EA003666B1

EA003666B1 - Новые полициклические азаиндолы, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Info

Publication number: EA003666B1
Application number: EA200000948A
Authority: EA
Inventors: Жераль Гийоме; Мари-Клод Вио; Эрве Ван Де Поэль; Филипп Делягранж; Каролин Беннежан; Пьер Ренар
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2003-08-28
Also published as: DE60001138T2; PL343187A1; KR100460783B1; HU0004007D0; CN1293195A; NO20005200D0; NO317884B1; KR20010067334A; ZA200005667B; EA200000948A1; CA2323720C; CA2323720A1; US7235550B2; EP1092717B1; DE60001138D1; HUP0004007A3; US20030105087A1; HUP0004007A2; JP3519357B2; EP1092717A2

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где Gпредставляет алкиленовую цепь в соответствии с определением, данным в описании,А представляет группуRи Rпредставляют атомы водорода или алкильную, алкокси- или гидроксигруппу или вместе образуют оксогруппу,Rи Rпредставляют атомы водорода или вместе образуют арильную группу,Rимеет значения, указанные в описании.Изобретение также относится к лечебным средствам, содержащим указанные соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым полициклическим азаиндолам, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их.

В известном уровне техники описываются полициклические азаиндолы для применения при синтезе (Не1егосус1е§, 41 (9), 1995, рр. 198798; ТеЯайейгоп Ьейегк, 26 (10), 1985, рр. 1295-6) или в качестве противоопухолевых и противовирусных средств (Те1га11ейгоп. 50 (13), 1994, рр. 3987-92).

Соединения настоящего изобретения являются новыми соединениями и обладают весьма ценными фармакологическими свойствами в отношении мелатонинергических рецепторов.

Многочисленные исследования в последние десять лет показали ключевую роль мелатонина (Ы-ацетил-5-метокситриптамина) при многих патофизиологических явлениях и в регуляции циркадного ритма. Его период полураспада, однако, достаточно короток, вследствие того, что он быстро преобразуется в ходе метаболизма. Поэтому большой интерес вызывает возможность обеспечения клиницистов аналогами мелатонина, которые метаболически более устойчивы, имеют свойства агонистов или антагонистов и, как можно ожидать, обладают лечебным действием, превосходящим действие самого гормона.

Кроме своего благоприятного действия при нарушениях циркадного ритма (1. Ыеиго8игд, 1985, 63, рр. 321-341) и нарушениях сна (Р8усйорйагтасо1о§у, 1990, 100, рр. 222-226), лиганды мелатонинергической системы обладают ценными фармакологическими свойствами в отношении центральной нервной системы, особенно, анксиолитическими и антипсихотическими свойствами (Кеигорйагтасо1о§у оГ Ртеа1 8есгеРоп5, 1990, 8 (3-4), рр. 264-272) и аналгезирующими свойствами (РйагтасоркусЫаЕ, 1987, 20, рр. 222-223), так же как и в случае лечения болезни Паркинсона (1. Ыеигокигд, 1985, 63, рр. 321-341) и болезни Альцгеймера (Вгат Яекеагсй, 1990, 528, рр. 170-174). Указанные соединения также демонстрируют активность в отношении некоторых раковых заболеваний (Ме1а1ошп - Сйшса1 Регкресйуек, ОхГогй Ишуег8Йу Ргекк, 1988, рр. 164-165), овуляции (8с1епсе, 1987, 227, рр. 714-720), диабета (С11шса1 Епйосппо1о§у, 1986, 24, рр. 359-364) и при лечении ожирения (1п1етайопа1 1оита1 оГ Еайпд Бщогйегк, 1996, 20 (4), рр. 443-446).

Такие разнообразные действия проявляются через посредничество специфических рецепторов для мелатонина. Молекулярнобиологические исследования показали существование ряда подтипов рецепторов, способных связывать этот гормон (Тгепйк Рйагтасо1. δοΐ., 1995, 16, р.50; XVО 97/04094). Оказалось возможным для некоторых видов, включая млекопитающих, установить местоположение таких рецепторов и охарактеризовать их. Для того чтобы лучше можно было понять физиологические функции указанных рецепторов, выгоднее иметь доступные специфические лиганды. Кроме того, такие соединения, за счет селективного взаимодействия с тем или иным из этих рецепторов, могут быть превосходными медикаментами для клинициста при лечении патологий, связанных с мелатонинергической системой, примеры которых указаны выше.

Кроме того, что соединения настоящего изобретения являются новыми соединениями, они показывают весьма сильное сродство к мелатониновым рецепторам и/или селективность в отношении того или другого мелатонинергического сайта связывания.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

Я¹ представляет атом галогена или группу к

ι

-Ы-ЗО_гН' , -С-ΝΚΗ'

II ζ

-Я, -ОЯ, -8(О)пЯ, -НЯЯ',

я	я I	я
-Ν-С-Я’,	1 -Ν-С-ОЯ',	1 -Я-С-ЫЯ’Я’’
11	II	II
ζ	ζ	Ζ

или -8О₂НЯЯ' (где п равен 0, 1 или 2, Ζ представляет атом серы или кислорода и Я, Я' и

Я, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С1-С₆)-алкильную группу, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С2-С6)-алкенильную группу, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С₂-С₆)-алкинильную группу, незамещенную или замещенную (С₃-С₈)-цикло алкильную группу, незамещенную или замещенную (С₃-С₈)-циклоалкил-(С1 -С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арильную группу, арил-(С1-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильную группу или гетероарил(С1-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, причем также возможно, что (Я и Я') и (Я' и Я) вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или пирролиди нильную группу, причем такие группы являются незамещенными или замещенными),

Οι представляет алкиленовую цепь с 1-4 атомами углерода, необязательно замещенную группой Я, ОЯ, СОЯ или СООЯ (где Я имеет указанные выше значения), или О! представляет алкиленовую цепь с 1-4 атомами углерода, в которой одна из групп СН₂ может быть заменена (С₃-С₈)-циклоалкиленовой группой,

А представляет группу ка ιι

-С-ЫВВ', -Ы-С-В' или -Ν-С-НВ'В,

II IIII ζ ζζ где Я, Я', Я и Ζ имеют указанные выше значения,

В образует с атомом азота и атомом углерода, с которыми он связан, 5-8-членное кольцо, которое может содержать одну или несколько ненасыщенных связей и может содержать, кроме указанного атома азота, другой гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота,

Я² и Я³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкоксигруппу или гидроксигруп^пу, 2 3 или Я² и Я³ вместе образуют оксогруппу,

Я⁴ и Я⁵ представляют атом водорода или вместе с двумя соседними атомами кольца В, к которым они присоединены, образуют группу, выбранную из арила и гетероарила, символ означает, что связь может быть простой или двойной, при условии, что валентность атомов не нарушается, причем имеется в виду, что термин замещенный в применении к терминам алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил означает, что указанные группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, оксо, алкокси, алкила, полигалогеналкила и атомов галогена, термин «замещенный» в применении к термину циклоалкилалкил означает, что циклическая часть данной группы замещена одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, оксо, алкокси, алкила, полигалогеналкила и атомов галогена, имеется в виду, что «арил» обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, алкоксикарбонила, амидо и атомов галогена, имеется в виду, что гетероарил обозначает фурил, пирролил, имидазолил, пиридил, тиенил, пиразинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, хинолильную или хиназолинильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диал киламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, амидо и атомов галогена, их энантиомерам и диастереоизомерам и их аддитивным солям, образованным с фармацевтически приемлемыми кислотами или основания ми.

Предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

Я¹ представляет атом галогена или группу

-Я, -ОЯ, -8(О)_ПЯ, -ЦЯЯ',

К	в	к
1 -Ν-С-В',	1 -Ν-С-ОН’ ,	1 -ы-с-ывче
II	\|\|	II
ζ	Ζ	Ζ

в

I -Ν-ЗОгВ' , -С-ΝΒΒ'

II ζ

или -8О₂ИЯЯ' (где η равен 0, 1 или 2, Ζ представляет атом серы или кислорода, и Я, Я' и Я, которые могут быть одинаковыми или раз личными, представляют атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С₁-С₆)-алкильную группу, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С₂-С₆)-алкенильную группу, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С₂-С₆)-алкинильную группу, незамещенную или замещенную (С₃-С₈)циклоалкильную группу, незамещенную или замещенную (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арильную группу, арил-(С₁-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильную группу или гетероарил-(С₁-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, причем также возможно, что (Я и Я') и (Я' и Я) вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильную, пипериди нильную, пиперазинильную или пирролиди нильную группу, причем такие группы являются незамещенными или замещенными),

О₁ представляет алкиленовую цепь с 1-4 атомами углерода, необязательно замещенную группой Я, ОЯ, СОЯ или СООЯ (где Я имеет указанные выше значения),

А представляет группу

	н I	к 1
-С-ΝΗΚ',	1 -Ы-С-Н'	1 или -Ν-σ-ΝΗ'Κ
II	II	II
ζ	Ζ	ζ

где К, К', К и Ζ имеют указанные выше значения,

К² и К³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкоксигруппу или гидроксигруп^пу, 2 3 или К² и К³ вместе образуют оксогруппу,

К⁴ и К⁵ представляют атом водорода или вместе с двумя соседними атомами кольца В, к которым они присоединены, образуют группу, выбранную из арила и гетероарила, символ означает, что связь может быть простой или двойной, при условии, что валентность атомов не нарушается, причем имеется в виду, что термин замещенный в применении к терминам алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил означает, что указанные группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, оксо, алкокси, алкила, полигалогеналкила и атомов галогена, термин «замещенный» в применении к термину циклоалкилалкил означает, что циклическая часть данной группы замещена одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, оксо, алкокси, алкила, полигалогеналкила и атомов галогена, имеется в виду, что «арил» обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, алкоксикарбонила, амидо и атомов галогена, имеется в виду, что гетероарил обозначает фурил, пирролил, имидазолил, пиридил, тиенил, пиразинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, хинолильную или хиназолинильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, амидо и атомов галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.

Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

где символ

представляет группы

или

К¹ представляет атом галогена или группу

-К, -ОК, -8(О)пК, -ЯКК',

я I	η 1	я 1
1 -Ν-С-К',	1 -Ν-С-ОК’,	1 -И-С-ЮЙ'П
II	\|\|	II
ζ	Ζ	ζ

к

I

-Ы-ЗО₂Я', -С-ЫКК'

II

Ζ или -8О₂ККК (где п равен 0, 1 или 2, Ζ представляет атом серы или кислорода, и К, К' и К, которые могут быть одинаковыми или раз личными, представляют атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С₁-С₆)-алкильную группу, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С2-С6)-алкенильную группу, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную (С2-С6)-алкинильную группу, незамещенную или замещенную (С3-С8)-циклоалкильную группу, незамещенную или замещенную (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арильную группу, арил-(С₁-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильную группу или гетероарил(С₁-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, причем также возможно, что (К и К') и (К' и К) вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинильную, пипериди нильную, пиперазинильную или пирролиди нильную группу, причем такие группы являются незамещенными или замещенными),

О₁ представляет алкиленовую цепь с 1-4 атомами углерода, в которой одна из групп СН2 может быть заменена (С3-С8)-циклоалкиленовой группой,

А представляет группу

-С-ΝΚΓ , II	н 1 -Ν-С-К’ II	н 1 или -Ν-ϋ-ΝΚΉ, II
II Ζ	II Ζ	II Ζ

В² и В³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкоксигруппу или гидроксигруп^пу, 2 3 или В² и В³ вместе образуют оксогруппу,

В⁴ и В⁵ представляют атом водорода или вместе с двумя соседними атомами кольца В, к которым они присоединены, образуют группу, выбранную из арила и гетероарила, символ означает, что связь может быть простой или двойной, при условии, что валентность атомов не нарушается, причем имеется в виду, что термин замещенный в применении к терминам алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил означает, что указанные группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, оксо, алкокси, алкила, полигалогеналкила и атомов галогена, термин «замещенный» в применении к термину циклоалкилалкил означает, что циклическая часть данной группы замещена одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, оксо, алкокси, алкила, полигалогеналкила и атомов галогена, имеется в виду, что «арил» обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, алкоксикарбонила, амидо и атомов галогена, имеется в виду, что гетероарил обозначает фурил, пирролил, имидазолил, пиридил, тиенил, пиразинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, хинолильную или хиназолинильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, амидо и атомов галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.

Среди фармацевтически приемлемых кислот в качестве примеров, не являющихся ограничительными, можно назвать хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т. п.

Среди фармацевтически приемлемых оснований в качестве примеров, не являющихся ограничительными, можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, третбутиламин и т.п. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которых В образует с атомом азота и атомом углерода, с которыми он соединяется, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, (пергидро)азепиновое кольцо (7-членные кольца), (пергидро)азоциновое кольцо (8-членные кольца) или кольцо, содержащее кроме атома азота, атом кислорода и более предпочтительно 1,3-(пергидро)оксазиновое кольцо.

Предпочтительными группами В² и В³ соединений формулы (I) являются атомы водоро^да. _{4 5}

Предпочтительными группами В⁴ и В⁵ соединений формулы (I) являются атомы водорода или, когда В⁴ и В⁵, присоединенные к двум соседним атомам кольца В, образуют с указанными двумя атомами незамещенную или замещенную фенильную группу.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I), где В¹ представляет группу ОВ и более предпочтительно группу ОВ, где В представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)-алкильную группу, такую как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или третбутил.

Предпочтительной группой С₁ в соединениях формулы (I) является группа (-СН₂)_р, где р равен 2 или 3 и более предпочтительно 2.

Преимущественно изобретение относится к соединениям формулы (I), где А представляет группу ИНСОВ или СОИНВ, в особенности группу ИНСОВ или СОИНВ, где В представляет линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, такую как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, иэопропил или трет-бутил, (С₃-С₈)-циклоалкильную группу, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, (С₃-С₈)циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, такую как, например, циклопропилметил, циклобутилметил или циклогексилметил, арильную или метоксифенил, арил-(С1С6)-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, такую как, например, бензил, или гетероарильную группу, такую как, например, фурил, тиенил, пирролил, пиридил или индолил.

Наиболее предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), представляющим собой

Ы-[2-(2-метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил] ацетамид,

Ы-[2-(2-метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил]-2-фурамид,

Ы-[2-(2-метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил] бензамид,

Ы-[2-(3-метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2-Ь] индолизин-5- ил)этил ] ацетамид,

Ы-[2-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо [2,3-Ь]индолизин-10-ил)этил]-2-фурамид,

Ы-[2-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,3-Ь]индолизин-10-ил)этил]ацетамид,

Ы-[2-(8-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-10-ил) этил] ацетамид,

Ы-[2-(8-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-10-ил) этил]-2-фурамид,

Ы-[2-(10-метокси-5,6-дигидропиридо [2',3':4,5] пирроло [2,1-а] изохинолин-12-ил)этил]2-фурамид,

Ы-[2-(11-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин-13-ил) этил]ацетамид,

Ы-[2-(11-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин-13-ил) этил]-2-фурамид,

Ы-[2-(11-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин-13-ил) этил]-2-фурамид.

Энантиомеры, диастереоизомеры и аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований предпочтительных соединений изобретения образуют неотъемлемую часть изобретения.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), характери зующемуся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)

где представляет радикал формулы (III)

и символ — имеют указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с восстановителем для получения соединения формулы (IV) \\'-СН-О11 (IV) где имеет указанные выше значения, которое после конверсии в соответствую щее галогенсодержащее соединение подвергают воздействию соли цианида с образованием соединения формулы (V) №-СН₂СЫ (V) где имеет указанные выше значения, или последовательно осуществляют реакцию Виттига, а затем восстановление, получая соединение формулы (VI) №-6\-Χ (VI) где имеет указанные выше значения, Х представляет группу СЫ или СООа1к (где а1к представляет алкильную группу), и 6'₁ представляет цепь, определение которой дано выше в случае 61, содержащую 2-4 атома углерода, указанные соединения формул (V) и (VI) гидролизуют в кислой или щелочной среде с образованием соединения формулы (VII) ^-61-СООН (VII) где и 6₁ имеют указанные выше значения, которое подвергают в присутствии агента сочетания или после конверсии в соответствующий хлорангидрид взаимодействию с амином НЫВВ', где В и В' имеют указанные выше значения, получая соединение формулы П/а) частный случай соединений формулы (I) ν-^-α-ΝΚΗ' (1/а)

II о

где 61, В и В' имеют указанные выше значения, и соединение формулы (Га), когда В и В' одновременно представляют атом водорода, подвергают взаимодействию с ЫаОВг, получая после гидролиза соединение формулы (VIII) ^-6₁-ЫН₂ (VIII) где и 6₁ имеют указанные выше значения, которое подвергают реакции с ацилхлоридом (хлорангидридом карбоновой кислоты) формулы (IX)

С1-С-В. (IX)

II о

где В имеет указанные выше значения, или соответствующим ангидридом кислоты (смешанным или симметричным), получая соединение формулы (ГЬ) - частный случай соединений формулы (I)

Η-Οι-ΝΗ-С-Й (1/Ь>

II о

где 6₁ и В имеют указанные выше значения, указанное соединение формулы (ГГ) можно также получить, когда 6₁ представляет цепь (СН₂)₂, взаимодействием соединения формулы (II) с нитрометаном с образованием соединения формулы (III')

где имеет указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как ЫаВН₄, например, получая соединение формулы (IV')

где имеет указанные выше значения, которое подвергают каталитическому гидрированию, получая соединение формулы (V')

Соединения формулы (III) являются или где имеет указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы (IX) или соответствующим ангидридом кислоты (смешанным или симметричным), получая соединекоммерческими продуктами, или легко могут быть получены специалистами в данной области с помощью обычных химических реакций.

В частности, соединения формулы (III) можно получить, исходя из соединения формуние формулы (1/Ъ') - частный случай соединений формулы (1/Ъ) лы (XII) •ИНСОВ. (1/Ь*)

где и К имеют указанные выше значения, или соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (X)

Ο=ϋ=Ν-Κ (X) где К имеет указанные выше значения, получая соединение формулы (Ес) - частный случай соединений формулы (I)

Η-6ι-ΝΗ-0-ΝΗ-Κ (1/с)

О где Ο₁ и К имеют указанные выше значения, указанные соединения формул (ЕЪ) и (Ес) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (XI)

КаЛ (XI) где Ка может иметь любое значение, указанное для К, за исключением атома водорода, и I представляет отщепляемую группу, такую как атом галогена или тозильная группа, получая соединение формулы (Ей) - частный случай соединений формулы (I)

На

I »-Οι-Ν-Ο-Υ (1/ά)

II о

где Ο₁ и Ка имеют значения, указанные выше и Υ представляет группу К или -МКК', где К и К' имеют значения, указанные выше, и/или соединения формул (Еа), (ЕЪ), (Ес) и (Ей) можно подвергнуть воздействию агента тионирования, такого как реактив Лоуссона, с получением соединения формулы (Ее) - частный случай соединений формулы (I) ^-Ο₁-Τ (Ее) где и Οι имеют значения, указанные выше, и

Т представляет группу н н / I

-С-Ν или -Ν-С-У ,

щепляют, где это нужно, на изомеры в соответствии с обычными методами расщепления.

где К¹ и символ

имеют значения, указанные выше, которое или является коммерческим продуктом, или его можно получить в соответствии со способом, описанным в О.ОиШаитеп! е! а1. (Не!егосус1е§, 1999, 50 (2), рр. 1065-1079), которое конденсируют с соединением формулы (XIII)

На1-О2-На1 (XIII) где На1 представляет атом галогена, и О₂ представляет цепь, содержащую от 3 до 6 кольцевых членов, замещенную группами К², К³, К⁴ и К⁵, имеющими указанные выше значения, которая может содержать одну или несколько ненасыщенных связей и, необязательно, содержит гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азо та и серы, с получением соединения формулы (XIV)

где К¹, Ο2, На1 и символ

имеют значения, указанные выше, которое превращают последовательным действием брома в трет-ВиОН и затем цинка в уксусной кислоте в соединение формулы (XV)

имеют значения, где К¹, Ο₂, На1 и символ указанные выше, или формилируют взаимодействием с РОС1₃ в диметилформамиде (ДМФА), получая соединение формулы (XVI)

где К¹, Ο₂, На1 и символ

имеют значения, указанные выше, (причем также возможно, в случае соединения формулы (XVI), получить его, исходя из соединения формулы (XII), которое сначала подвергают формилированию и затем конденсации соединения формулы (XIII)),

ЗВ’ 3 где К, К' и Υ имеют значения, указанные выше, указанные соединения (Еа)-(Ее), составляющие совокупность соединений формулы (I), которые можно очистить в соответствии с обычными методами очистки, превращают, если требуется, в их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований, и рас13 указанное соединение формулы (XVI), в условиях циклизации, таких как обработка ΒΐΓ,δηΗ/ΛΙΒΝ. преобразуют в соединение формулы (II), указанные соединения формул (XIV) и (XV) также можно подвергнуть циклизации в условиях, используемых в зависимости от обстоятельств, реагентов, таких как, например, ΝαΗ в ДМФА или (РРй₃)₄Рй, с получением соединения формулы (XVII) ^кЧ5®Г~1х к³ где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, В и символ имеют значения, указанные выше, которое подвергают формилированию в таких условиях, как РОС1₃ в ДМФА, получая соединение формулы (III).

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (XVII), указанной выше, для применения их в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы (I).

Доказано, что соединения изобретения и содержащие их фармацевтические композиции полезны при лечении нарушений мелатонинергической системы.

Фармакологические исследования соединений изобретения действительно показали, что они нетоксичны, обладают высоким сродством к мелатониновым рецепторам и существенной активностью в отношении центральной нервной системы, и, в частности, обнаружены их терапевтические свойства в отношении нарушений сна, анксиолитические, антипсихотические и аналгезирующие свойства, а также способности в отношении микроциркуляции, причем можно утверждать, что соединения изобретения полезны при лечении стресса, расстройств сна, страха, сезонного аффективного расстройства, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы, усталости вследствие нарушения суточного биологического ритма организма, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческой деменции, различных расстройств, связанных с нормальным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера и нарушений церебральной циркуляции. Оказалось, что соединения изобретения, в силу другой активности, можно использовать при лечении сексуальной дисфункции, и то, что они обладают свойствами ингибирования овуляции и иммуномодуляции, и их можно использовать при лечении раковых заболеваний.

Предпочтительно соединения могут применяться при лечении сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечнососудистых патологий, бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного режима организма, расстройств аппетита и ожирении.

Например, соединения могут применяться при лечении сезонного аффективного расстройства и нарушений сна.

Настоящее изобретение также относится к фармакологическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) само по себе или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Среди фармацевтических композиций, соответствующих изобретению, особенно можно отметить композиции, подходящие для перорального, парентерального, назального, чрескожного, ректального, чрезязычного введения, введения в глаза или респираторного введения, и в частности, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, д1о88ейе8, лепешки, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели и ампулы с композициями, годными для питья или для инъекций.

Дозировка изменяется в соответствии с полом, возрастом и массой пациента, способом введения, характером терапевтических показаний или любым сопутствующим лечением и колеблется от 0,01 мг до 1 г в 24 ч при однократном или многоразовом введении.

Приведенные далее примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Приведенные препаративные примеры иллюстрируют синтез промежуточных соединений для применения при получении соединений изобретения.

Препаративный пример 1. 2-(2-Метокси6Н-пиридо [2',3':4,5] пирроло [2,1-а] изоиндол-11ил)этиламин.

Стадия А. 2-(6-Метокси-3-нитро-2-пиридинил)ацетонитрил.

В атмосфере азота и в безводной среде 15 г (97,3 ммоль) 2-метокси-5-нитропиридина и 17,9 г (107 ммоль) 4-хлорфеноксиацетонитрила растворяют в 300 мл безводного тетрагидрофурана; полученный раствор добавляют посредством переноса к раствору 24 г (214 ммоль) третбутилата калия в 220 мл безводного тетрагидрофурана, выдерживаемого при температуре ниже -10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -10 до -15°С. К реакционной смеси добавляют по каплям водный раствор 5% хлористо-водородной кислоты (170 мл), поддерживая температуру на уровне -10°С. Смесь экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом магния и упаривания остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/ этилацетат 2:1). После промывки смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир (2:1) получают названное в заголовке соединение в виде коричневого вещества.

Т.пл. 116-117°С.

Стадия В. 5-Метокси-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин.

При давлении водорода ~310 кПа (45 ф/д²) 17,70 г (91,7 ммоль) соединения, полученного на стадии А, и 2,5 г палладия-на-угле суспендируют в 300 мл этанола и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После фильтрации через целит и упаривания остаток очищают на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 4:1), получая названный в заголовке продукт реакции в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 111-112°С.

Стадия С. 1-(2-Бромбензил)-5-метокси-1Нпирроло [3,2-Ь]пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде при 0°С 590 мг (14,75 ммоль) гидрида натрия (60%, в масле) постепенно добавляют к раствору 1,81 г (12,23 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 50 мл Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 2,27 мл (14,75 ммоль) 2-бромбензилбромида в 15 мл Ν,Νдиметилформамида. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в атмосфере аргона еще 2 ч. После гидролиза и последующей экстракции этилацетатом органическую фазу промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 8:2), получая названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 86-87°С.

Стадия Ό. 2-Метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5] пирроло[2,1-а]изоиндол.

В инертной атмосфере 500 мг (1,57 ммоль) соединения, полученного на стадии С, 88 мг (78,9 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) и 155 мг (1,57 ммоль) ацетата калия в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида нагревают при 160° С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют с использованием воронки Бюхнера и затем упаривают досуха. Далее остаток гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 8:2), получая названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 192-193°С.

Стадия Е. 2-Метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5] пирроло[2,1-а]изоиндол-11-карбальдегид.

В атмосфере аргона и в безводной среде

291 мкл (3,17 ммоль) оксихлорида фосфора добавляют по каплям к 6 мл Ν,Ν-диметилформамида, выдерживаемого при 0°С; после перемешивания в течение 15 мин путем переноса добавляют 500 мг (2,11 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό, растворенного в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха и затем растворяют в воде; водную фазу подщелачивают 6Ν раствором гидроксида натрия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. После промывки смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир получают названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 229-230°С.

Стадия Р. 2-Метокси-11-[2-нитроэтенил]6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол.

Соединение, полученное на стадии Е (660 мг, 2,27 ммоль), растворяют в 25 мл нитрометана и нагревают при 120°С в течение 3 ч в присутствии 440 мг (5,67 ммоль) ацетата аммония. После охлаждения до комнатной температуры и упаривания досуха реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. После сушки над сульфатом магния и упаривания органической фазы получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

Т.пл. 197-198°С.

Стадия С. 2-Метокси-11-(2-нитроэтил)-6Нпиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол.

В атмосфере аргона и в безводной среде 660 мг (2,15 ммоль) соединения, полученного на стадии Р, суспендируют в 10 мл изопропанола и 30 мл хлороформа в присутствии 1,5 г диоксида кремния (230-400 меш); постепенно добавляют 408 мг (10,75 ммоль) борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют уксусную кислоту и реакционную смесь фильтруют через стеклянную фритту. После удаления растворителей испарением остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

Т.пл. 127-128°С.

Стадия Н. 2-(2-Метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этиламин.

При давлении водорода ~380 кПа (55 ф/д²) 530 мг (1,71 ммоль) соединения, полученного на стадии С, и 210 мг никеля Ренея перемешивают в 20 мл метанола при 60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют с использованием воронки Бюхнера и затем упаривают, получая названный в заголовке амин в виде коричневого масла.

Т.пл. (оксалат) 149-150°С.

Препаративный пример 2. 2-[2-Метокси-3(трифторметил)-6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло [2,1-а]изоиндол-11-ил]этиламин.

Процедура такая же, как в препаративном примере 1, но на стадии С 2-бромбензилбромид заменяют 4 -(трифторметил)-2-бромбензилбро мидом.

Препаративный пример 3. 4-(2-Метокси6Н-пиридо[2',3':4,5]-пирроло[2,1-а]изоиндол-11ил)бутановая кислота.

Стадия А. Этил 4-(2-метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)-3бутеноат.

Загружают 10,7 ммоль соединения, полученного на стадии Е препаративного примера 1, в 20 мл безводного ТГФ в присутствии 1,2 экв. ΝαΗ (60%, в масле) в 25 мл безводного ТГФ и 1,2 экв. этил 3-(диэтоксифосфорил)пропаноата. Названное в заголовке соединение получают после перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре и слабого кипячения с обратным холодильником в течение ночи.

Стадия В. 4-(2-Метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а]изоиндол-11-ил)бутановая кислота.

Сложный эфир, полученный на стадии А, загружают в 150 мл этанола в присутствии 40 мл 2Ν раствора гидроксида натрия. Названную в заголовке кислоту выделяют после перемешивания при комнатной температуре и последующего кипячения с обратным холодильником.

Препаративный пример 4. 2-(10-Метокси5,6-дигидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а] изохинолин-12-ил)этиламин.

Стадия А. 1-{[2-(2-Бромфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]метил}-5-метокси-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде 295 мг (2,6 ммоль) трет-бутилата калия добавляют к раствору, содержащему 300 мг (2 ммоль) соединения, полученного на стадии В препаративного примера 1, и 785 мг (2,4 ммоль) 2(бромэтил)-2-(2-бромфенил)-1,3-диоксолана в 5 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь гидролизуют водой и затем экстрагируют этилацетатом. После промывки несколько раз водой органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают, очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 85:15) дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 143-144°С.

Стадия В. 1-(2-Бромфенил)-2-(5-метокси1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-1-ил)-1 -этанон.

Раствор, содержащий 1,60 г (4,1 ммоль) соединения, полученного на стадии А, в 10 мл метанола и 20 мл 18% хлористо-водородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры и удаления метанола испарением смесь нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 8:2), получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 116-117°С.

Стадия С. 1-(2-Бромфенилэтил)-5-метокси1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин.

К раствору 200 мг (0,6 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 2 мл диэтиленгликоля добавляют 140 мкл (2,9 ммоль) гидразингидрата и 80 мг (2 ммоль) гидроксида натрия. После перемешивания в течение 24 ч при 160°С смесь гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и затем очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 7:3), получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия Ό. 10-Метокси-5,6-дигидропиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изо хинолин.

Названное в заголовке соединение получают, исходя из соединения, полученного на стадии С, в соответствии с протоколом эксперимента, описанным для стадии Ό препаративного примера 1. Желтое твердое вещество.

Т.пл. 179-180°С.

Стадия Е. 10-Метокси-5,6-дигидропиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изохинолин-12-карбальдегид.

Используют такую же процедуру, как на стадии Е препаративного примера 1. Желтое твердое вещество.

Т.пл. 192-193°С.

Стадия Г. 2-(10-Метокси-5,6-дигидропиридо[2',3':4,5] пирроло [2,1-а] изохинолин-12-ил) этиламин.

Процедура такая же, как на стадиях Г, О и Н препаративного примера 1. Коричневое масло.

Т.пл. (оксалат) 137-138°С.

Препаративный пример 5. 2-(11-Метокси6,7-дигидро-5Н-пиридо-[2',3':4,5]пирроло[2,1-а] [2] бензазепин- 13-ил)этиламин.

Стадия А. 1-[3-(2-Бромфенил)пропил]-5метокси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде при 0°С 162 мг (4,05 ммоль) гидрида натрия (60%, в масле) постепенно добавляют к раствору 500 мг (3,38 ммоль) соединения, полученного на стадии В препаративного примера 1, в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 35 мин к смеси добавляют 1,3 г (4,05 мл) 1-бром-2-(3иодпропил) бензола, растворенного в 5 мл Ν,Ν19 диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь гидрируют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 8:2), получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия В. 11-Метокси-6,7-дигидро-5Нпиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин.

В инертной атмосфере 500 мг (1,45 ммоль) соединения, полученного на стадии А, 81 мг (72,5 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) и 142 мг (1,45 ммоль) ацетата калия в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида нагревают при 160°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют с использованием воронки Бюхнера и затем упаривают досуха. Далее остаток гидро лизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 9:1), получая названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

Стадия С. 11-Метокси-6,7-дигидро-5Нпиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а][2]бензазепин-13карбальдегид.

Процедура такая же, как на стадии Р препаративного примера 1.

Стадия Ό. 2-(11-Метокси-6,7-дигидро-5Нпиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а][2]бензазепин-13ил)этиламин.

Процедура такая же, как на стадиях С и Н препаративного примера 1. Зеленое твердое вещество.

Т.пл. 114-115°С.

Препаративный пример 6. 4-(6,7-Дигидро5Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин-13-ил)бутановая кислота.

Процедура такая же, как в препаративном примере 3, но исходя из 6,7-дигидро-5Нпиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а][2]бензазепин-13карбальдегида (полученного в соответствии со способом, аналогичным стадиям А, В и С препаративного примера 5).

Препаративный пример 7. 2-(11-Этил-6,7дигидро-5Н-пиридо-[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2] бензазепин-12-ил)этиламин.

Процедура такая же, как в препаративном примере 5, но исходя из 2-этил-5-нитропиридина.

Препаративный пример 8. 2-(2-Метокси6,7,8,9-тетрагидропиридо [2,3-Ь] индолизин-10ил)этиламин.

Стадия А. 1-(4-Бромбутил)-5-метокси-1Нпирроло [3,2-Ь] пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде при 0°С 810 мг (20,27 ммоль) гидрида натрия (60%, в масле) постепенно добавляют к раствору 2 г (13,51 ммоль) соединения, полученного на стадии В препаративного примера 1, в 30 мл Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор, содержащий полученный выше анион, добавляют по каплям к 4,8 мл (40,54 ммоль) 1,4дибромбутана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 8:2), получая названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

Стадия В. 1-(4-Бромбутил)-5-метокси-1Нпирроло [3,2-Ь]пиридин-3 -карбальдегид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 730 мкл (7,95 ммоль) оксихлорида фосфора добавляют по каплям к 12,5 мл Ν,Νдиметилформамида, выдерживаемого при 0°С; после перемешивания в течение 30 мин путем переноса добавляют 1,50 г (5,3 ммоль) соединения, полученного на стадии А, растворенного в 25 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха и затем растворяют в воде; водную фазу подщелачивают 6Ν раствором гидроксида натрия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. После промывки смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир получают названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия С. 2-Метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо [2,3-Ь]индолизин-10-карбальдегид.

В атмосфере аргона раствор, содержащий 2,70 г (8,67 ммоль) соединения, полученного на стадии В, и 1,45 г (8,67 ммоль) ΑΙΒΝ в 80 мл толуола доводят до кипения с обратным холодильником. После перемешивания в течение 20 мин к реакционной смеси добавляют 4,67 мл (17,35 ммоль) гидрида трибутилолова в 100 мл толуола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 24 ч. Далее остаток, полученный после охлаждения до комнатной температуры и упаривания досуха, гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 95:5), получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия Ό. 2-Метокси-10-[2-нитроэтенил]6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,3-Ь]индолизин.

Соединение, полученное на стадии С (550 мг, 2,39 ммоль), растворяют в 25 мл нитрометана и нагревают при 120°С в течение 3 ч в присутствии 460 мг (5,97 ммоль) ацетата аммония. После охлаждения до комнатной температуры и упаривания досуха реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. После промывки смесью пентан/диэтиловый эфир получают названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 202-203°С.

Стадия Е. 2-Метокси-10-(2-нитроэтил)-

6.7.8.9- тетрагидропиридо [2,3-Ь] индолизин.

В атмосфере аргона и в безводной среде 650 мг (2,38 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό, суспендируют в 10 мл изопропанола и 30 мл хлороформа в присутствии 1,5 г диоксида кремния (230-400 меш); постепенно добавляют 450 мг (11,90 ммоль) борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют уксусную кислоту и реакционную смесь фильтруют через стеклянную фритту. После удаления растворителей испарением остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

Т.пл. 96-97°С.

Стадия Е. 2-(2-Метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,3-Ь]-индолизин-10-ил)этиламин.

При давлении водорода ~380 кПа (55 ф/д²) 420 мг (1,53 ммоль) соединения, полученного на стадии Е, и 170 мг никеля Ренея перемешивают в 20 мл метанола при 60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют с использованием воронки Бюхнера и затем упаривают, получая названный в заголовке продукт реакции в виде коричневого масла.

Препаративный пример 9. 2-(3-Метокси-

6.7.8.9- гетрагидропиридо[3,2-Ь]индолизин-5-ил) этиламин.

Стадия А. 3,3,5-Трибром-1,3-дигидро-2Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он.

При комнатной температуре 54 мл (1,05 ммоль) брома добавляют по каплям к 10 г (84 ммоль) 7-азаиндола, растворенного в 660 мл трет-бутанола и 660 мл воды. После перемешивания в течение 19 ч при комнатной температуре трет-бутанол удаляют выпариванием и оставшуюся водную фазу подщелачивают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Нужный продукт извлекают фильтрацией. После сушки в вакууме в присутствии пентоксида фосфора получают названное в заголовке соединение в виде коричневого масла.

Т.пл. 157-158°С.

Стадия В. 5-Бром-1,3-дигидро-2Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-он.

В атмосфере аргона при комнатной температуре 17,60 г (0,27 моль) цинковой пыли добавляют порциями к 5 г (13,5 ммоль) полученного на стадии А соединения, растворенного в

100 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре уксусную кислоту удаляют выпариванием при пониженном давлении (соиспарение с толуолом). Остаток, растворенный в этилацетате, промывают 1 раз водой; водную фазу промывают несколько раз этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь дихлорметан/метанол 95:5), получая названное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества.

Т.пл. 250-251°С.

Стадия С. 5-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде при 0°С 37,6 мл (37,6 ммоль) 1М раствора боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране добавляют по каплям к суспензии 2 г (9,4 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин при комнатной температуре и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в 6М хлористо-водородной кислоте и нагревают до тех пор, пока твердое вещество не растворится полностью. После охлаждения раствор подщелачивают водным 6М раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом магния и упаривания, получают эквимолярную смесь 5-бром-7-азаиндолина и 5бром-7-азаиндола. Вышеполученный остаток, растворенный в 20 мл уксусной кислоты, добавляют при комнатной температуре к суспензии 4,10 г (15,3 ммоль) дигидрата ацетата марганца (III) в 20 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 45 мин при 75°С раствор упаривают досуха и соиспаряют с толуолом. Остаток, растворенный в воде, подщелачивают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После экстрагирования этилацетатом органические фазы сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат), получая названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

Т.пл. 176-177°С.

Стадия Ό. 5-Метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде 1 г (5,07 ммоль) соединения, полученного на стадии С, растворяют в смеси 25 мл Ν,Νдиметилформамида и 22 мл метанола; и при комнатной температуре добавляют 6,86 г (126,75 ммоль) метанолата натрия и 1,43 г (10,30 ммоль) бромида меди (I). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления растворителей испарением остаток растворяют в воде и этилацетате и затем раствор фильтруют через целит. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/ этилацетат 7:3). Названное в заголовке соединение получают в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 162-163°С.

Стадия Е. 2-(3-Метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо [3,2-Ь] индолизин-5 -ил)этиламин.

Процедура такая же, как на стадиях А, В, С, Ό, Е и Е препаративного примера 8, но исходя из соединения, полученного на стадии Ό. Коричневое масло.

Препаративный пример 10. 4-(2-Метокси6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,3-Ь]индолизин-10ил)бутановая кислота.

Процедура такая же, как в препаративном примере 3, но исходя из соединения, полученного на стадии С препаративного примера 8.

Препаративный пример 11. 2-(2-Метокси7,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-Ь]пирролизин-9-ил) этиламин.

Процедура такая же, как в препаративном примере 8, но на стадии А 1,4-дибромбутан заменяют 1,4-дибромпропаном.

Препаративный пример 12. 2-(2-Изопролил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-Ь]пирролизин9-ил)этиламин.

Процедура такая же, как в препаративном примере 8, но на стадии А 5-метокси-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин заменяют 5-изопропил1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридином и 1,4-дибромбутан 1,3-дибромпропаном.

Препаративный пример 13. 2-[2-(Бензилокси)-7,8,9,10 -тетрагидро -6Н-пиридо [2',3':4,5] пирроло [1,2-а]азепин-11-ил]этиламин.

Процедура такая же, как в препаративном примере 8, но на стадии А 5-метокси-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин заменяют 5-бензилокси1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридином и 1,4-дибромбутан 1,5-дибромпентаном.

Препаративный пример 14. 2-(8-Метилокси-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло [2,1-Ь][1,3] оксазин-10-ил)этиламин.

Стадия А. 1-[3-(Бензилокси)пропил]-5метокси-3Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде при 0°С 973 мг (24,32 ммоль) гидрида натрия (60%, в масле) постепенно добавляют к раствору 3 г (20,27 ммоль) соединения, полученного на стадии В препаративного примера 1, в 90 мл Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре к смеси добавляют раствор 4,3 мл (24,32 ммоль) 1-бензилокси-3-бромпропана в 10 мл Ν,Νдиметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэш хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 7:3), получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия В. 1-[3-(Бензилокси)пропил]-3,3дибром-5-метокси-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-он.

При комнатной температуре 1,74 мл (33,78 ммоль) брома добавляют по каплям к 2 г (6,75 ммоль) соединения, полученного на стадии А, растворенного в 55 мл трет-бутанола и 55 мл воды. После перемешивания в течение 10 ч при комнатной температуре трет-бутанол удаляют испарением и оставшуюся водную фазу подщелачивают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/ этилацетат 9:1), получая названное в заголовке соединение в виде коричневого масла.

Стадия С. 2-[3-(Бензилокси)пропил]-5метокси-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-2-он.

В атмосфере аргона при комнатной температуре 1,10 г (16,8 ммоль) цинковой пыли добавляют порциями к 789 мг (3,68 ммоль) соединения, полученного на стадии В, растворенного в 15 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют с использованием воронки Бюхнера, упаривают досуха и затем соиспаряют в присутствии толуола. Остаток, растворенный в этилацетате, промывают несколько раз водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, а затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1), получая названное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.

Стадия Ό. 1-(3-Гидроксипропил)-5метокси-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-он.

При давлении водорода ~310 кПа (45 ф/д²) 510 мг (1,63 ммоль) соединения, полученного на стадии С, и 72 мг палладия-на-угле суспендируют в 10 мл метанола и перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. После фильтрации через целит и упаривания остаток гидролизуют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают, получая названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 121-122°С.

Стадия Е. 1-(3-Бромпропил)-5-метокси-1,3дигидгро-2Н-лирроло [3,2-Ь]пиридин-2-он.

В атмосфере аргона и в безводной среде при 0°С 1,50 г (3,76 ммоль) 1,2-бисдифенилфосфиноэтана добавляют к раствору 1,25 г (3,76 ммоль) тетрабромида углерода в 20 мл дихлор25 метана. После выдержки в течение 10 мин при 0°С к смеси добавляют 417 мг (1,88 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό, растворенного в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 3 ч при комнатной температуре. После гидролиза реакционной смеси органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/ этилацетат, 8:2) дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 82-83°С.

Стадия Р. 8-Метокси-3,4-дигидро-2Нпиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин.

В инертной атмосфере при 0°С 160 мг (4 ммоль) гидрида натрия (60%, в масле) постепенно добавляют к раствору 380 мг (1,34 ммоль) соединения, полученного на стадии Е, в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин перед гидролизом со льдом и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают несколько раз водой, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 95:5), получая названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 92-93°С.

Стадия 6. 8-Метокси-3,4-дигидро-2Нпиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-10карбальдегид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 216 мкл (2,35 ммоль) оксихлорида фосфора добавляют по каплям к 3,5 мл Ν,Ν-диметилформамида, выдерживаемого при 0°С; после перемешивания в течение 15 мин путем переноса добавляют 320 мг (1,56 ммоль) соединения, полученного на стадии Р, растворенного в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха и затем растворяют в воде; водную фазу подщелачивают 6Ν раствором гидроксида натрия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и упаривают, получая названное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. 224-225°С.

Стадия Н. 8-Метокси-10-[2-нитроэтенил]3,4-дигидро-2Н-пиридо-[2',3':4,5]пирроло[2,1Ь][1,3]оксазин.

Соединение, полученное на стадии 6 (300 мг, 1,29 ммоль), растворяют в 15 мл нитрометана и нагревают при 120°С в течение 4 ч в присутствии 250 мг (3,23 ммоль) ацетата аммония.

После охлаждения до комнатной температуры и упаривания досуха реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. После сушки над сульфатом магния и упаривания органической фазы получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

Т.пл. 248-249°С.

Стадия I. 8-Метокси-10-(2-нитроэтил)-3,4дигидро-2Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3] оксазин.

В атмосфере аргона и в безводной среде 340 мг (1,23 ммоль) соединения, полученного на стадии Н, суспендируют в 7 мл изопропанола и 21 мл хлороформа в присутствии 810 мг диоксида кремния (230-400 меш); постепенно добавляют 234 мг (6,18 ммоль) борогидрида натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют уксусную кислоту и реакционную смесь фильтруют через стеклянную фритту. После удаления растворителей испарением остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь этилацетат/петролейный эфир 6:4), получая названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

Т.пл. 104-105°С.

Стадия 1. 2-(8-Метокси-3,4-дигидро-2Нпиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-10ил)этиламин.

При давлении водорода ~380 кПа (55 ф/д²) 410 мг (1,48 ммоль) соединения, полученного на стадии I, и 165 мг никеля Ренея перемешивают в 20 мл метанола при 60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют с использованием воронки Бюхнера и затем упаривают, получая названный в заголовке амин в виде коричневого масла.

Т.пл. (оксалат) 84-85°С.

Препаративный пример 15. 2-(8-Метокси-

3.4- дигидро-2Н-пиридо-[4',3':4,5]пирроло[2,1-Ь] [1,3] оксазин-10-ил)этиламин.

Процедура такая же, как в случае препаративного примера 14, но исходя из 5-метокси-1Нпирроло [2,3 -с] пиридина.

Препаративный пример 16. 2-(8-Метокси6,7,8,9-ретрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1Ь]оксазепин-11-ил)этиламин.

Процедура такая же, как в случае препаративного примера 14, но на стадии А 1бензилокси-3-бромпропан заменяют 1-бензилокси-4-бромбутаном.

Препаративный пример 17. 2-(8-Метокси-

3.4- дигидро-2Н-пиридо [3',2':4,5]пирроло [2,1-Ь] [1,3] оксазин-10-ил)этиламин.

Стадия А. 1-[3-(Бензилокси)пропил]-5бром-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.

Процедура такая же, как на стадии А препаративного примера 14, но исходя из соединения, полученного на стадии С препаративного примера 9.

2Ί

Стадия В. 1-[3-(Бензилокси)пропил]-5метокси-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.

В атмосфере аргона и в безводной среде 6,1 г (17,67 ммоль) соединения, полученного на стадии А, растворяют в смеси 115 мл И,Идиметилформамида и 110 мл метанола; и при комнатной температуре добавляют 24 г (0,44 моль) метанолата натрия и 2,53 г (17,67 ммоль) бромида меди (I). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После удаления растворителей выпариванием, остаток растворяют в воде и этилацетате и затем раствор фильтруют через целит. Фильтрат промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 7:3), получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Стадия С. 2-(8-Метокси-3,4-дигидро-2Нпиридо[3',2':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин-10ил)этиламин.

Процедура такая же, как на стадиях В, С, Ό, Е, Б, О, Н, I и 1 препаративного примера 14, но исходя из соединения, полученного на стадии В. Коричневое масло.

Препаративный пример 18. 11-(2-Аминоэтил)-2-метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло [2,1-а]изоиндол-6-он.

Стадия А. 5-Метокси-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-3 -карбальдегид.

Процедура такая же, как на стадии Е препаративного примера 1, но исходя из соединения, полученного на стадии В препаративного примера 1.

Стадия В. 1-(2-Иодбензоил)-5-метокси-1Нпирроло [3,2-Ь] пиридин-3 -карбальдегид.

В атмосфере аргона 0,56 ммоль соединения, полученного на стадии А, растворяют в 5 мл ДМФА и затем при 0°С в течение 30 мин добавляют 0,68 ммоль ИаН. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С к смеси добавляют по каплям 0,68 ммоль 2-иодбензоилхлорида, растворенного в 5 мл ДМФА. После перемешивания в течение 3 ч растворители удаляют выпариванием и остаток растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Остаток после сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат), получая названное в заголовке соединение.

Стадия С. 2-Метокси-6-оксо-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а]изоиндол-11-карбальдегид.

В инертной атмосфере 0,49 ммоль соединения, полученного на стадии В, 0,2 ммоль тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 0,49 ммоль ацетата калия в 15 мл ДМФА нагревают при 140°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют с использованием воронки Бюхнера и затем упаривают досуха. Далее остаток гидролизуют и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют, а остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат), получая названное в заголовке соединение.

Стадия Ό. 11-(2-Аминоэтил)-2-метокси6Н-пиридо [2',3':4,5] пирроло [2,1-а] изоиндол-6он.

Процедура такая же, как на стадиях Б-Н препаративного примера 1.

Пример 1. И-[2-(2-метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил] ацетамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 470 мг (1,68 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 1, растворяют в 15 мл дихлорметана и 350 мкл пиридина и при 0°С добавляют 175 мкл (1,85 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой. Водную фазу нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь этилацетат/петролейный эфир 8:2); после промывки смесью пентан/диэтиловый эфир получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 96-97°С.

Элементный состав (микроанализ) (далее элементный анализ) %С

Вычислено:71,01

Найдено:70,59

Н

5,96

5,74

И

13,07

12,59

Пример 2. И-[2-(2-Метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил]-2фурамид.

Процедура такая же, как в примере 1, но заменяя уксусный ангидрид 2-фуроилхлоридом.

Белое твердое вещество.

Т.пл. 143-144°С.

Элементный анализ % СН

Вычислено: 70,765,13

Найдено: 70,545,10

И

11,25

10,80

Пример 3. И-[2-(2-Метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил] бензамид.

Процедура такая же, как в примере 1, но заменяя уксусный ангидрид бензоилхлоридом. Т.пл. 177-178°С.

Элементный анализ	Н	И
%	С
Вычислено:	75,18	5,82	10,96
Найдено:	74,81	5,41	10,67

Пример 4. П-[2-(2-Метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а]изоиндол-11-ил)этил] циклопропанкарбоксамид.

Процедура такая же, как в примере 1, но заменяя уксусный ангидрид циклопропанкарбонилхлоридом.

Пример 5. Ы-[2-(2-Метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а]изоиндол-11-ил)этил]Ν'-метилмочевина.

Процедура такая же, как в примере 1, но заменяя уксусный ангидрид метилизоцианатом.

Пример 6. Ж{2-[2-Метокси-8-(трифторметил)-6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил]этил}ацетамид.

Процедура такая же, как в примере 1, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 2.

Пример 7. 4-(2-Метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)-Ж метилбутанамид.

Названное в заголовке соединение получают конденсацией Ν-метиламина с соединением, полученным в препаративном примере 3, после конверсии в соответствующий хлорангидрид кислоты.

Пример 8. Ж[2-(10-Метокси-5,6-дигидропиридо [2',3':4,5] пирроло [2,1-а] изохинолин-12ил)этил]-2-фурамид.

Процедура такая же, как в примере 2, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 4.

Т.пл. 188-189°С.

Элементный анализ	Н	Ν
%	С
Вычислено:	71,30	5,46	10,85
Найдено:	70,65	5,44	10,63

Пример 9. Ж[2-(10-Метокси-5,6-дигидропиридо [2',3':4,5] пирроло [2,1-а] изохинолин-12ил)этил]-2-фенилацетамид.

Процедура такая же, как в примере 8, но заменяя 2-фуроилхлорид бензоилхлоридом.

Пример 10. Ж[2-(11-Метокси-6,7-дигидро5Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин-13 -ил) этил] ацетамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 550 мг (1,79 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 5, растворяют в 15 мл дихлорметана и 372 мкл пиридина и при 0°С добавляют 186 мкл (1,97 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой. Водную фазу нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь дихлорметан/метанол 99:1); после промывки смесью пентан/диэтиловый эфир получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 73-74°С.

Элементный. анализ

%	С	Н	Ν
Вычислено:	72,12	6,63	12,03
Найдено:	71,99	6,67	11,56

Пример 11. Ж[2-(11-Метокси-6,7-дигидро5Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин-13-ил)этил]-2-фурамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 730 мг (2,38 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 5, растворяют в 10 мл дихлорметана и 1 мл (7,13 ммоль) триэтиламина и при 0°С добавляют 330 мкл (3,33 ммоль) 2фуроилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой, и затем экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 6:4) и последующей промывкой смесью гексан/петролейный эфир, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 70-71°С.

Элементный анализ % СН

Вычислено: 71,805,88

Найдено: 71,395,57

Ν

10,21

10,47

Пример 12. Ж[2-(11-Гидрокси-6,7дигидро-5Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2] бензазепин-13-ил)этил]-2-фурамид.

В инертной атмосфере 582 мг (4,36 ммоль) хлорида алюминия добавляют к раствору 350 мг (0,87 ммоль) соединения, полученного в примере 11, в 15 мл дихлорметана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч перед тем, как осуществить гидролиз водой. Водную фазу нейтрализуют раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь этилацетат/метанол 95:5) и по следующей промывкой смесью гексан/диэтиловый эфир, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого ве щества.

Т.пл. >260°С.

Пример 13. ЖЦиклобутил-4-(6,7-дигидро5Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2]бензазепин-13-ил)бутанамид.

Процедура такая же, как в примере 7, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 6, и заменяя Жметиламин N циклобутиламином.

Пример 14. Ж[2-(11-Этил-6,7-дигидро-5Нпиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]бензазепин-13ил)этил]ацетамид.

Процедура такая же, как в примере 10, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 7.

Пример 15. №[2-(2-Метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо [2,3-Ь] индолизин-10-ил)этил] ацетамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 367 мг (1,49 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 8, растворяют в 15 мл дихлорметана и 320 мкл пиридина и при 0°С добавляют 160 мкл (1,64 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой. Водную фазу нейтрализует насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат); после промывки смесью пентан/диэтиловый эфир получают названное в

заголовке соединение в виде	белого	твердого
вещества.
Т.пл. 89-90°С.
Элементный анализ
%	С	Н	Ν
Вычислено:	66,88	7,37	14,62
Найдено:	66,12	7,10	14,57
Пример 16.	№[2-(2-Метокси-6,7,8,9-

тетрагидропиридо [2,3 -Ь]индолизин-10-ил)этил]2-фурамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 310 мл (1,27 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 8, растворяют в 15 мл дихлорметана и 530 мкл (3,79 ммоль) триэтиламина и при 0°С добавляют 176 мкл (1,77 ммоль) 2-фуроилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой, и затем экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1) и последующей промывкой смесью гексан/петролейный эфир, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 104-105°С.

Элементный анализ	Н	Ν
%	С
Вычислено:	70,76	5,13	11,25
Найдено:	70,54	5,10	10,80

Пример 17. Ы-[2-(3-Метокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[2,3-Ь]индолизин-5-ил)этил] ацетамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 262 мг (1,07 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 9, растворяют в 10 мл дихлорметана и 220 мкл пиридина и при 0°С добавляют 110 мкл (1,18 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой. Водную фазу нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат); после промывки смесью пентан/диэтилового эфира получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 148-149°С.

Элементный анализ

%С	Н	Ν
Вычислено: 66,88	7,37	14,62
Найдено: 66,70	7,37	14,18
Пример 18. №[2-(2-Метокси-6,7,8,9

тетрагидропиридо [2,3-Ь]индолизин-10-ил)этил]Ν'-фенилмочевина.

Процедура такая же, как в примере 5, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 8, и заменяя метилизоцианат фенилизоцианатом.

Пример 19. №Циклопропил-4-(2-метокси6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,3-Ь]индолизин-10ил)бутанамид.

Процедура такая же, как в примере 7, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 10, и заменяя Ν-метиламин Νциклопропиламином.

Пример 20. №[2-(2-Метокси-7,8-дигидро6Н-пиридо[2,3-Ь]пирролизин-9-ил)этил]ацетамид.

Процедура такая же, как в примере 15, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 11.

Пример 21. №[2-(2-Изопропил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-Ь]пирролизин-9-ил)этил]ацетамид.

Процедура такая же, как в примере 15, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 12.

Пример 22. №{2-[2-(Бензилокси)-7,8,9,10тетрагидро-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло [1,2-а] азепин-11-ил]этил}гептанамид.

Процедура такая же, как в примере 1, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 13, и заменяя уксусный ангидрид гептаноилхлоридом.

Пример 23. №[2-(8-Метокси-3,4-дигидро2Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин10-ил)этил]ацетамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 350 мг (1,41 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 14 растворяют в 12 мл дихлорметана и 300 мкл пиридина и при 0°С добавляют 150 мкл (1,56 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой. Водную фазу нейтрализует насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат); после промывки смесью пентан/диэтиловый эфир получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 92-93°С.

Элементный анализ % СН

Вычислено: 62,276,62

Найдено: 62,026,66

N

14,52

14,40

Пример 24. №[2-(8-Метокси-3,4-дигидро2Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин10-ил)этил]-2-фурамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 200 мг (0,81 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 14, растворяют в 6 мл дихлорметана и 340 мкл (2,43 ммоль) триэтиламина и при 0°С добавляют 115 мкл (1,13 ммоль) 2-фуроилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной темпера туре перед тем, как осуществить гидролиз водой, и затем экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1) и последующей промывкой смесью гексан/петролейный эфир, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 139-140°С.

Элементный анализ % СН

Вычислено: 63,335,61

Найдено: 63,525,64

N

12,31

11,93

Пример 25. №[2-(8-Метокси-3,4-дигидро2Н-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин10-ил)этил]пентанамид.

Процедура такая же, как в примере 23, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 15, и заменяя уксусный ангид рид пентаноилхлоридом.

Пример 26. Ж|2-(2-Метокси-6.7.8.9тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3] оксазин-11-ил)этил]ацетамид.

Процедура такая же, как в примере 23, но исходя из соединения, полученного в препаративном примере 16.

Пример 27. №[2-(8-Метокси-3,4-дигидро2Н-пиридо[3',2':4,5]пирроло[2,1-Ь][1,3]оксазин10-ил)этил]-2-фурамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 218 мг (0,88 ммоль) соединения, полученного в препаративном примере 17, растворяют в 10 мл дихлорметана и 370 мкл (2,64 ммоль) триэтиламина и при 0°С добавляют 122 мкл (1,23 ммоль) 2-фуроилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной темпера туре перед тем, как осуществить гидролиз водой, и затем экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1) и последующей промывкой смесью гексан/ петролейный эфир, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 70-71°С.

Пример 28. 2-Иод-№[2-(2-метокси-6Нпиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а]изоиндол-11-ил) этил]бензамид.

В атмосфере аргона 1,14 ммоль соединения, полученного в препаративном примере 1, растворяют в 10 мл дихлорметана и 3,43 ммоль триэтиламина. При 0°С к смеси добавляют по каплям 1,60 ммоль 2-иодбензоилхлорида, растворенного в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой, и затем экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1), получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 224-225°С.

Пример 29. №[2-(2-Метокси-6-оксо-6Нпиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил) этил]-2-фурамид.

В атмосфере аргона 1 ммоль соединения, полученного в препаративном примере 18, растворяют в 10 мл дихлорметана и 3 ммоль триэтиламина и затем при 0°С добавляют по каплям 1,4 ммоль 2-фуроилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре перед тем, как осуществить гидролиз водой, и затем экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителей выпариванием, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь петролейный эфир/этилацетат), получая названное в заголовке соединение.

Пример 30. №[2-(2-Гидрокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[2,3-Ь]индолизин-10-ил)этил]2-фурамид.

В атмосфере аргона и в безводной среде 0,884 ммоль соединения, полученного в примере 16, растворяют в 16 мл дихлорметана, и затем добавляют 4,42 ммоль хлорида алюминия. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь гидролизуют и затем нейтрализуют раствором гидрокарбоната натрия. После экстракции дихлорметаном органические фазы сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток промывают смесью гексан/диэтиловый эфир, получая названный в заголовке продукт реакции.

Т.пл. 270°С.

Элементный анализ % С Н N

Вычислено: 66,45 5,89 12,91

Найдено: 65,02 6,04 12,54

Фармакологические исследования

Пример А. Исследование острой токсичности.

Острую токсичность оценивали после перорального введения группам мышей, каждая из которых содержала по 8 особей (26±2 г). Животных наблюдали через равномерные промежутки времени в течение первых суток и ежедневно в течение двух недель после обработки. Оценивали ЬИ₅₀ (дозу, вызывающую гибель 50% животных) и показывали низкую токсичность соединений изобретения.

Пример В. Исследование связывания мелатониновых рецепторов на клетках рагк ЮЬегакк овцы.

Исследование связывания с мелатониновыми рецепторами соединений изобретения осуществляли в соответствии с обычными методами на клетках рагк ШЬегакк овцы. Действительно, рагк 1иЬега118 аденогипофиза у млекопитающих характеризуется высокой плотностью мелатониновых рецепторов (1оита1 о£ №игоепйосгто1о§у, 1, рр. 1-4, 1989).

Протокол.

1) Получают мембраны рагк ШЬегакк овцы и используют в качестве ткани-мишени в экспериментах с насыщением для определения способности к связыванию и аффинности в случае 2-[¹²⁵I]иодмелатонина.

2) Мембраны рагк ШЬегакк овцы используют в качестве ткани-мишени в экспериментах по конкурентному связыванию с использованием различных испытываемых соединений в сравнении с мелатонином.

Каждый эксперимент осуществляют 3 раза, и каждое соединение испытывают в интервале различных концентраций. Результаты после статистической обработки позволяют определить аффинность связывания испытываемых соединений.

Результаты.

Оказывается, соединения изобретения обладают сильной аффинностью к мелатониновым рецепторам.

Пример С.

1. Исследование связывания рецепторов ш1| и МТ₂.

Эксперименты по связыванию рецепторов тр и МТ₂ осуществляют с использованием 2[^Циодмелатонина в качестве стандартного радиоактивного лиганда. Удерживаемую радиоактивность определяют с использованием жидкостного сцинтиляционного счетчика.

Затем выполняют эксперименты по конкурентному связыванию с использованием различных испытываемых соединений при трехкратном повторе. Испытания проводят с каждым соединением в интервале различных концентраций. Результаты позволяют определить аффинность связывания испытываемых соединений (ТС₅₀).

2. Исследование связывания по сайтам связывания МТ₃.

Исследование связывания по сайтам связывания МТ₃ осуществляют на оболочках (мембранах) головного мозга хомяка с использованием в качестве стандартного радиоактивного лиганда 2-[¹²⁵I]иодмелатонина. Оболочки инкубируют с 2-[¹²⁵I]иодмелатонином в течение 30 мин при 4°С и различных концентрациях испытываемых соединений. После инкубации оболочки быстро отфильтровывают и затем промывают холодным буфером с использованием системы фильтрации. Фиксированную радиоактивность измеряют с использованием сцинтиляционного счетчика. Величины КУ, (концентрация, ингибирующая специфическое связывание на 50%) вычисляют по кривым конкуренции в соответствии с нелинейной регрессионной моделью.

Так, найденные величины КЭ, соединений изобретения демонстрируют связывание с тем или другим подтипом рецепторов, причем эти величины составляют <10 мкМ.

Пример Ό. Действие соединений изобретения на циркадные ритмы двигательной активности крысы.

Вовлечение мелатонина в воздействие на большинство физиологических, биохимических и поведенческих циркадных ритмов путем смены дня и ночи делает возможным создание фармакологической модели для исследований в области мелатонинергических лигандов.

Действие соединений проверяют в отношении многих параметров, а в частности, в отношении циркадных ритмов двигательной активности, которые являются надежным индикатором активности эндогенных циркадных часов. При этом исследовании влияние таких соединений оценивают на определенной модели, а именно, на крысе, помещенной в условия временной изоляции (постоянная темнота).

Протокол эксперимента.

Самцов крыс в возрасте 1 месяца подвергают сразу же, как только они попадают в лабораторию, воздействию 12-часового светового цикла за период в 24 ч (ЬИ 12:12).

После 2-3-недельной адаптации их помещают в клетки, снабженные колесами, связанными с регистрирующей системой, для того, чтобы детектировать фазы двигательной активности и таким образом контролировать (регистрировать) как дневной, так и ночной (ЬИ) или циркадные (ИИ) ритмы.

Как только регистрируемые ритмы показывают стабильную картину при световом цикле ЬИ 12:12, крыс помещают в условия постоянной темноты (ИИ).

Через 2-3 недели, когда четко устанавливается свободное поведение (ритм, отражающий ритм эндогенных часов), крысам ежесуточно вводят испытываемое соединение.

Наблюдение за ритмами активности осуществляют визуально при влиянии светового ритма на ритмы активности, исчезновении влияния на ритмы при постоянной темноте, влиянии ежесуточного введения соединения; временное или длительное действие.

Совокупность программ позволяет

- определить продолжительность и интенсивность активности, цикл ритма животных во время свободного поведения и во время обработки,

- продемонстрировать, с помощью спектрального анализа, существование циркадных и нециркадных (например, ультрадианных) компонентов.

Результаты.

Отчетливо выявляется, что соединения изобретения обладают сильным воздействием на циркадный ритм через мелатонинергическую систему.

Пример Е. Испытание с освещенными/затемненными клетками.

Соединения изобретения испытывают на поведенческой модели - испытание с освещенными/затемненными клетками, на которой можно показать анксиолитическую активность соединений.

Оборудование включает два поливиниловых ящика, закрытых плексигласом. Один из ящиков затемняют. Над другим ящиком помещают лампу, создавая интенсивность света приблизительно 4000 лк в центре ящика. Темный пластиковый соединительный ход отделяет освещенный ящик от темного ящика. Животных испытывают по одному при посадке на 5 мин. Пол каждого ящика очищают после каждой посадки. В начале каждого испытания мышь помещают в соединительный ход мордой к темному ящику. Регистрируют время, проведенное мышью в освещенном ящике, и число переходов через соединительный ход после первого захода в темный ящик. После введения соединения за 30 мин до начала испытания обнаруживают, что соединения изобретения существенно увеличивают время, проведенное в освещенной клетке, и число переходов через соединительный ход, что показывает анксиолитическую активность соединений изобретения.

Пример Р. Активность соединений изобретения при испытании на каудальной артерии крысы.

Соединения изобретения испытывают ίη νίΐΐΌ на каудальной артерии крысы. В этих сосудах присутствуют мелатонинергические рецепторы, причем таким образом предоставляется релевантная фармакологическая модель для исследований активности мелатонинергических лигандов. Стимуляция рецепторов может индуцировать или вазоконстрикцию, или дилатацию в зависимости от исследуемого артериального сегмента.

Протокол.

Одномесячных крыс приучают к циклу свет/темнота 12 ч/12 ч в течение 2-3 недель.

После умерщвления выделяют каудальную артерию и содержат в среде с высоким насыщением кислородом. Затем артерии каннюлируют по обоим концам, подвешивают вертикально в камере для исследования органов в подходящей среде и перфузируют через проксимальные концы. Изменения давления при перфузии дают возможность оценить сосудосужающее или сосудорасширяющее действие соединений.

Активность соединений оценивают на сегментах, которые предварительно сжаты с помощью фенилэфрина (1 мкм). Кривую зависимости реакции от концентрации строят не комулятивно добавлением испытываемого соединения в какой-либо концентрации к предварительно сжатому сегменту. Когда наблюдаемый эффект достигнет равновесия, среду заменяют и препарат оставляют на 20 мин перед добавлением фенилэфрина в той же концентрации и испытываемого соединения в другой концентрации.

Результаты.

Соединения изобретения существенно изменяют диаметр каудальных артерий, предварительно сжатых с помощью фенилэфрина.

Пример Ο. Фармацевтическая композиция: таблетки.

1000 таблеток, содержащих дозу Ν-[2-(2метокси-6Н-пиридо-[2',3':4,5]пирроло[2,1-а] изоиндол-11-ил)этил]-2-фурамида (пример 2) в 5 мг.

№[2-(2-метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло[2,1 -а] изоиндол-11ил)этил]-2-фурамид 5г

Пшеничный крахмал 20г

Маисовый крахмал 20г

Лактоза 30г

Стеарат магния 2г

Диоксид кремния 1г

Гидроксипропилцеллюлоза 2г

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) представляет группы

......ж

Я¹ представляет группу (С1-С₆)алкил, (С₁С6)алкокси или гидроксиалкил,

К представляет собой (С₁-С₆)алкильную, арильную или гетероарильную группу,

В образует с атомом азота и атомом углерода, с которым он соединяется, 5-8-членное кольцо, которое в дополнении к атому азота содержит дополнительный атом кислорода,

К² и К³ представляют содой атом водорода или вместе формируют оксогруппу;

К⁴ и К⁵ представляют собой атом водорода или формируют вместе с двумя смежными атомами кольцо В, несущее их группы, выбранные из арила и гетероарила, имеется в виду, что арил обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, алкоксикарбонила, амидо и атомов галогена, гетероарил обозначает фурил, пирролил, имидазолил, пиридил, тиенил, пиразинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, хинолильную или хиназолинильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, полигалогеналкила, формила, карбокси, амидо и атомов галогена, его энантиомеры и диастереоизомеры, их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где В образует с атомом азота и атомом углерода, с которыми он соединяется, пирролидиновое, пиперидиновое, (пергидро)азепиновое или (пергидро)азоциновое кольцо, их энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
3. Соединения формулы (I) по п.1, где В образует с атомом азота и атомом углерода, с которыми он соединяется, 1,3-(пергидро) оксазиновое кольцо, их энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
4. Соединения формулы (I) по п.1, где К², К³, К⁴ и К⁵ одновременно представляют атомы водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
5. Соединения формулы (I) по п.1, где К² и К³ представляют атомы водорода и К⁴ и К⁵ вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
6. Соединения формулы (I) по п.1, где К' представляет группу ОК, их энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
7. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой №[2-(2-метокси-6Н- пиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а]изоиндол-11-ил) этил] ацетамид, №[2-(2-метокси-6Н-пиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1 -а]изоиндол-11 -ил)этил]-2фурамид, №[2-(2-метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5] пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил]бензамид, 2иод-№[2-(2-метокси-6Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а]изоиндол-11-ил)этил]бензамид и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
8. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой №[2-(3-метокси-6,7,8,9- тетрагидропиридо[3,2-Ъ]индолизин-5-ил)этил] ацетамид, №[2-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо [2,3-Ъ]индолизин-10-ил)этил]-2-фурамид, №[2-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[2,3-Ъ] индолизин-10-ил)этил]ацетамид, №[2-(2-гидрокси-6,7,8,9-тетрадигидропиридо[2,3-Ъ]индолизин-10-ил)этил]-2-фурамид и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
9. Соединения формулы (I) по п.1, пред- ставляющие собой №[2-(8-метокси-3,4-дигидро2Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ъ][1,3]оксазин10-ил)этил]ацетамид, №[2-(8-метокси-3,4дигидро-2Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-Ъ] [1,3]оксазин-10-ил)этил]-2-фурамид и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой Ν-|2-( 10-метокси-5,6-дигидропиридо [2',3':4,5] пирроло [2,1-а] изохинолин12-ил)этил]-2-фурамид и его аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
11. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой №[2-(11-метокси-6,7- дигидро-5Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло[2,1-а][2] бензазепин-13-ил)этил] ацетамид, Ν-[2-( 11 метокси-6,7-дигидро-5Н-пиридо[2',3':4,5]пирроло [2,1 -а][2]бензазепин- 13-ил)этил]-2-фурамид, №[2-(11-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиридо [2',3':4,5] пирроло [2,1-а][2] бензазепин-13 -ил) этил]-2-фурамид и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
12. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой №[2-(2-метокси-6-оксо-6Нпиридо [2',3':4,5]пирроло [2,1-а]изоиндол-11-ил) этил]-2-фурамид и его аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
13. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, заключающийся в реакции амидирования между ангидридом кислоты и амином, причем молекула, включающая гетероцикличе ский радикал может выступать как в роли ангидрида, так и в роли амина.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что соединение формулы (1/а)

Н-бх-С-ЩШ¹ (1/а)

II о

где С1, К и К' имеют указанные выше значения, получают при использовании в качестве исходного вещества соединения формулы (II)

О (П)

Н где представляет радикал формулы (III) имеют указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с восстановителем для получения соединения формулы (IV) \\'-С11_;ОН (IV) где имеет указанные выше значения, которое после конверсии в соответствующее галогенсодержащее соединение подвергают воздействию соли цианида с образованием соединения формулы (V) \\'-С11;С\ (V) где имеет указанные выше значения, или последовательно осуществляют реакцию Виттига, а затем восстановление, получая соединение формулы (VI) ^-С'1-Χ (VI) где имеет указанные выше значения, Х представляет группу ΟΝ или СООа1к (где а1к представляет алкильную группу) и С'1 представляет цепь, определение которой дано выше в случае С1, содержащую 2-4 атома углерода, указанные соединения формул (V) и (VI) гидролизуют в кислой или щелочной среде с образованием соединения формулы (VII) \\'-С--СОО11 (VII) где и С1 имеют указанные выше значения, которое подвергают в присутствии агента сочетания или после конверсии в соответствующий хлорангидрид кислоты взаимодействию с амином ΗΝΚΚ'.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что соединение формулы (ПЬ)

Η-Οι-ΝΗ-С-Н (1/Ь)

II о

где С1 и К имеют указанные выше значения, получают из указанного соединение формулы (Па), когда К и К' одновременно представляют атом водорода, которое подвергают взаи модействию с №ОВг, получая после гидролиза соединение формулы (VIII) \\'-С--\11; (VIII) где и С1 имеют указанные выше значения, которое подвергают реакции с ацилхлоридом (хлорангидридом карбоновой кислоты) формулы (IX)

С1-С-К (IX)

II о

где К имеет указанные выше значения, или соответствующим ангидридом кислоты (смешанным или симметричным).
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что соединение формулы (ПЬ') ынсок где и К имеют указанные выше значения, можно также получить, когда С1 представляет цепь (СН₂)₂, исходя из соединения формулы (II), взаимодействием с нитрометаном с образованием соединения формулы (III') <лг) где имеет указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как №В11.₍, например, получая соединение формулы (IV') где имеет указанные выше значения, которое подвергают каталитическому гидрированию, получая соединение формулы (V') где имеет указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы (IX) или соответствующим ангидридом кислоты (смешанным или симметричным).
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что соединение формулы (Пс)

И-61-ЫН-С-№-Н (1/с)

II о

где С1 и К имеют указанные выше значения, получают в результате взаимодействия соединения формулы (VIII) с соединением формулы (X)

О СК-1К (X) где К имеет указанные выше значения.
18. Способ по п.13, отличающийся тем, что соединение формулы (Ш)

Ка

I

Ν-Ο^Ν-С-У (1/а)

II о

где С1 и Ка имеют значения, указанные выше, и Υ представляет группу К или -ΝΒΒ', где К и К' имеют значения, указанные выше, получают в результате взаимодействия соединения формул (I Ь) и (Пс) с соединением формулы (XI)

На-1 (XI) где На может иметь любое значение, указанное для Н, за исключением атома водорода, и Ч представляет отщепляемую группу, такую как атом галогена или тозильная группа.
19. Соединения формулы (XVII) где Н¹, Н², Н³, Н⁴, Н⁵, В и символ для применения в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы (I).
20. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
21. Фармацевтические композиции по п.20 для применения при изготовлении лечебного средства для лечения нарушений мелатонинергической системы.

имеют значения, указанные в п.1,