alkyl
group
Prior art date
Application number
FI875299A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI84723B (fi
FI875299A0 (fi
FI875299A7 (fi
Inventor
Claude Cotrel
Gerard Roussel
Jean-Dominique Bourzat
Marc Capet
Richard Labaudiniere
Philippe Pitchen
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of FI875299A0 publication Critical patent/FI875299A0/fi
Publication of FI875299A7 publication Critical patent/FI875299A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84723B publication Critical patent/FI84723B/fi
Publication of FI84723C publication Critical patent/FI84723C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)

Description

1 84723
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(1,8-naftyridin- 2-yyli)-isoindolin-l-onien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 aktiivisten 2-(1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 0
Oy-CO" -
OCOR
15 jossa R on C1.7-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alkoksi- tai dialkyyliaminoryhmällä tai alkyylikarbonyyli-aminoryhmällä, jonka amino-osa voi olla substituoitu C^-alkyyli-, piperidino- tai piperidyyliryhmällä tai R on 4-piperidyyli, jolloin alkyyliryhmät ovat suoraketjuisia tai 20 haarautuneita ja piperidino- ja 4-piperidyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä ja Rx on halogeeniatomi tai C^-alkyyli- tai C1.4-alkoksiryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen ja optisten isomeerien valmistamiseksi.
25 A. Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdis teitä, joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rx on halogeeniatomi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (II) mukainen happo 30 R-COOH (II) tai sen alkalimetallisuola, joissa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 35 2 84723 o γΛ ^ 5 Γ jl ^- Ri (III) ci jossa R'x on halogeeniatomi tai alkyyliryhmä.
10 Yleensä toimitaan 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek- 7-eenin tai 1,5-diatsa-bisyklo[5.3.0]non-5-eenin tai kva-ternaarisen ammoniumhydroksidin kuten trietyylibentsyyli-ammoniumhydroksidin kaltaisen kondensoivan aineen läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidis- 15 sa lämpötilan ollessa 20 °C - 100 °C, tai, kun käytetään hapon alkalimetallisuolaa, yksinkertaisesti dimetyyliform-amidissa lämpötilan ollessa 20 °C.
Yleiskaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa klooraamalla yhdiste, jonka yleiskaava on: 20 : 0 1 - -lOCr
OH
30 jossa R'j tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleensä toimitaan klooraavan aineen kuten sulfi-nyylikloridin tai fosforioksikloridin ja katalyyttisen dimetyyliformamidimäärän läsnäollessa noin 20 eC:n ja reaktioseoksen palautuskeittolämpötilan välillä, tai käy- 35 tetään mitä tahansa muuta alan asiantuntijalle tunnettua 3 84723 ainetta, joka mahdollistaa hydroksiradikaalin substituoin-nin klooriradikaalilla vaikuttamatta molekyyliin muilta osin.
Yleiskaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan val-5 mistaa käyttäen tai soveltaen BE-patenttijulkaisuissa 815 019 tai 835 325 esitettyjä menetelmiä.
B. Keksinnön mukaisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja ^ tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (V) mukainen 10 johdannainen RCO-X (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniato- 15 mi, kuten kloori tai reaktiokykyinen esteritähde, reagoimaan yhdisteenkanssa, jonka kaava on (IV) J” CO Tr : ' ™
: OH
25 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleensä toimitaan kloroformin tai metyleeniklori-din kaltaisessa orgaanisessa liuottimessa tai tetrahyd-rofuraanin tai dioksaanin kaltaisessa eetterissä lämpötilan ollessa 0 °C:n ja reaktioseoksen palautuslämpötilan : 30 välillä, natriumhydridin kaltaisen emäksen tai trietyy- liamiinin tai pyridiinin kaltaisen happovastaanottajan läsnäollessa.
C. Keksinnön mukaisesti yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, 35 voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (II) mukaisen 4 84723 hapon alkalimetallisuola reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa
Oy” hOO- ™ 0-P-(OR ) I* 4 2 10 0 jossa R4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali tai fenyyliradikaali ja tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleensä toimitaan dimetyyliformamidin kaltaisessa 15 orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa noin 0 eC -25 °C.
Yleiskaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste: 20 C1-J(0R4)2 0 (VII) jossa R4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali tai fenyyliradikaali, reagoi-25 maan yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R: tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleensä toimitaan dimetyyliformamidin kaltaisessa orgaanisessa liuottimessa natriumhydridin kaltaisen alka-limetallihydridin kaltaisen emäksen läsnäollessa lämpöti-: 30 lan ollessa noin -5 °C - +25 °C.
Ei ole välttämätöntä eristää yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste, kun käytetään keksinnön mukaista menetelmää. Riittää kun yleiskaavojen (VII) ja (IV) mukaiset yhdisteet kondensoidaan kuten tullaan esittämään, minkä jäl-35 keen reaktioseokseen lisätään yleiskaavan (II) mukaisen 5 84723 hapon alkalimetallisuola.
Kuten alan asiantuntija ymmärtää, määrätyt R-symbolin määritelmään sisälletyt radikaalit eivät sovi reaktion aikana käytettävien reagenssien kanssa, minkä takia 5 on tarpeellista suorittaa niiden suojaus ennen kuin suoritetaan yllä esitetyt menetelmät tai määrätyt menetelmien vaiheet. Tämä pitää erityisesti paikkansa siinä tapauksessa, että radikaali R sisältää primaarisia tai sekundaarisia amiiniryhmiä tai hydroksyyliryhmiä, jotka voivat mah-10 dollistaa sekundaarireaktioita metallihydridien tai halo-geenireagenssien kanssa. Näissä tapauksissa yllämainitut ryhmät on suojattava käyttäen kaikkia alan asiantuntijalle tunnettuja menetelmiä, jolloin suojaus poistetaan reaktion j älkeen.
15 Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan puhdistaa käyttäen tavanomaisia tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografian avulla tai perättäisillä mitoilla happamassa tai emäksisessä ympäristössä.
20 Yleiskaavan (1) mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käyttämällä veteen tai alkoholin, ketonin, eetterin tai klooratun liuottimen kaltaiseen orgaaniseen liuottimeen liuotettua happoa. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti sen jälkeen kun liuos on 25 väkevöity; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erityisen mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia omaten ank-siolyyttistä, antikonvulsiivista, antiepileptista ja myo-relaksoivaa aktiivisuutta. Täten ne osoittavat hyvää affi-30 niteettia in vitro bentsodiatsepiini reseptorikohdille konsentraatiossa, joka on suuruusluokkaa 0,4 - 200 nM, käyttäen julkaisussa J.C. Blanchard ja L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) julkaisun Squires ja Braes-trup, Nature, 266, 732 (1977) innostamana esitettyä mene-35 telmää.
6 84723
Eläimissä (hiirissä) ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi julkaisussa Everett ja Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944) esitetyn menetelmän tapaisesti pentetrat-solilla indusoitujen konvulsioiden suhteen annoksina, jot-5 ka yleensä olivat 3 - 200 mg/kg oraalisesti annettuna.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat osoittavat lisäksi heikkoa toksisuutta. Niiden LD50 on yleensä korkeampi kuin 300 mg/kg annettuna hiirelle oraalisesti .
10 Farmakologiset vertailukokeet
Toksisuus Määritettiin tutkittavan yhdisteen maksimiannos (DL50), joka oraalisesti annettuna hiirille tappaa niistä 50 %.
15 Affiniteetti bentsodiatsepiinien keskeisiin resep- torikohtiin
Tekniikka on kuvattu julkaisussa Squires et Braes-trup, Nature, 266, 732-734 (1977). Tämän mukaan mitataan tutkittavan yhdisteen läsnäollessa bentsodiatsepiinire-20 septorien ligandin tritioidun flunitratsepamin spesifinen kiinnittyminen. Jos yhdisteellä on affiniteettia bentso-diatsepiinireseptorikohtiin, niin ligandin spesifinen kiinnittyminen vähenee.
:·. Koemenetelmä on seuraava: sekoitetaan keskenään 25 koiraspuolisen rotan (CD, COBS, Charles River, Ranska) pesty ja homogenoitu (2 sentrifugointia ä 50 000 g) koko aivokuori puskurissa 50 mM Tris-Hcl pH 7,4 (loppuväkevyys 0,1 mg/ml proteiinia), tutkittava yhdiste eri väkevyyksinä ja tritioitu flunitratsepam (loppuväkevyys 1,5 nM). Ei-30 spesifinen kiinnittyminen määritetään diatsepamin (10 μΜ) läsnäollessa. Näytettä inkuboidaan 120 min 0 eC:ssa ja sen jälkeen näyte suodatetaan lasikuitusuodattimella (Whatman GF/B) ja suodattimena jäljelle jäänyt radioaktiivisuus mitataan nestetuikkeen avulla. CI50 on väkevyys, jossa tut-35 kittava yhdiste estää 50 % ligandin spesifisestä kiinnit- 7 84723 tymisestä.
Pentetratsolilla aiheutetut konvulslot
Kokeisiin käytetään 18 - 22 g:n painoisia hiiriä. Jokaiselle hiirelle annetaan subkutaanisesti 150 mg/kg 5 pentetratsolia (25 mlrssa liuosta oleva yksikköannos/kg hiiren painoa). Tutkittavaa ainetta annetaan oraalisesti 24 (tai 6) tuntia ennen pentetratsolin antamista. Käytetään 5 hiirtä annosta kohden ja 3 annosta tutkittavaa ainetta kohden.
10 Pentetratsoliruiskeen jälkeen hiiret pannaan laa tikkoon, joka on jaettu 15 osastoon, joiden pituus on 13 cm siten, että jokainen hiiri on eristettynä koko tarkkailun ajan. Laatikko peitetään läpinäkyvällä muovikalvolla. Vertailuryhmän hiirillä, joille annetaan ainoas-15 taan 150 mg/kg penetratsolia ihon alaisesti, ilmenee alle 15 minuutissa enemmän tai vähemmän voimakkaita konvul-sioita, jotka johtavat nopeasti kuolemaan. Testiryhmän koe-eläimiä tarkkaillaan 30 minuutin ajan pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Tutkittavalla aineella 20 katsotaan olevan suojavaikutus, ellei tämän 30 minuutin tarkkailuaikana ilmene konvulsioita. Annos DA50 estää pentetratsolin aiheuttamat konvulsiot 50 %:lla eläimistä.
Ripustamiskoe
Hiiret pannaan etujaloista vaakasuoraan vedettyyn 25 metallilankaan. Jos eläin ei onnistu ripustautumaan langalle kolmen yrityksen jälkeen tai jos langalle ripustautunut eläin putoaa 5 sekunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa, katsotaan eläimen joutuneen neuromuskulaarisesti depressiivisen vaikutuksen alaiseksi; kaikki kontrol-: 30 lieläimet ripustautuvat helposti langalle, pysyvät sille ripustautuneina ja jopa palauttavat 5 sekunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa tasapainonsa siten, että ainakin toinen takajalka koskettaa lankaan (vetämiskoe). Käytetään 3 tai 4 hiirtä annosta kohden ja 2 - 5 annosta tutkittavaa ai-35 netta kohden. DAS0 on annos, jolla on neuromuskulaarisesti β 84723 depressiivinen aktiviteetti 50 %:lla eläimistä.
Entsymaattinen induktio
Tekniikka on kuvattu julkaisussa F. Scrollini et ai., Arznaim. Forschung 25, 934 - 940, (1975).
5 Kokeisiin käytetään 18 - 24 g:n painoisia koiras ta! naaraspuolisia hiiriä (CD^ COBS, Charles River, Ranska). Tutkittavaa yhdistettä annetaan oraalisesti kerran päivässä neljän päivän aikana 25 cm3/kg.
24 tunnin jälkeen hiirille annetaan 75 mg/kg hekso-10 barbitaalia intravenoosisena ruiskeena. Ruisketta seuraa-van kahden tai kolmen minuutin aikana hiiret pannaan selälleen suljettuun tilaan, jonka lämpötila pidetään läm-mönsäätimen avulla 28 °C:n vakiolämpötilassa. Narkoosin kesto mitataan ja herääminen arvioidaan suoristusrefleksin 15 esiintymisenä. Entsymaattinen induktio arvioidaan narkoo-siajan lyhenemisenä, (tilastoanalyysi: Student'in t-tes-ti).
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
ό 9 84723 . ή m ή ι ' ο. o οοοο o οοοοοο ts -ρ I ·Η g o in Ti Ti Ti t—i Ti Ti Ti Ti Ti Ti Ti v o
>, .μ -H -H O) rH -H
ϋ)·μ_Ρ.*Ι I II I I I I I I I I p P (0 C \ I a; >i C m S 3 oi m w ω co w w ui tn ui vi t/ι <o 3 e
UGGxJEz 2 2 2 2 2 222222 (Λ Ό G
G -H
•H -H
(0 (0 0)
P
-v. -H 0) -H
G H τΗ dl
CD O P
G CO PC
-HP (0 -H
E (0 (0 0 <op e «h p p oo Sh aitoa) v o oo o oo οί oo coo Ό 3 P in 00 CD 00 O 00 H O H 00 O ΡΌ
£ ac ^00 H OH^rlrllOinOH oo ^ G
3-h a) vo o O rH o t—t in in in 01'
UI k a ΛΙ AI Ti ΛΙ VO Η ΛΙ ΛΙ Λ ΛΙ CO A rH VI S' S' O' AI AI rH P
S 3
S G
P 3
I CP
CO -H -HP
-H P O -H 3 E -h · in O O co 3
G-h Oi tn o oo O in 01E
P .C (N <N 00 in 00
CO ·— O) OOO OOOOOOO OO O G -H
3 O O G O OOOOOO CO G G GOO m O -H P
Oi a) θ' H -H O' OCOOiOOIO-HOi-Hrl-rlOOl OI CT> O CO
•HOMO) OOOO 0000 - H KU
M Λί Q E ΛΙ ΛΙ G ΛΙ 00 H ΛΙ AI A ΛΙ A Λ G VI G G G ΛΙ ΛΙ CN A H > O Λ)
o P
H P
r—I k -H
O ~ P X
CO -H 3 P
p ρ o cai
(0 -h in in in in 3E
P -h O in in in s oo σ' * ή es p p .e o - v *·o>) o m oo «h v es v e ai a)w O) mootninOiHvocNino-tNiHCNcoOHOcNoj o es ai h
P nX HO
G ai <0 ai o H O) h a. x a e g ai o
G
Il G H
H 0) 0 -H -H
P UI P^ -H H
Ρ P OiS H H
ai co ai e ho ai -h m w op ρ ό ai oo ρ p
h o P G in oo in oo oo in ο- PC
GW-H-H * vk*. kv «-C0
•h p c £ ooHincococoiorsvocAO'ioinooinocNCJ'oo o o 0 X
PC -H -H H (S 00 00 00 O S’ 00 O O H rH rH X
P 01 Ή 01 rH rH rH (0
< xi o. p co G
A G 3
3 P
P P ·
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O 1o PP
• O' O'O'O'O'O'O'O'O'O'O'O'O'O'O'O'O'O' O' O' P a)-h co o o ai > p
3 · GOCCCCCCCCCCGCCCGCG G G > X
3— Oi O00OOOOOOOOOOOOOOOOO O O 03 CO-H P PPPPPPPPPPPPPPPPP ρ ρ o Ρ Ό
•PP O) SiSSSSSSSSSSSSSSSSS S S P WC
CO-H* X XXXXXXXXXXXXXXXXX X X CO a)H
ϋΡ POPPPPPPPPPPPPPPPPP P P dl X
O.CJO> SOSSSSSSSSSSSSSSSSS S S X 10
E-«wQg EhEEEEEEEEEEEEEEEEE E E CP
G H CO
•H CO ·Η
I es en co Ο P
co σ> oo o O P
— P-H in Ti en h O <0 ai ai ^ h oo es o x p (0
(ΟΡΡΟ VO en P G E
X CO ai P OOHvDrHCNTivDISO'OOvnCSOOO' · Ti .in (0 CS
O H E G OOTivOISCTirHrHrHfSCSOslCSCSO^OOOOOOOOOO EH g vf G CD
ΗΌΉ -H H ·· P
3 G toafl nn «ui ·· ui e fsaip MOMDW20) 10 84723 Lääkinnällisesti yleiskaavan (I) mukaisia uusia tuotteita voidaan käyttää sellaisinaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, so. käyttöannoksina ei-toksisina suoloina.
5 Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo loista mainittakoon mineraalihappojen additiosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, metaani-10 sulfonaatit, isetionaatit, teofylliini-asetaatit, salisy-laatit, fenolftalinaatit, metyleeni-bis-B-oksinaftoaatit ja näiden yhdisteiden substituoidut johdannaiset.
Erityisen mielenkiintoisia ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä: 15 2 - ( 7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l- yyli-4-asetamido-butyraatti (-RS) 2- ( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-2-yyli-l-propionyyli-4-piperidyyli-karboksylaatti (-RS) 2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli ) -3-oksi-isoindolin-l-20 yyli-5-metyyli-heksanoaatti (-RS) 2-( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-2-yyli-3-di-isopropyyliamiini-propionaatti (-RS)
Seuraavat esimerkit annetaan ei-rajoittavina esittämään miten keksintöä voidaan käytännössä toteuttaa.
25 Esimerkki 1
Liuokseen, joka sisälsi 16,5 g 3-kloori-2-(7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli )-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 20 eC:ssa 9,2 g 3-dimetyyliamiini-30 propionihapon hydrokloridia ja 16,7 g 1,8 diatsa-bisyklo- [5.4.0]undek-7-eeniä ja ravisteltiin saatua suspensiota 24 tuntia noin 20°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 200 cm3 tislattua vettä ja 200 cm3 dikloorimetaania. Vesifaasi erotettiin dekantoimalla, jonka jälkeen uutettiin 3 kertaa 50 35 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, 11 84723 pestiin 2 kertaa 50 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 80 eC:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 100 cm3:iin dikloorimetaania ja liuos uutettiin 2 ker-5 taa 100 cm3:llä IN kloorivetyhappoliuosta. Vesifaasit yhdistettiin, pestiin 50 cm3:llä dikloorimetaania, saatettiin alkaliseksi lisäämällä 10N soodaliuosta kunnes pH-arvo oli noin 11 ja uutettiin 2 kertaa 150 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 30 cm3:llä 10 tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Kiteytettiin 2 kertaa peräkkäin etanolissa, jonka jälkeen saatiin 2,9 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyll-3-dimetyyliamiinipropio-15 naattia, jonka sulamispiste oli 150 °C.
3-dimetyyliamiini-propionihapon hydrokloridi voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Clarke H.T., Gillespie H.B., Weisshaus S.Z., J. Am. Chem. Soc., 55, 4571 (1933) esitettyä menetelmää.
20 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoin- dolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15,5 g:aan 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia lisättiin pisara kerrallaan ravistellen 200 cm3 sulfinyylikloridia. Reaktioseos keitettiin palau-: · 25 tuksella ravistellen 1 tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin 10,5 cm3 dimetyyliformamidia ja keitettiin taas palautuksella 3 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin noin 60 °C:seksi ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Saatuun kiinteään jäännökseen lisättiin 100 cm3 30 dikloorimetaania ja ravisteltiin 10 min. Liukenematon tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin ensin 15 cm3:llä dikloorimetaania ja sen jälkeen 2 kertaa 25 cm3:llä di-isopropyylioksidilla ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 12,4 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoin-35 dolin-l-onia, joka ei sulanut 300 °C:ssa.
i2 84723 3- hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen BE-patenttijvilkaisussa 815 019 esitettyä menetelmää.
Esimerkki 2 5 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 8,25 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia, 4,25 g 4-dimetyyliamiini-voihapon hydrokloridia ja 7,6 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, jolloin saatiin 4,1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-10 2-yyll)-3-oksi-isoindolin-lyyli-4-dimetyyliamilni-butano- aattia, jonka sulamispiste oli 148 °C.
4- dimetyyliamiini-voihapon hydrokloridi voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa C. Harries, F. Duvel, Li-bigs Ann. Chem., (1915) 410, 54 esitettyä menetelmää.
15 Esimerkki 3
Liuokseen, joka sisälsi 6,6 g 3-kloori-2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 60 cm3:ssä dime-tyyliformamidianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 20 °C:ssa 2,4 g 4-metyyli-pentaanihappoa ja 20 3,05 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä ja ravistel tiin saatua suspensiota 24 tuntia noin 20 “C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 200 cm3 tislattua vettä ja 150 cm3 di-kloorimetaania. Vesifaasi erotettiin dekantoimalla, jonka jälkeen uutettiin 2 kertaa 150 cm3:llä dikloorimetaania.
' 25 Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 3 kertaa 50 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 eC:ssa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin kromato-grafialla 150 g:n piigeelipylväässä, jonka halkaisija oli 30 3,5 cm (eluoitiin dikloorimetaani-metanoliseoksella, 98:2 tilavuuksien suhteen). Eluointi suoritettiin ensin 200 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti poistettiin, tämän jälkeen uutettiin 900 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 35 40 °C:ssa. Kiteytettiin etanolissa, jonka jälkeen saatiin 4 g 2-(7-kloori-l,8-naftyrldin-2-yyll)-3-oksi-isoindolin- l-yyll-4-metyyli-pentanoaattia, jonka sulamispiste oli 147 °C.
i3 84723
Esimerkki 4 5 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 5,4 g l-metyyli-3-piperidiini-karboksyylihapon hydrokloridi ja 10,7 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-10 eeniä, saostettiin 1000 cm3:iin vettä, suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 11,3 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 70 °C. Saatu kiinteä aine liuotettiin 40 cm3:iin etanolia. Kuumaan liuokseen lisättiin 3 g fumaa-rihappoa 30 cm3:ssä etanolia. Saatu kiteytynyt tuote ero-15 tettiin suodattamalla, pestiin 15 cm3:llä etanolia ja kuivattiin alipaineessa (0,07 kPa) 45 °C:ssa. Täten saatiin 9,8 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-okso-isoindo-lin-l-yyll-l-metyyli-3-piperidiini-karboksylaatti-fumaari-happoa, jonka sulamispiste oli 211 °C.
20 l-metyyli-3-piperidiini-karboksyylihapon hydroklo ridi voidaan valmistaa seuraavalla tavall: 17,1 g etyyli-(l-metyyli-3-piperidiini)-karboksylaattia liuotettiin 67 cm3:iin 6N kloorivetyhappoliuosta. Keitettiin 6 tuntia palautuksella, jonka jälkeen liuos väkevöitiin kuivaksi ja . 25 jäännös kiteytettiin asetonissa. Täten saatiin 15,7 g 1- metyyli-3-piperidiini-karboksyylihapon hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 186 °C.
Esimerkki 5
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina 30 käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 5,4 g l-metyyli-4-piperidiinikarboksyylihapon hydrokloridi ja 10,7 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, ja kiteytettiin jäännös kaksi kertaa, ensin etano-35 lissa ja sitten asetonitriilissä, jolloin saatiin 5,6 g i4 84723 2-(7-kloori-l,8-naftyridln2-yyli)-3-okso-isoindolin-l-yy- 11-1-metyyli-4-piperidiini-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli ensin 136 °C ja sitten 157 °C.
1-metyyli-4-piperidiini-karboksyylihapon hydroklo-5 ridi voidaan valmistaa kuten esimerkissä 4 esitettiin l-metyyli-3-piperidiinikarboksyylihapon hydrokloridin suhteen, mutta lähtien seuraavista aineista: 8,6 g etyyli- (l-metyyli-4-piperidiini)-karboksylaattia ja 33 cm3 6N kloorivetyhappoliuosta. Kiteytettiin asetonissa, jolloin 10 saatiin 6,5 g l-metyyli-4-piperidiinikarboksyylihapon hyd-rokloridia, jonka sulamispiste oli 231 °C.
Etyyli-(l-metyyli-4-piperidiini)-karboksylaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 15,7 g etyyli-4-piperidiini-karboksylaattia liuo-15 tettuna 8 cm3:iin vettä, ja jota pidettiin noin 5 eC:ssa, lisättiin 15 min aikana samassa lämpötilassa 20,3 cm3 37 %:sta (p/t) formaldehydiliuosta ja tämän jälkeen 15 min aikana 11,5 g muurahaishappoa. Keitettiin palautuksella 4 tuntia, jäähdytettiin ja saatettiin pH noin arvoon 10 20 lisäämällä 10 N soodaliuosta. Uutettiin 3 kertaa 150 cm:llä metyleenikloridia, pestiin orgaaniset ekstraktit vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 70 °C:ssa, jolloin saatiin 13,5 g etyyli-(1-me-tyyli-4-piperidiini)-karboksylaattia öljynä, jota käytet-25 tiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
Esimerkki 6
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 70 cm3:ssä dimetyyliformamidianhyd-30 ridiä, 4,4 g 3-di-isopropyyliamiini-propionihapon hydro kloridin ja 7,45 g l,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, ja kiteytettiin jäännös kaksi kertaa, ensin asetonitrii-lissä, sitten etanolissa, jolloin saatiin 2,7 g 2-(7-kloo-ri-1,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksl-isoindolin-l-yyli-3-di-35 isopropyyliamiini-propionaattia, jonka sulamispiste oli 15 84723 ensin 135 °C.
3-di-isopropyyliamiini-propionihapon hydrokloridi voidaan valmistaa kuten esimerkissä 4 esitettiin 1-metyy-li-3-piperidiini-karboksyylihapon hydrokloridin suhteen, 5 mutta lähtien seuraavista aineista: 5 g etyyli-3-di-iso-propyyliamiini-propionaattia ja 35 cm3 6N kloorivetyhappo-liuosta. Kiteytettiin saatu tuote asetonissa, jonka jälkeen saatiin 2,3 g 3-di-isopropyyliamiini-propionihapon hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 170 °C.
10 Etyyli-3-di-isopropyyliamiini-propionaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 30 min aikana lisättiin, tippa kerrallaan 18,1 g etyyli-3-bromi-propionaattia liuokseen, joka sisälsi 28,5 cm3 di-isopropyyliamiinia ja 40 cm3 etanolia, ja jota pidettiin 25 °C:ssa. Keitettiin 15 palautuksella 4 tuntia. Tämän jälkeen jäähdytettiin ja otettiin reaktioseos 100 cm3:iin vettä ja 70 cm3:iin 4N kloorivetyhappoliuosta. Pestiin 100 cm3:llä etyylieetteril-lä, jonka jälkeen saatettiin alkaliseksi pH-arvoon noin 9 lisäämällä 4N soodaliuosta. Muodostunut öljy uutettiin 20 3 kertaa 150 cm3:llä metyleenikloridia. Pestiin 2 kertaa 100 cm3:llä vettä ja kuivattiin, jonka jälkeen saatu kloo-rimetyleeniliuos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Täten saatiin 11,6 g etyyli-3-di-isopro-pyyliamiini-propionaattia öljynä, joka käytettiin sellai-25 senaan esitetyssä synteesissä.
Esimerkki 7
Liuokseen, joka sisälsi 12,3 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 200 cm3:ssä metyleenikloridia, ja jota pidettiin 20 °C:ssa, 30 lisättiin 27 cm3 trietyyliamiinia. Tämän jälkeen lisättiin, pisara kerrallaan, 20 min aikana, 10,8 g 4-metyylipenta-nyyli-kloridia ja 50 mg 4-dimetyyliamiini-pyridiiniä, jonka jälkeen reaktioseos keitettiin palautuksella 19 tuntia. Saatu suspensio kaadettiin 800 cm3:iin vettä ja saatu kiin-; 35 teä aine erotettiin suodattamalla ja poistettiin. Orgaani- i6 84723 nen faasi dekantoitiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Saatu öljy-mäinen jäännös puhdistettiin kromatografiällä 150 g:n pii-geelipylväässä (0,063 - 0,2 mm), jonka halkaisija oli 2,7 5 cm ja eluoitiin 50 cm3:n fraktioita (metyleenikloridilla). Fraktiot 6-18 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Kiteytettiin kiinteä jäännös asetonitriilissä, jonka jälkeen saatiin 4,9 g 2-(7-metok-si—1,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli-4-me-10 tyyli-pentanoaattia, jonka sulamispiste oli 133 °C.
4-metyyli-pentanyyli-kloridi voidaan valmistaa kuten julkaisussa F. Kogl ja C.A. Salemink, Rec. Trav. Chim., 71, 779-97 (1952) esitettiin.
Esimerkki 8 15 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 5,1 g l-asetyyli-4-piperidiini-karboksyylihappoa ja 4,6 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä ja kitey-20 tettiin ensin asetoni-vesi-seoksessa (2:1 tilavuuden suhteen), ja sitten etanolissa, jolloin saatiin 7,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyll-l-asetyyli-4-piperidyyli-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 101 °C.
: 25 Esimerkki 9
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 3,9 g 5-metyyli-heksaanihappoa ja 4,6 g 1,8-dia-... 30 tsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä ja kiteytettiin ensin eta nolissa, jolloin saatiin 8 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksl-lsoindolln-l-yyli-5-metyyli-heksanoaattia, jonka sulamispiste oli 132 °C.
Esimerkki 10 '. 35 Toimittiin kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina i7 84723 käytettiin 6,8 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä metyleenikloridia, 10,1 trietyyliamiinia, 6,4 g 5-metyyli-heksanyylikloridia ja 50 mg 4-dimetyyliamiini-pyridiiniä. Käsittelyn jälkeen 5 saatu jäännös puhdistettiin kromatografiällä 100 g:n pii-geelipylväässä (0,063 - 0,2 mm), jonka halkaisija oli 2,8 cm (eluoitiin metyleenikloridilla) ja otettiin 30 cm3:n fraktioita talteen. Fraktiot 19-94 yhdistettiin ja väke-vöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Kiteytettiin saa-10 tu jäännös 75 cm3:ssä heptaania, jolloin saatiin 5,6 g 2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli-5-metyyll-heksanoaattia, jonka sulamispiste oli 105 eC.
Esimerkki 11 15 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 5,5 g l-propionyyli-4-piperidiini-karboksyyli-happoa ja 4,6 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, ja 20 kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 4,9 g 2-(7-kloori-l , 8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-l-pro-plonyyli-4-piperidyyli-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 189 °C.
l-propionyyli-4-piperidyyli-karboksyylihappo voi-25 daan valmistaa seuraavalla tavalla: 25,8 g 4-piperidiini-karboksyylihappoa ja 100 cm3 propionianhydridia sisältävä seos kuumennettiin 2 tunnin 30 min ajan noin 135 eC:ssa. Reaktioseos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) ja öljymäinen jäännös otettiin 200 cm3:iin metyleenikloridia. 30 Saatu metyleenikloridiliuos pestiin 4 kertaa 80 cm3:ssä vettä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Saatu öljy kiteytettiin ravistellen 50 cm3:ssä etyylieetteriä. Tällöin saatiin 5,8 g l-propionyyli-4-pi-peridiini-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli ·: 35 91-94 °C.
ie 84723
Esimerkki 12
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 29,7 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 300 cm3:ssä dimetyyliformamidian-5 hydridiä, 13,1 g 4-asetamido-voihappoa ja 13,7 g 1,8-diat-sa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, ja kiteytettiin asetonit-riilissä, jolloin saatiin 18 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridln- 2-yyll)-3 -oksi-isoindolin-l-yyli-4-asetamidibutyraattia, jonka sulamispiste oli 186 °C.
10 Esimerkki 13
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 4,95 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 60 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 2,05 g fenyylietikkahappoa ja 2,25 g 1,8-diatsa-15 bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Kiteytettiin etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 4,4 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-YZ.111-3 -oksi-isoindolin-l-yyli-fenyyliasetaattia, jonka sulamispiste oli 222-224 °C.
Esimerkki 14 20 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 3,9 g DL-pyroglutamiinihappoa ja 4,6 g 1,8-diat-sa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Kiteytettiin dimetyyli-25 formamidissa, jolloin saatiin 8,8 g (7-kloori-l,8-naftyri-dln-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-5-oksi-2-pyrrolidii-nikarboksylaattia, jonka sulamispiste oli 255 °C (hajosi).
Esimerkki 15
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina 30 käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 5,55 g Ν,Ν-penta-metyleeni-meriplhkahappoa ja 4, 6 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Kiteytettiin ensin asetonitriilissä, ja sitten etanolissa, jolloin saa- .35 i9 84723 tiin 7,5 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-iso-lndolln-l-yyll-N,N-pentametyleeni-sukklnaattla, jonka sulamispiste oli 199 eC.
N,N-pentametyleeni-meripihkahappo voidaan valmis-5 taa kuten julkaisussa D: Pressman, J.M. Bryden, L. Pauling, J. Am. Chem. Soc., 70, 1352 (1948) esitettiin.
Esimerkki 16
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-10 yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 6,7 g 3-(2,6-dimetyyli-piperidiini)propionihapon hydrokloridia ja 10,7 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä ja kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 6 g 2-(7-kloori-1,8-naf tyridin-2-yyli) -3-oksi-isoindolin-l-yyll-15 3-(2,6-dimetyyli-piperidiini)-propionaattla, jonka sula mispiste oli 159 °C.
3-(2,6-dimetyyli-piperidiini)-propionihapon hydro-kloridi voidaan valmistaa käyttäen esimerkissä 4 1-metyy-li-3-piperidiini-karboksyylihapon hydrokloridin valmista-20 miseksi esitettyä menetelmää, mutta lähtöaineina käytettiin 12,5 g etyyli-3-(2,6-dimetyyli-piperidiini)-propio-naatti-hdyrokloridia ja 35 cm3 6N kloorivetyhappoliuosta. Täten saatiin 3-(2,6-dimetyyli-piperidiini)-propionihapon hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 215 °C.
: 25 Etyyli-3-(2,6-dimetyyli-piperidiini)-propionaatti- hydrokloridi voidaan valmistaa käyttäen esimerkissä 6 etyyli-3-di-isopropyyliamiini-propionaatin valmistamiseksi esitettyä menetelmää, mutta lähtöaineina käytettiin 18,1 g etyyli-3-bromi-propionaattia, 27 cm3 2,6-di-metyyli-30 piperidiiniä ja 30 cm3 etanolia. Reaktioseos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) ja saatu jäännös otettiin 50 cm3:iin vettä ja 30 cm3:iin 4N kloorivetyhappoliuosta. Vesifaasi pestiin 2 kertaa 80 cm3:llä etyylieetterillä, ja neutraloitiin lisäämällä 40 cm3:ä 4N soodaliuosta. Liukene-____: 35 maton öljy uutettiin 3 kertaa 120 cm3:llä etyylieetteriä; 20 84723 orgaaniset faasit pestiin tämän jälkeen 3 kertaa 80 cm3:llä vettä ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Jäännös liuotettiin 100 cm3:iin etyylieetteriä. Saatuun liuokseen lisättiin 13,4 cm3 4,5N kloorivetyhap-5 pokaasua etyylieetterissä. Tuote saostuu. Tämä erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 14,4 g etyyli-3-(2,6-dimetyyli-piperidiini-propio-naatti-hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 146 °C.
Esimerkki 17 10 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 6,2 g 4-piperidiini-voihapon hydrokloridia ja 10,7 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä ja kiteytet-15 tiln etanolissa, jolloin saatiin 9,4 g 2-(7-kloori-l,8-naftyrldin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyll-4-piperidiini-butyraattia, jonka sulamispiste oli 166 °C.
4-piperidiini-voihapon hydrokloridi voidaan valmistaa käyttäen esimerkissä 4 l-metyyli-3-piperidiini-karbok-20 syylihapon hydrokloridin valmistamiseksi esitettyä mene telmää, mutta lähtöaineina käytettiin 19,9 g etyyli-4-pi-peridiini-butyraattia ja 66,5 cm3 6N kloorivetyhappoliuos-ta ja keitettiin palautuksella 24 tuntia. Täten saatiin 16,3 g 4-piperidiini-voihapon hydrokloridia, jonka sulami-25 spiste oli 190 °C.
Etyyli-4-piperldiini-butyraatti voidaan valmistaa käyttäen esimerkissä 6 etyyli-3-di-isopropyyliamiinipro-pionaatin valmistamiseksi esitettyä menetelmää, mutta lähtöaineina käytettiin 48,8 g etyyli-4-bromibutyraattia, 30 42,5 g piperidiiniä ja 75 cm3 etanolia. Reaktioseos otet tiin 200 cm3:iin vettä ja 120 cm3:iin 4N kloorivetyhappo-liuosta. Pestiin 150 cm3:llä etyylieetteriä, jonka jälkeen vesifaasi saatettiin alkaliseksi pH-arvoon noin 9 lisäämällä 4N soodaliuosta. Muodostunut öljy uutettiin 3 kertaa ____ 35 150 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistet- 2i 84723 tiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 70 eC:ssa. Täten saatiin 47 g etyy-li-4-piperidiini-butyraattia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
5 Esimerkki 18
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 4,3 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 40 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 2,2 g 3-(2-oksi-piperidiini)-propionihappoa ja 10 2 g l,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Reaktioseos otettiin veteen, uutettiin metyleenikloridilla ja evapo-roitiin liuotin, jonka jälkeen saatu jäännös kiteytettiin asetonitriiIissä. Täten saatu tuote puhdistettiin kromato-grafialla 100 g:n piigeelipylväässä (0,063 - 0,2 mm), jon-15 ka halkaisija oli 2,3 cm (eluoitiin metyleenikloridilla) ja otettiin talteen 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 56-64 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 20 °C:ssa. Saatu jäännös kiteytettiin asetonitriilis-sä. Täten saatiin 2,8 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yy-20 li )-3-oksi-isoindolin-l-yyli-3-( 2-oksi-piperidiini )-pro- plonaattla, jonka sulamispiste oli 175 eC.
3-(2-oksi-piperidiini)-propionihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3,8 g:aa kaliumia liuotettuna 15 cm3:iin vettä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 25 9,2 g metyyli-3-(2-oksi-piperidiini)-propionaattia 40 cm3:ssä etanolia. Reaktioseosta ravisteltiin 20 tuntia noin 20 eC:ssa, jonka jälkeen evaporoitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös otettiin 100 cm3:iin vettä. Saatu liuos pestiin 50 cm3:llä etyylieetteriä, ja saatet-30 tiin happamaksi pH-arvoon noin 1 lisäämällä 4N kloorivety-happoliuosta ja uutettiin 3 kertaa 100 cm3:llä metyleeni-kloridia. Pestiin vedellä ja kuivattiin, jonka jälkeen metyleenikloridiliuos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Täten saatiin 2,3 g 3-(2-oksi-piperidiini)-pro-35 pionihappo, jonka sulamispiste oli 105-110 °C.
22 84723
Metyyli-3-(2-oksi-piperidiini)-propionaattivoidaan valmistaa käyttäen julkaisussa H. Takahata et ai., Chem. Pharm. Bull., 28 (12), 3632-8 (1980) esitettyä menetelmää.
Esimerkki 19 5 Liuokseen, joka sisälsi 6,6 g 3-kloori-2-(7-kloo- ri-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 60 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja jota pidettiin noin 20 °C:ssa, lisättiin 4,2 g natrium-4-asetyyli-l-piperat-sinyyli-asetaattia ja reaktioseosta pidettiin 15 tuntia 10 noin 20 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 3 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, ja ravisteltiin taas 24 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos otettiin 250 cm3:iin vettä ja uutettiin 3 kertaa 150 cm3:llä metyleenikloridia. Pestiin vedellä, jonka jälkeen orgaaninen faasi väkevöitiin 15 kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) ja saatu jäännös kiteytettiin etanolissa. Täten saatiin 3,7 g 2-(7-kloori-l,8-naf-tyridln-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-4-asetyyli-l-pi-peratslnyyliasetaattia, jonka sulamispiste oli 192 °C.
Natrium-4-asetyyli-l-piperatsinyyli-asetaatti voi-20 daan valmistaa seuraavalla tavalla: 4,3 g etyyli-4-asetyy-li-l-piperatsinyyli-asetaattia lisättiin seokseen, joka sisälsi 20 cm3 etanolia ja 20 cm3 IN soodaliuosta. Reaktioseosta ravisteltiin 20 tuntia noin 20 °C:ssa ja väkevöitiin tämän jälkeen kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 80 : 25 eC:ssa. Saatu kiinteä aine suspendoitiin 80 cm3:ssä isopro- pyylioksidia ja ravisteltiin, jonka jälkeen suodatettiin ja kuivattiin. Täten saatiin 4,3 g natrium-4-asetyyli-l-piperatsinyyli-asetaattia, jonka sulamispiste oli 100-105 °C.
' 30 Etyyli-4-asetyyli-l-piperatsinyyli-asetaatti voi daan valmistaa käyttäen julkaisussa D. Nardi ja E. Mas-sarani, J. Med. Chem. 14, 635 (1971) esitettyä menetelmää. .**·. Esimerkki 20
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina 35 käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l, 8-naftyridin-2- 23 84723 yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 4,8 g 4-proplonamidi-voihappoa ja 4,6 g 1,8-di-atsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä ja kiteytettiin asetonit-riilissä, jolloin saatiin 6,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyri-5 din-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli-4-propionamidibuty-raattia, jonka sulamispiste oli 179 eC.
4-propionamidi-voihappo voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: 15 minuutin aikana lisättiin 10,3 g 4-amii-ni-voihappoa 10 cm3:iin propionianhydridiä noin 20 eC:ssa, 10 ja tämän jälkeen 5 tippaa väkevöityä rikkihappoa (d=l,83) ja kuumennettiin noin 100 °C:seksi 2 tuntia. Jäähdytettiin ja erotettiin kiteytynyt kiinteä aine, pestiin 5 kertaa 100 cm3:llä etyylieetteriä ja kuivattiin. Täten saatiin 9,8 g 4-propionamidivoihappoa, jonka sulamispiste oli 15 85-90 CC.
Esimerkki 21
Liuokseen, joka sisälsi 9,2 g 2-(7-metoksi-l,8-naf-tyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia ja 20 cm3 tri-etyyliamiinia 150 cm3:ssä 1,2-dikloori-etaania 20 °C:ssa, 20 lisättiin 20 min aikana 9 g 2-metyyli-propoksiasetyyli- kloridia liuotettuna 20 cm3:iin 1,2-dikloorietaania, ja tämän jälkeen 50 mg 4-dimetyyliamiini-pyridiiniä ja keitettiin palautuksella 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 250 cm3:iin vettä ja uutettiin 100 cm3:llä metyleeniklori-: 25 dia. Pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (3 kPa), jonka jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kiteyttämällä kaksi kertaa etanolissa. Täten saatiin 7,9 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyll)-3-oksi-lsodindolin-lyyli-2-metyyli-propoksiasetaattia, jonka su-... 30 lamispiste oli 114 °C.
2-metyyli-propoksiasetyyli-kloridi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 min aikana lisättiin 5 cm3 tio-nyylikloridia liuokseen, joka sisälsi 8,3 g 2-metyyli-propoksietikkahappoa 50 cm3:ssä kloroformia. Reaktioseos 35 keitettiin 5 tuntia palautuksella, jonka jälkeen evaporoi- 24 84723 tiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Täten saatiin 7,5 g 2-metyyli-propoksiasetyyli-kloridia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
2-metyyli-propoksietikkahappo voidaan valmistaa 5 seuraavalla tavalla: 200 cm3 isobutyylialkoholia pidettiin noin 100 eC:ssa, ja siihen lisättiin 12,7 g natriumia ja kuumennettiin kunnes tämä liukeni. Tämän jälkeen lisättiin 1 tunnin aikana 23,6 g kloorietikkahappoa ja jatkettiin kuumentamista 2 tuntia. Jäähdytettiin ja kaadettiin reak-10 tioseos 250 cm3:iin vettä. Vesifaasi pestiin 200 cm3:llä etyylieetteriä, väkevöitiin puoleen tilavuuteen alipaineessa (3 kPa) ja säädettiin pH arvoon noin 1 lisäämällä IN kloorivetyhappoliuosta. Muodostunut öljy uutettiin 3 kertaa 150 cm3:llä etyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestiin 15 vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Tislattiin saatu jäännös alipaineessa, jolloin saatiin 21,8 g 2-metyyli-propoksi-etikkahappoa, jonka kiehumispiste oli 92-96 °C 0,93 kPa:ssa.
Esimerkki 22 20 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 6,6 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 60 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 4,3 g l-isopropyyli-4-piperidiini-karboksyyliha-pon hydrokloridia ja 7,1 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-; 25 7-eeniä. Kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 4,1 g kiinteää ainetta, joka liuotettiin 120 cm3:iin etanolia palautuskeitolla: lisättiin 1,03 g fumaarihappoa liuotettuna 20 cm3:iin etanolia. Kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 4,9 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-. . . 30 3-oksi-isoindolin-l-yyli-l-lsopropyyli-4-piperidyyli-fumaarihappoa, jonka sulamispiste oli 184 °C.
l-isopropyyli-4-piperidiini-karboksyylihaponhydro-kloridi voidaan valmistaa kuten esimerkissä 4 esitettiin l-metyyli-3-piperidiini-karboksyylihapon valmistamiseksi, ....: 35 mutta lähtöaineina käytettiin 6,5 g etyyli-1-isopropyyli- 25 84 723 4-piperidiini-karboksylaattihydrokloridia ja 18,6 cm3 6N kloorivetyhappoliuosta. Täten saatiin 4,5 g 1-isopropyyli- 4-piperidiini-karboksyylihapon hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 260-265 °C.
5 Etyyli-1-isopropyyli-4-piperidyyli-karboksylaat- tihydrokloridi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 6,15 g 2-bromi-propaania 50 cm3:ssä propanolia, lisättiin 10 min aikana, 15,7 g etyyli-4-pipe-ridiini-karboksylaattia noin 25 °C:ssa. Reaktioseos kei-10 tettiin 48 tuntia palautuksella, jonka jälkeen se väkevöi-tiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös otettiin 150 cm3:iin 1,5 N kloorivetyhappoliuosta ja saatu liuos pestiin 2 kertaa 100 cm3:llä etyylieetteriä. Vesifaasi saatettiin alkaliseksi pH-arvoon noin 9 lisäämällä 4N soodaliuosta ja 15 uutettiin 3 kertaa 100 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 30 cm3:iin etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 12 cm3 4,5N kloorivetyhappokaasua etyylieetterissä. 20 Muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin. Täten saatiin 6,9 g etyyli-1-isopropyyli-4-piperidyyli-karboksylaatin hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 195-200 °C.
Esimerkki 23 : 25 Liuokseen, joka sisälsi 3,9 g N-asetyyli-B-alanii- nia 66 cm3:ssä dimetyyliformamidia, lisättiin 6,6 g 3-kloo-ri-2-( 7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli )-isoindolin-l-onia. Saatuun beigen väriseen suspensioon lisättiin, pisara kerrallaan, 3,8 g l,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä ja 30 ravisteltiin noin 20 °C:ssa 18 tuntia. Lisättiin taas 1 g N-asetyyli-B-alaniinia ja 1 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eeniä ja ravisteltiin noin 20 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 130 cm3:iin vettä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 3 ..... 35 kertaa 25 cm3:llä vettä ja puhdistettiin painekromatogra- 26 84723 fialla (50 kPa) 500 g:n piipylväässä, jonka halkaisija oli 5 cm (eluoitiin dikloorimetaanimetanolilla, 95:5 tilavuuden suhteen), ja otettiin 75 cm3:n fraktioita talteen. Fraktiot 7-9 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipai-5 neessa (2,7 kPa). Kiteytettiin saatu kiinteä aine aseto-nitriilissä, jolloin saatiin 3,9 g 2-(7-kloori-1,8-naf-tyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-3-asetamido-pro-panoaattia, jonka sulamispiste oli 220 °C.
N-asetyyli-B-alaniini voidaan valmistaa käyttäen 10 esimerkissä 20 4-propionamidi-voihapon valmistamiseksi esitettyä menetelmää, mutta lähtöaineina käytetään 8,9 g B-alaniinia, 9,6 g etikkahappoanhydridia. Täten saatiin 12,9 g N-asetyyli-B-alaniinia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
15 Esimerkki 24
Toimittiin kuten esimerkissä 23, mutta lähtöaineina käytettiin 5 g 5-asetamido-pentaanihappoa 66 cm3:ssä dime-tyyliformamidia, 6,6 g 3-kloori-2-(7kloori-l,8-naftyridin- 2-yyli)-isoindolin-l-onia ja 4,7 cm3 1,8-diatsa-bisyklo-20 [5.4.0]undek-7-eeniä. Kiteytettiin asetonitriilissä, jol loin saatiin 3,3 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridln-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-5-asetamldo-pentanoaattia, jonka . sulamispiste oli 185 °C.
5-asetamido-pentaanihappo voidaan valmistaa käyt-25 täen esimerkissä 20 4-propionamidi-voihapon valmistamisek si esitettyä menetelmää, mutta lähtöaineina käytetään 11,7 g 5-amiini-pentaanihappoa ja 12,6 g etikkahappoanhydridia. Reaktioseos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (0,05 kPa), jolloin saatiin 6 g 5-asetamido-pentaanihappoa 30 öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
Esimerkki 25
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-35 yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformami-dian- 27 84723 hydridiä, 5,2 g 4-isobutyryyliamiini-voihappoa ja 4,6 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Kiteytettiin saatu jäännös asetonitriilissä, ja puhdistettiin kromatografiällä 130 g:n piipylväässä (0,063 0,2 mm), jonka halkaisija 5 oli 3 cm (eluoitiin metyleenikloridi-metanoliseoksella, 98:2 tilavuuden suhteen), ja otettiin talteen 25 cm3: in fraktioita. Fraktiot 79-85 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Saatu jäännös kiteytettiin ravistellen isopropyylioksidissa. Täten saatiin 5,5 g 10 2 - ( 7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l- yyli-4-isobutyryyliamiini-butyraattia, jonka sulamispiste oli 208 eC.
4-isobutyryyliamiini-voihappo voidaan valmistaa kuten esimerkissä 21 esitettiin 4-propionamidi-voihapon 15 valmistamiseksi, mutta lähtöaineina käytettiin 10,3 g 4-amiini-voihappoa ja 15,8 cm3 isobutyyrianhydridiä. Täten saatiin 15,5 g 4-isobutyryyliamiini-voihappoa öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
Esimerkki 26 20 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-hydridiä, 6 g l-butyryyli-4-piperidiinikarboksyylihappoa ja 4,6 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Saatu 25 jäännös puhdistettiin kromatografiällä 250 g:n piipylväässä (0,063 - 0,20 mm), jonka halkaisija oli 4,2 cm (eluoitiin metyleenikloridi-metanoliseoksella, 99:1 tilavuuden suhteen), ja otettiin talteen 70 cm3:in fraktioita. Fraktiot 82-110 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipai-- - 30 neessa (2,7 kPa). Saatu jäännös otettiin ravistellen iso-propyylioksidiin, erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Täten saatiin 6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksl-isoindolin-l-yyli-l-butyryyli-4-piperidiini-karbok-sylaattia, jonka sulamispiste oli 165 °C.
' 35 l-butyryyli-4-piperidyyli-karboksyylihappo voidaan 28 84723 valmistaa kuten esimerkissä 20 esitettiin 4-propionamidi-voihapon valmistamiseksi, mutta lähtöaineina käytettiin 12,9 g 4-piperidyyli-karboksyylihappoa ja 15,8 cm3 voihapon anhydridiä. Täten saatiin 16 g l-butyyli-4-piperidyylikar-5 boksyylihappoa öljynä, jota käytetiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
Esimerkki 27
Liuokseen, joka sisälsi 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia ja 6,7 g 4-di-10 isopropyyliamiini-voihapon hydrokloridia 100 cm3:ssä di-metyyliformamidia lisättiin tippa kerrallaan 10,7 1,8-di-atsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, ja ravisteltiin noin 20 eC:ssa 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 130 cm3:iin vettä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodatta-15 maila ja liuotettiin 200 cm3:iin metyleenikloridia. Orgaaninen ekstrakti pestiin 2 kertaa 35 cm3:llä 0,1N kloori-vetyhappoliuosta, kerran 35 cm3:llä 0,5N kloorivetyhappo-liuosta ja tämän jälkeen 2 kertaa 35 cm3:llä vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 20 ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös otettiin 200 cm3:iin metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin 2 kertaa 50 cm3:llä natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi ali-25 paineessa (2,7 kPa). Saatu jäännös kiteytettiin isopropyy-lieetterissä. Täten saatiin 7,1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyri-din-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli-4-dl-lsopropyyliamii-nibutyraattia, jonka sulamispiste oli 118 °C.
4-di-isopropyyliamiini-voihapon hydrokloridi voi-30 daan valmistaa käyttäen esimerkissä 4 l-metyyli-3-piperi-diini-karboksyylihapon hydrokloridin valmistamiseksi esitettyä menetelmää, mutta lähtöaineina käytetään 9,2 g etyyli-4-di-isopropyyliamiini-butyraattia ja 28,5 cm3 6N kloorivetyhappoliuosta ja keitettiin palautuksella 6 tun-35 tia. Täten saatiin 8 g 4-di-isopropyyliamiini-voihapon 29 84723 hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 136 °C.
Etyy1i-4-di-i sopropyy1iami ini-butyraatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 39 g etyyli-4-bromi-butyraattia 80 cm3:ssä etanolia, lisät-5 tiin pisara kerrallaan, 40,4 g di-isopropyyliamiinia. Saatu liuos keitettiin palautuksella 6 tuntia. Suodatettiin muodostunut liukenematon aine ja väkevöitiin suodos kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös otettiin 15 cm3:iin tislattua vettä ja 100 cm3:iin 4N kloorivetyhappo-liuosta. 10 Vesifaasi pestiin 3 kertaa 75 cm3:llä etyylieetteriä ja saatettiin alkaliseksi lisäämällä 10N soodaliuosta. Muodostunut öljy uutettiin 3 kertaa 75 cm3:ssä etyylieetteriä. Muostunut öljy uutettiin 3 kertaa 75 cm3:llä etyylieetteriä. Saatu orgaaninen faasi väkevöitiin kuivaksi alipai-15 neessa (2,7 kPa). Täten saatiin 9,2 g etyyli-4-di-isopro-pyyliamiini-butyraattia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
Esimerkki 28
Liuokseen, joka sisälsi 12,5 g 2-(7-kloori-l,8-naf-20 tyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 600 cm3:ssä metyleenikloridia, lisättiin 12,2 g trietyyliamiinia, 90 cm3 pyridiiniä ja 9,7 g 3-metyyli-butyryyli-kloridia lämpötilan ollessa noin 25 °C:ssa. Ravisteltiin 4 tuntia noin 25 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin taas 9,7 g 3-me-25 tyyli-butyryyli-kloridia ja ravisteltiin 16 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin tämän jälkeen kuivaksi alipaineessa (3 kPa) ja jäännös otettiin 500 cm3:iin vettä. Muodostunut liukenematon aine erotettiin suodattamalla, pestiin, kuivattiin ja kiteytettiin isopropyylio-': 30 ksidin ja etyyliasetaatin seoksessa (50:50 tilavuuden suhteen). Täten saatiin 7,9 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-3-metyyll-butyraattia,jon-ka sulamispiste oli 154 °C.
Esimerkki 29 35 Liuokseen, joka sisälsi 3,2 g 2-( 7-kloori-l, 8-naf- 30 84723 tyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 160 cm3:ssä metyleenikloridia lisättiin ensin 24 cm3 pyridiiniä ja 30 min jälkeen 5,5 g propionyylikloridia ja pidettiin lämpötila noin 25 °C:ssa. Seosta ravisteltiin 3 tuntia tässä 5 lämpötilassa ja lisättiin 100 cm3 vettä. Orgaaninen faasi dekantoitiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Saatu jäännös kiteytettiin ensin isopropyylioksidissa, sitten isopropyylioksidin ja etyyliasetaatin seoksessa (25:75 tilavuuden suhteen). 10 Täten saatiin 1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-propionaattia, jonka sulamispiste oli 160 °C.
Esimerkki 30
Toimittiin kuten esimerkissä 29, mutta lähtöaineina 15 käytettiin 6,4 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hyd-roksi-isoindolin-l-onia 320 cm3:ssä metyleenikloridia, 48 cm3 pyridiiniä ja 12,8 g butyryylikloridia. Kiteytettiin ensin isopropyylioksidissa, sitten kaksi kertaa asetonit-riilissä, jolloin saatiin 3,4 g 2-(7-kloori-l 8-naftyri-20 din-2-yyli)-3-oksl-lsoindolin-l-yyli-butyraattia, jonka sulamispiste oli 140 °C.
Esimerkki 31
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-25 yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian- hydridissä, 4,25 g 4-sykloheksanoni-karboksyylihappoa ja 4,6 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 8,5 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridln-2-yyll)-3-oksi-isoindolin-l-yyli-4-oksi-syklo-30 heksaanl-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 203 °C.
Esimerkki 32
Toimittiin kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytettiin 8,55 g 2-(7-bromi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 110 cm3:ssä metyleenikloridia, .35 11,1 g trietyyliamiinia, 7 g 5-metyyli-heksanyyli-kloridia 3i 84723 ja 50 mg 4-dimetyyliamiini-pyridiiniä. Jäännös kiteytettiin ensin heksaanissa, ja sitten etanolissa, jolloin saatiin 7, 5 g 2-(7-bromi-l,8-naftyrldin-2-yyli)-3-oksl-lsoln-dolin-l-yyli-5-metyyll-heksanoaattia, jonka sulamispiste 5 oli 136 °C.
2-(7-bromi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksiisoin-dolin-l-oni voidaan valmistaa kuten BE-patenttijulkaisussa 815 019 esitettiin.
Esimerkki 33 10 Suspension, joka sisälsi 6,15 g 3-hydroksi-2-(7- metoksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 50 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä, lisättiin 15 min aikana 0,96 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja pidettiin lämpötilaa noin O °C:ssa ja ravis-15 teltiin taas 30 min 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin pisara kerrallaan 30 min aikana 2,9 cm3 dietyylikloorifos-faattia lämpötilan ollessa noin O °C. Saatuun liuokseen lisättiin noin 0 °C:ssa 4-asetyyliamiinibutanoaattiliuos-ta, joka oli valmistettu 2,9 g:sta 4-asetamido-voihappoa 20 30 cm3 dimetyyliformamidianhydridiä ja 0,96 g:sta öljymäis tä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%). Seosta ravisteltiin 1 tunti O °C:ssa ja tämän jälkeen 20 tuntia noin 20 °C:n lämpöti-lassa, ja lopuksi 4 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 400 cm3:iin vettä ja uutettiin 3 25 kertaa 200 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaniset ekstraktit yhdistettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistettiin kromatografiällä 350 g:n piipylväässä (0,063 - 0,2 mm), jonka halkaisija oli 5 cm (eluoitiin metyleeniklori-30 di-metanolilla, 99:1 tilavuuden suhteen), ja otettiin talteen 100 cm3:n fraktioita. Fraktiot 23-39 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa, jäännös kiteytettiin asetonitriilissä. Täten saatiin 2 g 2-(7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-35 yyli-4-asetyyliamiini-butyraattia, jonka sulamispiste oli 190 °C.
32 84723
Esimerkki 34
Toimittiin kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytettiin 3,7 g 2-(7-metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia, 7,8 g 5-metyyliheksanyyli-5 kloridia, 12 cm3 trietyyliamiinia ja 50 mg 4-dimetyyliamii-ni-pyridiiniä. Saatu kiinteä aine käsiteltiin ja kiteytettiin metyylisykloheksaanissa, jolloin saatiin 3,8 g 2-(7-metyyli-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli- 5-metyyli-heksanoaattia, jonka sulamispiste oli 144 °C.
10 3-hydroksi-2-(7-metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)iso- indolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen kuten DE-paten-tissa 2 423 650 esitettiin.
5-metyyli-heksanyyli-kloridi voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Goerner G. L. et ai., J. Org. Chem., 15 24, 1561 (1959) esitettyä menetelmää.
Esimerkki 35
Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,9 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia 100 cm3:ssä dimetyyliformamidian-20 hydridissä, 4,8 g 4-(N-metyyli-asetamidi)-voihappoa ja 4,6 g 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. Saatu öljy-mäinen jäännös puhdistettiin kromatografialla 150 g:n pii-pylväässä (0,063 - 0,2 mm), jonka halkaisija oli 3 cm (eluoitiin metyleenikloridi-metanolilla, 99:1 tilavuuden 25 suhteen) ja otettiin talteen 30 cm3 fraktioita. Fraktiot 76-175 väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa ja kiteytettiin etyylieetterissä, jolloin saatiin 3,1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-iso-lndolin-l-yyli-4-(N-metyyli-asetamldo)butyraattla, jonka 30 sulamispiste oli 170 eC.
4-(N-metyyli-asetamidi)-voihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 15,4 g 4-(N-metyyli-asetamidi)-voihapon hydrokloridia 200 cm3:ssä 2,5 N soodaliuosta ja jota pidettiin noin 5 eC:ssa, lisättiin 35 1 tunnin aikana 11,8 g asetyylikloridia. Seos ravisteltiin 33 84723 taas 30 min noin 5 °C:ssa ja saatettiin happamaksi pH-arvoon noin 1 lisäämällä 12N kloorivetyhappoliuosta. Seos väkevöitiin kuivaksi 80 °C:ssa alipaineessa (2,7 kPa) ja saatu jäännös otettiin 150 cm3:iin etanolia. Kiinteä aine 5 erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuivaksi 60 °C:ssa alipaineessa, ja jäännös otettiin 150 cm3:iin metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin kuivaksi 60 °C:ssa alipaineessa (2,7 kPa). Täten saatiin 19 g 4-(N-metyyli-asetamidi)-voi-10 happoa öljynä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.
Esimerkki 36
Toimittiin kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytettiin 5 g 2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hyd-15 roksi-isoindolin-l-onia 60 cm3:ssä metyleenikloridia, 6,5 g trietyyliamiinia, 3,66 g 4-metyyli-pentanyyliklo-ridia ja 10 mg 4-dimetyyöiamiini-pyridiiniä. Kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 1,2 g 2-(7-fluori-l,8-nafty-ridin-2-yyli)-3-oksi-lsoindolin-2-yyli-4-metyylipenta-20 noaattia, jonka sulamispiste oli 154 °C.
2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Suspensioon, joka sisälsi 16,6 g 2-(7-fluori-l,8-naftyridin- 2-yyli)-isoindoliini-l,3-dionia 90 cm3:n metanolianhydridin 25 ja 90 cm3:n dioksaanin seoksessa, lisättiin noin 20 °C:ssa pienin erin 2,3 g kaliumtetrahydridiboraattia ja ravisteltiin saatua suspensiota 3 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktio-seos kaadettiin tämän jälkeen 120 g jäätä ja 240 cm3 vettä sisältävään seokseen. Liukenematon aine erotettiin suodat-30 tamalla, pestiin 3 kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin asetonitriilissä. Täten saatiin 10,3 g 2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-iso-indolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 246 °C.
2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindoliini-35 1,3-dioni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Suspen- 34 84723 sioon, joka sisälsi 20,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindoliini-l,3-dionia 270 cm3:n nitrobentseenian-hydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin 15 g kaliumfluoridia ja keitettiin reaktioseosta palautuksella 5 ravistellen 22 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin noin 80 °C:seksi ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (0,13 kPa) 80 °C:ssa. Saatu jäännös otettiin 70 cm3:iin etyyliasetaattia. Liukenematon aine erotettiin suodattamalla, pestiin ensin 30 cm3:llä etyyliasetaattia, ja tämän jälkeen 10 6 kertaa 30 cm3:llä vettä ja kuivattiin ilmassa. Täten saa tiin 16,9 g 2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolii-ni-1,3-dionia, jonka sulamispiste oli 264 °C.
2- ( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindoliini- 1,3-dioni voidaan valmistaa käyttäen BE-patenttijulkaisus-15 sa 835 325 esitettyä menetelmää.
Esimerkki 37
Liuos, jossa oli 25 mg 2-(7-kloori-l,8-naftyridin- 2-yyli)-3-okso-l-isoindolinyyli-4-asetamidobutyraattia 10 cm3:ssa heksaanin ja etanolin seosta (50-50 til.), kro-20 matografoitiin stationäärisessä faasissa, joka käsitti tris-(fenyylikarbamaatti)selluloosaa absorboituneena mak-rohuokoiseen piidioksidiin, halkaisijaltaan 2,2 cm:n ja pituudeltaan 25 cm:n kolonnissa. Eluoitiin heksaanin ja etanolin seoksella, mistä seurasi UV-määritys selluloosa-25 pituudella 360 nm. Tilavuusvirtaus oli 9 cm3/min. Oikealle kiertävä isomeeri eluoitui 20 minuutissa ja sitä seurasi vasemmalle kiertävä isomeeri. Vastaavat eluaatit haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 45 °C:ssa. Tällöin saatiin 8 mg (-) 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yy-30 li)-3-okso-l-isoindolinyyli-4-asetamidobutyraattia, sp.
199 °C ja 7 mg (+) 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli-3-okso-l-isoindolinyyli-4-asetamidobutyraattia, sp. 200 eC.
Rasemaattinen 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)3-okso-l-isoindolinyyli-4-asetamidobutyraattia voidaan val-35 mistaa kuten esimerkissä 12.
35 84723
Esimerkki 38
Toimittiin kuten esimerkissä 37, mutta lähtöaineena käytettiin 25 mg 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-okso-l-isoindolinyyli-4-propioniamidobutyraattia. Tällöin 5 saatiin 8 mg ( - ) 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli-3-okso- l-isoindolinyyli-4-propioniamldobutyraattia, sp. 205 °C ja 8 mg (+) 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-okso-l-lso-indolinyyli-4-propioniamidobutyraattia, sp. 204 °C.
Rasemaattinen 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-10 3-okso-l-isoindolidinyyli)-4-propioniamidobutyraatti voidaan valmistaa kuten esimerkissä 20.

Claims (6)

  1. 36 84723 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(l,8-naf-tyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden 5 kaava on (I)
  2. 10 Rl m OCOR jossa R on C1.7-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 15 alkoksi- tai dialkyyliaminoryhmällä tai alkyylikarbonyyli- aminoryhmällä, jonka amino-osa voi olla substituoitu Cj..,-alkyyli-, piperidino- tai piperidyyliryhmällä tai R on 4-piperidyyli, jolloin alkyyliryhmät ovat suoraketjuisia tai haarautuneita ja piperidino- ja 4-piperidyyliryhmä voi 20 olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä ja Rx on halogeeniatomi tai C^-alkyyli- tai C^-alkoksiryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen ja optisten isomeerien valmistamiseksi, tun nettu siitä, että
  3. 25 A. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R: on halogeeniatomi tai alkyyliryhmä, saatetaan happo, jonka kaava on (II)
  4. 30 R-COOH (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän hapon al-kalimetallisuola reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (lii) 35 37 84723 5 α> ζχ\-* αιΐ) C1 jossa R/ on halogeeniatomi tai alkyyliryhmä, minkä jälkeen 10 näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan farmaseuttiseksi hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai B. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (V) 15 RCO-X (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai reaktiokykyinen esteritähde, reagoimaan yhdisteen 20 kanssa, jonka kaava on (IV) 0 :¾ - Öv>~fYV·' ™ OH jossa R: tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin 30 saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai C. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R ja R! tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kaavan (II) mukaisten hapon alkalimetallisuola 35 38 84723 R-COOH (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VI) 5 ^γ,_€0~·· ™
  5. 10 I
  6. 0-P-(OR ) il 4 Z 0 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suora-ketjuinen tai haarautunut C^-alkyyliryhmä tai fenyyli-15 ryhmä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hap-poadditiosuolaksi. 39 8 4 7 2 3 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l-oner med formeln (I) 5 Ογ-ocr·' OCOR väri R är en C1.7-alkylgrupp, vilken kan vara substituerad 15 med en alkoxi- eller dialkylaminogrupp, vars aminodel kan vara substituerad med en C1.4-alkyl-, piperidino- eller piperidylgrupp eller R är 4-piperidinyl, varvid alkylgrup-perna är rakkedjiga eller förgrenade och piperidino- och 4-piperidylgruppen kan vara substituerad med en eller tvä 20 alkylgrupper och Rx är en halogenatom eller en C^-alkyl-eller C^-alkoxigrupp, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och optiska isomerer, känne-t e c k n a t därav, att A. För framställning av föreningar med formeln (I), 25 väri R har ovan angivna betydelse och Rx är en halogenatom eller en alkylgrupp, omsätts en syra med formeln (II) R-COOH (II) 30 väri R har ovan angivna betydelse, eller ett alkalimetall-salt av denna syra, med en förening med formeln (III) 35 40 84723 o 5 0c|/n——ri (iii! Cl väri R’x är en halogenatom eller en alkylgrupp, varefter 10 den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om sä öns-kas, orovandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi-tionssalt, eller B. För framställning av föreningar med formeln I, väri R och Rx har ovan angivna betydelse, omsätts en före- 15 ning med formeln (V) RCO-X (V) väri R har ovan angivna betydelse och X är en halogenatom 20 eller en reaktiv esterrest, med en förening med formeln (IV) I “ Ογ -QQr *. OH 30 väri Rx har ovan angivna betydelse, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om s& önskas, omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller C. För framställning av föreningar med formeln (I), väri R och Rx har ovan angivna betydelse, omsätts ett alka- ; 35 limetallsalt av en syra med formeln (II) 4i 84723 ι - R-COOH (II) väri R har ovan angivna betydelse, med en förening med 5 formeln (VI) 0 0γ· '·" °-p-(OR4)2 0 vari Rl har ovan angivna betydelse och R4 är en rakkedjig 15 eller förgrenad C^-alkylgrupp eller en fenylgrupp, var-efter den sälunda erhdllna föreningen otnvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.
FI875299A 1986-12-02 1987-12-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner. FI84723C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8616796 1986-12-02
FR8616796A FR2607504B1 (fr) 1986-12-02 1986-12-02 Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875299A0 FI875299A0 (fi) 1987-12-01
FI875299A7 FI875299A7 (fi) 1988-06-03
FI84723B FI84723B (fi) 1991-09-30
FI84723C true FI84723C (fi) 1992-01-10

Family

ID=9341443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875299A FI84723C (fi) 1986-12-02 1987-12-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner.

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0271404B1 (fi)
JP (1) JPS63154682A (fi)
KR (1) KR880007517A (fi)
AT (1) ATE66219T1 (fi)
AU (1) AU594215B2 (fi)
CA (1) CA1298295C (fi)
DE (1) DE3772172D1 (fi)
DK (1) DK169969B1 (fi)
ES (1) ES2038687T3 (fi)
FI (1) FI84723C (fi)
FR (1) FR2607504B1 (fi)
GR (1) GR3002490T3 (fi)
HU (1) HU197573B (fi)
IE (1) IE61089B1 (fi)
IL (1) IL84658A (fi)
MA (1) MA21118A1 (fi)
MX (1) MX9558A (fi)
NO (1) NO166037C (fi)
NZ (1) NZ222752A (fi)
OA (1) OA08696A (fi)
PT (1) PT86261B (fi)
SU (3) SU1616515A3 (fi)
ZA (1) ZA879001B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ309617B6 (cs) * 2019-04-05 2023-05-24 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i 3α5ß-Neuroaktivní steroidy pro léčbu epilepsie a záchvatových onemocnění

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (fi) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
ZA756953B (en) * 1974-11-07 1976-10-27 Rhone Poulenc Ind 1,4-oxathiino(2,3-c)pyrrole derivatives
EP0091241B1 (en) * 1982-04-02 1988-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6169773A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Takeda Chem Ind Ltd イソインドリノン誘導体
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
OA08696A (fr) 1989-03-31
IE61089B1 (en) 1994-09-21
ZA879001B (en) 1988-06-01
ES2038687T3 (es) 1993-08-01
HUT46007A (en) 1988-09-28
NO166037C (no) 1991-05-22
SU1657056A3 (ru) 1991-06-15
GR3002490T3 (en) 1992-12-30
EP0271404A3 (en) 1989-04-05
EP0271404B1 (fr) 1991-08-14
AU8193687A (en) 1988-06-02
KR880007517A (ko) 1988-08-27
IL84658A0 (en) 1988-04-29
SU1685264A3 (ru) 1991-10-15
IE873252L (en) 1988-06-02
HU197573B (en) 1989-04-28
ATE66219T1 (de) 1991-08-15
MA21118A1 (fr) 1988-07-01
CA1298295C (fr) 1992-03-31
FR2607504A1 (fr) 1988-06-03
NO875012L (no) 1988-06-03
NO875012D0 (no) 1987-12-01
AU594215B2 (en) 1990-03-01
MX9558A (es) 1993-11-01
NO166037B (no) 1991-02-11
FR2607504B1 (fr) 1989-01-27
JPS63154682A (ja) 1988-06-27
PT86261A (fr) 1988-01-01
IL84658A (en) 1992-01-15
FI84723B (fi) 1991-09-30
DE3772172D1 (de) 1991-09-19
PT86261B (pt) 1990-11-07
FI875299A0 (fi) 1987-12-01
NZ222752A (en) 1989-10-27
DK630487D0 (da) 1987-12-01
FI875299A7 (fi) 1988-06-03
DK169969B1 (da) 1995-04-18
EP0271404A2 (fr) 1988-06-15
SU1616515A3 (ru) 1990-12-23
DK630487A (da) 1988-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69227125T2 (de) Antirheumatische naphthyridinderivate.
Cain et al. . beta.-Carbolines: synthesis and neurochemical and pharmacological actions on brain benzodiazepine receptors
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
US4753951A (en) Condensed imidazopyridine derivatives useful as psychotropic agents
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
FI84722C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner.
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
SK160899A3 (en) Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists
EP1572698B1 (de) 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidin-4-one-derivate, ihre herstellung und verwendung
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
WO1999050270A1 (en) Phosphodiesterase iv-inhibiting diazepinoindoles
JPH09502449A (ja) ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体
FI84723C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner.
CA1304381C (en) 3-(piperidin-1-yl)-carbonylmethyl-isoindolin-1-one
US4552883A (en) Pyrazolo[3,4-b]pyridine carboxylic acid esters and their pharmaceutical use
JPH0585553B2 (fi)
EP1342723B1 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
FI79314B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider.
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
US5102890A (en) Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
SU1612997A3 (ru) Способ получени производных пиррола или их фармацевтически приемлемых солей
Banzatti et al. Preparation of 7-oxaaporphine derivatives and evaluation of their dopaminergic activity
GB2096143A (en) Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives
JPH04128288A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
SU1331431A3 (ru) Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: RHONE-POULENC SANTE