CN1293195A - 新的多环氮杂吲哚化合物,其制备方法及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物:其中G1表示如说明书所定义的亚烷基链,A表示基团或R2和R3表示氢原子或烷基、烷氧基或羟基,或一起形成氧代基团,R4和R5表示氢原子或一起形成芳基,R1如说明书所定义。本发明还涉及药物。

Description

新的多环氮杂吲哚化合物，其制备方法及包含它们的药物组合物
本发明涉及新的多环氮杂吲哚化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物。
现有技术描述了用于合成的多环氮杂吲哚化合物(《杂环》，41(9),1995，第1987-88页；《四面体通讯》(Tetrahedron Letters),26(10),1985，第1295-6页)或用作抗肿瘤和抗病毒药的多环氮杂吲哚化合物(《四面体》,50(13),1994，第3987-92页)。
本发明化合物是新的且对褪黑激素能受体而言具有非常有价值的药理特性。
过去十年内所进行的大量研究已经证明，褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)在多种生理病理学现象中和在昼夜节律的调节中都起关键性作用。不过由于它被迅速地代谢，因此其半衰期非常短。因此，人们对于为临床医师提供褪黑激素类似物这种可能性给予巨大的关注，这些类似物在代谢上更加稳定，具有激动剂或拮抗剂特性，可预期比该激素本身具有更优异的治疗作用。
除了对昼夜节律紊乱(《神经外科学杂志》，1985,63，第321-341页)和睡眠障碍(《精神药理学》,1990,100，第222-226页)具有有益作用以外，褪黑激素能系统的配体还对中枢神经系统具有有价值的药理学性能，尤其是抗焦虑与抑制精神的性能(《松果体分泌的神经药理学》,1990,8(3-4)，第264-272页)和止痛性能(《药理精神病学》,1987,20，第222-223页)以及用于治疗帕金森氏病(《神经外科学杂志》,1985,63，第321-341页)和阿尔茨海默氏病(《脑研究》,1990,528，第170-174页)。这些化合物还证明对某些癌症(《褪黑激素-临床前瞻》，牛津大学出版社，1988，第164-165页)、排卵(《科学》,1987,227，第714-720页)、糖尿病(《临床内分泌学》,1986,24，第359-364页)具有活性，还对肥胖具有治疗活性(《国际饮食疾病杂志》，1996,20(4)，第443-446页)。
这些不同作用是以特异性褪黑激素受体为媒介而发挥出来的。分子生物学研究已经证实了大量能够与该激素结合的受体亚型的存在(《药理科学趋势》,1995,16，第50页；WO97.04094)。对包括哺乳动物在内的各种生物而言，可以对这些受体中的一些进行定位和表征。为了能够更好地理解这些受体的生理功能，得到特异性配体是非常有利的。而且，这样的化合物通过选择性地与这些不同受体进行相互作用，可以成为临床医师在治疗与褪黑激素能系统有关的病变时的优异药物，其中一些疾病已在上文提及。
本发明化合物除了是新的这一事实外，还对褪黑激素受体具有非常强的亲和性，和/或对不同褪黑激素能结合位点具有非常强的选择性。
本发明尤其涉及式(Ⅰ)化合物：
Figure 0013047300141
其中：-符号
Figure 0013047300142
表示基团 或
Figure 0013047300144
-R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′,
Figure 0013047300146
或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，任选被基团R、OR、COR或COOR(其中R如前所定义)取代，或G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，其中一个CH2基团可以被(C3-C8)亚环烷基替代，-A表示基团
Figure 0013047300151
其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号…意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是：-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，-“杂芳基”应理解为意指呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基或喹唑啉基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，其对映体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
本发明的有利方面涉及式(Ⅰ)的化合物：
Figure 0013047300161
其中：-符号 表示基团
Figure 0013047300163
或
Figure 0013047300164
-R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′,
Figure 0013047300165
或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，任选被基团R、OR、COR或COOR(其中R如前所定义)取代，-A表示基团 其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号 意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是：-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，-“杂芳基”应理解为意指呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基或喹唑啉基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，其对映体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
本发明的另一有利方面涉及式(Ⅰ)的化合物：其中：-符号 表示基团
Figure 0013047300183
或 -R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′，或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，其中一个CH2基团可以被(C3-C8)亚环烷基替代，-A表示基团
Figure 0013047300186
其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号 意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是：-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，-“杂芳基”应理解为意指呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基或喹唑啉基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，其对映体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
在可药用酸中，可作为非限制性实例提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸和樟脑酸等。
在可药用碱中，可作为非限制性实例提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和叔丁基胺等。
本发明优选的化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中B与和其相连的氮原子和碳原子形成吡咯烷环、哌啶环、(全氢化)吖庚因环(7个环原子)、(全氢化)吖辛因环(8个环原子)或除氮原子外还含有氧原子的环，更优选1,3-(全氢化)噁嗪环。
式(Ⅰ)化合物的优选基团R2和R3为氢原子。
式(Ⅰ)化合物的优选基团R4和R5为氢原子，或者当R4和R5由B环的两个相邻原子带有时，其与这两个原子形成未取代或取代的苯基。
本发明尤其涉及这样的式(Ⅰ)化合物，其中R1表示基团OR，更优选这样的基团OR，其中R表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或叔丁基。
式(Ⅰ)化合物的优选基团G1为基团(CH2)p，其中p为2或3，更优选2。
有利的是，本发明涉及这样的式(Ⅰ)化合物，其中A表示基团NHCOR或CONHR，尤其是这样的基团NHCOR或CONHR，其中R表示直链或支链(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或叔丁基，(C3-C8)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中烷基部分为直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，如环丙基甲基，环丁基甲基或环己基甲基，芳基，如苯基、碘代苯基、三氟甲基苯基或甲氧基苯基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，如苄基，或杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或吲哚基。
本发明尤其涉及如下式(Ⅰ)化合物：*N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]乙酰胺，*N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]-2-糠酰胺，*N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]苯甲酰胺，*N-[2-(3-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]中氮茚-5-基)乙基]乙酰胺，*N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]-2-糠酰胺，*N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]乙酰胺，*N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2’,3’∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基]乙酰胺，*N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2’,3’∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基]-2-糠酰胺，*N-[2-(10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2’,3’∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉-12-基)乙基]-2-糠酰胺，*N-[2-(11-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡啶并[2’,3’∶4,5]吡咯并[2，1-a][2]苯并吖庚因(benzazepin)-13-基)乙基]乙酰胺，*N-[2-(11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2’,3’∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]-2-糠酰胺，*N-[2-(11-羟基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2’,3’∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]-2-糠酰胺。
本发明优选化合物的对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐构成本发明的完整部分。
本发明还涉及一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作原料：
Figure 0013047300211
其中W表示式(Ⅲ)的基团：
Figure 0013047300212
式(Ⅱ)化合物-经还原剂作用后得到式(Ⅳ)化合物：
W-CH2OH    (Ⅳ)其中W如前所定义，式(Ⅳ)化合物在转化为相应的卤素化合物后经与氰化物盐作用得到式(Ⅴ)化合物：
W-CH2-CN    (Ⅴ)其中W如前所定义，-或依次进行Wittig反应，然后还原，得到式(Ⅵ)化合物：
W-G′1-X    (Ⅵ)其中W如前所定义，X表示基团CN或COOalk(其中alk表示烷基)且G′1表示如前对G1所定义的具有2-4个碳原子的链，式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物在酸性或碱性介质中水解，得到式(Ⅶ)化合物：
W-G1-COOH    (Ⅶ)其中W和G1如前所定义，式(Ⅷ)化合物在偶合剂存在下或在转化为相应的酰氯之后经其中R和R′如前所定义的胺NHRR′作用得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：
Figure 0013047300221
其中W、G1、R和R′如前所定义，当R和R′同时表示氢原子时，式(Ⅰ/a)化合物经NaOBr作用在水解后得到式(Ⅷ)化合物：
W-G1-NH2    (Ⅷ)其中W和G1如前所定义，式(Ⅷ)化合物：-经与式(Ⅸ)的酰氯作用：
Figure 0013047300222
其中R如前所定义，或经与相应的酸酐(混合或对称)作用，得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：其中W、G1和R如前所定义，在G1表示(CH2)2链时式(Ⅰ/b)化合物也可由式(Ⅱ)化合物开始而获得，通过与硝基甲烷作用，得到式(Ⅲ′)化合物：其中W如前所定义，式(Ⅲ′)化合物经还原剂如NaBH4作用得到式(Ⅳ′)化合物：其中W如前所定义，式(Ⅳ′)化合物经催化氢化得到式(Ⅴ′)化合物：其中W如前所定义，式(Ⅴ′)化合物经与式(Ⅸ)的酰氯或对应的酰酐(混合或对称)作用，得到式(Ⅰ/b′)化合物，其为式(Ⅰ/b)化合物的特例：
Figure 0013047300235
其中W和R如前所定义，-或式(Ⅷ)化合物与式(Ⅹ)化合物作用：
O=C=N-R    (Ⅹ)其中R如前所定义，得到式(Ⅰ/c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：
Figure 0013047300236
其中W、G1和R如前所定义，式(Ⅰ/b)和(Ⅰ/c)化合物可以与式(Ⅺ)化合物作用：
Ra-J    (Ⅺ)其中Ra可以具有R的任何含义，但氢原子除外，J表示离去基团，如卤原子或甲苯磺酰基，得到式(Ⅰ/d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：其中W、G1和Ra如前所定义且Y表示基团R或-NRR′，其中R和R′如前所定义，和/或式(Ⅰ/a)、(Ⅰ/b)、(Ⅰ/c)和(Ⅰ/d)化合物可以与硫化试剂(thionisation agent)如Lawesson试剂作用，得到式(Ⅰ/e)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：
W-G1-T    (Ⅰ/e)其中W和G1如前所定义且T表示基团
Figure 0013047300242
或
Figure 0013047300243
其中R、R′和Y如前所定义，式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/e)化合物构成式(Ⅰ)化合物的全部，且可以根据常规提纯技术提纯，若需要，将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，且合适的话根据常规分离技术分离为其异构体。
式(Ⅲ)化合物是商业产品或本领域普通技术人员可以由常规化学反应得到。
具体而言，式(Ⅲ)化合物可以由式(Ⅻ)化合物开始获得：
Figure 0013047300244
其中R1和符号 如前所定义，式(Ⅻ)化合物为商业产品或根据G.Guillaumet等(杂环，1999,50(2)，第1065-1079页)所述程序得到，式(Ⅻ)化合物与式(ⅩⅢ)化合物缩合：
Hal-G2-Hal    (ⅩⅢ)其中Hal表示卤原子且G2表示含有3-6个环原子的链，该链被如上所定义的基团R2、R3、R4和R5取代，可以含有一个或多个不饱和键且任选含有选自氧、氮和硫的杂原子，得到式(ⅩⅣ)化合物：
Figure 0013047300251
其中R1、G2、Hal和符号
Figure 0013047300252
如前所定义，·式(ⅩⅣ)化合物在依次经tBuOH中的溴和乙酸中的锌作用后转化为式(ⅩⅤ)化合物：
Figure 0013047300253
其中R1、G2、Hal和符号 如前所定义，或由POCl3在二甲基甲酰胺(DMF)中甲酰化，得到式(ⅩⅥ)化合物：
Figure 0013047300255
其中R1、G2、Hal和符号 如前所定义，(式(ⅩⅥ)化合物也可由式(Ⅻ)化合物开始获得，式(Ⅻ)化合物依次甲酰化和与式(ⅩⅢ)化合物缩合)，式(ⅩⅥ)化合物置于环化条件如Bu3SnH/AIBN下，得到式(Ⅲ)化合物，式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物也可置于环化条件下，取决于具体情况使用试剂如DMF中的NaH或(PPh3)4Pd，得到式(ⅩⅦ)化合物：
Figure 0013047300261
式(ⅩⅦ)化合物置于甲酰化条件下，如DMF中的POCl3，得到式(Ⅲ)化合物。
本发明还涉及如前所定义的式(ⅩⅦ)化合物，用作合成式(Ⅰ)化合物的中间体。
已证明本发明化合物及含有它们的药物组合物可用于治疗褪黑激素能系统的疾病。
本发明化合物的药理学研究事实上已经证明它们无毒、对褪黑激素受体具有非常高的亲和性且对中枢神经系统具有显著活性，尤其发现其对睡眠障碍具有治疗活性，具有抗焦虑、抑制精神和止痛性能以及对微循环具有作用，因而本发明化合物能用于治疗紧张、睡眠障碍、焦虑、季节性情感疾病、心血管疾病、消化系统疾病、由时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖、失眠、精神疾病、癫痫、糖尿病、帕金森氏病、老年性痴呆、与正常或病理老化有关的各种疾病、偏头痛、记忆缺失、阿尔茨海默氏病以及用于脑循环疾病。在另一作用领域中，本发明化合物可用于治疗性机能障碍，即它们具有抑制排卵和免疫调节性能且能够用于治疗癌症。
本发明化合物优选用于治疗季节性情感疾病、睡眠障碍、心血管疾病、由时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖。
例如，本发明化合物可用于治疗季节性情感疾病和睡眠障碍。
本发明还涉及包含至少一种式(Ⅰ)化合物本身或与一种或多种可药用赋形剂组合的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，尤其可以提及的是适于口服、胃肠外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖锭、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、glossette，栓剂、霜剂、软膏、皮用凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症的性质或任何相关治疗而变化，为每24小时0.01mg至1g，一次或分多次给药。
下列实施例说明本发明，但决不限制本发明。下列制备例得到用于制备本发明化合物的合成中间体。制备例1:2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基胺步骤A:2-(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈
在氩气下和在无水介质中，将15g(97.3mmol)2-甲氧基-5-硝基吡啶和17.9g(107mmol)4-氯苯氧基乙腈溶于300ml无水四氢呋喃中；将该溶液转移加入到24g(214mmol)叔丁醇钾在220ml无水四氢呋喃中的溶液(维持在低于-10℃的温度)中。在-10℃至-15℃下搅拌反应混合物3小时。向反应混合物中滴加5％盐酸水溶液(170ml)，温度维持为-10℃。用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥并蒸发后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯，2∶1)。用石油醚/乙醚混合物(2∶1)洗涤后，以棕色产物形式获得标题化合物。熔点：116-117℃步骤B:5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在45psi氢压下将17.70g(91.7mmol)步骤A所得化合物和2.5g悬浮于300ml乙醇中的碳载钯于室温下搅拌5小时。在硅藻土上过滤并蒸发之后，残余物在硅胶上提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，4∶1)，得到棕色固体形式的标题产物。熔点：111-112℃步骤C:1-(2-溴苄基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，将590mg(14.75mmol)氢化钠(60％，在油中)缓慢加入1.81g(12.23mmol)步骤B所得化合物在50ml N,N-二甲基甲酰胺中的0℃溶液中。室温搅拌30分钟后，将2.27ml(14.75mmol)2-溴苄基溴在15ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中。在氩气下于室温维持搅拌2小时。水解和然后用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，8∶2)，得到棕色固体形式的标题化合物。熔点：86-87℃步骤D:2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异吲哚
在情性气氛下将500mg(1.57mmol)步骤C所得化合物，88mg(78.9μmol)四(三苯基膦)钯(0)和155mg(1.57mmol)乙酸钾在15ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液于160℃下加热2小时。回到室温后，使用Büchner漏斗过滤反应混合物，然后蒸发至干。然后水解残余物并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，8∶2)，得到棕色固体形式的标题化合物。熔点：192-193℃步骤E:2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异吲哚-11-甲醛
在氩气下和在无水介质中，将291μl(3.17mmol)磷酰氯滴加到6ml 0℃的N,N-二甲基甲酰胺中；搅拌15分钟后，转移加入溶于10mlN,N-二甲基甲酰胺中的500mg(2.11mmol)步骤D所得化合物。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶于水中；用6N氢氧化钠溶液使水相呈碱性并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用石油醚/乙醚混合物洗涤后以棕色固体形式得到标题化合物。熔点：229-230℃步骤F:2-甲氧基-11-[2-硝基乙烯基]-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异吲哚
在440mg(5.67mmol)乙酸铵存在下将溶于25硝基甲烷中的600mg(2.27mmol)步骤E所得化合物于120℃下加热3小时。回到室温并蒸发至干后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用硫酸镁干燥后蒸发有机相，得到黄色固体形式的标题化合物。熔点：197-198℃步骤G:2-甲氧基-11-(2-硝基乙基)-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异吲哚
在氩气下和在无水介质中，在1.5g 230-400目二氧化硅存在下将660mg(2.15mmol)步骤F所得化合物悬浮于10ml异丙醇和30ml氯仿中；缓慢加入408mg(10.75mmol)硼氢化钠。室温搅拌30分钟后，加入乙酸并将反应混合物滤过玻璃料。蒸发除去溶剂后，残余物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩得到黄色固体形式的标题化合物。熔点：127-128℃步骤H:2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基胺
在55psi氢压下将530mg(1.71mmol)步骤G所得化合物和210mg阮内镍在20ml甲醇中于60℃下搅拌15小时。回到室温后，使用Büchner漏斗过滤反应混合物，然后蒸发得到棕色油形式的标题胺。熔点(草酸盐)：149-150℃制备例2:2-[2-甲氧基-8-(三氟甲基)-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基]乙基胺
制备程序如制备例1，在步骤C中用(4-三氟甲基)-2-溴苄基溴代替2-溴苄基溴。制备例3:4-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基]丁酸步骤A:4-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)-3-丁烯酸乙酯
将20ml无水THF中的10.7mmol制备例1步骤E所得化合物放置在25ml无水THF中的1.2eq NaH(60％，在油中)和1.2eq 3-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯存在下。室温搅拌3小时和温和回流一夜后得到标题化合物。步骤B:4-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)丁酸
将步骤A所得酯在40ml 2N氢氧化钠溶液存在下置于150ml乙醇中。室温搅拌并随后回流后分离标题酸。制备例4:2-(10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉-12-基)乙基胺步骤A:1-{[2-(2-溴苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]甲基}-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，将295mg(2.6mmol)叔丁醇钾加入含有300mg(2mmol)制备例1步骤B所得化合物和785mg(2.4mmol)2-(溴乙基)-2-(2-溴苯基)-1,3-二氧戊环的5ml二甲亚砜溶液中。反应混合物在100℃下加热24小时。回到室温后，混合物用水水解，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤几次后，有机相用硫酸镁干燥，过滤和然后蒸发。在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，85∶15)得到白色固体形式的标题化合物。熔点：143-144℃步骤B:1-(2-溴苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1-乙酮
将含1.60g(4.1mmol)步骤A所得化合物的10ml甲醇和20ml 18％盐酸溶液回流4小时。回到室温并蒸发除去甲醇后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，8∶2)，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：116-117℃步骤C:1-(2-溴苯乙基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将140μl(2.9mmol)水合肼和80mg(2mmol)氢氧化钠加入200mg(0.6mmol)步骤B所得化合物在2ml二甘醇中的溶液中。在160℃下搅拌24小时后，混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，浓缩，然后在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，得到黄色油形式的标题化合物。步骤D:10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉
根据制备例1步骤D所述试验方案由步骤C所得化合物开始得到标题化合物。黄色固体。熔点：179-180℃步骤E:10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉-12-甲醛
使用与制备例1步骤E相同的程序。黄色固体。熔点：192-193℃步骤F:2-(10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉-12-基)乙基胺
程序同制备例1步骤F、G和H。棕色油。熔点(草酸盐):137-138℃制备例5:2-(11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基胺步骤A:1-[3-(2-溴苯基)丙基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，将162mg(4.05mmol)氢化钠(60％，在油中)于0℃缓慢加入500mg(3.38mmol)制备例1步骤B所得化合物在10ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。室温搅拌35分钟后，向混合物中加入1.3g(4.05mmol)1-溴-2-(3-碘代丙基)苯溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。室温搅拌1小时后，混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，8∶2)，得到黄色油形式的标题化合物。步骤B:11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因
在，隋性气氛下将500mg(1.45mmol)步骤A所得化合物、81mg(72.5μmol)四(三苯基膦)钯(0)和142mg(1.45mmol)乙酸钾在15ml N,N-二甲基甲酰胺中于160℃下加热2小时。回到室温后，使用Büchner漏斗过滤反应混合物，然后蒸发至干。然后水解残余物，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥、浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，9∶1)，得到无色油形式的标题化合物。步骤C:11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]-苯并吖庚因-13-甲醛
程序如制备例1步骤F。步骤D:2-(11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]-苯并吖庚因-13-基)乙基胺
程序同制备例1的步骤G和H。绿色固体。熔点：114-115℃制备例6:4-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]-苯并吖庚因-13-基)丁酸
程序同制备例3，从6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-甲醛(根据类似于制备例5的步骤A、B和C的方法获得)开始。制备例7:2-(11-乙基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]-苯并吖庚因-13-基)乙基胺
程序同制备例5，从2-乙基-5-硝基吡啶开始。制备例8:2-(2-甲氧基--6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基胺步骤A:1-(4-溴丁基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，将810mg(20.27mmol)氢化钠(60％，在油中)缓慢加入2g(13.51mmol)制备例1步骤B所得化合物在30mlN,N-二甲基甲酰胺中的0℃溶液中。室温搅拌一小时后，将含有预先形成的阴离子的溶液滴加到4.8ml(40.54mmol)1,4-二溴丁烷中。室温搅拌2小时后，水解反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，8∶2)，得到无色油形式的标题化合物。步骤B:1-(4-溴丁基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
在氩气下和在无水介质中，将730μl(7.95mmol)磷酰氯滴加到维持在0℃的12.5ml N,N-二甲基甲酰胺中；搅拌30分钟后，转移加入溶于25ml N,N-二甲基甲酰胺中的1.50g(5.3mmol)步骤A所得化合物。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶于水中；用6N氢氧化钠溶液使水相呈碱性并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。用石油醚/乙醚混合物洗涤后，得到黄色油形式的标题化合物。步骤C:2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-甲醛
在氩气下使含有2.70g(8.67mmol)步骤B所得化合物和1.45g(8.67mmol)AIBN的80ml甲苯溶液回流。搅拌20分钟后，向反应混合物中加入4.67ml(17.35mmol)三丁基氢化锡的100ml甲苯溶液，保持回流24小时。回到室温并蒸发至干后，水解残余物，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥、浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，95∶5)，得到黄色油形式的标题产物。步骤D:2-甲氧基-10-[2-硝基乙烯基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚
在460mg(5.97mmol)乙酸铵存在下将溶于25ml硝基甲烷的550mg(2.39mmol)步骤C所得化合物在120℃下加热3小时。回到室温并蒸发至干后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。用戊烷/乙醚混合物洗涤之后，得到棕色固体形式的标题化合物。熔点：202-203℃步骤E:2-甲氧基-10-(2-硝基乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚
在氩气下和在无水介质中，在1.5g 230-400目二氧化硅存在下将650mg(2.38mmol)步骤D所得化合物悬浮于10ml异丙醇和30ml氯仿中；缓慢加入450mg(11.90mmol)硼氢化钠。室温搅拌30分钟后加入乙酸并在玻璃料上过滤反应混合物。蒸发除去溶剂后，残余物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机相然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到黄色固体形式的标题化合物。熔点：96-97℃步骤F:2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基胺
在55psi的氢压下将420mg(1.53mmol)步骤E所得化合物和170mg阮内镍在20ml甲醇中于60℃搅拌15小时。回到室温后，使用Büchner漏斗过滤反应混合物，然后蒸发得到棕色油形式的标题产物。制备例9:2-(3-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]中氮茚-5-基)乙基胺步骤A:3,3,5-三溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
在室温下将54ml(1.05mol)溴滴加到溶于660ml叔丁醇和660ml水中的10g(84mmol)7-氮杂吲哚中。室温搅拌19小时后，蒸发除去叔丁醇并用饱和碳酸氢钠水溶液使残余水相呈碱性。过滤回收所需产物。在五氧化二磷存在下真空干燥后，得到棕色油形式的标题化合物。熔点：157-158℃步骤B:5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
在氩气和室温下，将17.60g(0.27mol)锌粉分批加入溶于100ml乙酸中的5g(13.5mmol)步骤A所得化合物中。室温搅拌15小时后，减压蒸发除去乙酸(与甲苯共蒸发)。溶于乙酸乙酯的残余物用水洗涤-次；水相用乙酸乙酯洗涤几次。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇，95/5)，得到橙色固体形式的标题化合物。熔点：250-251℃步骤C:5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，在0℃下将37.6ml(37.6mmol)硼烷-四氢呋喃配合物的1M四氢呋喃溶液滴加到2g(9.4mmol)步骤B所得化合物在50ml无水四氢呋喃中的悬浮液中。室温搅拌反应混合物35分钟并蒸发至干。残余物溶于6M盐酸水溶液中并加热直至固体完全溶解。冷却后用6M氢氧化钠水溶液使溶液呈碱性并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并蒸发后，得到5-溴-7-氮杂二氢吲哚和5-溴-7-氮杂吲哚的等摩尔混合物。在室温下将溶于20ml乙酸中的前面残余物加入4.10g(15.3mmol)二水合乙酸锰(Ⅲ)在20ml乙酸中的悬浮液中。在75℃下搅拌45分钟后，将溶液蒸发至干并与甲苯共蒸发。用饱和碳酸氢钠水溶液使溶于水中的残余物呈碱性。用乙酸乙酯萃取之后，有机相用硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色固体形式的标题化合物。熔点：176-177℃步骤D:5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，将1g(5.07mmol)步骤C所得化合物溶于25ml N,N-二甲基甲酰胺和22ml甲醇的混合物中，在室温下加入6.86g(126.75mmol)甲醇钠和1.43g(10.30mmol)溴化铜(Ⅰ)。混合物加热回流3小时。蒸发除去溶剂后，将残余物溶于水和乙酸乙酯中，然后经硅藻土过滤。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到一固体，其在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，7∶3)。得到棕色固体形式的标题化合物。熔点：162-163℃步骤E:2-(3-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]中氮茚-5-基)乙基胺
程序同制备例8的A、B、C、D、E和F，从步骤D所得化合物开始。棕色油。制备例10:4-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)丁酸
程序同制备例3，从制备例8步骤C所得化合物开始。制备例11:2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-b]吡咯啉嗪(pyrrolizin)-9-基)乙基胺
程序如制备例8，在步骤A中用1,4-二溴丙烷代替1,4-二溴丁烷。制备例12:2-(2-异丙基-7,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-b]吡咯啉嗪-9-基)乙基胺
程序如制备例8，在步骤A中用5-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶代替5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶并用1,3-二溴丙烷代替1,4-二溴丁烷。制备例13:2-(2-(苄氧基)-7,8,9,10-四氢-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[1,2-a]吖庚因-11-基]乙基胺
程序如制备例8，在步骤A中用5-苄氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶代替5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶并用1,5-二溴戊烷代替1,4-二溴丁烷。制备例14:2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基胺步骤A:1-[3-(苄氧基)丙基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，将973mg氢化钠(60％，在油中)(24.32mmol)在0℃下缓慢加入3g(20.27mmol)制备例1步骤B所得化合物在90ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。室温搅拌45分钟后，向混合物中加入4.3ml(24.32mmol)1-苄氧基-3-溴丙烷溶于10mlN,N-二甲基酰胺的溶液。室温搅拌2小时后，水解混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，得到黄色油形式的标题化合物。步骤B:1-[3-(苄氧基)丙基]-3,3-二溴-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
在室温下，将1.74ml(33.78mmol)溴滴加到溶于55ml叔丁醇和55ml水中的2g(6.75mmol)步骤A所得化合物中。室温搅拌10小时后，蒸发除去叔丁醇并用饱和碳酸氢钠水溶液使残留水相呈碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上由快速色谱法提纯残余物(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，9∶1)，得到棕色油形式的标题化合物。步骤C:1-[3-(苄氧基)丙基]-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
在氩气和室温下，将1.10g(16.8mmol)锌粉分批加入溶于15ml乙酸的789mg(1.68mmol)步骤B所得化合物中。室温搅拌5小时后，使用Büchner漏斗过滤反应混合物，蒸发至干，然后在甲苯存在下共蒸发。溶于乙酸乙酯中的残余物用水洗涤几次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，然后在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，1∶1)，得到橙色油形式的标题化合物。步骤D:1-(3-羟基丙基)-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
在45psi氢压下，将510mg(1.63mmol)步骤C所得化合物和72mg悬浮于10ml甲醇中的碳载钯在室温下搅拌15小时。滤过硅藻土并蒸发之后，用水水解残余物，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到棕色固体形式的标题化合物。熔点：121-122℃步骤E:1-(3-溴丙基)-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
在氩气下和在无水介质中，将1.50g(3.76mmol)1,2-双(二苯基膦基)乙烷在0℃下加入1.25g(3.76mmol)四溴化碳在20ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃下10分钟后，向混合物中加入溶于10ml二氯甲烷的4.7mg(1.88mmol)步骤D所得化合物。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后室温搅拌3小时。反应混合物水解后，有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，8∶2)得到白色固体形式的标题化合物。熔点：82-83℃步骤F:8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪
在惰性气氛下，将160mg(4mmol)氢化钠(60％，在油中)在0℃下缓慢加入380mg(1.34mmol)步骤E所得化合物在10ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，之后用冰水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，95∶5)，得到棕色固体形式的标题化合物。熔点：92-93℃步骤G:8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-甲醛
在氩气下和在无水介质中，将216μl(2.35mmol)磷酰氯滴加入3.5ml维持在0℃的N,N-二甲基甲酰胺中；搅拌15分钟后，转移加入320mg(1.56mmol)溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺中的步骤G所得化合物。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干并溶于水中；用6N氢氧化钠溶液使水相呈碱性并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到棕色固体形式的标题化合物。熔点：224-225℃步骤H:8-甲氧基-10-[2-硝基乙烯基]-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪
在250mg(3.23mmol)乙酸铵存在下将溶于15ml硝基甲烷中的300mg(1.29mmol)步骤G所得化合物在120℃下加热4小时。回到室温并蒸发至干后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸发有机相得到黄色固体形式的标题化合物。熔点：248-249℃步骤I：8-甲氧基-10-(2-硝基乙基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪
在氩气下和在无水介质中，在810mg 230-400目二氧化硅存在下将340mg(1.23mmol)步骤H所得化合物悬浮于7ml异丙醇和21ml氯仿中；缓慢加入234mg(6.18mmol)硼氢化钠。室温搅拌2小时后，加入乙酸并将反应混合物滤过玻璃料。蒸发除去溶剂后，残余物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，6∶4)，得到黄色固体形式的标题化合物。熔点：104-105℃步骤J:2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基胺
在55psi氢压下将410mg(1.48mmol)步骤I所得化合物和165mg阮内镍在20ml甲醇中于60℃搅拌15小时。回到室温后使用Büchner漏斗过滤反应混合物，然后蒸发得到棕色油形式的标题胺。熔点(草酸盐):84-85℃制备例15:2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基胺
程序同制备例14，从5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶开始。制备例16:2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b]氧杂吖庚因(oxazepin)-11-基)乙基胺
程序同实施例14，在步骤A中用1-苄氧基-4-溴丁烷代替1-苄氧基-3-溴丙烷。制备例17:2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3′,2′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基胺步骤A:1-[3-(苄氧基)丙基]-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
程序同制备例14步骤A，由制备例9步骤C所得化合物开始。步骤B:1-[3-(苄氧基)丙基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在氩气下和在无水介质中，将6.1g(17.67mmol)步骤A所得化合物溶于115ml N,N-二甲基甲酰胺和110ml甲醇的混合物中；在室温下加入24g(0.44mol)甲醇钠和2.53g(17.67mmol)溴化铜(I)。混合物回流加热4小时。蒸发除去溶剂后，残余物溶于乙酸乙酯中并滤过硅藻土。滤液用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩并在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，得到黄色油形式的标题化合物。步骤C:2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3′,2′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基胺
程序同制备例14的步骤B、C、D、E、F、G、H、I和J，由步骤B所得化合物开始。棕色油。制备例18:11-(2-氨基乙基)-2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异吲哚-6-酮步骤A:5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
程序同制备例1步骤E，由制备例1步骤B所得化合物开始。步骤B:1-(2-碘代苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醛
在氩气氛下，将0.56mmol步骤A所得化合物溶于5ml DMF中，然后在0℃下在30分钟内加入0.68mmol NaH。在0℃下搅拌30分钟后，向混合物中滴加溶于5ml DMF中的0.68mmol 2-碘代苯甲酰氯。搅拌3小时后，蒸发除去溶剂并将残余物溶于水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂之后，在硅胶上由快速色谱法提纯残余物(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物。步骤C:2-甲氧基-6-氧代-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5][2,1-a]异吲哚-11-甲醛
在氩气氛下，将0.49mmol步骤B所得化合物、0.2mmol四(三苯基膦)钯(O)和0.49mmol乙酸钾在15ml DMF中于140℃加热3小时。回到室温后，使用Büchner漏斗过滤反应混合物，然后蒸发至干。水解残余物，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物。步骤D:11-(2-氨基乙基)-2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异吲哚-6-酮
程序同制备例1步骤F-H。实施例1:N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]乙酰胺
在氩气下和在无水介质中，将470mg(1.68mmol)制备例1所得化合物溶于15ml二氯甲烷和350μl吡啶中；在0℃下加入175μl(1.85mmol)乙酸酐。室温搅拌反应混合物3小时，然后用水水解。水相用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥和蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，8∶2)；用戊烷/乙醚混合物洗涤之后，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：96-97℃元素微分析：％  C        H       N计算值：    71.01    5.96    13.07实测值：    70.59    5.74    12.59实施例2:N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]-2-糠酰胺
程序同实施例1，用2-糠酰氯代替乙酐。白色固体。熔点：143-144℃元素微分析：％   C        H       N计算值：    70.76    5.13    11.25实测值：    70.54    5.10    10.80实施例3:N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]苯甲酰胺
程序同实施例1，用苯甲酰氯代替乙酐。熔点：177-178℃元素微分析：％  C        H       N计算值：    75.18    5.52    10.96实测值：    74.81    5.41    10.67实施例4:N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]环丙烷羧酰胺
程序同实施例1，用环丙烷碳酰氯代替乙酐。实施例5:N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]-N′-甲基脲
程序同实施例1，用异氰酸甲酯代替乙酐。实施例6:N-{2-[2-甲氧基-8-(三氟甲基)-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基]乙基}乙酰胺
程序同实施例1，从制备例2所得化合物开始。实施例7:4-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)-N-甲基丁酰胺
通过N-甲基胺与转化为相应酰氯后的制备例3所得化合物缩合得到标题产物。实施例8:N-[2-(10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉-12-基)乙基]-2-糠酰胺
程序同实施例2，从制备例4所得化合物开始。熔点：188-189℃元素微分析：
         ％  C        H       N
计算值：    71.30    5.46    10.85
实测值：    70.65    5.44    10.63实施例9:N-[2-(10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉-12-基)乙基]-2-苯基乙酰胺
程序同实施例8，用苯甲酰氯代替2-糠酰氯。实施例10:N-[2-(11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]乙酰胺
在氩气下和在无水介质中，将550mg(1.79mmol)制备例5所得化合物溶于15ml二氯甲烷和372μl吡啶中；在0℃下加入186μl(1.97mmol)乙酐。室温搅拌反应混合物5小时，然后用水水解。水相用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥和蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇，99∶1)；用戊烷/乙醚混合物洗涤后，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：73-74℃元素微分析：
        ％   C        H       N
计算值：    72.12    6.63    12.03
实测值：    71.99    6.67    11.56实施例11:N-[2-(11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]-2-糠酰胺
在氩气下和在无水介质中，将730mg(2.38mmol)制备例5所得化合物溶于10ml二氯甲烷和1ml(7.13mmol)三乙胺中；在0℃下加入330μl(3.33mmol)2-糠酰氯。室温搅拌反应混合物15小时，然后用水水解并用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，6∶4)，然后用己烷/石油醚混合物洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：70-71℃元素微分析：
        ％   C        H       N
计算值：    71.80    5.88    10.21
实测值：    71.39    5.77    10.47实施例12:N-[2-(11-羟基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]-2-糠酰胺
在隋性气氛下，将582mg(4.36mmol)氯化铝加入350mg(0.87mmol)实施例11的化合物在15ml氯甲烷中的溶液中。将反应混合物回流6小时，然后用水水解。水相用碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇，95∶5)，然后用己烷/乙醚混合物洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：＞260℃实施例13:N-环丁基-4-(6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)丁酰胺
程序同实施例7，由制备例6所得化合物开始并用N-环丁基胺代替N-甲基胺实施例14:N-[2-(11-乙基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]苯并吖庚因-13-基)乙基]乙酰胺
程序同实施例10，由制备例7所得化合物开始。实施例15:N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]乙酰胺
在氩气下和在无水介质中，将367mg(1.49mmol)制备例8所得化合物溶于15ml二氯甲烷和320μl吡啶中；在0℃下加入160μ1(1.64mmol)乙酐。室温搅拌反应混合物3小时，然后用水水解。水相用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯)；用戊烷/乙醚混合物洗涤后得到白色固体形式的标题化合物。熔点：89-90℃元素微分析：
        ％   C        H       N
计算值：    66.88    7.37    14.62
实测值：    66.12    7.10    14.57实施例16:N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]-2-糠酰胺
在氩气下和在无水介质中，将310mg(1.27mmol)制备例8所得化合物溶于15ml二氯甲烷和530μl(3.79mmol)三乙胺中；在0℃下加入176μl(1.77mmol)2-糠酰氯。室温搅拌反应混合物3小时，然后用水水解并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，1∶1)，然后用己烷/石油醚混合物洗涤,得到白色固体形式的标题化合物。熔点：104-105℃元素微分析：
        ％   C        H       N
计算值：    70.76    5.13    11.25
实测值：    70.54    5.10    10.80实施例17:N-[2-(3-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-5-基)乙基]乙酰胺
在氩气下和在无水介质中，将262mg(1.07mmol)制备例9所得化合物溶于10ml二氯甲烷和220μl吡啶中；在0℃下加入110μl(1.18mmol)乙酐。室温搅拌反应混合物3小时，然后用水水解。水相用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯)；在用戊烷/乙醚混合物洗涤之后，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：148-149℃元素微分析：
        ％   C        H       N
计算值：    66.88    7.37    14.62
实测值：    66.70    7.37    14.18实施例18:N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]-N′-苯基脲
程序同实施例5，由制备例8所得化合物开始，用异氰酸苯酯代替异氰酸甲酯。实施例19:N-环丙基-4-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)丁酰胺
程序同实施例7，由制备例10所得化合物开始并用N-环丙基胺代替N-甲基胺。实施例20:N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-b]吡咯啉嗪-9-基)乙基]乙酰胺
程序同实施例15，由制备例11所得化合物开始。实施例21:N-[2-(2-异丙基-7,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-b]吡咯啉嗪-9-基)乙基]乙酰胺
程序同实施例15，由制备例12所得化合物开始。实施例22:N-{2-[2-(苄氧基)-7,8,9,10-四氢-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[1,2-a]吖庚因-11-基]乙基}庚酰胺
程序同实施例1，由制备例13所得化合物开始，用庚酰氯代替乙酐。实施例23:N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基]乙酰胺
在氩气下和在无水介质中，将350mg(1.41mmo1)制备例14所得化合物溶于12ml二氯甲烷和300μl吡啶中；在0℃下加入150μl(1.56mmol)乙酐。室温搅拌反应混合物6小时，然后用水水解。水相用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯)；用戊烷/乙醚混合物洗涤之后得到白色固体形式的标题化合物。熔点：92-93℃元素微分析：
        ％   C        H       N
计算值：    62.27    6.62    14.52
实测值：    62.02    6.66    14.40实施例24:N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基]-2-糠酰胺
在氩气下和在无水介质中，将200mg(0.81mmol)制备例14所得化合物溶于6ml二氯甲烷和340μl(2.43mmol)三乙胺中；在0℃下加入115μl(1.13mmol)2-糠酰氯。室温搅拌反应混合物15小时，然后用水水解并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥和蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，1∶1)，然后用己烷/石油醚混合物洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：139-140℃元素微分析：
        ％     C    H    N
计算值：    63.33    5.61    12.31
实测值：    63.52    5.64    11.93实施例25:N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基]戊酰胺
程序同实施例23，由制备例15所得化合物开始，用戊酰氯代替乙酐。实施例26:N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]-氧杂吖庚因-11-基)乙基]乙酰胺
程序同实施例23，由制备例16所得化合物开始。实施例27:N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3′,2′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]-噁嗪-10-基)乙基]-2-糠酰胺
在氩气下和在无水介质中，将218mg(0.88mmol)制备例17所得化合物溶于10ml二氯甲烷和370μl(2.64mmol)三乙胺中；在0℃下加入122μl(1.23mmol)2-糠酰氯。室温搅拌反应混合物3小时，然后用水水解并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，1∶1)，然后用己烷/石油醚混合物洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：70-71℃实施例28:2-碘-N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]苯甲酰胺
在氩气氛下，将1.14mmol制备例1所得化合物溶于10ml二氯甲烷和3.43mmol三乙胺中。在0℃下向混合物中滴加溶于5ml二氯甲烷中的1.60mmol 2-碘代苯甲酰氯。室温搅拌反应混合物18小时，然后用水水解，并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯，1/1)，得到白色固体形式的标题化合物。熔点：224-225℃实施例29:N-[2-(2-甲氧基-6-氧代-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]-2-糠酰胺
在氩气氛下，将1mmol制备例18所得化合物溶于10ml二氯甲烷和3mmol三乙胺中，然后在0℃下滴加1.4mmol 2-糠酰氯。反应混合物搅拌18小时，然后用水水解并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上由快速色谱法提纯(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物。实施例30:N-[2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]-2-糠酰胺
在氩气下和在无水介质中，将0.884mmol实施例16所得化合物溶于16ml二氯甲烷中，然后加入4.42mmol氯化铝。反应混合物在回流下搅拌18小时。水解反应混合物，然后用碳酸氢钠溶液中和。用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发。所得残余物用己烷和乙醚洗涤，得到标题产物。熔点：270℃元素微分析：
        ％   C        H       N
计算值：    66.45    5.89    12.91
实测值：    65.02    6.04    12.54
药理研究
实施例A：急性毒性研究
对每组8只小鼠(26±2克)口服给药后，评价急性毒性。在第一天内，以固定间隔观察动物，然后在治疗后每天一次观察两周。评价LD50(导致50％动物死亡的剂量)，证明本发明化合物的毒性较低。
实施例B：利用绵羊结节部细胞进行的褪黑激素受体结合研究
按照常规工艺，在绵羊结节部细胞上进行本发明化合物的褪黑激素受体结合研究。哺乳动物腺垂体结节部是以高密度褪黑激素受体为特征的(《神经内分泌学杂志》1,pp 1-4,1989)。
方案
1)准备绵羊结节部膜，在饱和实验中用作靶组织，以测定结合能力和对2-[125I]-碘代褪黑激素的亲和性。
2)绵羊结节部膜在竞争性结合实验中用作靶组织，实验使用不同的供试化合物与褪黑激素比较。
各实验重复进行三次，对每种化合物均在不同的浓度范围内进行试验。统计学处理后所得结果使供试化合物的结合亲和性能够被测定。
结果
本发明化合物显示对褪黑激素受体具有强烈的亲和性。
实施例C:1.褪黑激素mt1和MT2受体结合研究
使用2-[125I]-碘代褪黑激素作为参照放射配体，进行mt1或MT2受体的结合实验。用液体闪烁计数器测定保留下来的放射性。
然后使用不同的供试化合物重复进行竞争性结合实验三次。对每种化合物均在不同的浓度范围内进行试验。结果使供试化合物的结合亲和性(IC50)能够被测定。2.对褪黑激素MT3结合位点的结合研究
使用2-[125I]-碘代褪黑激素作为放射配体在仓鼠脑膜上进行对MT3位点的结合研究。用2-[125I]-碘代褪黑激素在4℃和不同浓度的供试化合物下培养膜3分钟。培养后，迅速过滤膜，然后使用过滤系统由冷缓冲液洗涤。使用闪烁计数器测量固定的放射性。根据非线性回归模型由竞争曲线计算IC50值(50％抑制特异性结合的浓度)。
所测本发明化合物的IC50值显示对受体亚型中的一种或其他种的结合，IC50值为≤10μM。
实施例D：本发明化合物对大鼠运动活性的昼夜节律的作用
通过昼/夜交替，褪黑激素参与影响大多数生理、生化和行为的昼夜节律，这使建立用于研究褪黑激素能配体的药理模型成为可能。
试验了化合物对大量参数的影响，特别是对运动活性的昼夜节律，其代表了内源性昼夜节律钟活性的一种可靠标志。
在本研究中，评价了该类化合物对特定实验模型的影响，即处于时间隔离(永久黑暗)中的大鼠。
实验方案
一个月大的雄性大鼠一到达实验室，立刻进入每24小时光照12小时(LD12∶12)的光照循环。适应2至3周后，将它们置于笼中，笼子装有一个与记录系统连接的轮子，目的是检测运动活性的相位，从而监测昼夜节律(LD)或近昼夜节律(DD)。
一旦记录到节律在光照循环LD12∶12中显示出稳定的方式，立刻将大鼠置于永久的黑暗(DD)中。
两至三周后，当明显建立起自由行程(反映内源性生物钟的节律)时，将供试化合物每日对大鼠给药。
通过活动节律的形象化描述进行观察：
-光照节律对活动节律的影响，
-在永久黑暗中对节律的影响消失，
-化合物每日给药的影响；暂时的或长期的影响。
软件包能够：
-测量活动的持续时间和强度，动物在自由行程中和在治疗过程中的节律周期，
-可能的话，通过光谱分析证实昼夜节律和非昼夜节律(例如次昼夜)成分的存在。
结果
本发明化合物明显通过褪黑激素能系统对昼夜节律发挥强有力的作。实施例E：照亮/遮暗笼实验
对行为模型-照亮/遮暗笼试验测试本发明化合物，其能揭示本发明化合物的抗焦虑活性。
设备包括两个盖有有机玻璃的聚乙烯盒。一个盒子处于黑暗中。在另一盒子上方放置一灯，在该盒子中心产生约4000勒的光强度。不透明塑料孔道将照亮盒与暗盒隔开。各动物单独试验5分钟的时间。在每段时间之间清洁各盒子的地板。在各试验开始时，将小鼠置于孔道中，面朝暗盒。在首次进入暗盒后记录小鼠在亮盒中花费的时间和通过孔道的次数。
在开始试验前30分钟给予化合物后，本发明化合物明显增加在亮盒中所花费的时间和通过孔道的次数，这表明本发明化合物具有抗焦虑活性。实施例F：本发明化合物对大鼠尾动脉的活性
对大鼠尾动脉体外试验本发明化合物。褪黑激素能受体存在于这些血管中，由此对褪黑激素能配体活性的研究提供相关的药理学模型。受体的刺激可诱发血管收缩或舒张，这取决于所研究的动脉片段。方案
使一月龄的大鼠在2-3周内适应12h/12h的亮/暗循环。
处死后，分离尾动脉并维持在高度氧化的介质中。然后在两端对动脉插套管，垂直悬浮于器官室中的合适介质中并经其近端灌注。在灌注流中的压力变化能够评价化合物的血管收缩或血管舒张作用。
在已用脱羟肾上腺素(1μM)预收缩的片段上评价化合物活性。通过将一定浓度的供试化合物加入预收缩片段中非累积地确定浓度/响应曲线。当观察到的效应达到平衡时，改变介质并使制剂在加入相同浓度的脱羟肾上腺素和另一浓度的供试化合物之前保持20分钟。结果：
本发明化合物显著改变由脱羟肾上腺素预收缩的尾动脉的直径。实施例G：药物组合物：片剂
1000片，每片含5mgN-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并5g[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]-2-糠酰胺(实施例2)小麦淀粉        20g玉米淀粉        20g乳糖            30g硬脂酸镁        2g硅              1g羟丙基纤维素    2g

Claims (21)

1．式(Ⅰ)化合物：
Figure 0013047300021
其中：-符号 表示基团 或
Figure 0013047300024
-R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′,
Figure 0013047300025
或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，任选被基团R、OR、COR或COOR(其中R如前所定义)取代，或G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，其中一个CH2基团可以被(C3-C8)亚环烷基替代，-A表示基团
Figure 0013047300027
或
Figure 0013047300028
其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号…意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是：-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，-“杂芳基”应理解为意指呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基或喹唑啉基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，其对映体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
2．式(Ⅰ)化合物：
Figure 0013047300041
其中：-符号
Figure 0013047300042
表示基团
Figure 0013047300043
或 -R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′，或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，任选被基团R、OR、COR或COOR(其中R如前所定义)取代，-A表示基团
Figure 0013047300046
其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号 意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是：-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，-“杂芳基”应理解为意指呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基或喹唑啉基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，其对映体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
3．式(Ⅰ)化合物：其中：-符号 表示基团 或 -R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′,或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，其中一个CH2基团可以被(C3-C8)亚环烷基替代，-A表示基团
Figure 0013047300065
其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号 意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是：-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，-“杂芳基”应理解为意指呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基或喹唑啉基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，其对映体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
4．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中B与和其相连的氮原子和碳原子形成吡咯烷、哌啶、(全氢化)吖庚因或(全氢化)吖辛因环。
5．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中B与和其相连的氮原子和碳原子形成1,3-(全氢化)噁嗪环。
6．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R2、R3、R4和R5同时表示氢原子。
7．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R2和R3表示氢原子且R4和R5与带有它们的相邻碳原子一起形成苯基。
8．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1表示基团OR。
9．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中G1表示基团(CH2)p，其中p为2或3。
10．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示基团NHCOR。
11．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示基团CONHR。
12．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，为N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]2-糠酰胺，N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]苯甲酰胺，2-碘代-N-[2-(2-甲氧基-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]苯甲酰胺及其与可药用酸或碱的加成盐。
13．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，为N-[2-(3-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]中氮茚-5-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[2,3-b]中氮茚-10-基)乙基]-2-糠酰胺及其与可药用酸或碱的加成盐。
14．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，为N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(8-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-10-基)乙基]-2-糠酰胺及其与可药用酸或碱的加成盐。
15．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，为N-[2-(10-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异喹啉-12-基)乙基]-2-糠酰胺及其与可药用酸或碱的加成盐。
16．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，为N-[2-(11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(11-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]2-糠酰胺，N-[2-(11-羟基-6,7-二氢-5H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a][2]苯并吖庚因-13-基)乙基]2-糠酰胺及其与可药用酸或碱的加成盐。
17．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，为N-[2-(2-甲氧基-6-氧代-6H-吡啶并[2′,3′∶4,5]吡咯并[2,1-a]异氮杂茚-11-基)乙基]2-糠酰胺及其与可药用酸或碱的加成盐。
18．一种制备根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作原料：其中W表示式(Ⅲ)的基团：
Figure 0013047300092
其中R1、R2、R3、R4、R5、B、符号
Figure 0013047300093
以及符号 如前所定义，式(Ⅱ)化合物-经还原剂作用后得到式(Ⅳ)化合物：
W-CH2OH    (Ⅳ)其中W如前所定义，式(Ⅳ)化合物在转化为相应的卤素化合物后经与氰化物盐作用得到式(Ⅴ)化合物：
W-CH2-CN    (Ⅴ)其中W如前所定义，-或依次进行Wittig反应，然后还原，得到式(Ⅵ)化合物：
W-G′1-X    (Ⅵ)其中W如前所定义，X表示基团CN或COOalk(其中alk表示烷基)且G′1表示如前对G1所定义的具有2-4个碳原子的链，式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物在酸性或碱性介质中水解，得到式(Ⅶ)化合物：
W-G1-COOH    (Ⅶ)其中W和G1如前所定义，式(Ⅶ)化合物在偶合剂存在下或在转化为相应的酰氯之后经其中R和R′如前所定义的胺NHRR′作用得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：
Figure 0013047300101
其中W、G1、R和R′如前所定义，当R和R′同时表示氢原子时，式(Ⅰ/a)化合物经NaOBr作用在水解后得到式(Ⅷ)化合物：
W-G1-NH2    (Ⅷ)其中W和G1如前所定义，式(Ⅷ)化合物：-经与式(Ⅸ)的酰氯作用：
Figure 0013047300102
其中R如前所定义，或经与相应的酸酐(混合或对称)作用，得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：其中W、G1和R如前所定义，在G1表示(CH2)2链时式(Ⅰ/b)化合物也可由式(Ⅱ)化合物开始而获得，通过与硝基甲烷作用，得到式(Ⅲ′)化合物：
Figure 0013047300104
其中W如前所定义，式(Ⅲ′)化合物经还原剂如NaBH4作用得到式(Ⅳ′)化合物：其中W如前所定义，式(Ⅳ′)化合物经催化氢化得到式(Ⅴ′)化合物：
Figure 0013047300112
其中W如前所定义，式(Ⅴ′)化合物经与式(Ⅸ)的酰氯或对应的酰酐(混合或对称)作用，得到式(Ⅰ/b′)化合物，其为式(Ⅰ/b)化合物的特例：其中W和R如前所定义，-或式(Ⅷ)化合物与式(Ⅹ)化合物作用：
O=C=N-R    (Ⅹ)其中R如前所定义，得到式(Ⅰ/c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：
Figure 0013047300114
其中W、G1和R如前所定义，式(Ⅰ/b)和(Ⅰ/c)化合物可以与式(Ⅺ)化合物作用：
Ra-J    (Ⅺ)其中Ra可以具有R的任何含义，但氢原子除外，J表示离去基团，如卤原子或甲苯磺酰基，得到式(Ⅰ/d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：其中W、G1和Ra如前所定义且Y表示基团R或-NRR′，其中R和R′如前所定义，和/或式(Ⅰ/a)、(Ⅰ/b)、(Ⅰ/c)和(Ⅰ/d)化合物可以与硫化试剂如Lawesson试剂作用，得到式(Ⅰ/e)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的特例：
W-G1-T    (Ⅰ/e)其中W和G1如前所定义且T表示基团
Figure 0013047300121
或 其中R、R′和Y如前所定义，式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/e)化合物构成式(Ⅰ)化合物的全部，且可以根据常规提纯技术提纯，若需要，将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，且合适的话根据常规分离技术分离为其异构体。
19．式(ⅩⅦ)化合物：
Figure 0013047300123
其中R1、R2、R3、R4、R5、B和符号 如权利要求1所定义，用作合成式(Ⅰ)化合物的中间体。
20．药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-17中任一项的式(Ⅰ)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐作活性成分，以及一种或多种可药用赋形剂。
21．根据权利要求20的药物组合物，用于制备用于治疗褪黑激素能系统疾病的药物。
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