NO166037B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiskaktive naftyridinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiskaktive naftyridinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166037B
NO166037B NO875012A NO875012A NO166037B NO 166037 B NO166037 B NO 166037B NO 875012 A NO875012 A NO 875012A NO 875012 A NO875012 A NO 875012A NO 166037 B NO166037 B NO 166037B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
naphthyridin
alkyl
residue
acid
Prior art date
Application number
NO875012A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875012L (no
NO875012D0 (no
NO166037C (no
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Marc Capet
Claude Cotrel
Richard Labaudiniere
Philippe Pitchen
Gerard Roussel
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO875012D0 publication Critical patent/NO875012D0/no
Publication of NO875012L publication Critical patent/NO875012L/no
Publication of NO166037B publication Critical patent/NO166037B/no
Publication of NO166037C publication Critical patent/NO166037C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nye naftyridinderivater med den generelle formel
der
A sammen med pyrrolkjernen danner en isoindolinring;
Het betyr en 1,8-naftyridinylrest substituert med et halogenatom eller med en C^_4-alkyl- eller C^_4~alkoksyrest; R betyr en alkylrest, eventuelt substituert med en alkyl-oksy—, dialkylamino-, alkylkarbonylaminorest der aminodelen kan være substituert med en C^_4-alkylrest, piperidino eller piperidinyl, eller også R betyr en 4-piperidylrest, idet alkylrestene er rette eller forgrenet og piperidino- og 4—piperidylrestene eventuelt kan være substituert med en eller to alkylrester, eller C^_^-alkanoylrest.
Forbindelsene med den generelle formel I, der Het har den ovenfor angitte betydning, bortsett fra en 1,8-naftyridin-2-yl-gruppe substituert i 7-stilling med en alkyloksygruppe, fremstilles ved at en syre med den generelle formel
eller et alkalimetallsalt av denne, der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
der Het' har den samme betydning som Het ovenfor bortsett fra en 1,8-naftyridin-2-ylgruppe substituert i 7-stilling med en alkoksygruppe, og A har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen eller 1,5-diazabicyklo[5.3.0]-5-nonen, eller et kvaternært ammonium-hydroksyd, slik som trietylbenzylammoniumhydroksyd i et organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 20 og 100°C. Når man anvender et alkalimetallsalt av syren gjennomføres reaksjonen ganske enkelt i dimetylformamid ved 20°C.
Forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved klorering av en forbindelse med den generelle formel
der A og Het har den ovenfor angitte betydning.
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis med et kloreringsmiddel som sulfinylklorid eller fosforoksyklorid, i nærvær av katalytiske mengder dimetylformamid ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller reaksjonen gjennomføres med et hvilket som helst annet middel, som er kjent for å kunne omdanne en hydroksygruppe til et kloratom uten at resten av molekylet påvirkes.
Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles ved tillemping eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i BE-PS 815 019 og 835 325.
Forbindelser med den generelle formel I som ovenfor angitt kan også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der R har den ovenfor angitte betydning og X betyr et halogenatom eller en reaktiv esterrest, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
der A og Het har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og eventuelt omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel som kloroform eller metylklorid eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og i nærvær av en base som natriumhydrid, eller en syreakseptor som trietylamin eller pyridin.
Forbindelser med den generelle formel I som ovenfor kan også fremstilles ved at et alkalimetallsalt av en syre med den generelle formel
der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
der R4 betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, og A og Het har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og eventuelt omdannes til et farmasøytisk mottagbart salt.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 25°C.
Forbindelsene med den generelle formel VI kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der R4 betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV der Het og A har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel som dimetylformamid i nærvær av en base som et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid, ved en temperatur mellom -5 og +25'C.
Det er ikke nødvendig å isolere forbindelsen med den generelle formel VI før gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Det er tilstrekkelig å gjennomføre reaksjonen mellom forbindelsene med formel VII og IV på ovenfor angitt måte, og derefter å tilsette alkalimetall-saltet av syren med den generelle formel II til reaksjonsblandingen.
Som fagmannen vil se er visse av de grupper som inngår i definisjonen av symbolet R ikke forenelige med de reagenser som anvendes under reaksjonen og disse grupper bør beskyttes før gjennomføring av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter eller visse trinn derav. Dette gjelder spesielt når gruppen RT inneholder primære eller sekundære aminogrupper, eller hydroksylerte grupper som kan gi grunn til bireaksjoner. I disse tilfeller bør gruppen beskyttes i henhold til hvilken som helst kjent metode, og derefter avblokkeres efter gjennomført reaksjon.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan renses i henhold til vanlige metoder som for eksempel ved krystallisering, kromatografi eller suksessive ekstraheringer i surt og basisk medium.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan omdannes til addisjonssalter med syrer ved omsetning med en syre I et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Det dannede salt faller ut, eventuelt efter konsentrering av oppløsningen, og det separeres ved filtrering eller dekantering.
Forbindelsene med den generelle formel I oppviser meget interessante farmakologiske egenskaper på grunn av anxiolyt-isk, hypnotisk, antikonvulsiv, antiepileptisk og muskelav-slappende virkning. Forbindelsene oppviser således in vitro en god affinitet mot reseptorseter for benzodiazepiner i konsentrasjoner mellom 0,4 og 200 nm ved prøver i henhold til det som er beskrevet av J.C. Blanchard og L. Julou, "J. of Neurochemistry", 40, 601 (1983). Denne metode er basert på det som er beskrevet av Squires og Braestrup, "Nature", 266, 732 (1977).
Ved oral administrering til dyr (mus) har forbindelsene vist seg virksomme i doser mellom 0,3 og 200 mg/kg mot kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol i henhold til en teknikk tilsvarende den som er beskrevet av Everett og Richards, "J. Pharmacol.", 81, 402 (1944).
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres salter, oppviser dessuten en lav giftighet. Ved oral administrering til mus er LD5Q-verdien vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg.
For medisinske formål kan de nye forbindelser med den generelle formel I anvendes enten som sådanne eller i form av farmasøytisk godtagbare salter, det vil si salter som er ugiftige i de anvendte doser.
Som eksempel på farmasøytisk mottagbare salter skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater samt addisjonssalter med organiske syrer som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, metansulfonater, isetionater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-e-oksynaftoater og substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Sammenligningsprøve
1. Beskrivelse av de benyttede prøver.
1.1 Toksisitet
Man bestemmer den maksimale dose (DL50) som, administrert til mus på oral måte, fremtvinger 50 H> dødelighet.
1.2. Affinitetstest vis- å- vis sentral reseptorseter for
benzodiazeplner.
Denne teknikk, basert på det som er beskrevet av Squires og Braestrup i "Nature", 266, 732-734 (1977), består i å måle, i nærvær av produktet som undersøkes, den spesifikke fiksering av en ligand for benzodiazepinreseptorer, tritsiért fluni-trazepam.
Hvis produktet har en affinitet for benzodiazepinreseptor-setene reduseres den spesifikke fiksering for liganden.
Den eksperimentelle metode er som følger:
Man blander et vasket homogenat (2 sentrifugeringer ved 50000
g) av den totale cerebral korteks til hannrotter (CD, COBS, Charles RIVER France) i en buffer Tris-HCl 50 mM med pH 7,4
(sluttkonsentrasjon 0,1 mg protein pr. ml), produktet som skal undersøkes ved forskjellige konsentrasjoner samt tritsiért flunitrazepan (sluttkonsentrasjon 1,5 nM). Denne ikke spesifikke fiksering bestemmes i nærvær av 10 ym diazepam. Efter 120 minutters inkubering ved 0°C blir hver prøve filtrert på et glassfiberfilter (WHTMAN GF/B-filter) og den tilbakeholdte radioaktivitet på filteret måles ved væskescintillasjon.
Man bestemmer på denne måte CI50, det vil si konsentrasjonen av det angjeldende produkt som inhiberer 50 % av ligandens spesifikke fiksering.
1.3. Prøve på kjemiske pentetrazol- induserte konvul-
sjoner .
Man benytter mus med kroppsvekt 18-22 g.
Musene får alle på subkutan måte den faste dose på 150 mg pr. kg pentetrazol (enhetsdose i 25 ml oppløsning pr./kg mus).De angjeldende produkter administreres oralt 5 minutter eller halvannen time før pentetrazol, enhetsdosene er inneholdt i et volum på 25 ml/kg mus.
Man benytter 5 mus pr. dose og 3 doser pr. produkt.
Efter injisering av pentetrazol blir musene anbragt i en eske oppdelt i 15 rom med sidevegger 13 cm. slik at hver mus forblir isolert under hele observasjonens varighet. Rommene dekkes med en transparent Rhodoid-plate. Alle referanse-musene som mottok dosen 150 mg/kg pentetrazol subkutant oppviste i løpet av 15 minutter mer eller mindre voldsomme konvulsjoner som hurtig førte til døden. Musene observeres i 30 minutter efter pentetrazolinjeksjon. Man anser som beskyttet mot konvulsjonen alle de mus som I dette 30 minutters intervall ikke viser noen tegn på konvulsjoner. DA50 for et produkt er den dose som undertrykker konvulsjoner fremtvunget av pentetrazol hos 50 H> av dyrene.
1.4. Opphengingsprøve.
Denne teknikk består i å henge musene opp langs forbena på en metalltråd som er utspent horisontalt, man betrakter det som en depressiv neuromuskulær virkning når dyret ikke kan krølle seg sammen efter 3 forsøk eller, hvis den krummer seg mot tråden, faller i 5 sekunder eller mindre enn 5 sekunder, alle referansedyrene krøller seg lett mot tråden, forblir sammen-krummet og effektuerer også, i løpet av 5 sekunder eller mindre enn 5 sekunder, en reetablering som bringer minst en av bakpotene til å berøre tråden.
Man benytter 6 mus pr. dose og 4 til 5 doser pr. produkt.
DA50verdlen "tu et produkt er den dose som på høyden av virkningen utøver en neuromuskulær depressiv aktivitet hos 50 % av dyrene.
1.5. Enzymatisk Induksjon
Teknikken er inspirert av den som er beskrevet av F. Scrollini et al. 1 "Arzneim. Forsch.", 25. 934-940 (1975).
Man benytter hann- eller hunnmus (CD1, COBS, Charles River (Frankrike)) med vekt 18 til 24 g. De angjeldende produkter administreres oralt en gang pr. dag i 4 dager i et volum på 25 cm<5>/kg. 24 timer efter mottar musene 75 mg/kg hekso-barbital ad intravenøs vei. I de 3 til 3 minutter som følger heksobarbltalinjeksjonen anbringes musene liggende på ryggen i et rom som er termostatregulert til 28' C.
Narkosevarigheten måles, oppvåkning erkjennes ved opptredenen av "utrettingsrefleksen". Den enzymatiske induksjon erkjennes ved en reduksjon av narkosetiden (statistisk analyse : Students "t" test).
De oppnådde resultater er oppført i tabellen.
Spesielt interessante er følgende forbindelser: 4- acetamidobutyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl-(RS);
(l-propionyl-4-piperidyl)karboksylat av 2-(7-klor-l,8-naf tyridin-2-yl )-3-okso-l-isoindolinyl-(RS); 5- metylheksanoat av 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-1- isoindolinyl-(RS);
3-diisopropylaminopropionat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl )-3-okso-l-isoindolinyl-(RS).
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 16,5 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2- yl)-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid som holdes under argon, settes 9,2 hydroklorid av 3-dimetylaminopropionsyre og 16,7 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen ved 20°C. Den oppnådde suspensjon omrøres i 24 timer ved 20°C hvorefter man tilsetter 200 cm<3> destillert vann og 200 cm<3 >diklormetan. Vannfasen separeres ved dekantering og ekstraheres med tre ganger 50 cm<3> diklormetan. De organiske faser forenes, vaskes med to ganger 50 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 80° C. Resten oppløses i 100 cm<3 >diklormetan og den oppnådde oppløsning ekstraheres med to ganger 100 cm<3> av en IN vandig oppløsning av hydrogenklorid. Vannfasene forenes, vaskes med 50 cm<3> diklormetan, gjøres alkaliske med en 10N natriumhydroksydoppløsning til en pH-verdi nær 11 og ekstraheres med to ganger 150 cm<3> diklormetan. De organiske faser forenes, vaskes med to ganger 30 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C. Efter to på hverandre følgende omkrystalliseringer av produktet i etanol oppnås 2,9 g 3-dimetylaminopropIonat av 2-(7-klor-l,8-naf tyridin-2-yl )-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 150°C. Hydrokloridet av 3-dimetylaminopropionsyre kan fremstilles ifølge det som er beskrevet av Clarke H.T., Gillespie H.B. , Weisshaus S.Z., "J. Am. Chem. Soc", 55, 4571 (1933).
3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon kan fremstilles på følgende måte. Til 15,5 g 3-hydroksy-2-(7-metoksy-1,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon settes 200 cm<3 >sulfonylklorid dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp og under omrøring i lt, hvorefter 10,5 cm<3> dimetylformamid tilsettes og tilbakeløpskokingen fortsettes i 3 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 60°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C. Til resten settes 100 cm<3> diklormetan og blandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C. Til det gjenværende faststoff settes 100 cm<3> diklormetan og blandingen omrøres i 10 minutter. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes med 15 cm<3> diklormetan og derefter med to ganger 25 cm<3> diisopropyleter og tørkes så i luft. Herved oppnås 12,4 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolInon som ikke smelter ved 300°C.
3- hydroksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon kan fremstilles ifølge det som er beskrevet i BP-PS 815 019.
Eksempel 2
Man arbeider som beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 8,25 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon, 4,25 g hydroklorid av 4-dimetylaminobutansyre og 7,6 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Herved oppnås 4,1 g 4-dimetylaminobutanoat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 148°C.
4- dimetylaminobutansyre kan fremstilles ifølge det som er beskrevet av C. Harries, F. Duvel, "Liebigs Ann Chem.",
(1915) 410, 54.
Eksempel 3
Til en oppløsning av 6,6 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 60 cm<3> vannfri dimetylformamid som holdes under argon, settes 2,4 g 4-metylpentansyre og 3,05 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen ved 20°C. Den oppnådde suspensjon omrøres i 24 timer ved 20°C og derefter tilsettes 500 cm<3> destillert vann og 150 cm<3> diklormetan. Vannfasen separeres ved dekantering og ekstraheres med to ganger 150 cm<3> diklormetan. De organiske faser forenes, vaskes med tre ganger 50 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C.
Den oljeaktige rest renses ved kromatografi på 150 g silikagel på en kolonne med diameter 3,5 cm, hvorved man eluerer med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. Man eluerer først med 200 cm<3> oppløsningsmiddel og kaster det oppnådde eluat. Man eluerer derefter med 900 cm<3> oppløsnings-middel og det derved oppnådde eluat konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Efter omkrystallisering fra etanol oppnås 4 g 4-metylpentanoat av 2-(7-klor-l,8-naf tyridin-2-yl )-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 147°C.
Eksempel 4
Man arbeider som i eksempel 1 men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 5,4 g hydroklorid av l-metyl-3-piperidin-karboksylsyre og 10,7 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Produktet felles ut i 1.000 cm<3> vann, filtreres av og tørkes i luft. Herved oppnås 11,3 g av et produkt med et smeltepunkt nær 70°C. Det oppnådde faststoff oppløses i 40 cm<3> etanol. Til den oppnådde varme oppløsning settes en oppløsning av 3 g fumarsyre i 30 cm<3> etanol. Det oppnådde krystalliserte produkt separeres ved filtrering, vaskes med 15 cm<3> etanol og tørkes ved 0,07 kPa og 45°C. Derved oppnås 9,8 g surt fumarat av l-metyl-3-piperidinkarboksylat av 2-(7-klor-l,8-naf tyridin-2-yl )-l-isoindolinon-3-yl med smeltepunkt 211°C. Hydrokloridet av (l-metyl-3-piperidin)karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte. 17,1 g etyl-(l-metyl-3-piperidin)karboksylat oppløses i 67 cm<3> av en 6N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Efter tilbakeløpskoking i 6 timer konsentreres oppløsningen til tørr tilstand og resten omkrystalliseres i aceton. Herved oppnås 15,7 g hydroklorid av (l-metyl-3-piperidin)-karboksylsyre med smeltepunkt 186°C.
Eksempel 5
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-Isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 5,4 g hydroklorid av 1-metyl-4-piperidinkarboksylsyre og 10,7 g 1,8-diazabicyklo[5.5.0]-7-undecen. Resten omkrystalliseres først fra etanol og så fra acetonitril hvorved kan oppnår 5,6 g l-metyl-4-piperidinkarboksylat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon-3-yl, som smelter ved 136°C og derefter ved 157°C. Hydrokloridet av l-metyl-4-piperidinkarboksylsyre kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av hydrokloridet av l-metyl-3-piperidinkarbok-sylsyre, hvorved man går ut fra 8,6 g etyl-l-metyl-4-piperidinkarboksylat og 33 cm<3> av en 6N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Efter omkrystallisering fra aceton oppnås 6,5
g hydroklorid av l-metyl-4-piperidinkarboksylsyre med smeltepunkt 231°C.
Etyl-l-metyl-4-piperidinkarboksylat kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 15,7 g etyl-4-piperidin-karboksylat i 8 cm<3> vann, som holdes ved en temperatur av 5°C, settes 20,3 cm<3> av en 37-£-ig (vekt/volum) oppløsning av formaldehyd i løpet av 15 minutter ved samme temperatur og derefter tilsettes 11,5 g maursyre i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer, hvorefter den avkjøles og blandingens pH-verdi innstilles til ca. 10 ved hjelp av en 10N vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Efter ekstrahering med tre ganger 150 cm<3 >metylenklorid vaskes de organiske ekstrakter med vann hvorefter de tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa ved 70°C. Herved oppnås 13,5 g etyl-l-metyl-4-piperidin-karboksylat i form av en olje som anvendes i uren tilstand i efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 6
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 6,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 70 cm<3> vannfri dimetylformamid, 4,4 g hydroklorid av 3-diisopropylaminopropionsyre og 7,45 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Resten omkrystalliseres først fra acetonitril og så fra etanol, hvorved man oppnår 2,7 g 3-dIisopropylaminopropionat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 135°C.
Hydrokloridet av 3-diisopropylaminopropionsyre kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 4, for fremstilling av l-metyl-3-piperidinkarboksylsyre, hvorved man går ut fra 5 g etyl-3-diisopropylaminopropionat og 35 cm<3> av en 6N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Efter omkrystallisering av produktet fra aceton, oppnås 2,3 g hydroklorid av 3-diisopropylaminopropionsyre med smeltepunkt 170°C.
Etyl-3-diisopropylaminopropionat kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 28,5 cm<3> diisopropylamin og 40 cm<3 >etanol som holdes ved 25°C, innføres dråpevis 18,1 g etyl-3-brompropionat i løpet av 30 minutter. Den oppnådde suspensjon kokes under tilbakeløp i 4 timer. Efter avkjøling opptas reaksjonsblandingen i 100 cm<3> vann og 70 cm<3> av en 4N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Efter vasking med 100 cm<3 >etyleter alkaliseres blandingen til en pH-verdi nær 9 med en 4N vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Den dannede olje ekstraheres med tre ganger 150 cm<3> metylenklorid. Etyl-kloridekstrakten vaskes med to ganger 100 cm<3> vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand under et trykk av 2,7 kPa ved 40°C. Herved oppnås 11,6 g etyl-3-dllsopropylaminopropionat i form av en olje som anvendes i uren tilstand i efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 12,3 g 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl )-3-hydroksy-l-Isoindolinon i 200 cm<3> metylenklorid, som holdes ved 20°C, settes 27 cm<3> trietylamin. Derefter tilsettes 10,8 g 4-metylpentanoylklorid og 50 mg 4-dimetylaminopyridin dråpevis i løpet av 20 minutter, og den resulterende reaksjonsblanding kokes under tilbakeløp i 19 timer. Den oppnådde suspensjon helles i 800 cm<3> vann, og det oppnådde faststoff separeres ved filtrering og kasseres. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde oljeaktige rest renses ved kromatografi på 150 g silikagel (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 2,7 cm. Man eluerer med etylenklorid og samler fraksjoner med volum 50 cm<3>. Fraksjonene 6-18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Efter omkrystallisering av det faste stoff fra acetonitril oppnås 4,9 g 4-metylpentanoat av 2-(7-metoksy-1,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 133°C.
4-metylpentanoylklorid kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet av F. Kogl og CA. Salemink, "Ree. Trav. Chim.", 71, 779-797 (1952).
Eksempel 8
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl )-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 3,9 g 5-metylheksansyre og 4,6 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering i etanol oppnås 8 g 5-metylheksanoat av 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 132°C.
Eksempel 9
Man arbeider på samme måte som i eksempel 7, men går ut fra 6.8 g 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon i 100 cm<3> metylenklorid, 10,1 g trietylamin, 6,4 g 5-metylheksanoylklorid og 50 mg 4-dimetylaminopyridin. Den efter behandling oppnådde rest renses ved kromatografi på 100 g silikagel i en kolonne med diameter 2,8 cm. Man eluerer med metylenklorid og samler fraksjoner med volum 30 cm<3>. Fraksjonene 19-94 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter omkrystallisering av resten fra 75 cm<3 >heptan oppnås 5,6 g 5-metylheksanoat av 2-(7-metoksy-l,8-naf tyridin-2-yl )-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 105°C.
Eksempel 10
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 29,7 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyrldin-2-yl)-l-isoindolinon i 300 cm<3> vannfri dimetylformamid, 13,1 g 4-acetamidosmørsyre og 13,7 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering fra acetonitril oppnås 18 g 4-acetamidobutyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 186°C.
Eksempel 11
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 4,95 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolin i 60 cm<3> vannfri dimetylformamid, 2,05 g fenyleddiksyre og 2,25 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering i etylacetat oppnås 4,4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl-fenylacetat med smeltepunkt 222-224°C.
Eksempel 12
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men utgår fra 9.9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 5,55 g N,N-pentametylen-succinamsyre og 4,6 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering i acetonitril og derefter i etanol oppnås 7,5 g N,N-pentametylensuccinamat av 2-(7-klor-l,8-naf tyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 199°C.
NfN-pentametylensucclnamsyre kan fremstilles ifølge det som er beskrevet av D. Pressman, J.M. Bryden, L. Pauling, "J. Am. Chem. Soc", 70, 1352 (1948).
Eksempel 13
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 6,7 g hydroklorid av 3-(2,6-dimetylpiperidino)propionsyre og 10,7 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering i etanol oppnås 6 g 3-(2,6-dimetylpiperidino)propionat av 2-(7-klor-l,8-naf tyridin-2-yl )-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 159°C.
Hydrokloridet av 3-(2,6-dimetylpiperidino)proplonsyre kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av hydrokloridet av l-metyl-3-piperidinkarbok-sylsyre, hvorved man går ut fra 12,5 g hydroklorid av etyl-3-(2,6-dimetylpiperidino)propionat og 35 cm<3> av en 6N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Herved oppnås hydrokloridet av 3-(2,6-dimetyl-piperidino)propionsyre med smeltepunkt 215°C.
Hydrokloridet av etyl-3-(2,6-dimetylpiperidino)propionat kan fremstilles ifølge det som er beskrevet i eksempel 6 for fremstilling av etyl-3-diisopropylaminopropionat, hvorved man går ut fra 18,1 g etyl-3-brompropionat, 27 cm<3> 2,6-dimetyl-piperidin og 30 cm<3> etanol. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa, og resten tas opp i 50 cm<3 >vann og 30 cm<3> av en 4N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Den vandige fase vaskes med to ganger 80 cm<3> etyleter og nøytraliseres med 40 cm<3> av en 4N vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Den uoppløselige olje ekstraheres med tre ganger 120 cm<3> etyleter. De organiske ekstrakter vaskes med to ganger 80 cm<3> vann og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Resten oppløses i 100 cm<3> etyleter. Til den oppnådde oppløsning settes 13,4 cm<3> av en 4,5N oppløsning av hydrogenkloridgass i etyleter. Herved dannes en utfelling som separeres ved filtrering, vaskes og tørkes i luft. Man oppnår 14,4 g hydroklorid av etyl-3-(2,6-dimetylpiperidIno)-propionat med smeltepunkt 146°C.
Eksempel 14
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men utgår fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 6,2 g hydroklorid av 4-piperidinosmørsyre og 10,7 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering fra etanol oppnås 9,4 g 4-piperidinobutyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 166°C.
Hydrokloridet av 4-piperidinosmørsyre kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av hydrokloridet av l-metyl-3-piperidinkarboksylsyre, hvorved man går ut fra 19,9 g etyl-4-piperidinobutyrat og 66,5 cm<3> av en 6N vannoppløsning av hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 24 timer. Man oppnår herved 16,3 g hydroklorid av 4-piperidinosmørsyre med smeltepunkt 190°C.
Etyl-4-piperidinobutyrat kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 6 for fremstilling av etyl-3-diisopropylaminopropionat, hvorved man går ut fra 48,8 g etyl-4-brombutyrat, 42,5 g piperidin og 75 cm<3> etanol. Reaksjonsblandingen tas opp i 200 cm<3> vann og 120 cm<3> av en 4N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Den vandige fase vaskes med 150 cm<3> etyleter og gjøres alkalisk til en pH-verdi nær 9 med en 4N vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Den dannede olje ekstraheres med tre ganger 150 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 70°C. Herved oppnås 47 g etyl-4-piperidinobutyrat i form av en olje, som anvendes i uren tilstand i efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 15
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 4,8 g 4-propionamidobutansyre og 4,6 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering i acetonitril oppnås 6,6 g 4-propionamido-butyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl )-3-okso-l-isoin-dolinyl med smeltepunkt 179"C.
4-propionamidobutansyre kan fremstilles på følgende måte. I løpet av 15 minutter settes 10,3 g 4-aminosmørsyre til 10 cm<3 >propionsyreanhydrid ved en temperatur nær 20°C. Derefter tilsettes 5 dråper konsentrert svovelsyre med d=l,83 og reaksjonsblandingen oppvarmes til en temperatur nær 100°C i 2 timer. Efter avkjøling separeres det krystalliserte faststoff ved filtrering, hvorefter det vaskes med fem ganger 100 cm<3 >etyleter og tørkes. Herved oppnås 9,8 g 4-propionamidobutansyre med smeltepunkt 85-90°C.
Eksempel 16
Til en oppløsning av 9,2 g 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon og 20 cm<3> trietylamin i 150 cm<3 >1,2-dikloretan, som holdes ved 20°C, settes en oppløsning av 9 g 2-metylpropoksyacetylklorid i 20 cm<3> 1,2-dikloretan i løpet av 20 minutter. Derefter tilsettes 50 mg 4-dimetylaminopyridin, og den oppnådde reaksjonsblanding kokes under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen helles derefter i 250 cm<3> vann og ekstraheres med 100 cm<3> metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 3 kPa. Resten renses ved to suksessive omkrystalliseringer fra metanol. Herved oppnås 7,9 g 2-metyl-propoksyacetat av 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 114°C.
2-metylpropoksyacetylklorid kan fremstilles på følgende måte. I løpet av 15 minutter settes 5 cm<3> tionylklorid til en oppløsning av 8,3 g 2-metylpropoksyeddiksyre i 50 cm<3>
kloroform. Blandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer og dampes derefter inn til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Herved oppnås 7,5 g 2-metylpropoksyacetylklorid i form av en olje som anvendes i uren tilstand i de efterfølgende syntesetrinn.
2-metylpropoksyeddiksyre kan fremstilles på følgende måte. Til 200 cm<3> isobutylalkohol av 100°C settes 12,7 g natrium og blandingen oppvarmes til natriumet er forsvunnet helt. I løpet av 1 time tilsettes derefter 23,6 g kloreddiksyre og oppvarmingen fortsettes i 2 timer. Efter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 250 cm<3> vann. Vannfasen vaskes med 200 cm<3> etyleter, konsentreres til det halve volum ved 3 kPa og surgjøres derefter til en pH-verdi nær 1 med en IN vandig hydrogenkloridoppløsning. Den dannede olje ekstraheres med tre ganger 150 cm<3> etyleter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 3 kPa. Resten destilleres under redusert trykk, hvorved man oppnår 21,8 g 2-metylpropoksyeddiksyre med et kokepunkt på 92-96°C under et trykk på 0,93 kPa.
Eksempel 17
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 6,6 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 60 cm<3> vannfri dimetylformamid, 4,3 g hydroklorid av 1-isopropyl-4-piperidinkarboksylsyre og 7,1 g 1,8-dIazabicyklo-[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering fra acetonitril oppnås 4,1 g av et fast stoff som oppløses i 120 cm<3 >tilbakeløpskokende etanol. Efter krystallisering i acetonitril oppnås 4,9 g surt fumarat av (l-Isopropyl-4-piperidyl)-karboksylat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 184°C.
Hydrokloridet av l-isopropyl-4-piperidinkarboksylsyre kan fremstilles ifølge det som er beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av hydrokloridet av l-metyl-3-piperidinkarbok-sylsyre hvorved man går ut fra 6,5 g hydroklorid av etyl-1-lsopropyl-4-piperidinkarboksylat og 18,6 cm<3> av en 6N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Herved oppnås 4,5 g hydroklorid av l-isopropyl-4-piperidinkarboksylsyre med smeltepunkt 260-265-C.
Hydrokloridet av etyl-l-isopropyl-4-piperidylkarboksylat kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 6,15 g 2-brompropan i 50 cm<3> propanol settes 15,7 g etyl-4-piperidin-karboksylat i løpet av 10 minutter ved en temperatur nær 25°C. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 48 timer, og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 150 cm<3> av en 1,5N vandig oppløsning av hydrogenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes med to ganger 100 cm<3> etyleter. Den vandige fase gjøres alkalisk til en pH-verdi nær 9 med en 4N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med tre ganger 100 cm<3> metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40° C. Resten oppløses i 30 cm<3> etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 12 cm<3> av en 4.5N oppløsning av hydrogenkloridgass i etyleter. Den dannede utfelling separeres i filtrering, vaskes og tørkes. Herved oppnås 6,9 g hydroklorid av etyl-1-isopropyl-4-piperidylkarboksylat med smeltepunkt 195-200°C.
Eksempel 18
Til en oppløsning av 3,9 g N-acetyl-p<->alanin i 66 cm<3 >dimetylformamid settes 6,6 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naf-tyridin-2-yl )-l-isoindollnon. Til den oppnådde beigefarvede suspensjon settes dråpevis 3,8 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 18 timer. Efter tilsetning av ytterligere 1 g N-acetyl-e-alanln og 1 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen fortsettes om-røringen nær 20°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen helles derefter i 130 cm<3> vann. Det oppnådde faststoff separeres ved filtrering, vaskes med tre ganger 25 cm<3> vann og renses ved kromatografi ved 50 kPa og 500 g silisiumdioksyd i en kolonne med diameter 5 cm. Man eluerer med diklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5 og samler fraksjoner med volum 75 cm<3>. Fraksjonene 7-9 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det faste stoff omkrystalliseres fra acetonitril hvorved man oppnår 3,9 g 3-acetamidopropanoat av 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 22C<P>C.
N-acetyl-P-alanin kan fremstilles ifølge det som er beskrevet i eksempel 16 for fremstilling av 4-propionamidobutansyre, hvorved man går ut fra 8,9 g p-alanin og 9,6 g eddiksyreanhydrid. Herved oppnås 12,9 g N-acetyl-e-alanin i form av en olje som anvendes i uren tilstand i det efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 19
Man arbeider på samme måte som i eksempel 18, men går ut fra 5 g 5-acetamidopentansyre i 66 cm<3> dimetylformamid, 6,6 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon og 4,7 cm<3 >l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Efter omkrystallisering fra acetonitril oppnås 3,3 g 5-acetamidopentanoat av 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 185'C.
5-acetamidopentansyre kan fremstilles ifølge det som er beskrevet i eksempel 15 for fremstilling av 4-propionamidobutansyre, hvorved man går ut fra 11,7 g 5-aminopentansyre og 12,6 g eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 0,05 kPa. Herved oppnås 6 g 5-acetamidopentansyre i form av en olje som anvendes i uren tilstand i efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 20
Man arbeider på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyrldln-2-yl)-l-isoindollnon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 5,2 g 4-lsobutyrylaminosmørsyre og 4,6 g 1,8-diazabicyklo [5.4.0]-7-undecen. Resten omkrystalliseres i acetonitril og renses derefter ved kromatografi på 130 g silisiumdioksyd (0,0963-0,2 mm) i en kolonne med diameter 3 cm. Man eluerer med metylenklorid:metanol i volumforholdet 98:2 og samler fraksjoner med volum 25 cm<3.> Fraksjonen 79-85 forenes og konsentreres til torr tilstand ved 2,7 kPa. Resten krystal-liseres ved omrøring i lsopropyleter. Herved oppnås 5,5 g 4-isobutyrylaminobutyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 208°C.
4-isobutyrylaminosmørsyre kan fremstilles ifølge det som er beskrevet i eksempel 15 for fremstilling av 4-propionamido-buransyre, hvorved man går ut fra 10,3 g 4-aminosmørsyre og 15,8 g isosmørsyreanhydrid. Herved oppnås 15,5 g 4-isobu-tyrylaminosmørsyre i form av en olje som anvendes i uren tilstand i efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 21
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-lsoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 6 g l-butyryl-4-piperidyl-karboksylsyre og 4,6 g 1,8-diazsabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Resten renses ved kromatografi på 250 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 4,2 cm. Man eluerer med en etylenklorid:metanol i volumforholdet 99:1 og samler fraksjoner med volum 70 cm<3.> Fraksjonene 82-110 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det oppnådde faststoff tas opp under omrøring i lsopropyleter hvorved det separeres ved filtrering og tørkes. Herved oppnås 6 g (1-butyryl-4-piperidyl)karboksylat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 165"C.
(l-butyryl-4-piperidyl)karboksylsyre kan fremstilles ifølge det som er beskrevet i eksempel 15 for fremstilling av 4-propionamidobutansyre, hvorved man går ut fra 12,9 g 4-piperidylkarboksylsyre og 15,8 g smørsyreanhydrid. Herved oppnås 16 g (l-butyryl-4-piperidyl)karboksylsyre i form av en olje som anvendes i uren tilstand i efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 22
Til en suspensjon av 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon og 6,7 g hydroklorid av 4-diisopropyl-aminosmørsyre i 100 cm<3> dimetylformamid settes dråpevis 10,7 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 20"C og helles derefter i 130 cm<3 >vann. Det oppnådde faststoff separeres ved filtrering og oppløses i 200 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med to ganger 35 cm<3> av en 0,1N vannoppløsning av hydrogenklorid, med 35 cm<3> av en 0, 5N vandig oppløsning av hydrogenklorid, og til slutt med to ganger 35 cm<3> vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 200 cm<3> metylenklorid. Den organiske fase vaskes med to ganger 50 cm<3> av en mettet vandig oppløsning av natrium-hydrogenkarbonat, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra lsopropyleter. Herved oppnås 7,1 g 4-diisopropyl-aminobutyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 118°C.
Hydrokloridet av 4-diisopropylamlnosmørsyre kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av hydrokloridet av (l-metyl-3-piperidin)karboksylsyre, hvorved man går ut fra 9,2 g etyl-4-diisopropylaminobutyrat, hvorved man går ut fra 9,2 g etyl-4-diisopropylaminobutyrat og 28,5 cm<3> av en 6N vandig oppløsning av hydrogenklorid og koke reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 6 timer. Herved oppnås 8 g hydroklorid av 4-diisopropylamlnosmørsyre med smeltepunkt 136°C.
Etyl-4-diisopropylaminobutyrat kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 39 g etyl-4-brombutyrat i 80 cm<3 >etanol settes dråpevis 40,4 g diisopropylamin. Den oppnådde oppløsning kokes under tilbakeløp i 6 timer. Efter filtrering av det dannede uoppløselige stoff konsentreres filtratet til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 15 cm<3> destillert vann og 100 cm<3> av en 4N vannoppløsnlng av hydrogenklorid. Vannfasen vaskes med tre ganger 75 cm<3> etyleter og gjøres alkalisk med en ION vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Den dannede olje ekstraheres ned til tre ganger 75 cm<3 >etyleter. Den organiske fase konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Herved oppnås 9,2 g etyl-4-diisopropylamino-butyrat i form av en olje som anvendes i uren tilstand i efterfølgende syntesetrinn.
Eksempel 23
Til en suspensjon av 12,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon i 600 cm<3> metylenklorid settes 12,2 g trietylamin, 90 cm<3> pyridin og 9,7 g 3-metylbutyrylklorld mens temperaturen holdes ved ca. 25°C. Efter omrøring i 4 timer ved 25°C tilsettes ytterligere 9,7 g 3-metylbutyryl-klorid, og omrøringen fortsettes i ytterligere 16 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres derefter til tørr tilstand ved 3 kPa, og resten tas opp i 500 cm<3 >vann. Det dannede uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes, tørkes og omkrystalliseres fra lsopropyleter :etylacetat i volumforholdet 50:50. Herved oppnås 7,9 g 3-metylbutyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 154°C.
Eksempel 24
Til en oppløsning av 3,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon I 160 cm<3> metylenklorid settes 24 cm<3 >pyridin. Derefter tilsettes 5,5 g propionylklorid i løpet av 30 minutter ved nær 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur, hvorefter det tilsettes 100 cm<3 >vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres ved lsopropyleter og omkrystalliseres derefter fra lsopropyleter:etylacetat i volumforholdet 25:75. Herved oppnås 1 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindollnyl-propionat med smeltepunkt 160°C.
Eksempel 25
Man arbeider som i eksempel 24 men går ut fra 6,4 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon i 320 cm<3 >metylenklorid, 48 cm<3> pyridin og 12,8 g butyrylklorid. Efter en utkrystallisering fra diisopropyleter og to omkrystalliseringer fra acetonitril oppnås 3,4 g 2-(7-klor-l,8-naf tyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl-butyrat med smeltepunkt 140"C.
Eksempel 26
Man arbeider som i eksempel 7, men går ut fra 8,55 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon i 110 cm<3 >metylenklorid, 11,1 g trietylamin, 7 g 5-metylheksanoylklorid og 50 mg 4-dimetylaminopyridin. Efter krystallisering i heksan og omkrystallisering i etanol oppnås 7,5 g 5-metylheksanoat av 2-(7-brom-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-iso-indolinyl med smeltepunkt 136°C.
2-(7-brom-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinyl kan fremstilles som beskrevet I BE-PS 815 019.
Eksempel 27
Man arbeider på samme måte som i eksempel 7, men går ut fra 6,3 g 5-hydroksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin i 80 cm<3> metylenklorid, 0,05 g trietylamin, 4,25 g isobutyrylklorid og 50 mg 4-dimetylaminopyridin. Det oppnådde faststoff vaskes med tetrahydrofuran. Man oppnår 2,3 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]-5-pyrazinyl-isobutyrat med smeltepunkt 260-262°C.
5-hydroksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kan fremstilles som beskrevet i BE-PS 815 019.
Eksempel 28
Til en suspensjon av 6,15 g 3-hydroksy-2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 50 cm<3> vannfri dimetylformamid settes 0,96 g av en 50 vekt-#-ig oljesuspensjon av natriumhydrid i løpet av 15 minutter ved ca. 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C, og derefter tilsettes 2,9 cm<3> dietylklorfosfat dråpevis i løpet av 30 minutter mens temperaturen holdes ved ca. 0°C. Til den oppnådde oppløsning settes ved en temperatur nær 0°C en oppløsning av natrium-4-acetylaminobutanoat fremstilt ved å gå ut fra 2,9 g 4-acetamidosmørsyre i 30 cm<3> vannfri dimetylformamid og 0,96 g av en 50 vekt-#-ig oljesuspensjon av natriumhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C og så i 20 timer ved nær 20°C og til slutt i 4 timer ved 80<*>C. Reaksjonsblandingen helles derefter i 400 cm<3> vann og ekstraheres med tre ganger 200 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten renses ved kromatografi på 350 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 5 cm. Man eluerer med metylenklorid:metanol i volumforholdet 99:1 og samler fraksjoner med volum 100 c<3>. Fraksjonene 23 til 39 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Resten omkrystalliseres fra acetonitril. Herved oppnås 2 g 4-acetylaminobutyrat av 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 190°C.
Eksempel 29
Man arbeider som i eksempel 7, men går ut fra 3,7 g 2-(7-metyl-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon, 7,8 g 5-metylheksanoylklorid, 12 cm<3> trietylamin og 50 mg 4-dimetylaminopyridin. Det efter behandling oppnådde faststoff omkrystalliseres fra metylcykloheksan, hvorved man oppnår 3,8 g 5-metylheksanoat av 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-1-isoindolinyl med smeltepunkt 144°C.
3- hydroksy-2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon kan fremstilles ifølge DE-PS 2 423 650.
5-metylheksanoylklorid kan fremstilles ifølge Goerner G.L. et al., "J. Org. Chem.", 24, 1561 (1959).
Eksempel 30
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 9,9 g 3-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 100 cm<3> vannfri dimetylformamid, 4,8 g 4-(N-metylacetamido)-butansyre og 4,5 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen. Den oppnådde oljelignende rest renses ved kolonnekromatografi på 150 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 3 cm. Man eluerer med metylenklorid:metanol i volumforholdet 99:1 og samler fraksjoner med volum 30 cm<3>. Fraksjonene 76-175 konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C. Efter krystall isering fra etyleter oppnås 3,1 g 4-(N-metylacetamido)butyrat av 2-(7-klor-l,8-naftyrIdin-2-yl)-3-okso-isoindolinyl med smeltepunkt 170°C.
4- (N-metylacetamido)butansyre kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 15,4 g hydroklorid av 4-(JJ-metylamino)-butansyre i 200 cm<3> av en 2,5N natriumhydroksyd som holdes nær 5°C settes 11,8 g acetylklorid i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen omrøres I ytterligere 30 minutter ved ca. 5°C og surgjøres derefter til en pH-verdi nær 1 ved hjelp av en 12N vandig oppløsning av hydrogenklorid. Blandingen konsentreres derefter til tørr tilstand ved 80°C og 2,7 kPa og resten tas opp i 150 cm<3> etanol. Et fast stoff separeres ved filtrering og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 60 °C under redusert trykk. Resten tas opp i 150 cm<3 >metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 60°C og 2,7 kPa. Herved oppnås 19 g 4-(N-metylacetamido)butansyre i form av en olje, i form av en olje som anvendes i uren tilstand i de efter-følgende syntesetrinn.
Eksempel 31
Man arbeider som i eksempel 7, men går ut fra 5 g 2-(7-fluor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon i 60 cm<3 >metylenklorid, 6,5 g trietylamin, 3,66 g 4-metylpentanoylklorid og 10 mg 4-dimetylaminopyridin. Efter omkrystallisering fra etanol oppnås 1,2 g 4-metylpentanoat av 2-(7-fluor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl med smeltepunkt 154°C.
2-(7-fluor-1,8-naftyrldin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon kan fremstilles på følgende sett. Til en suspensjon av 16,6 g 2-(7-fluor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l,3-dion i en blanding av 90 cm<3> vannfri metanol og 90 cm<3> dioksan settes 2,3 g kaliumtetrahydroborat i små andeler nær 20° C. Den oppnådde suspensjon omrøres i 3 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen helles derefter i en blanding av 120 g is og 240 cm<3> vann. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes med tre ganger 50 cm<3> vann, tørkes I luft og omkrystalliseres fra acetonitril. Herved oppnås 10,3 g 2-(7-fluor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-l-isoindolinon med smeltepunkt 246°C.
2-(7-fluor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l,3-dlon kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 20,6 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l,3-dion i 270 cm<3 >vannfri nitrobenzen, som holdes under argonatmosfære, settes 15 g kaliumfluorid. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakeløp og omrøring i 22 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 80°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 0,13 kPa og 80° C. Resten tas opp 1 170 cm<3 >etylacetat. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes med 30 cm<3> etylacetat og med seks ganger 30 cm<3 >vann og tørkes så 1 luft. Herved oppnås 16,9 g 2-(7-fluor-
1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1,3-dion med smeltepunkt 264°C.
2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l,3-dion kan fremstilles ifølge DE-PS 835 325.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutiske pyrrolderivater med den generelle formel:
    der
    A sammen med pyrrolkjernen danner en isoindollnring;
    Het betyr en 1,8-naftyridinylrest substituert med et halogenatom eller med en Ci_4-alkyl- eller Ci_4-alkoksyrest;
    R betyr en alkylrest, eventuelt substituert med en alkyl-oksy—, dialkylamino-, alkylkarbonylaminorest der aminodelen kan være substituert med en C^_4-alkylrest, piperidino eller piperidinyl, eller også R betyr en 4-piperidylrest, idet alkylrestene er rette eller forgrenet og piperidino- og 4—piperidylrestene eventuelt kan være substituert med en eller to alkylrester, eller C^^-alkanoylrest, karakterisert ved at A) en forbindelse med den generelle formel (I), der Het har den ovenfor angitte betydning, bortsett fra en 1,8-naftyridin-2-yl-gruppe substituert i 7-stilling med en alkyloksygruppe, fremstilles ved at en syre med den generelle formel
    eller et alkalimetallsalt av denne, der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
    der Het<*> har den samme betydning som Het ovenfor bortsett fra en 1,8-naftyridin-2-ylgruppe substituert i 7-stilling med en alkoksygruppe, og A har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt; eller at B) en forbindelse med den generelle formel (I) som ovenfor angitt kan også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
    der R har den ovenfor angitte betydning og X betyr et halogenatom eller en reaktiv esterrest, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
    der A og Het har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og eventuelt omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt; eller at C) en forbindelse med formel (I) som ovenfor fremstilles ved at et alkallmetallsalt av en syre med den generelle formel
    der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
    der R4 betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, og A og Het har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den oppnådde forbindelse Isoleres og eventuelt omdannes til et farmasøytisk mottagbart salt.
NO875012A 1986-12-02 1987-12-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiskaktive naftyridinderivater. NO166037C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8616796A FR2607504B1 (fr) 1986-12-02 1986-12-02 Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875012D0 NO875012D0 (no) 1987-12-01
NO875012L NO875012L (no) 1988-06-03
NO166037B true NO166037B (no) 1991-02-11
NO166037C NO166037C (no) 1991-05-22

Family

ID=9341443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875012A NO166037C (no) 1986-12-02 1987-12-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiskaktive naftyridinderivater.

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0271404B1 (no)
JP (1) JPS63154682A (no)
KR (1) KR880007517A (no)
AT (1) ATE66219T1 (no)
AU (1) AU594215B2 (no)
CA (1) CA1298295C (no)
DE (1) DE3772172D1 (no)
DK (1) DK169969B1 (no)
ES (1) ES2038687T3 (no)
FI (1) FI84723C (no)
FR (1) FR2607504B1 (no)
GR (1) GR3002490T3 (no)
HU (1) HU197573B (no)
IE (1) IE61089B1 (no)
IL (1) IL84658A (no)
MA (1) MA21118A1 (no)
MX (1) MX9558A (no)
NO (1) NO166037C (no)
NZ (1) NZ222752A (no)
OA (1) OA08696A (no)
PT (1) PT86261B (no)
SU (3) SU1616515A3 (no)
ZA (1) ZA879001B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ309617B6 (cs) * 2019-04-05 2023-05-24 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i 3α5ß-Neuroaktivní steroidy pro léčbu epilepsie a záchvatových onemocnění

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (no) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
ZA756953B (en) * 1974-11-07 1976-10-27 Rhone Poulenc Ind 1,4-oxathiino(2,3-c)pyrrole derivatives
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
US4590189A (en) * 1982-04-02 1986-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6169773A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Takeda Chem Ind Ltd イソインドリノン誘導体
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
NO875012L (no) 1988-06-03
CA1298295C (fr) 1992-03-31
AU8193687A (en) 1988-06-02
IE61089B1 (en) 1994-09-21
HU197573B (en) 1989-04-28
IE873252L (en) 1988-06-02
SU1685264A3 (ru) 1991-10-15
PT86261A (fr) 1988-01-01
MA21118A1 (fr) 1988-07-01
EP0271404B1 (fr) 1991-08-14
JPS63154682A (ja) 1988-06-27
ZA879001B (en) 1988-06-01
DK630487D0 (da) 1987-12-01
FI875299A (fi) 1988-06-03
FI875299A0 (fi) 1987-12-01
ES2038687T3 (es) 1993-08-01
HUT46007A (en) 1988-09-28
FI84723C (fi) 1992-01-10
NO875012D0 (no) 1987-12-01
DE3772172D1 (de) 1991-09-19
DK169969B1 (da) 1995-04-18
GR3002490T3 (en) 1992-12-30
MX9558A (es) 1993-11-01
ATE66219T1 (de) 1991-08-15
NZ222752A (en) 1989-10-27
FR2607504A1 (fr) 1988-06-03
IL84658A0 (en) 1988-04-29
AU594215B2 (en) 1990-03-01
DK630487A (da) 1988-06-03
FI84723B (fi) 1991-09-30
KR880007517A (ko) 1988-08-27
IL84658A (en) 1992-01-15
NO166037C (no) 1991-05-22
PT86261B (pt) 1990-11-07
OA08696A (fr) 1989-03-31
EP0271404A2 (fr) 1988-06-15
SU1657056A3 (ru) 1991-06-15
EP0271404A3 (en) 1989-04-05
SU1616515A3 (ru) 1990-12-23
FR2607504B1 (fr) 1989-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU744014B2 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
ES2522827T3 (es) Nuevos derivados de oximas y su uso como moduladores alostéricos de los receptores del glutamato metabotrópico
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JPH0412269B2 (no)
SU1577698A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пиррола
CN111712491B (zh) 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CZ289293B6 (cs) Pyridylftalazindiony, způsob jejich přípravy a pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
JP2703157B2 (ja) ４−アミノ−３−イソオキサゾリジノン類、３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン類および１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸類似体のカルバメート誘導体
IL228382A (en) Fluoro-glucocorticosteroid history combined with isoxazolidine, their pharmaceutical preparations, devices and uses for the treatment of inflammatory diseases
AU685881B2 (en) 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists
RU2384581C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA003666B1 (ru) Новые полициклические азаиндолы, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
CZ281568B6 (cs) 1,7-Anelovaný derivát 2-(piperazinoalkyl) indolu, způsob a meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek,který ho obsahuje
SU1375137A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений с конденсированным бензолом
IE922342A1 (en) Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics
AU604786B2 (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
NO166037B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiskaktive naftyridinderivater.
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
SK4694A3 (en) 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives
FI79314B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider.
US4705793A (en) Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents
WO2009093206A2 (ru) 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JPH0853450A (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用
NO168707B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterotetracykliske laktamderivater.