KR20010067334A

KR20010067334A - 폴리시클릭 아자인돌 화합물, 이들을 제조하는 방법 및이들을 함유하는 약제 조성물

Info

Publication number: KR20010067334A
Application number: KR1020000060725A
Authority: KR
Inventors: 제랄드 귈롬므; 마리-끌로드 비오드; 헤르베 반드포엘; 필리뻬 델라그레인; 까롤린 베네장; 삐에르 레나드
Original assignee: 오딜 오스터만; 아디르 에 꽁빠니
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2001-07-12
Also published as: EA003666B1; DE60001138T2; PL343187A1; KR100460783B1; HU0004007D0; CN1293195A; NO20005200D0; NO317884B1; ZA200005667B; EA200000948A1; CA2323720C; CA2323720A1; US7235550B2; EP1092717B1; DE60001138D1; HUP0004007A3; US20030105087A1; HUP0004007A2; JP3519357B2; EP1092717A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

G₁은 명세서에 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄를 나타내고,

A는 그룹,또는을 나타내며,

R²및 R³는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 히드록시기를 나타내거나 함께 옥소 그룹을 형하고,

R⁴및 R⁵는 수소 원자를 나타내거나 함께 아릴기를 형성하며,

R¹은 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

폴리시클릭 아자인돌 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW POLYCYCLIC AZAINDOLE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 폴리시클릭 아자인돌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

종래의 문헌에는 합성에 사용[문헌: Heterocycles,41(9), 1995, pp. 1987-98; Tetrahedron Letters,26(10), 1985, pp. 1295-6]되거나, 항종양제 및 항생제로 사용[문헌: Tetrahedron,50(13), 1994, pp. 3987-92]되는 폴리시클릭 아자인돌 화합물이 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 신규한 화합물이며 멜라토닌 작용 수용체와 관련하여 아주 유용한 약리학적 특성을 지니고 있다.

지난 10년 동안의 다양한 연구에서는 많은 생리병리학적 현상 및 기일 리듬(circadian rhythm)의 조절의 중요한 역할이 입증되었다. 그러나, 이의 반감기는 신속하게 대사되는 사실로 인해서 아주 짧다. 따라서, 대사에서 보다 안정하며, 효능 특성 또는 길항 특성을 지니며, 호르몬 자체의 치료효과 보다 우수한 치료효과를 나타내는 것으로 예측될 수 있는 멜라토닌 유사체를 제공하는 가능성에 큰 관심이 주목되고 있다.

기일 리듬 질환[문헌: J. Neurosurg. 1985,63, pp. 321-341] 및 수면장애[문헌: Psychopharmacology, 1990,100, pp. 222-226]에 대한 이들의 유익한 작용에 추가로, 멜라토닌 작용 시스템의 리간드는 파킨슨 질환[문헌: J. Neurosurg. 1985,63, pp. 321-341] 및 알쯔하이머 질환[문헌: Brain Research, 1990,528, pp. 170-174]의 치료에 유용한 약리학적 특성 뿐만 아니라 중추신경계와 관련된 유용한 약리학적 특성, 특히 불안완화 특성 및 항정신질환 특성[문헌: Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,8(3-4), pp. 264-272] 및 진통 특성[문헌: Pharmacopsychiat., 1987,20, pp. 222-223]을 지니고 있다. 이들 화합물은 또한 특정의 암[문헌: Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165], 배란[문헌: Science 1987,227, pp. 714-720], 당뇨병[문헌: Clinical Endocrinology, 1986,24, pp. 359-364]과 관련된 활성 및 비만의 치료[문헌: International Journal of Eating Disorders, 1996,20(4), pp. 443-446]에 활성이 있는 것으로 입증되었다.

이러한 다양한 효과는 특이적 멜라토닌 수용체의 중재를 통해서 나타난다. 분자 생물학 연구에서는 호르몬과 결합할 수 있는 많은 수용체 서브타입이 존재한다는 것이 입증되었다[문헌: Trends Pharmacol. Sci., 1995,16, p 50; WO 97.04094]. 포유동물을 포함한 다양한 종이 이들 수용체의 일부에 대해서 위치되고 특성화되는 것이 가능하다. 이들 수용체의 생리학적 작용을 보다 더 잘 이해할수 있게 하기 위해서, 이용 가능한 특이적 리간드를 이해하는 것이 아주 유리하다. 또한, 그러한 화합물은 이들 수용체중의 하나 또는 다른 것과 선택적으로 상호 작용함으로써 멜라토닌 작용 시스템과 관련된 병리상태의 치료에 있어서의 임상에 우수한 약물이 될 수 있다.

본 발명의 목적은 화학식(I)의 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 화합물이 신규한 화합물이라는 사실에 추가로, 이들 화합물은 멜라토닌 수용체에 아주 강한 친화성, 및/또는 멜라토닌 작용 결합 부위중 하나 또는 다른 것에 대한 선택성을 나타낸다.

더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

기호는 그룹,,또는을 나타내며,

R¹은 할로겐 원자 또는 그룹 -R, -OR, -S(O)_nR, -NRR',,,,,또는 -SO₂NRR'(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, Z는 황 또는 산소원자이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R, R' 및 R"는 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알키닐 그룹, 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬 그룹, 아릴 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹이며, 또한 (R과 R') 및 (R'와 R")는 이것이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 그룹을 형성시키는 것이 가능하다)이며,

G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 임의로 그룹 R, OR, COR 또는 COOR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)로 치환되는 알킬렌 쇄이거나, G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 CH₂그룹 중 하나가 시클로알킬렌(C₃-C₈)그룹에 의해서 치환될 수있는 알킬렌 쇄이고,

A는 R, R', R" 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 그룹,또는이며,

B는, B가 결합된 질소 원자 및 탄소원자와 함께, 하나 이상의 불포화된 결합을 함유할 수 있으며 질소원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유한 수 있는 5 내지 8 원 고리로부터 선택된 고리를 형성하고,

동일하거나 상이할 수 있는 R²및 R³은 수소원자 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알콕시 그룹 또는 히드록시 그룹을 나타내거나, R²과 R³은 함께 옥소 그룹을 형성하며,

R⁴및 R⁵는 수소원자이거나, 이것이 결합된 B 고리의 두 개의 인접한 원자와 함께 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹을 형성하고,

기호…는 결합이 원자가 전자에 따라서 단일결합 또는 이중결합일 수 있음을 의미하며,

용어 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "모르폴리닐", 피페리디닐", "피페라지닐" 및 "피롤리디닐"에 적용된 용어 "치환된"은 이들 그룹이 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의그룹에 의해서 치환될 수 있음을 의미하고,

용어 "시클로알킬알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 그룹중의 사이클 잔기가 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨을 의미하며,

"아릴"은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 일킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 및 할로겐 원자으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,

"헤테로아릴"은 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 퀴나졸리닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 아미도, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해서 치환되거나 비치환된다.

본 발명의 유익한 변이체는 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

기호는 그룹,,또는을 나타내며,

R¹은 할로겐 원자 또는 그룹 -R, -OR, -S(O)_nR, -NRR',,,,,또는 -SO₂NRR'(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, Z는 황 또는 산소원자이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R, R' 및 R"는 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알키닐 그룹, 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬 그룹, 아릴 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬이며, 또한 (R과 R') 및 (R'와 R")는 이들과 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 그룹을 형성시키는 것이 가능하다)이며,

G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 임의로 그룹 R, OR, COR 또는 COOR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)로 치환되는 알킬렌 쇄이고,

A는 R, R', R" 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 그룹,또는이며,

용어 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "모르폴리닐", 피페리디닐", "피페라지닐" 및 "피롤리디닐"에 적용된 용어 "치환된"은 이들 그룹이 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환될 수 있음을 의미하고,

본 발명의 또 다른 유리한 변이체는 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

기호는 그룹,,또는을 나타내며,

R¹은 할로겐 원자 또는 그룹 -R, -OR, -S(O)_nR, -NRR',,,,,또는 -SO₂NRR'(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, Z는 황 또는 산소원자이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R, R' 및 R"는 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알키닐 그룹, 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬 그룹, 아릴 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹이며,또한 (R과 R') 및 (R'와 R")는 이것이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 그룹을 형성시키는 것이 가능하다)이며,

G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 CH₂그룹 중 하나가 시클로알킬렌(C₃-C₈)그룹에 의해서 치환될 수 있는 알킬렌 쇄이고,

A는 R, R', R" 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 그룹,또는이며,

약제학적으로 허용되는 산은 이로 한정되는 것이 아닌 예로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등일 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염기는 이로 한정되는 것이 아닌 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, t-부틸아민 등일 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 B가, B가 결합되는 산소 원자 및 탄소 원자와 함께, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, (퍼히드로)아제핀 고리(7 원 고리), (퍼히드로)아조신 고리(8 원 고리), 또는 질소원자에 추가로 산소원자를 함유하는 고리, 더욱 바람직하게는 1,3-(퍼히드로)옥사진 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물이다.

화학식(I)의 화합물의 바람직한 그룹 R²및 R³은 수소원자이다.

화학식(I)의 화합물의 바람직한 그룹 R⁴및 R⁵는 수소원자이거나, B 고리의 두 개의 인접한 원자에 의해서 결합되는 경우, R⁴및 R⁵는 이들 두 개의 원자와 함께 비치환되거나 치환된 페닐 그룹을 형성한다.

본 발명은 더욱 특히 R¹이 그룹 OR인 화학식(I)의 화합물, 더욱 바람직하게는 R¹이 OR이고 R이 수소원자 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 또는 t-부틸인 화학식(I)의 화합물에관한 것이다.

화학식(I)의 화합물의 바람직한 그룹 G₁은 p가 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 2인 그룹 (CH₂)_p이다.

유리하게는, 본 발명은 A가 그룹 NHCOR 또는 CONHR인 화학식(I)의 화합물, 더욱 바람직하게는 A가 그룹 NHCOR 또는 CONHR이고 R이 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 또는 t-부틸, (C₃-C₈)시클로알킬 그룹, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 알킬 잔기가 선형 또는 분지형인 (C₃-C₈)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬 그룹, 예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로헥실메틸, 아릴 그룹, 예컨대, 페닐, 요오도페닐, 트리플루오로메틸페닐 또는 메톡시페닐, 알킬 잔기가 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹, 예컨대, 벤질, 또는 헤테로아릴 그룹, 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜 또는 인돌릴인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 가장 바람직하게는 하기 화합물인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:

* N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]-2-푸라미드,

* N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]벤즈아미드,

* N-[2-(3-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[3,2-b]인돌리진-5-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]-2-푸라미드,

* N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-10-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-10-일)에틸]-2-푸라미드,

* N-[2-(10-메톡시-5,6-디히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-12-일)에틸]-2-푸라미드,

* N-[2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13-일)에틸]-2-푸라미드, 및

* N-[2-(11-히드록시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13-일)에틸]-2-푸라미드,

본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필요 부분을 구성한다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(II)의 화합물을 출발물질로서 사용하는데,

- 출발물질을 환원제와 반응시켜, 화학식(IV)의 화합물을 생성시키고,

상응하는 할로겐 화합물로 전환시킨 후에, 시아니드 염과 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 얻거나,

- 연속적으로, 위티그 반응(Wittig reaction) 및 이어지는 환원반응에 가하여, 화학식(VI)의 화합물을 얻고,

화학식(V) 및 (VI)의 화합물을 산성 또는 염기성 매질에서 가수분해하여 화학식(VII)의 화합물을 얻고,

결합제의 존재하에 또는 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후에, R 및 R'가 상기된 바와 같은 아민 HNRR'으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/a)의 화합물을 생성시키고,

R 및 R'가 동시에 수소원자를 나타내는 경우의 화학식(I/a)의 화합물을 NaOBr로 처리하고 가수분해시킨 후에 화학식(VIII)의 화합물을 생성시키고,

화학식(IX)의 아실 클로라이드 또는 상응하는 산 무수물(혼합되거나 대칭)로처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/b)의 화합물을 얻고,

G₁이 쇄 (CH₂)₂인 경우의 화학식(I/b)의 화합물을 또한 얻을 수 있는데, 이러한 화합물은 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여 니트로메탄과 반응시켜 화합물(III')의 화합물을 생성시키고,

환원제, 예컨대, NaBH₄로 처리하여 화학식(IV')의 화합물을 얻고,

촉매 수소화 반응에 가하여 화학식(V')의 화합물을 얻고,

화학식(IX)의 산 클로라이드 또는 상응하는 산 무수물(혼합되거나 대칭)로 처리하여 화학식(I/b)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/b')의 화합물을 얻거나,

- 화학식(VIII)의 화합물을 화학식(X)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/c)의 화합물을 얻고,

화학식(I/b) 및 (I/c)의 화합물을 화학식(XI)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/d)의 화합물을 생성시킬 수 있고/거나,

화학식(I/a), (I/b), (I/c) 및 (I/d)의 화합물을 가황제, 예컨대, 로우슨 시약(Lawesson's reagent)로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/e)의 화합물을 생성시키고,

화합물(I/a) 내지 (I/e)는 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하고 있으며, 통상의 정제 기술에 따라서 정제될 수 있고, 요구되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해서 이들의 부가염으로 전환되고, 적절한 경우, 통상의 분리 기술에 의해서 이들의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

W는 상기 화학식(III)의 라디칼을 나타내며,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, 기호및 기호…는 상기 정의된 바와 같고,

X는 그룹 CN 또는 COOalk(여기서, alk는 알킬 그룹을 나타낸다)를 나타내며

G₁'는 G₁이 2 내지 4의 탄소원자를 지니는 경우의 상기 정의된 바와 같은 쇄를 나타내고,

G₁, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같으며,

R_a는 수소원자 이외의 R의 어떠한 의미를 나타낼 수 있으며 J는 이탈 그룹,예컨대, 할로겐 원자 또는 토실 그룹을 나타내고,

Y는 그룹 R 또는 -NRR'를 나타내며,

T는또는을 나타낸다.

화학식(III)의 화합물은 시판 제품이거나 본 기술 분야의 전문가라면 통상의 화학반응에 의해서 얻을 수 있다.

특히, 화학식(III)의 화합물은 화학식(XII)의 화합물로부터 출발하는데, 시판 제품이거나 문헌[G. Guillaumet et al., Heterocycles, 1999, 50, (2), pp. 1065-1079]에 기재된 방법에 따라 얻어지는 화학식(XII)의 화합물을 화학식(XIII)의 화합물과 축합시켜, 화학식(XIV)의 화합물을 생성시키고,

● tBuOH중의 브롬에 이어서 아세트산중의 아연과 연속적으로 반응시켜 화학식(XV)의 화합물로 전환시키거나,

● 디메틸포름아미드(DMF)중의 POCl₃와의 작용에 의해서 포르밀화시켜 화학식(XVI)의 화합물을 생성시키고(또한 화학식(XVI)의 화합물은 화학식(XII)의 화합물로부터 출발하여, 연속적으로 포르밀화에 이어서 화학식(XIII)의 화합물과 축합시킴으로써 얻어질 수 있다),

화학식(XVI)의 화합물을 사이클화 조건, 예컨대, Bu₃SnH/AIBN 조건에서 치환시켜 화학식(III)의 화합물을 생성시키고,

화학식(XIV) 및 (XV)의 화합물은, 경우에 따라서, 시약, 예를 들어, DMF 또는 (PPh₃)₄P중의 NaH를 사용함으로써 사이클화 조건에 가하여 화학식(XVII)의 화합물을 생성시킬 수 있으며,

이러한 화합물을 포르밀화 조건, 예컨대, DMF중의 POCl₃에 가하여 화학식(III)의 화합물을 생성시킨다.

상기 식에서,

R¹및 기호는 상기 정의된 바와 같으며,

Hal은 할로겐 원자를 나타내고,

G₂는 3 내지 6원 고리를 함유하고, 상기 정의된 바와 같은 그룹 R², R³, R⁴및 R⁵에 의해서 치환되고, 하나 이상의 불포화된 결합을 함유할 수 있으며, 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 쇄를 나타내며,

R², R³, R⁴, R⁵, 및 B는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 합성에서 중간체로 사용되는 상기된 화학식(XVII)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물은 멜라토닌 작용 시스템의 질환의 처리에 유용한 것으로 입증되고 있다.

본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구에서는 사실 본 발명의 화합물이 비독성이며, 멜라토닌 수용체에 대한 아주 높은 친화성을 지니며 중추신경계에 실질적인 활성을 지니고 있음이 밝혀졌고, 특히, 미세 순환과 관련된 특성 뿐만 아니라 수면장애와 관련된 치료특성, 불안완화 특성, 항정신질환 특성 및 진통 특성이 밝혀져서, 본 발명의 화합물이 스트레스, 수면장애, 불안증, 계절성 질환, 심근 질환, 소화기계 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열증, 공황발작, 울병, 식욕 질환, 비만증, 불면증, 정신질환, 간질, 당뇨병, 파킨슨 질환, 노인성 치매, 정상적인 또는 병인성 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실증, 알쯔하이머 질환, 및 대뇌 순환 질환의 치료에 유용하다는 것을 입증하고 있다. 또 다른 활성 분야에서, 본 발명의 화합물은 성기능 장애의 치료에 유용할 수 있고, 배란 억제 및 면역조절 특성을 지니며 암의 치료에 유용할 수 있는 듯하다.

본 발명은 바람직하게는 계절성 질환, 수면장애, 심근 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 질환 및 비만의 치료에 유용할 것이다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 계절성 질환 및 수면 질환의 치료에 사용될 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제 조성물에는, 경구 투여, 비경구 투여, 비내 투여, 피부관통 투여 또는 경피 투여, 직장 투여, 설하 투여, 안구 투여, 또는 호흡기 투여에 적합한 조성물이 있을 수 있으며, 특히, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 겔라틴 캡슐, 글로세트(glossettes), 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 겔 및 마시기에 적합하거나 주사 가능한 앰플이 있을 수 있다.

용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 처방의 특성 또는 어떠한 관련된 치료에 따라 다양하며, 일회 이상의 투여로 24 시간당 0.01mg 내지 1g으로 다양하다.

이하의 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이며 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 이하 제조방법은 본 발명의 제조에 사용되는 합성중간체를 생성시킨다.

제법 1 : 2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸아민

단계 A: 2-(6-메톡시-3-니트로-2-피리디닐)아세토니트릴

아르곤 대기하에 및 무수 매질 중에서, 15g(97.3mmol)의 2-메톡시-5-니트로피리딘 및 17.9g(107mmol)의 4-클로로페녹시아세토니트릴을 300ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고; 그 용액을 -10℃ 이하의 온도로 유지된 220ml의 무수 테트라히드로푸란중의 24g(214mmol)의 칼륨 t-부틸레이트의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 -15℃의 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 5% 염산 수용액(170ml)을 반응 혼합물에 적가하여, 온도를 -10℃로 유지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨 후에, 잔류물을 실리카겔(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 2:1)상에서 플래쉬(flash) 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 석유 에테르/디에틸 에테르 혼합물(2:1)로 세척한 후에, 표제 화합물을 갈색 생성물의 형태로 얻었다.

융점: 116-117℃

단계 B: 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

45psi의 수소 압력하에, 300ml의 에탄올중에 현탁된 상기 단계 A에서 얻은 17.70g(91.7mmol)의 화합물 및 2.5g의 탄소상의 팔라듐을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite)상에서 여과하고 증발시킨 후에, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해정제하여 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 111-112℃

단계 C: 1-(2-브로모벤질)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

아르곤 대기하에서 및 무수 매질중에서, 수소화나트륨(오일중 60%) 590mg(14.75mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 50ml중에 용해된 단계 B에서 수득한 화합물 1.81g(12.23mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에, N,N-디메틸포름아미드 15ml중의 2-브로모벤질 브로마이드 2.27ml(14.75mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이를 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2)로 정제시켜 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 86-87℃

단계 D: 2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌

불활성 대기하에서, 단계 C에서 수득한 화합물 500mg(1.57mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 88mg(78.9μmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 15ml중의 아세트산칼륨 155mg(1.57mmol)을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시킨다음 증발 건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 가수분해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2)로 정제시켜 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 192-193℃

단계 E: 2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-카르브알데히드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 포스포러스 옥시클로라이드 291㎕(3.17mmol)을 0℃에서 유지된 N,N-디메틸포름아미드 6ml에 적가하고; 15분 동안 교반시킨 후에, N,N-디메틸포름아미드 10ml중에 용해된 단계 D에서 수득한 화합물 500mg(2.11mmol)을 트랜스퍼에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그리고 나서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 수중에 취하고; 수성상을 6N 수산화나트륨 용액을 사용해 알칼리성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 석유 에테르/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후, 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 229-230℃

단계 F: 2-메톡시-11-[2-니트로에테닐]-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌

니트로메탄 25ml중에 용해된 단계 E에서 수득된 화합물 600mg(2.27mmol)을 암모늄 아세테이트 440mg(5.67mmol)의 존재하에 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 복귀시키고, 증발 건조시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄중에 희석시키고 물로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 유기상을 증발시켜 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 197-198℃

단계 G: 2-메톡시-11-(2-니트로에틸)-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 단계 F에서 수득한 화합물 660mg(2.15mmol)을 230-400 메쉬의 실리카 1.5g의 존재하에 클로로포름 30ml 및 이소프로판올 10ml중에 현탁시키고, 수소화붕소 나트륨 408mg(10.75mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에, 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 유리 프릿을 통해 여과시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후에, 잔류물을 디클로로메탄중에 희석시키고, 물로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 127-128℃

단계 H: 2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-에틸아민

55psi의 수소 압력하에, 단계 G에서 수득된 화합물 530mg(1.71mmol) 및 라니 니켈 210mg을 메탄올 20ml중에서 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 실온으로 복귀시킨 후에, 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시킨 후 증발시켜 갈색 오일 형태의 표제 아민을 수득하였다.

융점(옥살레이트): 149-150℃

제법 2: 2-[2-메톡시-8-(트리플루오로메틸)-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-에틸아민

제법 1과 같은 공정을 수행하되, 단계 C에서 2-브로모벤질 브로마이드 대신 (4-트리플루오로메틸)-2-브로모벤질 브로마이드를 사용하였다.

제법 3: 4-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-부타노산

단계 A: 에틸 4-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-3-부테노에이트

무수 THF 20ml중의 제법 1의 단계 E에서 수득된 화합물 10.7mmol을 무수 THF 25ml중의 1.2당량의 NaH(오일중 60%) 및 1.2당량의 에틸 3-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트의 존재하에 두었다. 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 밤새 적당히 환류시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B: 4-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-3-부타노산

단계 A에서 수득된 에스테르를 2N 수산화나트륨 용액 40ml의 존재하에 에탄올 150ml중에 두었다. 실온에서 교반시키고 환류시킨 후에 표제 산을 수득하였다.

제법 4: 2-(10-메톡시-5,6-디히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-12-일)에틸아민

단계 A: 1-{[2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 칼륨 3차-부틸레이트 295mg(2.6mmol)을 디메틸 술폭시드 5ml중의 2-(브로모에틸)-2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥솔란 785mg(2.4mmol) 및 제법 1의 단계 B에서 수득한 화합물 300mg(2mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 실온으로 복귀시킨 후에, 혼합물을 물로 가수분해시키고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 물로 여러번 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 85:15)로 정제시켜 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 143-144℃

단계 B: 1-(2-브로모페닐)-2-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-에타논

메탄올 10ml 및 18% 염산 20ml중의 단계 A에서 수득된 화합물 1.60g(4.1mmol)을 함유하는 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 복귀시키고 증발에 의해 메탄올을 제거한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2)로 정제시켜 백색 고형물 형태의 표제 화합물을수득하였다.

융점: 116-117℃

단계 C: 1-(2-브로모페네틸)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

히드라진 수화물 140㎕(2.9mmol) 및 수산화나트륨 80mg(2mmol)을 디에틸렌 글리콜 2ml중의 단계 B에서 수득된 화합물 200mg(0.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 160℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 가수분해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 물로 여러번 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)로 정제시켜 황색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D: 10-메톡시-5,6-디히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린

제법 1의 단계 D에 기술된 실험 프로토콜에 따라 단계 C에서 수득된 화합물을 출발 물질로 하여, 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 179-180℃

단계 E: 10-메톡시-5,6-디히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-12-카르브알데히드

제법 1의 단계 E와 같은 공정을 수행하여, 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 192-193℃

단계 F: 2-(10-메톡시-5,6-디히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-12-일)에틸아민

제법 1의 단계 F, G 및 H와 같은 공정을 수행하여, 갈색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점(옥살레이트): 137-138℃

제법 5: 2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-일)에틸아민

단계 A: 1-[3-(2-브로모페닐)프로필]-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

아르곤 대기하에서 및 무수 매질중에서, 수소화나트륨(오일중 60%) 162mg(4.05mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 10ml 중의 제법 1의 단계 B에서 수득한 화합물 500mg(3.38mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 35분 동안 교반한 후에, N, N-디메틸포름아미드 5ml중에 용해시킨 1-브로모-2-(3-요오도프로필)-벤젠 1.3g(4.05mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 가수분해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출해냈다. 유기상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 8:2)에 의해 정제하여 황색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B: 11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀

불활성 대기하에서, N,N-디메틸아세트아미드 15ml 중의 단계 A에서 수득한 화합물 500mg(1.45mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 81mg(72.5μmol)및 아세트산 칼륨 142mg(1.45mmol)을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 그 다음에, 잔류물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 8:2)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C: 11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-카르브알데히드

방법은 제법 1의 단계 F와 동일하다.

단계 D: 2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-일)에틸아민

방법은 제법 1의 단계 G 및 F와 동일하다. 녹색 고형물.

융점: 114-115℃

제법 6: 4-(6,7-디히드로-5H-피리도[2',3': 4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-일)부탄산

방법은 6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-카르브알데히드(제법 5의 단계 A, B 및 C에 유사한 방법에 따라 수득)로부터 출발한 것을 제외하고는 제법 3과 동일하다.

제법 7: 2-(11-에틸-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-일)에틸아민

방법은 2-에틸-5-니트로피리딘으로부터 출발한 것을 제외하고는 제법 5와 동일하다.

제법 8: 2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸아민

단계 A: 1-(4-브로모부틸)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

아르곤 대기하에서 및 무수 매질중에서, 수소화나트륨(오일중 60%) 810mg(20.27mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 30ml 중의 제법 1의 단계 B에서 수득한 화합물 2g(13.51mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 미리 형성된 음이온을 함유한 용액을 1,4-디브로모부탄 4.8ml(40.54mmol)에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 가수분해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출해냈다. 유기상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2)에 의해 정제하여 무색 오일 형태로 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B: 1-(4-브로모부틸)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 포스포러스 옥시클로라이드 730㎕(7.95mmol)를 0℃로 유지한 N, N-디메틸포름아미드 12.5ml에 적가하였다; 30분 동안 교반한 후에, N, N-디메틸포름아미드 25ml에 용해시킨 단계 A에서 수득한 화합물 1.50g(5.3mmol)을 트랜스퍼에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨후 수중에 취하고; 수성상을 6N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게하고 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시켰다. 석유 에테르/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후, 황색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C: 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-카르브알데히드

아르곤 대기하에서, 톨루엔 80ml중에 단계 B에서 수득한 화합물 2.70g(8.67mmol) 및 AIBN 1.45g(8.67mmol)을 함유한 용액을 환류시켰다. 20분 동안 교반한 후에, 톨루엔 100ml중의 수소화 트리부틸틴 4.67ml(17.35mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 24시간 동안 환류에서 유지시켰다. 실온으로 복귀시키고 증발 건조시킨 후, 잔류물을 가수분해하고 후속하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켜 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하여 황색 오일 형태로 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D: 2-메톡시-10-[2-니트로에테닐]-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2.3-b]인돌리진

니트로메탄 25ml중에 용해된 단계 C에서 수득한 화합물 550mg(2.39mmol)을 암모늄 아세테이트 460mg(5.97mmol)의 존재하 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 복귀시키고 증발 건조시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄중에 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 펜탄/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후, 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 202-203℃

단계 E: 2-메톡시-10-(2-니트로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 단계 D에서 수득한 화합물 650mg(2.38mmol)을 230-400 메쉬 실리카 1.5g의 존재하에서 이소프로판올 10ml 및 클로로포름 30ml중에 현탁시켰다; 수소화 붕소산 나트륨 450mg(11.90mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 아세트산을 첨가하고 반응 혼합물을 유리 프릿을 통해 여과시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄중에 희석시키고 물로 세척하였다. 그런 다음, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 96-97℃

단계 F: 2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸아민

55psi의 수소 압력하에서, 단계 E에서 수득한 화합물 420mg(1.53mmol) 및 라니 니켈 170mg을 메탄올 20ml 중에서 15시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과한 다음 증발시켜 갈색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

제법 9: 2-(3-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[3,2-b]인돌리진-5-일)에틸아민

단계 A: 3,3,5-트리브로모-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온

실온에서, 브롬 54ml(1.05mol)를 3차-부탄올 660ml 및 물 660ml중에 용해시킨 7-아자인돌 10g(84mmol)에 적가하였다. 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 3차-부탄올을 증발에 의해 제거하고 잔류 수성상을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리성이 되게 하였다. 요망 생성물을 여과에 의해 회수하였다. 오산화인의 존재하에서 진공 건조한 후에, 갈색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 157-158℃

단계 B: 5-브로모-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온

실온에서 아르곤하에서, 아연 분체 17.60g(0.27mol)을 아세트산 100ml에 용해시킨 단계 A에서 수득한 화합물 5g(13.5mmol)에 소량씩 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반한 후에, 아세트산을 감압하에서 증발(톨루엔과 함께 공동 증발)에 의해 제거하였다. 에틸 아세테이트중에 취한 잔류물을 물로 1회 세척하고; 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 합져진 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5)에 의해 정제하여 오렌지색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 250-251℃

단계 C: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 테트라히드로푸란중의 보레인-테트라히드로푸란 복합체 1M 용액 37.6ml(37.6mmol)을 무수 테트라히드로푸란 50ml중의 단계 B에서 수득한 화합물 2g(9.4mmol)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 6M 염산 수용액에 취하고 고형물이 완전히 용해할 때까지 가열하였다. 냉각 후에, 용액을 6M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성이 되게 하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨 후에, 5-브로모-7-아자인돌린과 5-브로모-7-아자인돌이 등몰량으로 혼합된 혼합물을 수득하였다. 아세트산 20ml에 용해된 상기 잔류물을 실온에서 아세트산 20ml중의 아세트산 망간(Ⅲ) 이수화물 4.10g(15.3mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 75℃에서 45분 동안 교반한 후, 용액을 증발 건조시키고 톨루엔과 함께 공동 증발시켰다. 수중에 취한 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리성이 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 176-177℃

단계 D: 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 단계 C에서 수득한 화합물 1g(5.07 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 25㎖와 메탄올 22㎖의 혼합물 중에 용해시키고; 나트륨 메타놀레이트 6.86g(126.75mmol) 및 브롬화 구리(I) 1.43g(10.30mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열시켰다. 증발에의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 수층과 에틸 아세테이트층에 취한 다음 셀라이트상에서 여과시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 고형물을 수득했으며, 이 고형물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 7:3)로 정제하였다. 이렇게 하여, 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 162-163℃

단계 E: 2-(3-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[3,2-b]인돌리진-5-일)에틸아민

방법은 출발 물질로서 단계 D에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 제법 8의 단계 A, B, C, D, E 및 F와 동일하다. 갈색 오일.

제법 10: 4-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)부탄산

방법은 출발 물질로서 제법 8의 단계 C에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 제법 3과 동일하다.

제법 11: 2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-피리도[2,3-b]피롤리진-9-일)-에틸아민

방법은 단계 A에서 1,4-디브로모부탄 대신에 1,4-디브로모프로판을 사용한 것을 제외하고는 제법 8과 동일하다.

제법 12: 2-(2-이소프로필-7,8-디히드로-6H-피리도[2,3-b]피롤리진-9-일)에틸아민

방법은 단계 A에서 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]-피리딘 대신에 5-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용하고 1,4-디브로모부탄 대신에 1,3-디브로모프로판을 사용한 것을 제외하고는 제법 8과 동일하다.

제법 13: 2-[2-(벤질옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로-[1,2-a]아제핀-11-일]에틸아민

방법은 단계 A에서 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신에 5-벤질옥시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용하고 1,4-디브로모부탄 대신에 1,5-디브로모펜탄을 사용한 것을 제외하고는 제법 8과 동일하다.

제법 14: 2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로-[2,1-b][1,3]옥사진-10-일)에틸아민

단계 A: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 수소화나트륨(오일중 60%) 973㎎(24.32 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 90ml 중의 제법 1의 단계 B에서 수득한 화합물 3g(20.27 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 10ml중에 용해시킨 1-벤질옥시-3-브로모프로판 4.3ml(24.32mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 가수분해시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 황색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-3,3-디브로모-5-메톡시-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온

실온에서, 브롬 1.74ml(33.78mmol)을 3차-부탄올 55ml 및 물 55ml중에 용해시킨 단계 A에서 수득한 화합물 2g(6.75mmol)에 적가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반시킨 후, 3차-부탄올을 증발시켜 제거하고, 잔류 수성상을 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 알칼리성이 되게 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 9:1)에 의해 정제하여 갈색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-메톡시-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온

아르곤 대기하 및 실온에서, 아세트산 15ml중에 용해시킨 단계 B에서 수득한 화합물 789mg(1.68mmol)에 아연 분체 1.10g(16.8mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시키고, 증발 건조시킨 다음, 톨루엔의 존재하에 공동증발시켰다. 에틸 아세테이트중에 취해진 잔류물을 물로 수회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 오렌지색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D : 1-(3-히드록시프로필)-5-메톡시-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온

45psi의 수소 압력하에서, 메탄올 10ml중에 현탁된 탄소상의 팔라듐 72mg과 단계 C에서 수득한 화합물 510mg(1.63mmol)을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 셀라이트상에서 여과시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 물로 가수분해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점 : 121-122℃

단계 E: 1-(3-브로모프로필)-5-메톡시-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 1,2-비스-디페닐포스피노에탄 1.50g (3.76mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 20ml중의 카본 테트라브로마이드 1.25g(3.76mmol)의 용액에 첨가했다. 0℃에서 10분 후, 디클로로메탄 10ml중에 용해된 단계 D에서 수득한 화합물 417mg(1.88mmol)을 상기 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 가수분해시킨 후, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 8:2)으로 정제하여 흰색 오일 형태의 표제 화합물을 수득했다.

융점: 82-83℃

단계 F: 8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피롤로[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]옥사진

불활성 대기하에서, N,N-디메틸포름아미드 10㎖중의 단계 E에서 수득한 화합물380mg(1.34mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일중 60%) 160mg(4mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 얼음으로 가수분해시킨후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 95:5)로 정제하여 갈색 오일 형태의 표제 화합물을 수득했다.

융점: 92-93℃

단계 G: 8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-10-카르브알데히드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 포스포러스 옥시클로라이드 216㎕(2.35mmol)를 0℃에서 유지시킨 N,N-디메틸포름아미드 3.5ml에 적가하였다; 15분 동안 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 5ml중에 용해된 단계 G에서 수득한 화합물 320mg(1.56mmol)을 트랜스퍼에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발건조시킨 후, 수중에 취하고; 유기상을 6N 수소화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 하고 에틸 아세테이트로 수회 추출해냈다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점 : 224-225℃

단계 H : 8-메톡시-10-[2-니트로에테닐]-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진

니트로메탄 15ml중에 용해된 단계 G에서 수득한 화합물 300mg(1.29mmol)을 암모늄 아세테이트 250mg(3.23mmol)의 존재하에 4시간 동안 120℃에서 가열하였다. 다시 실온으로 되게 하고 증발 건조시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄중에 희석시키고 물로 세척하였다. 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 유기상을 증발시켜 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 248-249℃

단계 I : 8-메톡시-10-(2-니트로에틸)-3,4-디히드로-2H-피롤로[2',3',:4,5]-피롤로[2,1-b][1,3]옥사진

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 단계 H에서 수득한 화합물 340mg(1.23mmol)을 230-400 메쉬 실리카 810mg의 존재하에 이소프로판올 7ml 및 클로로포름 21ml 중에 현탁시키고; 수소화붕소나트륨 234mg(6.18mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨후, 아세트산을 첨가하고 반응 혼합물을 유리 프릿(frit)을 통해 여과하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄중에 희석시키고 물로 세척하였다. 그런 다음, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액:에틸 아세테이트/석유 에테르 6:4)에 의해 정제하여 황색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 104-105℃

단계 J: 2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸아민

55psi의 수소 압력하에서, 단계 I에서 수득된 화합물 410 mg(1.48 mmol) 및 라니 니켈 165 mg을 60℃에서 15시간 동안 20 ml의 메탄올중에서 교반시켰다. 실온으로 복귀시킨 다음, 이 반응 혼합액을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시킨 다음 증발시켜 갈색 오일 형태의 표제 아민을 수득하였다.

융점(옥살레이트): 84-85℃

제법 15: 2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸아민

방법은 출발 물질로서 5-메톡시-1H-피롤로-[2,3-c]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 제법 14와 동일하다.

제법 16: 2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b]옥스아제핀-11-일)에틸아민

방법은 제법 14의 방법에 따르되, 단계 A에서 1-벤질옥시-3-브로모프로판 대신에 1-벤질옥시-4-브로모부탄을 사용하였다.

제법 17: 2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸아민

단계 A: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

방법은 제법 14의 단계 A의 방법에 따르되, 제법 9의 단계 C에서 수득된 화합물로부터 시작하였다.

단계 B: 1-[3-(벤질옥시)프로필]-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 단계 A에서 수득된 화합물 6.1g(17.67mmol)을 115 ml의 N,N-디메틸포름아미드와 110 ml의 메탄올의 혼합물에 용해시키고; 24 g(0.44 mol)의 나트륨 메탄올레이트 및 2.53 g(17.67 mmol)의 브롬화구리(I)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 셀라이트상에서 여과시켰다. 이 여과물을 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제시켜 황색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C: 2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸아민

방법은 제법 14의 단계 B, C, D, E, F, G, H, I 및 J의 방법에 따르되, 단계 B에서 수득된 화합물로부터 시작하였다. 갈색 오일.

제법 18: 11-(2-아미노에틸)-2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-6-온

단계 A: 5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드

방법은 제법 1의 단계 E의 방법에 따르되, 제법 1의 단계 B에서 수득된 화합물로부터 시작하였다.

단계 B: 1-(2-요오드벤조일)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드

아르곤 대기하에서, 단계 A에서 수득된 화합물 0.56 mmol을 5 ml의 DMF중에 용해시킨 다음, 0.68 mmol의 NaH를 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 5 ml의 DMF에 용해된 2-요오드벤조일 클로라이드 0.68 mmol을 상기 혼합물에 적가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후에, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에 취하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C: 2-메톡시-6-옥소-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-카르브알데히드

아르곤 대기하에서, 단계 B에서 수득된 화합물 0.49 mmol, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.2 mmol 및 15 ml의 DMF중의 아세트산칼륨 0.49 mmol을 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응 혼합액을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시킨 다음, 증발건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 가수분해시키고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D: 11-(2-아미노에틸)-2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-6-온

방법은 제법 1의 단계 F-H에 따라 수행하였다.

실시예 1: N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-에틸]아세트아미드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 제법 1에서 수득된 화합물 470 mg(1.68 mmol)을 15 ml의 디클로로메탄 및 350 ㎕의 피리딘중에 용해시키고; 0℃에서,175 ㎕(1.85 mmol)의 무수 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에 물을 사용하여 가수분해시켰다. 수성상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후에, 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 8:2)에 의해 정제하고; 펜탄/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후, 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 96-97℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 71.01 5.96 13.07

실측치: 70.59 5.74 12.59

실시예 2: N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-에틸]-2-푸르아미드

방법은 실시예 1의 방법에 따르되, 무수 아세트산 대신에 2-프로일 클로라이드를 사용하였다. 백색 고형물.

융점: 143-144℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 70.76 5.13 11.25

실측치: 70.54 5.10 10.80

실시예 3: N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-에틸]벤즈아미드

방법은 실시예 1의 방법에 따르되, 무수 아세트산 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하였다.

융점: 177-178℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 75.18 5.52 10.96

실측치: 74.81 5.41 10.67

실시예 4: N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]시클로프로판카르복사미드

방법은 실시예 1의 방법을 따르되, 무수 아세트산 대신에 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하였다.

실시예 5: N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)-에틸]-N'-메틸우레아

방법은 실시예 1의 방법을 따르되, 무수 아세트산 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하였다.

실시예 6: N-{2-[2-메톡시-8-(트리플루오로메틸)-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]-이소인돌-11-일]에틸}아세트아미드

방법은 실시예 1의 방법을 따르되, 제법 2에서 수득된 화합물로부터 시작하였다.

실시예 7: 4-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤[2,1-a]이소인돌-11-일)-N-메틸부탄아미드

상응하는 산 염화물로 전환시킨 후 제법 3에서 수득한 화합물과 N-메틸아민의 축합반응에 의해 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 8: N-[2-(10-메톡시-5,6-디히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]-이소퀴놀린-12-일)에틸]-2-푸르아미드

방법은 실시예 2의 방법을 따르되, 제법 4에서 수득한 화합물로부터 시작하였다.

융점: 188-189℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 71.30 5.46 10.85

실측치: 70.65 5.44 10.63

실시예 9: N-[2-(10-메톡시-5,6-디히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-12-일)에틸]-2-페닐아세트아미드

방법은 실시예 8을 따르되, 2-푸로일 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하였다.

실시예 10: N-[2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-일)에틸]아세트아미드

아르곤 대기하 및 무수 매질 중에서, 550mg(1.79mmol)의 제법 5에서 수득된 화합물을 15ml의 디클로로메탄과 372㎕의 피리딘 중에 용해시키고; 0℃에서 186㎕(1.97mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시켰다. 수성상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 99:1)에 의해 정제하고, 펜탄/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후에, 표제 화합물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.

융점 : 73-74℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 72.12 6.63 12.03

실측치: 71.99 6.67 11.56

실시예 11: N-[2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로 [2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-일)에틸]-2-푸르아미드

아르곤 대기하 및 무수 매질 중에서, 730mg(2.38mmol)의 제법 5에서 수득된화합물을 10ml의 디클로로메탄과 1ml(7.13mmol)의 트리에틸아민 중에 용해시키고, 0℃에서 330㎕(3.33mmol)의 2-푸로일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6:4)에 의해 정제하고, 헥산/석유 에테르 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.

융점 : 70-71℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 71.80 5.88 10.21

실측치: 71.39 5.77 10.47

실시예 12: N-[2-(11-히드록시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로 [2,1-a][2]-벤즈아제핀-13-일)에틸]-2-푸르아미드

불활성 대기하에서, 582mg(4.36mmol)의 염화알루미늄을 15ml의 디클로로메탄중의 350mg(0.87mmol)의 실시예 11의 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 환류시킨 후 물로 가수분해시켰다. 수성상을 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올, 95:5)에 의해 정제하고, 헥산/디에틸 에테르혼합물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.

융점 : >260℃

실시예 13: N-시클로부틸-4-(6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]벤즈아제핀-13-일)부탄아미드

방법은 실시예 7을 따르되, 제법 6에서 수득된 화합물로부터 출발하고, N-메틸아민을 N-시클로부틸아민으로 대체하였다.

실시예 14: N-[2-(11-에틸-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]벤즈아제핀-13-일)에틸]아세트아미드

방법은 실시예 10을 따르되, 제법 7에서 수득된 화합물로부터 출발하였다.

실시예 15: N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]-아세트아미드

아르곤 대기하 및 무수 매질 중에서, 367mg(1.49mmol)의 제법 8에서 수득된 화합물을 15ml의 디클로로메탄과 320㎕의 피리딘 중에 용해시키고, 0℃에서 160㎕(1.64mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시켰다. 수성상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 펜탄/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후, 표제 화합물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.

융점 : 89-90℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 66.88 7.37 14.62

실측치: 66.12 7.10 14.57

실시예 16: N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10)일)에틸]-푸르아미드

아르곤 대기하 및 무수 매질 중에서, 310mg(1.27mmol)의 제법 8에서 수득된 화합물을 15ml의 디클로로메탄과 530㎕(3.79mmol)의 트리에틸아민 중에 용해시키고, 0℃에서 176㎕(1.77mmol)의 2-푸로일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 물로 가수분해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제한 후, 헥산/석유 에테르 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.

융점 : 104-105℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 70.76 5.13 11.25

실측치: 70.54 5.10 10.80

실시예 17: N-[2-(3-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-5-일)에틸]-아세트아미드

아르곤 대기하 및 무수 매질 중에서, 262mg(1.07mmol)의 제법 9에서 수득된 화합물을 10ml의 디클로로메탄과 220㎕의 피리딘 중에 용해시키고, 0℃에서 110㎕(1.18mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시켰다. 수성상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 아세테이트)에 의해 정제하고, 펜탄/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후, 표제 화합물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.

융점 : 148-149℃

원소 미량 분석:

% C H N

계산치: 66.88 7.37 14.62

실측치: 66.70 7.37 14.18

실시예 18: N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]-N'-페닐우레아

방법은 실시예 5를 따르되, 제법 8에서 수득된 화합물로부터 출발하고, 메틸 이소시아네이트를 페닐 이소시아네이트로 대체하였다.

실시예 19: N-시클로프로필-4-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도 [2,3-b]인돌리진-10-일)부탄아미드

방법은 실시예 7을 따르되, 제법 10에서 수득된 화합물로부터 출발하고, N-메틸아민을 N-시클로프로필아민으로 대체하였다.

실시예 20: N-[2-(2-메톡시-7,8-디히드로-6H-피리도[2,3-b]피롤리진-9-일)에틸]-아세트아미드

방법은 실시예 15를 따르되, 제법 11에서 수득된 화합물로부터 출발하였다.

실시예 21: N-[2-(2-이소프로필-7,8-디히드로-6H-피리도[2,3-b]피롤리진-9-일)에틸]-아세트아미드

방법은 실시예 15를 따르되, 제법 12에서 수득된 화합물로부터 출발하였다.

실시예 22 : N-{2-[2-(벤질옥시)-7,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로-[1,2-a]아제핀-11-일]에틸}헵탄아미드

방법은 출발 물질로서 제법 13에서 수득한 화합물을 사용하고, 아세트산 무수물 대신에 헵타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.

실시예 23 : N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피롤로[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸]아세트아미드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 제법 14에서 수득한 화합물 350mg(1.41mmol)을 디클로로메탄 12ml 및 피리딘 300㎕ 중에 용해시키고; 0℃에서, 아세트산 무수물 150㎕(1.56mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시켰다. 수성층을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출해냈다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)하여 정제하고, 펜탄/디에틸 에테르 혼합물로 세척한 후, 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점 : 92-93℃

원소 미량 분석 :

% C H N

계산치 62.27 6.62 14.52

실측치 62.02 6.66 14.40

실시예 24 : N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸]-2-푸라미드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 제법 14에서 수득한 화합물 200mg(0.81mmol)을 디클로로메탄 6ml 및 트리에틸아민 340㎕(2.43mmol)중에 용해시키고; 0℃에서, 2-푸로일 클로라이드 115㎕(1.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출해냈다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발에 의해 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)하고, 헥산/석유 에테르 혼합물로 세척함으로써 정제하여 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점 : 139-140℃

원소 미량 분석 :

% C H N

계산치 63.33 5.61 12.31

실측치 63.52 5.64 11.93

실시예 25 : N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸]펜탄아미드

방법은 출발 물질로서 제법 15에서 수득한 화합물을 사용하고, 아세트산 무수물 대신에 펜타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 23과 동일하다.

실시예 26 : N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3-옥사제핀-11-일)에틸]아세트아미드

방법은 출발 물질로서 제법 16에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 23과 동일하다.

실시예 27 : N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]-옥사진-10-일)에틸]-2-푸라미드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 제법 17에서 수득한 화합물 218mg(0.88mmol)을 디클로로메탄 10ml 및 트리에틸아민 370㎕(2.64mmol)중에 용해시키고; 0℃에서, 2-푸로일 클로라이드 122㎕(1.23mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출해냈다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한후, 그 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)한 후, 헥산/석유 에테르 혼합물로 세척함으로써 정제하여 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점: 70-71℃

실시예 28 : 2-요오도-N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3',:4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]벤즈아미드

아르곤 대기하에서, 제법 1에서 수득한 화합물 1.14mmol을 디클로로메탄 10ml 및 트리에틸아민 3.43mmol중에 용해시켰다. 0℃에서, 디클로로메탄 5ml중에 용해된 2-요오도벤조일 클로라이드 1.60mmol을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출해냈다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액:석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1)함으로써 정제하여 백색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

융점 : 224-225℃

실시예 29 : N-[2-(2-메톡시-6-옥소-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]-2-푸라미드

아르곤 대기하에서, 제법 18에서 수득한 화합물 1mmol를 디클로로메탄 10ml 및 트리에틸아민 3mmol중에 용해시킨 후, 0℃에서 2-푸로일 클로라이드 1.4mmol을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시킨 후, 물로 가수분해시키고, 이어서, 디클로로메탄으로 추출해냈다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 : 석유 에테르/에틸 아세테이트)함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 30 : N-[2-(2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]-2-푸라미드

아르곤 대기하 및 무수 매질중에서, 실시예 16에서 수득한 화합물 0.884mmol을 디클로로메탄 16ml중에 용해시킨 후, 알루미늄 클로라이드 4.42mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 가수분해시킨 후, 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 디클로로메탄으로 추출해낸 후, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산과 디에틸 에테르로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다.

융점 : 270℃

원소 미량 분석 :

% C H N

계산치 66.45 5.89 12.91

실측치 65.02 6.04 12.54

약물학적 연구

실시예 A : 급성 독성 연구

각각 8마리의 마우스(26±2g)를 포함하는 군들에 경구 투여한 후 급성 독성에 대하여 평가하였다. 제 1일 동안 일정한 시간 간격으로 그리고 처리후 2주일동안 매일 마우스들을 관찰하였다. LD₅₀(동물의 50%를 치사시키는 용량)을 평가하여 본 발명 화합물의 독성이 낮음을 입증하였다.

실시예 B : 양의 파스 투베랄리스(pars tuberalis) 세포에 대한 멜라토닌 수용체 결합 연구

통상의 기술에 따라서 양의 파스 투베랄리스 세포에 대한 본 발명 화합물의 멜라토닌 수용체 결합 연구를 수행하였다. 고밀도의 멜라토닌 수용체에 의해 포유동물에서의 선하수체의 파스 투베랄리스가 특성화되었다[참고문헌: Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989].

프로토콜

1) 양의 파스 투베랄리스 막을 제조하고 포화 실험에서 표적 조직으로 사용하여 2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌에 대한 결합 능력 및 친화도를 결정한다.

2) 양의 파스 투베랄리스 막은 멜라토닌과 비교할 때 다양한 시험 화합물을 사용하는 경쟁 결합 실험에서 표적 조직으로 사용된다.

각각의 실험은 3회씩 수행되고 각각의 화합물에 대해 광범위하게 다양한 농도로 시험된다. 통계 처리한 후의 결과에 의해 시험되는 화합물의 결합 친화도가 결정된다.

결과

본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체에 대하여 강한 친화도를 갖는 것으로 보인다.

실시예 C : 1. 멜라토닌 mt₁및 MT₂수용체 결합 연구

mt₁또는 MT₂수용체 결합 실험은 기준 방사성 리간드로서 2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌을 사용하여 수행된다. 보유된 방사성은 액체 섬광 계수기를 사용하여 결정된다.

그런 다음, 다양한 시험 화합물을 사용하여 경쟁 결합 실험이 3회씩 수행된다. 각각의 화합물에 대해 광범위하게 다양한 농도가 시험된다. 결과에 의해, 시험된 화합물의 결합 친화도(IC₅₀)가 결정된다.

2. 멜라토닌 MT₃결합 부위에서의 결합 연구

MT₃부위에서의 결합 연구는 방사성 리간드로서 2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌을 사용하여 햄스터 뇌 막상에서 수행된다. 상기 막은 4℃의 온도에서 2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌 및 상이한 농도의 시험 화합물과 함께 30분 동안 인큐베이션된다. 인큐베이션을 한 후, 막은 신속하게 필터링되고, 이어서 여과 시스템을 사용하여 냉각 완충액으로 세척된다. 일정한 방사성이 섬광 계수기를 사용하여 측정된다. IC₅₀값(특이적 결합을 50%까지 억제하는 농도)은 비선형 회귀 모델에 따라 경쟁 곡선으로부터 계산된다.

이와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 밝혀진 IC₅₀값은 수용체 서브타입의 하나 또는 다른 하나에 결합함을 나타내며, 그 값은 ≤10μM이다.

실시예 D : 래트의 운동 활성의 기일 리듬에 대한 본 발명 화합물의 작용성

낮/밤 변화에 의한 대부분의 생리학적, 생화학적 및 행동학적 기일 리듬에 영향을 미치는데 있어 멜라토닌의 관련성은 멜라토닌 작용 리간드의 연구에 대한 약물학적 모델의 수립을 가능하게 한다.

화합물의 효과는 다수의 파라미터와 관련하여 시험되는데, 특히, 내인성 기일 클록(clock)의 활성의 신뢰성 있는 척도인, 운동 활성의 기일 리듬과 관련하여 시험된다.

이 연구에서는, 특정의 실험 모델, 즉, 일시적인 고립 상태(영구적인 암흑상태)에 놓여진 래트에 대한 본 발명 화합물의 효과가 평가된다.

실험 프로토콜

생후 1개월 된 래트 수컷을 실험실에 도착하자마자 24시간 당 12시간의 광 주기(LD 12:12)에 있게 한다. 2 내지 3주 동안 이 환경에 적응되게 한 후, 운동 활성의 상태를 검출하여 주야 리듬(LD) 또는 기일 리듬(DD)을 모니터링하기 위해 이들 래트 수컷을 기록 시스템에 연결된 휠을 갖춘 우리안에 위치시킨다.

기록된 리듬이 광 주기 LD 12:12에서 안정한 패턴을 보이자 마자, 래트를 영구적인 암흑상태(DD)에 위치시킨다.

2주 내지 3주 후, 자유 거동(내인성 클록의 리듬을 반영하는 리듬)이 명백하게 수립될 때, 래트에 시험하고자 하는 화합물을 매일 투여한다.

관찰은 활성의 리듬을 육안식별함으로써 수행된다:

- 활성의 리듬에 광 리듬이 미치는 영향,

- 영구적인 암흑상태에서 리듬에 대한 영향의 소멸,

- 화합물의 매일 투여에 의한 영향; 일시적인 또는 영구적인 효과.

소프트웨어 패키지는 다음을 가능하게 한다:

- 자유 거동 동안 및 처리 동안 동물의 리듬의 기간, 및 활성의 지속성 및 강도를 측정하는 것,

- 가능하게는, 스펙트럼 분석에 의해 24시간 및 24시간 아닌(예를 들어 24시간이내) 구성요소의 존재를 입증하는 것.

결과

본 발명의 화합물은 분명 멜라토닌 작용 시스템을 통해 기일 리듬에 대하여 강하게 영향을 미치는 것으로 보인다.

실시예 E : 조명을 비춘/어두운 우리 시험

화합물의 불안완화적 작용이 나타내어지게 하는 거동 모델, 즉, 조명을 비춘/어두운 우리 시험에 대하여 본 발명의 화합물을 시험한다.

장치는 플렉시글라스로 덮인 2개의 폴리비닐 박스를 포함한다. 박스중의 하나는 어두운 곳에 위치시킨다. 나머지 하나의 박스에는 램프를 위치시켜 박스의 중심에 약 4000럭스(lux)의 광 강도의 광을 비춘다. 불투명한 플라스틱 터널은 어두운 박스와 조명을 비춘 박스를 분리시킨다. 5분의 세션(session) 동안 동물을 개별적으로 시험한다. 각각의 세션 사이에 각각의 박스의 바닥을 청소한다. 각각의 시험을 시작할 때, 마우스를 어두운 박스에 면해있는 터널내에 위치시킨다. 어두운 박스내로의 최초 입장 후, 조명을 비춘 박스에서 마우스에 의해 소비된 시간및 터널을 통해 통과한 횟수를 기록한다.

시험 개시 30분전에 화합물을 투여한 후, 본 발명의 화합물은 조명을 비춘 우리안에서 소비된 시간 및 터널을 통해 통과한 횟수를 상당히 증가시키며, 이는 본 발명 화합물의 불안완화 작용을 입증하는 것이다.

실시예 F : 래트의 꼬리 동맥에 대한 본 발명 화합물의 활성

본 발명의 화합물을 사용하여 래트의 꼬리 동맥에 대한 시험관내 시험을 수행한다. 멜라토닌 작용 수용체가 이들 동맥내에 존재하므로, 멜라토닌 작용 리간드 활성을 연구하기 위한 적절한 약물학적 모델을 제공한다. 수용체의 자극은 연구되는 동맥 세그먼트에 따라서 혈관 수축 또는 확장을 유발시킬 수 있다.

프로토콜

생후 1개월 된 래트를 2 내지 3주의 기간 동안 12h/12h의 밝은/어두운 주기에 익숙해지게 한다.

이러한 주기에 익숙해진 래트를 절명시킨 후, 꼬리 동맥을 분리해내고 고도로 산소화된 매질중에 유지시킨다. 그런 다음, 꼬리 동맥의 양 단부에 캐뉼러를 꽂고 이를 적합한 매질중의 기관 챔버에서 수직으로 매달고 이들의 근위 단부를 통해 관류시킨다. 관류 흐름에서의 압력 변화는 화합물의 혈관 수축 또는 확장 효과의 평가를 가능하게 한다.

화합물의 활성은 페닐에프린(1μM)에 의해 미리 수축된 세그먼트에서 평가한다. 일정 농도의 시험 화합물을 미리 수축된 세그먼트에 첨가함으로써 비점증적으로 농도/반응 곡선이 결정된다. 관찰된 효과가 평형 상태에 이르게 될 때, 매질을교체하고 그 제조물을 20분 동안 방치시킨 후 동일 농도의 페닐에프린과 추가 농도의 시험 화합물을 첨가한다.

결과

본 발명의 화합물은 페닐에프린에 의해 미리 수축된 꼬리 동맥의 직경을 상당히 변화시킨다.

실시예 G : 약제 조성물 : 정제

5mg의 N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로-[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]-2-푸라미드(실시예 2)를 일회 용량으로 함유하는 1000개의 정제 … 5g

소맥 전분 ………………………………………………………………… 20g

옥수수 전분 ……………………………………………………………… 20g

락토오스 ………………………………………………………………… 30g

마그네슘 스테아레이트 ………………………………………………… 2g

실리카 …………………………………………………………………… 1g

히드록시프로필셀룰로오스 …………………………………………… 2g

이상에서와 같이, 본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물은 멜라토닌 작용 시스템의 질환을 치료하는데 유용하며, 또한, 본 발명의 화합물은 스트레스, 수면장애, 불안증, 계절성 질환, 심근 질환, 소화기계 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열증, 공황발작, 울병, 식욕 질환, 비만증, 불면증, 정신질환, 간질, 당뇨병, 파킨슨 질환, 노인성 치매, 정상적인 또는 병인성 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실증, 알쯔하이머 질환, 및 대뇌 순환 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 성기능 장애의 치료에 유용할 수 있고, 배란 억제 및 면역조절 특성을 지니며 암의 치료에도 유용하다. 추가하여, 본 발명의 화합물은 계절성 질환, 수면장애, 심근 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 질환 및 비만의 치료에도 유용할 것이다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:

상기 식에서,

기호는 그룹,,또는을 나타내며,

R¹은 할로겐 원자 또는 그룹 -R, -OR, -S(O)_nR, -NRR',,,,,또는 -SO₂NRR'(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, Z는 황 또는 산소원자이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R, R' 및 R"는 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알키닐 그룹, 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬 그룹, 아릴 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹이며, 또한 (R과 R') 및 (R'와 R")는 이것이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 그룹을 형성시키는 것이 가능하다)이며,

G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 그룹 R, OR, COR 또는 COOR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)로 치환되거나 비치환된 알킬렌 쇄이거나, G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 CH₂그룹 중 하나가 시클로알킬렌(C₃-C₈)그룹에 의해서 치환될 수 있는 알킬렌 쇄이고,

A는 R, R', R" 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 그룹,또는이며,

B는, B가 결합된 질소 원자 및 탄소원자와 함께, 하나 이상의 불포화된 결합을 함유할 수 있으며 질소원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유한 수 있는 5 내지 8 원 고리로부터 선택된 고리를 형성하고,

동일하거나 상이할 수 있는 R²및 R³은 수소원자 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알콕시 그룹 또는 히드록시 그룹을 나타내거나, R²과 R³은 함께 옥소 그룹을 형성하며,

R⁴및 R⁵는 수소원자이거나, 이것이 결합된 B 고리의 두 개의 인접한 원자와 함께 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹을 형성하고,

기호…는 결합이 원자가 전자에 따라서 단일결합 또는 이중결합일 수 있음을 의미하며,

용어 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "모르폴리닐", 피페리디닐", "피페라지닐" 및 "피롤리디닐"에 적용된 용어 "치환된"은 이들 그룹이 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환될 수 있음을 의미하고,

용어 "시클로알킬알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 그룹중의 사이클 잔기가 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨을 의미하며,

"아릴"은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 일킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 및 할로겐 원자으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,

"헤테로아릴"은 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 퀴나졸리닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 아미도, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해서 치환되거나 비치환된다.
하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:

상기 식에서,

기호는 그룹,,또는을 나타내며,

R¹은 할로겐 원자 또는 그룹 -R, -OR, -S(O)_nR, -NRR',,,,,또는 -SO₂NRR'(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, Z는 황 또는 산소원자이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R, R' 및 R"는 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알키닐 그룹, 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬 그룹, 아릴 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬이며, 또한 (R과 R') 및 (R'와 R")는 이들과 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 그룹을 형성시키는 것이 가능하다)이며,

G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 그룹 R, OR, COR 또는 COOR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)로 치환되거나 비치환된 알킬렌 쇄이고,

A는 R, R', R" 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 그룹,또는이며,

B는, B가 결합된 질소 원자 및 탄소원자와 함께, 하나 이상의 불포화된 결합을 함유할 수 있으며 질소원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유한 수 있는 5 내지 8 원 고리로부터 선택된 고리를 형성하고,

동일하거나 상이할 수 있는 R²및 R³은 수소원자 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알콕시 그룹 또는 히드록시 그룹을 나타내거나, R²과 R³은 함께 옥소 그룹을 형성하며,

R⁴및 R⁵는 수소원자이거나, 이것이 결합된 B 고리의 두 개의 인접한 원자와 함께 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹을 형성하고,

기호…는 결합이 원자가 전자에 따라서 단일결합 또는 이중결합일 수 있음을 의미하며,

용어 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "모르폴리닐", 피페리디닐", "피페라지닐" 및 "피롤리디닐"에 적용된 용어 "치환된"은 이들 그룹이 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환될 수 있음을 의미하고,

용어 "시클로알킬알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 그룹중의 사이클 잔기가 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨을 의미하며,

"아릴"은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 일킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 및 할로겐 원자으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,

"헤테로아릴"은 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 퀴나졸리닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 아미도, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해서 치환되거나 비치환된다.
하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:

상기 식에서,

기호는 그룹,,또는을 나타내며,

R¹은 할로겐 원자 또는 그룹 -R, -OR, -S(O)_nR, -NRR',,,,,또는 -SO₂NRR'(여기서, n은 0, 1 또는 2이며, Z는 황 또는 산소원자이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R, R' 및 R"는수소원자 또는 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알케닐 그룹, 비치환되거나 치환된 선형 또는 분지된 (C₂-C₆)알키닐 그룹, 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 비치환되거나 치환된 (C₃-C₈)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬 그룹, 아릴 그룹, 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 알킬 잔기가 선형이거나 분지형인 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬 그룹이며, 또한 (R과 R') 및 (R'와 R")는 이것이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 그룹을 형성시키는 것이 가능하다)이며,

G₁은 1 내지 4개의 탄소원자를 지니며 CH₂그룹 중 하나가 시클로알킬렌(C₃-C₈)그룹에 의해서 치환될 수 있는 알킬렌 쇄이고,

A는 R, R', R" 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 그룹,또는이며,

B는, B가 결합된 질소 원자 및 탄소원자와 함께, 하나 이상의 불포화된 결합을 함유할 수 있으며 질소원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유한 수 있는 5 내지 8 원 고리로부터 선택된 고리를 형성하고,

동일하거나 상이할 수 있는 R²및 R³은 수소원자 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬 그룹, 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알콕시 그룹 또는 히드록시 그룹을 나타내거나, R²과 R³은 함께 옥소 그룹을 형성하며,

R⁴및 R⁵는 수소원자이거나, 이것이 결합된 B 고리의 두 개의 인접한 원자와 함께 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹을 형성하고,

기호…는 결합이 원자가 전자에 따라서 단일결합 또는 이중결합일 수 있음을 의미하며,

용어 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬", "모르폴리닐", 피페리디닐", "피페라지닐" 및 "피롤리디닐"에 적용된 용어 "치환된"은 이들 그룹이 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해서 치환될 수 있음을 의미하고,

용어 "시클로알킬알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 그룹중의 사이클 잔기가 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨을 의미하며,

"아릴"은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 일킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미도, 및 할로겐 원자으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,

"헤테로아릴"은 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 퀴나졸리닐 그룹을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 그룹은 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카르복시, 아미도, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 그룹에 의해서 치환되거나 비치환된다.
제 1항에 있어서, B가 이것이 결합된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, (퍼히드로)아제핀 또는 (퍼히드로)아조신 고리를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, B가 이것이 결합된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 1,3-(퍼히드로)옥사진 고리를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, R², R³, R⁴및 R⁵가 동시에 수소 원자를 나타냄을 특징으로하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, R²및 R³이 수소 원자를 나타내고, R⁴및 R⁵가 이것이 결합된 인접한 탄소 원자와 함께 페닐 그룹을 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, R¹이 그룹 OR을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, G₁이 그룹 (CH₂)_p(여기에서, p는 2 또는 3이다)을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, A가 그룹 NHCOR을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, A가 CONHR을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3';4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3';4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]-2-푸라미드, N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3';4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]벤즈아미드, 2-요오도-N-[2-(2-메톡시-6H-피리도[2',3';4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]벤즈아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(3-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[3,2-b]인돌리진-5-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]-2-푸라미드, N-[2-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b]인돌리진-10-일)에틸]-2-푸라미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-10-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(8-메톡시-3,4-디히드로-2H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-b][1,3]옥사진-10-일)에틸]-2-푸라미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(10-메톡시-5,6-디히드로-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-12-일)에틸]-2-푸라미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(11-메톡시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13-일)에틸]-2-푸라미드, N-[2-(11-히드록시-6,7-디히드로-5H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13-일)에틸]-2-푸라미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(2-메톡시-6-옥소-6H-피리도[2',3':4,5]피롤로[2,1-a]이소인돌-11-일)에틸]-2-푸라미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(II)의 화합물을 출발물질로서 사용하는데,

- 출발물질을 환원제와 반응시켜, 화학식(IV)의 화합물을 생성시키고,

상응하는 할로겐 화합물로 전환시킨 후에, 시아니드 염과 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 얻거나,

- 연속적으로, 위티그 반응(Wittig reaction) 및 이어지는 환원반응에 가하여, 화학식(VI)의 화합물을 얻고,

화학식(V) 및 (VI)의 화합물을 산성 또는 염기성 매질에서 가수분해하여 화학식(VII)의 화합물을 얻고,

결합제의 존재하에 또는 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후에, R 및 R'가 상기된 바와 같은 아민 HNRR'으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/a)의 화합물을 생성시키고,

R 및 R'가 동시에 수소원자를 나타내는 경우의 화학식(I/a)의 화합물을 NaOBr로 처리하고, 가수분해시킨 후에 화학식(VIII)의 화합물을 생성시키고,

화학식(IX)의 아실 클로라이드 또는 상응하는 산 무수물(혼합되거나 대칭)로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/b)의 화합물을 얻고,

G₁이 쇄 (CH₂)₂인 경우의 화학식(I/b)의 화합물을 또한 얻을 수 있는데, 이러한 화합물은 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여 니트로메탄과 반응시켜 화합물(III')의 화합물을 생성시키고,

환원제, 예컨대, NaBH₄로 처리하여 화학식(IV')의 화합물을 얻고,

촉매 수소화 반응에 가하여 화학식(V')의 화합물을 얻고,

화학식(IX)의 산 클로라이드 또는 상응하는 산 무수물(혼합되거나 대칭)로 처리하여 화학식(I/b)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/b')의 화합물을 얻거나,

- 화학식(VIII)의 화합물을 화학식(X)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/c)의 화합물을 얻고,

화학식(I/b) 및 (I/c)의 화합물을 화학식(XI)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/d)의 화합물을 생성시킬 수 있고/거나,

화학식(I/a), (I/b), (I/c) 및 (I/d)의 화합물을 가황제, 예컨대, 로우슨 시약(Lawesson's reagent)으로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/e)의 화합물을 생성시키고,

화합물(I/a) 내지 (I/e)는 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하고 있으며, 통상의 정제 기술에 따라서 정제될 수 있고, 요구되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해서 이들의 부가염으로 전환되고, 적절한 경우, 통상의 분리 기술에 의해서 이들의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서,

W는 상기 화학식(III)의 라디칼을 나타내며,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B, 기호및 기호…는 상기 정의된 바와 같고,

X는 그룹 CN 또는 COOalk(여기서, alk는 알킬 그룹을 나타낸다)를 나타내며

G₁'는 G₁이 2 내지 4의 탄소원자를 지니는 경우의 상기 정의된 바와 같은 쇄를 나타내고,

G₁, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같으며,

R_a는 수소원자 이외의 R의 어떠한 의미를 나타낼 수 있으며 J는 이탈 그룹, 예컨대, 할로겐 원자 또는 토실 그룹을 나타내고,

Y는 그룹 R 또는 -NRR'를 나타내며,

T는또는을 나타낸다.
화학식(I)의 화합물을 합성하는데 중간체로서 사용하기 위한 하기 화학식(XVII)의 화합물:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, B 및 기호는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약제 조성물.
제 20항에 있어서, 멜라토닌 작용 시스템과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 약제 조성물.