EA009367B1

EA009367B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ТИА-5-ДИОКСО-4b-АЗАИНДЕНО[2,1-a]ИНДЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРУ СЕРОТОНИНА

Info

Publication number: EA009367B1
Application number: EA200500994A
Authority: EA
Inventors: Венката Сатья Нироги Рамакришна; Викас Шрикришна Ширсатх; Рама Састри Камбхампати; Венката Сатья Веерабхадра Вадламуди Рао; Венкатесварлу Джасти
Original assignee: Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2007-12-28
Also published as: BRPI0316895B8; KR100739987B1; NO20052909D0; CA2507923C; AU2003292510A1; US20070142398A1; BRPI0316895B1; WO2004055026A1; AU2003292510B2; CN1729197A; ZA200504042B; KR20050084185A; NO334030B1; BRPI0316895C1; EP1581538A1; DE60312226D1; ATE355292T1; US7781476B2; DK1581538T3; SI1581538T1

Abstract

Настоящее изобретение относится к тетрациклическим 3-замещенным индолам общей формулы (I)где A, R, R, R, R, R, R, RR, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в формуле изобретения; их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их N-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, их полезным биологически активным метаболитам и любому приемлемому сочетанию указанных выше веществ, а также к способам получения таких соединений общей формулы (I), их стереоизомеров, их радиоактивных изотопов, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, их полезных биологически активных метаболитов, а также включает любую приемлемую комбинацию указанных выше веществ.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение включает соединения, которые описываются общей формулой (I), их стереоизомеры, их радиоактивные изотопы, их Ν-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты, их полезные биологически активные метаболиты и любую приемлемую комбинацию указанных выше веществ.

Кроме того, настоящее изобретение включает также способы получения таких соединений общей формулы (I), их стереоизомеров, их радиоактивных изотопов, их Ν-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, их полезных биологически активных метаболитов, а также включает любую приемлемую комбинацию указанных выше веществ.

Настоящее изобретение также описывает различные способы введения соединений, описываемых общей формулы (I), например фармацевтически приемлемых дозированных форм, и применение таких соединений и композиций либо в терапии, либо для диагностики.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению являются лигандами 5-НТ (серотонина), то есть агонистами или антагонистами. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению благодаря своим характерным химическим свойствам могут независимо или одновременно модулировать рецептор мелатонина, то есть либо указанные соединения являются мелатонергическими лигандами, например агонистами или антагонистами, либо могут взаимодействовать с рецепторами и 5-НТ, и/или мелатонина.

Таким образом, соединения (I) по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, таким образом, чтобы активность 5-НТ (серотонина) и/или мелатонина модулировалась с целью достижения желаемого терапевтического эффекта.

В этой связи, соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных двигательных побочных эффектов других антипсихотических средств; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Хантингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией; а также при модуляции пищевого поведения, и в этой связи могут быть полезными в плане снижения уровней показателей заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

Предпосылки создания изобретения

Многие заболевания центральной нервной системы связаны с воздействием адренергических, допаминергических и серотонинергических нейротрансмиттерных систем. Серотонин участвует в развитии множества заболеваний и состояний, возникновение которых связано с центральной нервной системой. Перечень таких заболеваний включает заболевания и состояния, относящиеся ко сну, питанию, ощущению боли, регуляции температуры тела, регуляции давления крови, депрессии, тревоге, шизофрении и другим состояниям организма (ссылки: Ри11ег, Ρ.\ν. Эгидх Аейид оп 8его!ошпегдю №игопа1 8у5!еш5, ίη Вю1оду о£ 8его!ошпегдю ТгапшшЕоп. еб. Ьу ОкЬогпе Ν.Ν., 1 \νίΚν & 8оп§ Шс. (1982) 221-247; ВоиШи Ό.Ι, е! а1., ш 8его!ошп ш Меп1а1 АЬпогшаШек, !п1егпа(1опа1 А^ошайоп £ог ТЬе Заепййс 8!ибу о£ Меп1а1 Оейаепсу, νίΚν, СЬесейег, 1978, рр. 1-340; ВагсЬак 1. е! а1., ш 8его!ошп апб ВеЬауюг, Асабешю Ргекк, ΝΥ (1973)). Серотонин также играет важную роль в функционировании периферических систем, таких как желудочно-кишечная система, где было показано, что он опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических эффектов.

В связи с широким распространением серотонина в организме проявляется огромный интерес, в том числе в плане применения, к лекарственным средствам, которые воздействуют на серотонинергические системы. В частности, предпочтительными являются те соединения, которые обладают рецепторспецифичным агонизмом и/или антагонизмом в случае лечения широкого перечня заболеваний, включая тревогу, депрессию, гипертензию, мигрень, ожирение, компульсивные расстройства, шизофрению, аутизм, некоторые нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма, хореи Хантингтона, и рвоту, вызванную химиотерапией (ссылки: СегкЬоп Μ.Ό. е! а1., 5-Нубгоху1гур!ашше апб еп!епс пеигопк. !п !Ье Ьоок: ТЬе РепрЬега1 Ас!юп§ о£ 5-Нубгоху1гур1ашше, ебйеб Ьу кВ. Рохагб. Νο\ν Υо^к:

- 1 009367

ОхГогб, 1989, ρ. 247-273; 8ахепа Р.К. е! а1., 1оитпа1 оГ Сатбюуакси1ат Рйаттасо1оду (1990), кирр1етеп! 15, р. 17-34).

Основные классы серотониновых рецепторов (5-НТ_1-7) содержат от 14 до 18 отдельных рецепторов, которые формально были классифицированы (ссылки: О1еппоп е! а1., №игокаепсе апб Вейауюта1 Кеу1е^к (1990), 14, 35; апб Ноуег Ό. е! а1., РЬаттасо1. Кеу. (1994), 46, 157-203). Полученная в последнее время информация, касающаяся природы подтипов, их распределения, структуры и функций, позволяет предположить, что возможно идентифицировать новые средства, специфичные к тому или иному подтипу, обладающие улучшенными терапевтическими профилями и имеющие менее выраженные побочные эффекты. Рецептор 5-НТ₆ был идентифицирован в 1993 году (ссылки: Мопкта е! а1., Мо1. Рйаттасо1. (1993), 43, 320-327; и Киа! М. е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Сот. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и нетипичные антипсихотические средства связываются с 5-НТ₆ с высокой аффинностью и такое связывание может представлять собой фактор, влияющий на профиль их активности (ссылки: Ко1й е! а1., 1. Рйатт. Ехр. Тйегареи! (1994), 268, 1403-1410; 81е1дй! е! а1., Ехр. Орш. Тйет. Ра!еп!к (1998), 8, 1217-1224; Воигкоп е! а1., Втй. 1. Рйаттасо1. (1998), 125, 1562-1566; Воекк е! а1., Мо1. Рйаттасо1., 1998, 54, 577-583; 81е1дй! е! а1., Втй. 1. Рйаттасо1. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ₆ связан с генерализованным стрессом и состояниями тревоги (ссылки: УокЫока е! а1., ЫГе 8аепсек (1998), 17/18, 1473-1477). Указанные исследования и результаты наблюдений позволяют в совокупности предполагать, что соединение, которое является антагонистом рецепторов 5-НТ₆, будет полезным при лечении различных расстройств центральной нервной системы. Сообщается также, что антагонизм рецептора 5-НТ₆ может способствовать нейрональному росту в центральной нервной системе млекопитающих (\УО 03/066056 А1).

Имеются серьезные подтверждения того, что мелатонин важен для регуляции множества нервных и эндокринных функций, в особенности тех, для которых характерны циркадная и годичная ритмичность. В этой связи, огромный интерес проявляется к возможности получения клинически приемлемых аналогов мелатонина, которые были бы метаболически более стабильными, обладали агонистическими или антагонистическими характеристиками, и в отношении которых может ожидаться более выраженный терапевтический эффект в сравнении с самим гормоном. В патентной заявке РСТ приводится обширный перечень литературных данных, описывающих исследования по мелатонину и возможному терапевтическому применению различных лигандов, известных к настоящему времени.

Указанные разнообразные эффекты проявляются через посредство мелатонин-специфичных рецепторов. Исследования по молекулярно-биологическим аспектам показали существование множества подтипов рецепторов, которые способны связывать данный гормон (Тгепбк Рйаттасо1. δα., 1995, 16, р. 50; \УО 97 04094). Мелатонин воздействует на ЦНС, оказывая влияние на нервные механизмы через рецепторы, расположенные в мозге. Кроме того, ряд исследований указывает на наличие прямых эффектов мелатонина в периферических органах, осуществляемых через периферические рецепторы мелатонина. Мелатониновые рецепторы имеются в сердце, легких, предстательной железе, половых клетках, лейкоцитах, сетчатке, гипофизе, щитовидной железе, почке, кишечнике и кровеносных сосудах (\Уй11уас1штпатки1 е! а1., ЫГе δα, 12 65, 1986). Три подтипа мелатониновых рецепторов были идентифицированы как МТ-1, МТ-2 и Ме1-1с (ВаггеГ! е! а1., Вю1. 8щпа1к Кесер!., 1999, 8: 6-14).

Имеются данные, позволяющие предполагать, что и агонисты, и антагонисты мелатонина могут найти терапевтическое применение в случае разного рода заболеваний и состояний. В РСТ заявке \¥О 00/72815 приводится подробное обсуждение возможностей практического внедрения и вариантов использования таких соединений, и их детали включены в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, в патенте США 6465660 и в публикации патентной заявки США 2003/0105087 обсуждаются некоторые трициклические индольные и трициклические азаиндольные производные, обладающие очень ценными фармакологическими свойствами в отношении мелатонинергических рецепторов.

Патент США № 4839377 и патент США № 4855314 относятся к 5-замещенным 3аминоалкилиндолам. Отмечается, что данные соединения будут полезны для лечения мигрени.

Британский патент 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и к карбоксамидам. Отмечается, что указанные соединения полезны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.

Публикация европейского патента № 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Ниндолам. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ1 и сосудосуживающей активностью, и полезны при лечении мигрени. Публикация европейского патента № 354777 относится к производным Ν-пиперидинилиндолилэтилалкансульфонамида. Отмечается, что указанные соединения являются агонистами 5-НТ1 рецептора, обладают сосудосуживающей активностью и полезны при лечении головной боли.

Публикация европейского патента № 438230 относится к индолзамещенным 5-членным гетероароматическим соединениям. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении 5-НТ1-подобного рецептора и полезны при лечении мигрени и других расстройств, в отношении которых показано применение селективного агониста указанных рецепторов.

Публикация европейского патента № 313397 относится к производным 5-гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами в плане лечения и профилактики мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстрой

- 2 009367 ствами. Отмечается также, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении 5-НТ1-подобного рецептора.

Публикация международной патентной заявки XVО 91/18897 относится к производным 5гетероциклического индола.

Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами в плане лечения и профилактики мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что данные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении 5-НТ1-подобного рецептора.

Публикация европейского патента 457701 относится к производным арилоксиамина как обладающим высокой аффинностью в отношении серотониновых рецепторов 5-НТ_ш. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией рецептора серотонина, например мигрени.

Публикация европейского патента 497512 А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами 5-НТ₁-подобных рецепторов. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения мигрени и связанных с нею расстройств.

В публикации международной патентной заявки νθ 93/00086 описан ряд тетрагидрокарбазольных производных в качестве агонистов 5-НТ₁ рецептора, применяемых для лечения мигрени и родственных состояний.

В публикации международной патентной заявки νθ 93/23396 описаны производные конденсированных имидазолов и триазолов как агонисты 5-НТ1 рецептора, применяемые для лечения мигрени и других расстройств.

8с1юсГПсг Р. с1 а1. описали метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1пиперазанил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист 5-НТ1_А рецептора, в работе, озаглавленной как 8ΌΖ216-525, а 5с1ссйус апб ро1сп1 5-НТ_!а гсссрЮг аШадопШ, Еигореап 1оитиа1 оГ Р1агтасо1оду, 244, 251-257 (1993).

Публикация международной патентной заявки νθ 94/06769 относится к производным 2замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются средствами, действующими в отношении серотонинового рецептора 5-НТ(_А и 5-НТцэ, применяемыми при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.

Т|/1апа Вепшсоп е1 а1. описали в исследовательской статье (1оигпа1 оГ Отдапоте1аШс СйетШту, 529 (1997), 445-453) тетрациклическое индольное производное - 1Н-индол[1,2-Ь]бензо(б)изотиазол-10-метил5,5'-диоксид (структуру см. ниже, Вепшсоп е1 а1, соединение 9, в приведенной выше ссылке).

Авторы синтезировали указанное соединение случайно, оно было получено в качестве примеси в ходе синтеза некоторых димерных индольных лигандов, в рамках разработок хиральных анизотропных бигетероароматических дифосфинов. Однако указанное выше соединение не было упомянуто авторами ни в одной из заявок.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их Ν-оксиду, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, их полезным биологически активным метаболитам и к любому приемлемому сочетанию указанных выше веществ.

Соединения общей формулы (I) приведены ниже

- 3 009367 где А может представлять собой -СКцК1₂-. -С=О или -8О₂-;

где К₁, К₂. К₃. К₄. К₆. К₇. К₈. К₉. К_п. К₁₂. К₁₃. К₁₄ и К₁₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо означает водород. галоген. оксо. тио. пергалогеналкил, пергалогеналкокси. гидрокси. амино. нитро. циано. формил. амидино. гуанидино. замещенные или незамещенные группы. выбранные из линейного или разветвленного (С₁-С₁₂)алкила. (С₂-С₁₂)алкенила. (С₂-С₁₂)алкинила. (С₃-С₇)циклоалкила. (С₃-С₇)циклоалкенила. бициклоалкила. бициклоалкенила. (С₁-С₁₂)алкокси. цикло(С₃-С₇)алкокси. арила. арилокси. аралкила. аралкокси. гетероциклила. гетероарила. гетероциклилалкила. гетероаралкила. гетероарилокси. гетероаралкокси. гетероциклилалкилокси. ацила. ацилокси. ациламино. моноалкиламино. диалкиламино. ариламино. диариламино. аралкиламино. алкоксикарбонила. арилоксикарбонила. аралкоксиарбонила. гетероциклилалкоксикарбонила. гетероарилоксикарбонила. гидроксиалкила. аминоалкила. моноалкиламиноалкила. диалкиламиноалкила. алкоксиалкила. арилоксиалкила. аралкоксиалкила. алкилтио. тиоалкила. алкоксикарбониламино. арилоксиарбониламино. аралкилоксиарбониламино. аминокарбониламино. алкиламинокарбониламино. диалкиламинокарбониламино. алкиламидино. алкилгуанидино. диалкилгуанидино. гидразино. гидроксиламино. карбоновой кислоты и ее производных. сульфоновых кислот и их производных. фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа Я₁ и К₂. или К₂ и К₃. или К₃ и К₄. или К₆ и К₇. или К₇ и К₈. или К₈ и К₉. вместе с атомами углерода. к которым они присоединены. могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо. необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов. выбранных из кислорода. азота. серы или селена и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или необязательно Кп и К₁₂ вместе с атомами углерода. к которым они присоединены. могут образовывать трех-шестичленное кольцо. необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов. выбранных из кислорода. азота. серы или селена и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или необязательно Кп или К₁₂ могут образовывать связь с или К₁₆. или К₁₇ с получением 5-. 6- или 7-членного гетероциклического кольца. которое может быть дополнительно замещено Я₁₄ и К₁₅ и может содержать одну. две или три двойных связи;

К₁₃. К₁₆ и К₁₇ могут быть одинаковыми или различными. и каждый независимо означает водород. замещенные или незамещенные группы. выбранные из линейного или разветвленного (С₁-С₁₂)алкила. (С₂-С₁₂)алкенила. (С₂-С₁₂)алкинила. (С₃-С₇)циклоалкила. (С₃-С₇)циклоалкенила. бициклоалкила. бициклоалкенила. арила. аралкила. гетероарила. гетероциклилалкила; необязательно К₁₃ вместе с или К₁₆. или К₁- и двумя атомами азота может образовывать 5-. 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо. которое может быть дополнительно замещено Я₁₄ и К₁₅ и может содержать одну. две или три двойных связи; и η равно целому числу от 1 до 4. где углеродные цепи. для которых указывается параметр п. могут быть линейными или разветвленными.

Ниже приведен частичный перечень таких соединений общей формулы (I):

10-(4 -метилпиперазин-1 -илметил)-5 -тиа-4Ь-азаиндено [2.1-а] инден-5.5 -диоксид;

1-бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2.1 -а]инден-5.5-диоксид;

1- хлор-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2- бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

Хлористо-водородная соль 2-бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1а] инден-5.5-диоксида;

2-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-метокси-12-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[4.5]пенталено[1.2-Ь]нафталин-5.5диоксид;

2-этокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2-этокси-8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2-бензилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2-циклопентилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2-циклогексилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2-(фуран-2-илметокси)-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид;

1.2.3-трихлор-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2.8-диметокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2-бром-8-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 8-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

Хлористо-водородная соль 8-метокси-10-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2.1а] инден-5.5-диоксида;

8-изопропокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 2-бром-8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; 4-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

(К.8) 8-метил-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид; (К8) 2-метокси-10-[1 -(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено [2.1 -а]инден-5.5-диоксид;

(К8) 2-бром-8-метокси-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5

- 4 009367 диоксид;

(В8) 1-[4-(8-метокси-5,5-диоксо-5Н-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-10-илметил)-2-метилпиперазин-1-ил]этанон;

10-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

8-метокси-10-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-изопропокси-10-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-(фуран-2-илметокси)-10-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид;

10-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-8-метил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 10-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-8-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-метокси-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-изопропокси-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-(фуран-2-илметокси)-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 10-[1,4]диазепан-1-илметил-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

1-[4-(5,5-диоксо-5Н-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-10-илметил)-[1,4]диазепан-1-ил]фенилметанон; 10-(4-этил-[1,4]диазепан-1-илметил)-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид и 10-(4-изопропил-[1,4]диазепан-1-илметил)-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; или их стереоизомер, полиморф, или любое приемлемое сочетание указанных выше соединений, оксид азота; пролекарство данного соединения или его оксида азота; фармацевтически приемлемая соль данного соединения, оксида азота или пролекарства; или сольват или гидрат данного соединения, оксида азота, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к многочисленным способам получения соединений общей формулы (I), их стереоизомеров, их радиоактивных изотопов, их Ν-оксида, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, их полезных биологически активных метаболитов и любой подходящей комбинации указанных выше соединений.

В случае тех соединений общей формулы (I), где может иметь место таутомерия, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможным смесям.

Настоящее изобретение также относится к стереоизомерам, которые, как правило, получают в виде рацематов, которые могут быть разделены на оптически активные изомеры известным как таковым способом.

Настоящее изобретение также относится к радиоактивно меченым изотопам, которые идентичны соединениям, описываемым общей формулой (I), но в которых один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, иода, брома и технеция, например ²Н, ³Н, ^ПС, ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵Ν, ¹⁵О, ¹⁸Р, ^99тТс, ³¹Р, ³³8, ¹²³1 и ¹²⁵1. Те соединения общей формулы (I), описанные выше, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

В том случае, когда соединения общей формулы (I) обладают геометрической изомерией, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.

Термин оксид азота или Ν-оксид относится к продукту окисления по меньшей мере одного из двух атомов азота в соединении общей формулы (I) (например, моно- или диоксид). Монооксиды азота могут существовать в виде одного позиционного изомера или в виде смеси 2° позиционных изомеров (например, смеси 1-№оксида и 4-№оксида пиперазина или смеси 1-№оксида и 4-№оксида пиперазинов).

Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения общей формулы (I) могут быть получены из указанных выше основных соединений по настоящему изобретению, которые представляют собой соединения, образующие нетоксичные кислотно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, пальмоат и оксалат. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, приводятся с целью пояснения, но не для ограничения изобретения указанным выше перечнем.

Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) могут быть получены из указанных выше кислых соединений по настоящему изобретению, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как литий, натрий, калий, кальций и магний, а также соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п.; соли аммония или замещенного аммония.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, приводятся с целью пояснения, но не для ограничения изобретения указанным выше перечнем.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) могут быть полу

- 5 009367 чены путем превращения производных, которые содержат третичные аминогруппы, в соответствующие четвертичные аммониевые соли по методам, описанным в литературе, при использовании кватернизирующих средств. Возможные кватернизирующие средства представляют собой, например, алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилиодид и н-пропилхлорид, включая арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид.

В дополнение к фармацевтически приемлемым солям в объем настоящего изобретения также включены другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей или в методах идентификации и характеристики соединений или промежуточных соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I) могут существовать в виде сольватов, таких как сольваты, образуемые с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источником образования такого сольвата может служить растворитель кристаллизации, который может представлять собой как исходный растворитель способа получения или процесса кристаллизации, так и дополнительный компонент, добавляемый к такому растворителю. Такие сольваты включены в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений общей формулы (I). Пролекарство представляет собой лекарство, которое было химически модифицировано, так что может стать биологически неактивным в сайте своего действия, но которое может быть далее подвергнуто разложению или модификации в ходе одного или более ферментативных или других процессов, протекающих ίη νίνο, в исходную форму. Указанное пролекарство должно иметь иной фармакокинетический профиль, чем исходное соединение, что облегчает его всасывание через эпителий слизистой мембраны, оно должно легче образовывать соль или обладать лучшей растворимостью и/или улучшенной системной стабильностью (например, повышенным периодом полувыведения из плазмы). В типичном случае такие химические модификации включают следующие соединения:

1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;

2) пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами; или

3) производные, которые могут накапливаться в сайте своего действия за счет селективного прохождения через мембрану пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; или

4) любая комбинация производных 1-3 из числа указанных выше.

Традиционные методики отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, Н. Випбдагб, в Иешдп о£ ртобтидк, (1985).

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, производных таких аналогов, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически применяемыми носителями, дополнительными компонентами и т.п.

Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств по настоящему изобретению вместе с традиционными фармацевтическими дополнительными компонентами, носителями и добавками.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к применению таких соединений и композиций в медицине.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых желательна модуляция активности 5-НТ.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых желательна модуляция активности мелатонина.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых модуляция активности 5-НТ и мелатонина дает желаемый эффект.

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), описанной выше, при производстве лекарственных средств, которые могут применяться при лечении и/или профилактике некоторых заболеваний ЦНС, таких как психоз, парафрения, тревога, депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, мигрень, головная боль, лекарственная зависимость, судорожные расстройства, личностные расстройства, гипертензия, аутизм, посттравматический стресс-синдром, алкоголизм, приступы паники, обсессивно-компульсивные расстройства, хронобиологические аномалии и расстройства циркадного ритма, нарушения познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательной способности, ΑΌΗΌ (расстройство, связанное с дефицитом внимания/синдром гиперактивности), абстинентный синдром, такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, такие как гидроцефалия. В число других состояний с низким эндогенным уровнем мелатонина, при которых также можно достичь благоприятного эффекта, входят остеопороз, ишемический удар, риск развития синдрома внезапной смерти у младенцев, проблемы репродук

- 6 009367 тивной сферы, глаукома и расстройства сна.

Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении умеренного ухудшения познавательной способности и других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.

Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как ΙΒ8 (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией.

Ожидается также, что соединения по настоящему изобретению могут применяться при модуляции пищевого поведения, а также указанные соединения могут использоваться для снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающих от некоторых заболеваний ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, такое как болезнь Алыдгеймера и возрастное снижение познавательной способности, ΑΌΗΌ (гиперактивное расстройство, связанное с дефицитом внимания), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар, с целью снижения риска синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, при лечении репродуктивной сферы, глаукомы, расстройств сна (включая нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, таких как гидроцефалия. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению полезны при лечении умеренного ухудшения познавательной способности, нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.

Настоящее изобретение также относится к способу модуляции функции рецептора 5-НТ и/или мелатонина, желаемой в некоторых случаях.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с другими фармацевтическими средствами, такими как ингибиторы аро-В/МТР, агонисты МСР-4. агонисты ССК-А, ингибиторы повторного поглощения моноамина, симпатомиметические средства, агонисты адренергического рецептора, агонисты допамина, аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1, антагонисты меланин-концентрирующего гормона, лептины, аналоги лептинов, агонисты рецепторов лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы, агонисты бомбезина, антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметические средства, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортин-связывающего белка, агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1, цилиарные нейротропные факторы, ΑΟΚΡ (агути-родственные белки человека), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина и и т.п., в терапевтически эффективном количестве, в виде подходящей фармацевтической композиции, для достижения желаемого эффекта у млекопитающих, в том числе у людей.

Фраза фармацевтически приемлемый означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или применительно к млекопитающему, подвергаемому лечению.

Термины лечение или терапия охватывают все значения, такие как их превентивный, профилактический и паллиативный вариант.

Термин соединения по настоящему изобретению (если особо не указано иное) относится к соединениям формулы (Ι), их оксидам азота, пролекарствам соединений или их оксидов азота, фармацевтически приемлемым солям соединений, оксидов азота и/или пролекарств и гидратам или сольватам соединений, их оксидов азота, солей и/или пролекарств, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и меченным изотопами соединениям.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, описываемым общей формулой (III), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их Ν-оксиду, их солям, их сольватам и любому приемлемому сочетанию указанных выше веществ, используемым при получении соединений общей формулы (I), и к способу получения таких промежуточных соединений.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их Ν-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, их полезным биологически активным метаболитам и любому приемлемому сочетанию указанных выше веществ.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), описанным ниже

- 7 009367

где А может представлять собой -СК.₁₁В₁₂-. -С=О или -8О₂-;

где Κμ В₂. К_з. В₄. Кб, В₇. В₈. В₉. К.ц, В₁₂. В₁₃. В₁₄ и В₁₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород. галоген. оксо. тио. пергалогеналкил. пергалогеналкокси, гидрокси, амино. нитро. циано. формил. амидино. гуанидино. замещенные или незамещенные группы. выбранные из линейного или разветвленного (С₁-С₁₂)алкила. (С₂-С₁₂)алкенила. (С₂-С₁₂)алкинила. (С₃-С₇)циклоалкила. (С₃С₇)циклоалкенила. бициклоалкила. бициклоалкенила. (С₁-С₁₂)алкокси. цикло(С₃-С₇)алкокси. арила. арилокси. аралкила. аралкокси. гетероциклила. гетероарила. гетероциклилалкила. гетероаралкила. гетероарилокси. гетероаралкокси. гетероциклилалкилокси. ацила. ацилокси. ациламино. моноалкиламино. диалкиламино. ариламино. диариламино. аралкиламино. алкоксикарбонила. арилоксикарбонила. аралкоксиарбонила. гетероциклилалкоксикарбонила. гетероарилоксикарбонила. гидроксиалкила. аминоалкила. моноалкиламиноалкила. диалкиламиноалкила. алкоксиалкила. арилоксиалкила. аралкоксиалкила. алкилтио. тиоалкила. алкоксикарбониламино. арилоксикарбониламино. аралкилоксикарбониламино. аминокарбониламино. алкиламинокарбониламино. диалкиламинокарбониламино. алкиламидино. алкилгуанидино. диалкилгуанидино. гидразино. гидроксиламино. карбоновой кислоты и ее производных. сульфоновых кислот и их производных. фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа В₁ и В₂. или В₂ и В₃. или В₃ и В₄. или В₆ и В₇. или В₇ и В₈. или В₈ и В₉. вместе с атомами углерода. к которым они присоединены. могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо. необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов. выбранных из кислорода. азота. серы или селена и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или необязательно В₁₁ и В₁₂вместе с атомами углерода. к которым они присоединены. могут образовывать трех-шестичленное кольцо. необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов. выбранных из кислорода. азота. серы или селена и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или необязательно В₁₁ или В₁₂ могут образовывать связь с или В₁₆. или В₁₇ с получением 5-. 6или 7-членного гетероциклического кольца. которое может быть дополнительно замещено В₁₄ и В₁₅ и может содержать одну. две или три двойных связи;

В₁₃. В₁₆ и В₁₇ могут быть одинаковыми или различными. и каждый независимо означает водород. замещенные или незамещенные группы. выбранные из линейного или разветвленного (С₁-С₁₂)алкила. (С₂-С₁₂)алкенила. (С₂-С₁₂)алкинила. (С₃-С₇)циклоалкила. (С₃-С₇)циклоалкенила. бициклоалкила. бициклоалкенила. арила. аралкила. гетероарила. гетероциклилалкила; необязательно В₁₃ вместе с или В₁₆. или Κ₁₇ и двумя атомами азота может образовывать 5-. 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо. которое может быть дополнительно замещено В₁₄ и В₁₅ и может содержать одну. две или три двойных связи; и η равно целому числу от 1 до 4. где углеродные цепи. к которым относится п. могут быть линейными или разветвленными.

Подходящие группы. обозначаемые В₁. В₂. В₃. В₄. В₆. В₇. В₈. В₉. В₁₁. В₁₂. В₁₄ и В₁₅. в соответствующем варианте могут быть выбраны из следующей группы атома галогена. такого как фтор. хлор. бром или иод; пергалогеналкила. в частности. пергалоген(С₁-С₆)алкила. такого как фторметил. дифторметил. трифторметил. трифторэтил. фторэтил. дифторэтил и т.п.; пергалогеналкокси. в частности. пергалоген(С1-С6)алкокси. такого как фторметилокси. дифторметилокси. трифторметилокси и т.п.; замещенной или незамещенной (С₁-С₁₂)алкильной группы. в особенности линейной или разветвленной (С₁С₈)алкильной группы. такой как метил. этил. н-пропил. изопропил. н-бутил. изобутил. трет-бутил. нпентил. изопентил. гексил. изогексил. гептил. октил и т.п.; замещенной или незамещенной (С₂С12)алкенильной группы. такой как этилен. н-пропилен. пентенил. гексенил. гептинил. гептадиенил и т.п.; (С2-С12)алкинила. замещенной или незамещенной (С2-С12)алкинильной группы. такой как ацетилен и т.п.; цикло(С3-С7)алкильной группы. такой как циклопропил. циклобутил. циклопентил. циклогексил. циклогептил. где циклоалкильная группа может быть замещена; цикло(С3-С7)алкенильной группы. такой как циклопентенил. циклогексенил. циклогептинил. циклогептадиенил. циклогептатриенил и т. п.. где циклоалкенильная группа может быть замещена; (С1-С12)алкокси. в особенности (С1-С6)алкоксигруппы. такой как метокси. этокси. пропилокси. бутилокси. изопропилокси и т.п.. которая может быть замещена;

- 8 009367 цикло(Сз-С7)алкоксигруппы, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., где циклоалкоксигруппа может быть замещена; арильной группы, такой как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; аралкильной группы, такой как бензил, фенетил, С₆Н₅СН_;СН_;СН2. нафтилметил и т.п., где аралкильная группа может быть замещена, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН₃С₆Н₄СН₂, На1-СбН₄СН₂, СН₃ОСбН₄СН₂, СН₃ОСбН₄СН₂СН₂ и т.п.; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., где аралкоксигруппа может быть замешена; гетероциклильных групп, таких как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., где гетероарильная группа может быть замещена; гетероцикло(С1-С_б)алкила, такого как пирролидинилалкил, пиперидинилалкил, морфолинилалкил, тиоморфолиналкил, оксазолинилалкил и т.п., где гетероцикло(С₁-С_б)алкильная группа может быть замещена; гетероаралкильной группы, такой как фуранилметил, пиридинилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил и т.п., где гетероаралкильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная группы определены выше и могут быть замещены; таких как фуран-2илметокси-; ацильных групп, таких как ацетил, пропионил или бензолил, где ацильная группа может быть замещена; ацилоксигруппы, такой как СН₃СОО, СН₃СН₂СОО, С₆Н₅СОО и т.п., которая может быть необязательно замещена; ациламиногруппы, такой как СН₃СОПН, СН₃СН₂СОПН, С₃С₇СОПН, С_бН₅СОПН, которая может быть замещена; (С₁-С_б)моноалкиламиногруппы, такой как СН₃ПН, С₂Н₅ПН, С₃Н₇ЫН, С_бН₁₃ПН и т.п., которая может быть замещена; (С₁-С_б)диалкиламиногруппы, такой как Ы(СН₃)₂, СН₃(С₂Н₅)Ы и т.п., которая может быть замещена; ариламиногруппы, такой как С_бН₅ПН, СН₃(С₆Н₅)Ы, С_бН₄(СН₃)ПН, МН-С_бН₄-На1 и т.п., которая может быть замещена; арилалкиламиногруппы, такой как С_бН₅СН₂ПН, СцЩСЩСЩПН, С₆Н₅СН₂ЫСН₃ и т.п., которая может быть замещена; гидрокси(С₁С_б)алкила, который может быть замещен; амино(С₁-С_б)алкила, который может быть замещен; моно(С₁Сб)алкиламино(С1-Сб)алкильной, ди(С1-Сб)алкиламино(С1-Сб)алкильной групп, которые могут быть замещены; алкоксиалкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещена; арилоксиалкильной группы, такой как СбН5ОСН2, СбН5ОСН2СН2, нафтилоксиметил и т.п., которая может быть замещена; аралкоксиалкильной группы, такой как С_бН₅СН₂ОСН₂, С_бН₅СН₂ОСН₂СН₂ и т.п., которая может быть замещена; (С₁-С_б)алкилтио, тио(С₁С_б)алкила, которые могут быть замещены, алкоксикарбониламиногруппы, такой как С₂Н₅ОСОПН, СН₃ОСО№Н и т.п., которая может быть замещена; арилоксикарбониламиногруппы, такой как СбШОСОИН, Сб11,ОСС)\С1 к 01,ОСС)\С;1 к СбН4СН3ОСОМН, СбН4(ОСН_;)ОСО\СН_; и т.п., которая может быть замещена; аралкилоксиарбониламиногруппы, такой как С_бН₅СН₂ОСОПН, СбЩСЩСНОСОЦН, СбН5СН2ОСОЫ(СН3), СбН5СН2ОСОЫ(С2Н5), СбН4СН3СН2ОСОМН,

С_бН₄ОСН₃СН₂ОСОМН и т.п., которая может быть замещена; аминокарбониламиногруппы; (С₁С_б)алкиламинокарбониламиногруппы, ди(С₁-С_б)алкиламинокарбониламиногруппы; (С₁-С_б)алкиламидиногруппы, (С₁-С_б)алкилгуанидиногруппы, ди(С₁-С_б)алкилгуанидиногрупп, гидразино и гидроксиламиногрупп; карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, типа СОПН₂, алкиламинокарбонил типа СН₃ПНСО, (СН₃)₂ЫСО, С₂Н₅ПНСО, (С₂Н₅)₂ЫСО, ариламинокарбонил типа РйЫНСО, нафтилЯНСО и т.п., аралкиламинокарбонил, такой как РйСН₂ПНСО, РйСН₂СН₂ПНСО и т.п., гетероариламинокарбонильные и гетероаралкиламинокарбонильные группы, где гетероарильные группы определены выше, гетероциклиламинокарбонил, где гетероциклильная группа определена выше, производных карбоновой кислоты, таких как сложные эфиры, где сложноэфирные группы представляют собой алкоксикарбонильные группы, такие как незамещенный или замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксиарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.п., гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная группа определена выше, гетероциклоксикарбонила, где гетероцикл определен выше и указанные производные карбоновой кислоты могут быть замещены; сульфоновой кислоты или ее производных, таких как 8О₂ЯН₂, 8О₂ЯНСН₃, 8О₂Ы(СН₃)₂, §О₂ЯНСГ₃, 8О₂ИНСО(С₁-С_б)алкил, 8О₂ЫНСОарил, где арильная группа определена выше и где указанные производные сульфоновой кислоты могут быть замещены; фосфорной кислоты и ее производных, таких как Р(О)(ОН)₂, Р(О)(ОС₁-С_балкил)₂, Р(О)(О-арил)₂ и т.п.

Подходящие циклические структуры, образованные двумя смежными группами, такими как К₁ и К₂, или К₂ и К₃, или К₃ и К₄, или К<5 и К₇, или К₇ и К₈, или К₈ и К₉, или К₁₁ и К₁₂, или К₁₄ и К₁₅, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут содержать в кольце 5 или б атомов, и указанные кольца могут необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, а также одну или более двойных связей и другие сочетания двойной связи и гетероатомов, как указано выше. Примеры циклических структур, образованных таким образом, включают необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиримидинил, пиразинил и т.п. Подходящие заместители в циклических структурах, образованных К₁ и К₂, или К₂ и К₃, или К₃ и К₄, или П_б и К₇, или К₇ и К₈, или К₈ и К₉, или К₁₁ и К₁₂, или К₁₃ и К₁₄, вместе со смежными атомами углерода, к которым они присоединены, включают оксогруппу, гидроксигруппу,

- 9 009367 атом галогена, такой как хлор, бром и иод; нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, формильную, (С1С₃) алкильную, (С₁-С₃)алкокси, тиоалкильную, алкилтио, фенильную или бензильную группы.

Подходящие группы, описываемые К₁₃, К₁₆ и К₁₇, включают водород, замещенный или незамещенный, линейный или нелинейный (С₁-С₁₂)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т. п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; аралкильную группу, которая может быть замещена, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН₃СбН₄СН₂, На1-СбН₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОСбН₄СН₂СН₂ и т.п.; (С₃-С₇)циклогетероалкил с гетероатомами типа кислорода, азота серы или селена, необязательно содержащий одну или две двойных или тройных связи. Подходящие гетероциклические кольца, образованные на основе К₁₃ и либо К.₁₆, либо К₁₇, могут быть выбраны из имидазолила, пиримидинила, пиразинила, пиперазинила, диазолинила и т.п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил и т.п., где гетероарильная группа может быть замещена; гетероцикло(С₁С₆)алкила, такого как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., где гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; гетероаралкильной группы, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., где гетероаралкильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильный, гетероаралкильный, гетероциклоалкильный и гетероциклилалкильный фрагменты определены выше и могут быть дополнительно замещены.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью способов синтеза, которые включают процессы, аналогичные известным в данной области химии, особенно на основании приведенного описания. Исходные вещества в основном доступны из коммерческих источников, таких как Л1бпе11 СНетюаР (Мйгаикее, XVI). или могут быть легко получены в соответствии с методами, известными специалистам в данной области (например, могут быть получены по методам, в основном описанным Ьошк Р. Р1екег аиб Магу Р1екег, в Кеадейк ког Огдашс 8уййек1к, ν. 1-19, νίΠτ, Ыете Уогк (19671999 еб.) или ВебЧетк НаибЬисй бег огдашксйеи С1ет1е, 4, Лик!. еб. 8ргшдег-Уег1ад, ВегНи, включая приложения (также доступным из базы данных Ве11к1ет, функционирующей в масштабе реального времени (он-лайн)).

Приведенные ниже с иллюстративной целью схемы реакции показывают возможные способы синтеза соединений по настоящему изобретению, а также их ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание каждой отдельной стадии реакции приведено в разделе Примеры. Специалистам в данной области будет очевидно, что могут быть использованы также другие пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Несмотря на то, что на схемах показаны и ниже обсуждаются конкретные исходные вещества и реагенты, они могут быть свободно заменены другими исходными материалами и реагентами, что определяет разнообразие производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных описанными ниже способами, могут быть далее модифицированы в свете приведенного описания с использованием методов традиционной химии, известных специалистам в данной области.

Подходящими значениями для Ьд являются, например, галоген, например хлор, бром, иод, или арильная или алкилсульфонилоксигруппа, например метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группа или трифторацетат.

При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита некоторых функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) в промежуточных продуктах. Потребность в такой защите варьирует в зависимости от природы такой функциональной группы и условий способов получения. Подходящие защитные группы для амина (ИН-Рд) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Потребность в такой защите легко может быть определена специалистом в данной области. С целью общего описания защитных групп и их применения см. Τ.ν. Степе, Рго1ес1Р^ге Сгоирк ίη Огдашс 8уййек1к, 1о1т \νίγ & 8опк, Ие\у Уогк, 1991. Защитные группы могут быть удалены на последующей соответствующей удобной стадии с использованием методов, известных в данной области.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы (I), определенной выше, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, и к новым промежуточным соединениям, участвующим в таких способах, которые будут описаны ниже.

В описании и схемах реакций, которые приведены ниже, К₁, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, Я§, Κ₉, К₁₁, К₁₂, К₁₃, К₁₄, К₁₅, К₁₆, К₁₇, А и и определены выше, а К₅, К.₁₀, К и Х также определены в другой части данного описания.

Получение соединений по настоящему изобретению

Схема 1

Соединения общей формулы (I) могут быть получены путем циклизации соединения формулы (II), приведенной ниже

- 10 009367

где Κι, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈, К₉, Ко, К₁₄, Κι₅, К_!6, К₁₇, А и п определены выше, или его предшественника, где один из К₅ и К₁₀ означает атом галогена, такой как бром, хлор или иод, а второй означает водород; с использованием производного Рб(0) или Рб (I) в качестве катализатора, например тетракистрифенилфосфинпалладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и т.п.; и затем, при необходимости, с последующим проведением одной или более из указанных ниже стадий:

ί) превращение соединения формулы (I), имеющего реакционноспособную группу-заместитель, в другое соединение формулы (I);

ίί) удаление любой защитной группы или ϊϊΐ) образование его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Указанная реакция циклизации может быть осуществлена с использованием палладиевых катализаторов. Реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как СН₃СООК. Данная реакция может быть осуществлена в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, ДМА, ДМЭ, ацетон и т.п., и предпочтительно с использованием диметилацетамида. Инертная атмосфера может создаваться за счет использования инертных газов, таких как Ν₂, Аг или Не. Температура реакции может варьировать от 50 до 200°С в зависимости от природы выбранного растворителя и предпочтительно при температуре 160°С. Длительность реакции может варьировать от 10 до 24 ч, предпочтительно от 10 до 20

ч.

Схема 2

Соединения общей формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III), приведенной ниже

где А, Κι, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈ и К₉ определены выше применительно к формуле (I), X означает водород или удаляемую группу, такую как гидрокси, мезил, тозил или галоген, например хлор, бром или иод и т.п., с соединением формулы (IV) или его кислотно-аддитивной солью

(IV) где Ко, К₁₄, К₁₅, К₁₆ и К₁₇ определены выше применительно к формуле (I), или с его предшественником.

В том случае, когда X означает галоген, данный способ применительно к реакции связывания пиперазина может быть осуществлен по методу 4 и 5, как показано ниже.

Предпочтительно заместители, выбираемые для соединений формул (III) и (IV), являются инертными применительно к условиям данной реакции или чувствительными группами и подвергаются защи- 11 009367 те с использованием подходящих защитных групп. В том случае, когда В означает подходящую защитную группу, требуется дополнительная стадия, описанная на схеме 2, для получения соединений формулы (I).

Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как ТГФ, ацетон, ксилол, толуол, метанол, этанол, пропанол и т.п., и предпочтительно с использованием ацетона или ДМФА. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как Ν₂, Аг или Не. Реакционную смесь обычно нагревают при повышенной температуре или при температуре дефлегмации растворителя до завершения реакции. В данной реакции конденсации может использоваться широкий перечень основных агентов. Однако предпочтительные основные агенты включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, ацетат калия, алкоксиды натрия и т.п., при этом предпочтительным основным агентом является К₂СО₃. Обычно время реакции составляет от 30 мин до 72 ч. В конце реакции летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Реакционная смесь может быть необязательно подкислена перед дальнейшей обработкой. Продукт может быть выделен осаждением, далее промыт, высушен и очищен стандартными методами, такими как перекристаллизация, колоночная хроматография и т. п.

Необязательные стадии (ί), (ίί) и (ίίί) могут осуществляться в соответствии с традиционными методами. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие соответствующие реакции.

Соединения, описываемые общей формулой (III), получают с помощью метода, приведенного в другой части данного описания. Соединения формулы (IV) являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными методами, или путем модификации с использованием известных способов, или при получении соединений формулы (IV) из коммерчески доступных источников.

В ходе приведенной выше последовательности реакций синтеза может возникнуть потребность и/или необходимость в защите чувствительных, или реакционноспособных групп, расположенных на любых участвующих в процессе молекулах. Указанная цель может быть достигнута с помощью традиционных для применения защитных групп, таких как группы, описанные в Рто1ес1Ае Огоирк ίη Отдашс Сйеш1кйу, Еб. Г Г. ^. МсОш1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Т.^. Отеепе апб Р. О. М. ^и!к, Рго1есйуе Отоирк ίη Отдашс 8уп1йек1к, 1о1ш \УПеу & 8опк, Νο\ν Уогк, 1991. Защитные группы могут быть удалены далее на соответствующей удобной стадии с использованием методов, известных в данной области.

Стереоизомеры соединений общей формулы (I) могут быть получены с использованием одного или более способов, описанных ниже.

(ί) Один или более реагентов могут быть использованы в их оптически активной форме.

(ίί) В процессе восстановления могут быть использованы оптически чистые катализатор или хиральные лиганды в сочетании с металлическим катализатором. В процессе восстановления могут использоваться металлические катализаторы. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды могут предпочтительно представлять собой хиральные фосфины (Ргшщр1ек ок Акутте1пс куп1йек1к, ГЕ. Ва1б\\1п Еб., Те1гайебгоп кепек. 14, 311-316).

(ίίί) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или хиральными аминоспиртами, или хиральными аминокислотами. Полученная смесь диастереомеров может быть далее разделена с использованием методов, таких как фракционная кристаллизация, хроматография и т. п., после чего следует дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза производного (1асдиек е! а1., Епапботетк, Касета1ек апб Кеко1ибоп, ^11еу Щеткаепсе, 1981).

(ίν) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как микробное расщепление, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.

Хиральные кислоты, которые могут использоваться, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т. п. Хиральные основания, которые могут использоваться, могут представлять собой хинные алкалоиды, бруцин или соединения с основной аминогруппой, такие как лизин, аргинин и т. п.

Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению полезны с точки зрения изучения распределения по тканям лекарственного средства и/или субстрата и определения уровня достижения ткани-мишени. Так, меченные изотопами соединения нашли применение, в частности, в методах 8РЕСТ (однофотонная электронная компьютерная томография) и РЕТ (эмиссионная позитронная томография).

Фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой часть настоящего изобретения, могут быть получены путем обработки соединения формулы (I) 1-6 экв. основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т.п. Могут использоваться растворители, такие как вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси. Могут использоваться органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин, холин, гуанидин и их производные. В приемлемых вариантах кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки кислотами, такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, сали

- 12 009367 циловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, гидроксинафтоновая кислота, метансульфоновая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, щавелевая кислота, хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, эфиры, этилацетат, диоксан, ДМФА или низший алкилкетон, такой как ацетон, или их смеси.

Различные полиморфы могут быть получены путем кристаллизации соединений общей формулы (I) в различных условиях, таких как различные применяемые для перекристаллизации растворители или смеси растворителей, в варьирующих пропорциях, с использованием различных методов кристаллизации, таких как медленное охлаждение, быстрое охлаждение или очень быстрое охлаждение или постепенное охлаждение в процессе кристаллизации. Также может быть использовано нагревание соединения, расплавление соединения и отверждение путем постепенного или быстрого охлаждения, нагревания или расплавления в вакууме или в инертной атмосфере и охлаждение в вакууме или в инертной атмосфере. Один или несколько методов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия твердой пробы и термомикроскопия, могут использоваться для идентификации различных полиморфов.

Новые промежуточные соединения общей формулы (II) приведены ниже

где А означает -СК₁₁К₁₂-, -С=О или -8О₂-;

X означает водород, удаляемую группу, такую как гидрокси, мезил, тозил или галоген, например хлор, бром или иод;

К.₁, Р₂. Я₃, К₄, К₆, К₇, К₈, К₉, К₁₁ и К₁₂ могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С₁-С₁₂)алкила, (С₂-С₁₂)алкенила, (С₂-С₁₂)алкинила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃С₇)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламико, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа К₁ и К₂, или К₂ и К₃, или К₃ и К₄, или Кб и К₇, или К₇ и К₈, или К₈ и К₉, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы или селена и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или необязательно К₁₁ и К₁₂вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы или селена и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или необязательно К₁₁ или К₁₂ представляют собой такие заместители, которые позволяют образовывать связь с или К₁₆, или К₁₇ с получением 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца, а также включают их стереоизомеры и их соли.

Способ 1.

Соединения общей формулы (III) могут быть получены путем циклизации соединения формулы (V), приведенной ниже

- 13 009367

СО где Α, Κι, Κ₂, Я₃, Κ₄, Κ₆, Κ₇, К₈ и К₉ определены выше, X означает защищенную или удаляемую группу, такую как гидрокси, мезил, тозил или атом галогена, такой как хлор, бром или иод, один из Κ₁₀ и К₅ означает атом галогена, такой как хлор, бром или иод и т.п., а второй означает водород; с использованием производного Рб(0) или Рб(II) в качестве катализатора, например тетракистрифенилфосфинпалладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и т.п.; и при осуществлении данного способа в соответствии с методикой, приведенной в другой части описания.

Необязательные стадии (1) и (ίί) могут быть проведены в соответствии с традиционными методами. Использование указанных методов зависит в каждом случае от конкретной природы заместителей на индоле.

Способ 2.

Соединения общей формулы (III) могут быть получены из других соединений формулы (III), в которых Α заменен соответствующим образом другим типом заместителя, как показано на приведенной ниже схеме

Стадия 1 представляет собой обычное окисление, тогда как стадия 2 представляет собой превращение кислоты в хлорангидрид. Альтернативно, при необходимости, кислота может быть подвержена соответствующей реакции с соединением формулы (IV) по стандартной методике сочетания пептидов, например, с использованием хлорангидрида бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорной кислоты (ВОР-С1) с последующим проведением восстановления.

В соединениях, содержащих группу Α, означающую -СО, последняя может быть восстановлена до -СН(ОН) или -СН₂ с использованием восстановителей, способных преобразовать амидогруппу в аминогруппу. Такие средства включают, например, литийалюмогидрид или другие комплексные гидриды алюминия. Реакции восстановления проводят в диэтиловом эфире или в тетрагидрофуране, или в стабильном диборановом комплексе, таком как боран-тетрагидрофуран или боран-диметилсульфид или другие средства (I. Огд. Сйет. 1982, 47, 1389) в соответствующем растворителе (например, в тетрагидрофуране). Специалистам в данной области известны многие другие восстановители, которые также могут использоваться (Магсй, Абуаисеб Огдашс СйетМгу. \Убеу !п1ег5С1епсе Еб., 1992, 1212).

Аналогично, если Х означает ОН, он может быть превращен в X, означающий галоген, в соответствии с методами, известными в данной области.

Способ 3.

Соединения общей формулы (III), в которой А означает §О₂, могут быть получены посредством преобразования соединения формулы (VII), приведенной ниже

- 14 009367

где Κι, К₂, К₃, Кд, Кб, К₇, К₈ и К₉ определены применительно к формуле (I), X означает атом галогена, такой как хлор, бром или иод, путем металлизации, с использованием, например, трет-бутиллития, с последующим проведением реакции с газообразным §О₂ и Ν-хлорсукцинимидом. При этом образуются соединения общей формулы (V), в которой А-Х означает §О₂С1.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены в композицию для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) введения или ректального введения или имеющей форму, подходящую для введения ингаляцией или инсуффляцией.

Термин терапевтически эффективное количество определен как количество соединения по настоящему изобретению, которое (ί) позволяет лечить или предупредить развитие конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ίί) ослабляет, уменьшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (ш) предупреждает или задерживает начало развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства из числа приведенных в настоящем изобретении.

Доза активных соединений может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как способ введения, возраст и вес пациента, природа и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и других аналогичных факторов. В этой связи, любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) дается с учетом указанных факторов. Доза активных соединений по настоящему изобретению, предлагаемая для перорального, парентерального, назального или буккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения вышеуказанных состояний, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу и указанная доза может вводиться, например, 1-4 раза в день.

Для целей перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, таблеток или капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связующие вещества (например, предварительно желированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или силикагель); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрий-крахмал-гликолят); а также смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетку может быть нанесено покрытие с использованием известных в данной области методов. Жидкие препараты для перорального введения могут, например, иметь форму растворов, сиропов или суспензий, они также могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим приемлемым носителем непосредственно перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как средства, способствующие суспендированию (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Для целей буккального введения композиция может иметь форму таблеток или пастилок, изготовленных традиционным способом.

Активные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде, пригодном для парентерального введения путем инъекции, включая использование традиционных методов катетеризации и инфузии. Композиции для инъекция могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, они могут иметь вид ампул или контейнеров с многократными дозами с добавленным в них консервантом. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать средства, способствующие созданию композиции, такие как средства, способствующие суспендированию, стабилизаторы и/или средства, способствующие диспергированию. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в порошковой

- 15 009367 форме, пригодной для последующего восстановления соответствующим носителем, например стерильной апирогенной водой, непосредственно перед употреблением.

Активные соединения по настоящему изобретению могут быть также получены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживаемые клизмы, например, содержащие традиционные для суппозиториев основания, такие как какао-масло или другие глицериды.

Для целей интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по настоящему изобретению могут удобно доставляться в виде аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или пульверизатора, или капсул с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае использования аэрозоля под давлением используют соответствующий газ-вытеснитель, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и единица дозируемого количества может задаваться путем нажатия на клапан, контролирующий доставку отмеренного количества. Лекарственное средство, вводимое в контейнер под давлением, или пульверизатор может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как в случае использования капсульной формы оно должно быть предпочтительно в виде порошка. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, с использованием желатина), пригодные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть получены с использованием порошковой смеси соединения по настоящему изобретению и соответствующей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

ίί) Тест на 5-НТ_1В.

Материалы и методы.

Источник рецептора: мембраны полосатого тела крысы

Радиолиганд: [¹²⁵й-иодцианопиндолол (2200 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [0,15 нМ]

Неспецифическая детерминанта: серотонин-[10 мкМ]

Эталонное соединение: серотонин

Положительный контроль: серотонин

Условия инкубации.

Реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 60 мкМ (-) изопротеренола при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ1_В.

Цитированная литература.

Ноуег Ό., Епде1 6., е! а1., Мо1еси1аг Р11агтасо1оду о£ 5НТ1 апб 5-НТ₂ йесодшйоп δίΐοκ ίη Иа1 апб Ρίβ Вгаш МетЬгапек; йабюйдапб Втбшд 81иб1е8 \νί!1ι [³Н]-5НТ, [³Н]-8-ОН-ОРАТ, |¹²⁵[|-[обосуапор1пбо1о1. [³Н]-Ме8и1егдте апб [³Н]-Ке1ап8егт. Еиг. йп1. Р11агтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.

8сйое£йег Р. апб Ноуег Ό. Ноте 8е1ес1тее ίδ СИ 43175? Iηΐе^асΐ^οη8 тебй Еипсбопа1 5-НТ_1А, 5-НТ_1В, 5НТ_1С апб 5-НЦ Иесер1ог5. Ыаипуп-ЗсйтьебеЬегд'к Агсй. Рйагтас. 340: 135-138 (1989) с соответствующими модификациями.

ϊϊΐ) Тест на 5-НТ_ю.

Материалы и методы.

Источник рецептора: кора головного мозга человека

Радиолиганд: [³Н]-5-карбоксамидотриптамин (20-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ]

Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)-[1,0 мкМ]

Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) Условия инкубации.

Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,7), содержащем 4 мМ СаС1₂, 100 нМ 8-ОН-ЭРАТ, 100 нМ мезулергина, 10 мкМ паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 25°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТц>

Цитированная литература.

ХУаеЬег С., 8сйое£йег, Ра1асю8 ЕМ. апб Ноуег Ό. Мо1еси1аг Рйагтасо1оду о£ 5-НТ_ю йесодшйоп 8Нек: йабюйдапб Втбшд 8шб1ек ш Нитап, Р1д, апб Са1£ Вгаш МетЬгапек. Маипуп-8сйт1ебеЬегд'8 Агсй. Рйагтасо1. 337: 585-601 (1988) с соответствующими модификациями.

ίν) Тест на 5-НТ_2А.

Материалы и методы.

Радиолиганд: [³Н]-кетансерин (60-90 Ки/ммоль)

- 16 009367

Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ]

Неспецифическая детерминанта: кетансерин [3,0 мкМ]

Эталонное соединение: кетансерин

Положительный контроль: кетансерин

Условия инкубации.

Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,5) при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме на стекловолокнистых фильтрах. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ_2А.

Цитированная литература.

Ьеукеп РЕ.. Метедеегк С.Р, Уал Ыие!еп РМ. апб Ьабигоп Р.М. [³Н]Ке!апкегт: А 8с1ес1|уе Тпба1еб Ыдапб Еог 8его!ошп₂ Кесер!ог Втбтд 8йек. Мо1. Рйагтасо1. 21: 301-314 (1982) с соответствующими модификациями.

Магйп 6.К. апб Нитрйгеу, Р.Р.А. С1акк1йса!юп Ке\зе\\·: Кесер!огк Еог 5-НТ: Сиггеп! Регкрес!гуек оп С1аккШса!юп апб Ыотепс1а!иге. №игорйагтасо1. 33(3/4): 261-273 (1994).

ν) Тест на 5-НТ_2С.

Материалы и методы.

Источник рецептора: мембраны хориоидального сплетения свиньи

Радиолиганд: [³Н]-мезулергин (50-60 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ]

Неспецифическая детерминанта: серотонин [100 мкМ]

Эталонное соединение: миансерин

Положительный контроль: миансерин

Условия инкубации.

Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,7), содержащем 4 мМ СаС1₂ и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное количество с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ2С.

Цитированная литература.

А. Рахок, Э. Ноуег апб 1. Ра1асюк. Тйе Втбшд о£ 8его!опегд1с Ыдапбк !о !11е Рогсте СЪогснб Р1ехик: С.’11агас1еп/а1юп о£ а №\ν Туре о£ 8его!ошп Кесодшбоп 8йе. Еиг. 1гп1. Рйагтасо1. 106: 539-546 (1985) с соответствующими модификациями.

Ноуег Э., Епде1 6., е! а1., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду о£ 5НТ1 апб 5-НТ₂ Кесодпйюп 8йек ш Ка! апб Р1д Вгаш МетЬгапек: Кабюйдапб Втбшд 8!иб1ек \νί11ι [³Н]-5НТ, [³Н]-8-ОН-ЭРАТ, [¹²⁵1]-1обосуапоршбо1о1, [³Н]-Меки1егдте апб [³Н]-Ке!апкегт Еиг. 1гп1. Рйагтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.

νί) Тест на 5-НТ₃.

Материалы и методы.

Источник рецептора: клетки Ы1Е-115

Радиолиганд: [³Н]-6К 65630 (30-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [0,35 нМ]

Неспецифическая детерминанта: МЭЬ-72222-[1,0 мкМ]

Эталонное соединение: МЭЕ-72222

Положительный контроль: МЭЬ-72222

Условия инкубации.

Реакцию проводят в 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), содержащем 150 мМ ЫаС1, при 25°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ3.

Цитированная литература.

Ьцттщ 8.С.К., К11ра!пск 6.1. С11агас1еп/а1юп о£ 5НТ₃ Кесер!огк 1п 1п!ас! Ы1Е-115 №игоЬ1ак!ота Се11к. Еиг. 1гп1. Рйагтасо1. 189: 223-227 (1990) с соответствующими модификациями.

Ноуег Э. апб №у! Н.С. 1беп!Шса!юп о£ 8его!ошп 5-НТ₃ Кесодпйюп 8йек 1п МетЬгапек о£ Ы1Е-115 №игоЬ1ак!ота. Се11к Ьу Кабюйдапб Втбшд. Мо1. Рйагтасо1. 33: 303 (1988).

Туегк М.В. 5-НТ₃ Кесер!огк апб !йе Тйегареибс Ро!епба1 о£ 5НТ₃ Кесер!ог Ап!адошк!к. Тйегар1е. 46: 431-435 (1991).

νίί) Тест на 5-НТ₄.

Материалы и методы.

Источник рецептора: мембраны полосатого тела морской свинки

- 17 009367

Радиолиганд: [³Η]-6Κ 113808 (30-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [0,2 нМ]

Неспецифическая детерминанта: серотонин (5-НТ)-[30 мкМ]

Эталонное соединение: серотонин (5-НТ)

Положительный контроль: серотонин (5-НТ)

Условия инкубации.

Реакцию проводят в 50 мМ ΗΕΡΕ8 (рН 7,4) при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ₄.

Цитированная литература.

Сгокктап Кйрайск С, с1 а1. Эсус1ортсп1 оГ Ραάίοΐίβαηά Вшбтд Аккау Гог 5НТ₄ РесерЮгк ίη Сшиеа Рщ апб Ра1 Вгаш. ΒπΙ. 1. Рйагтасо1: 109: 618-624 (1993).

νίίί) Тест на 5-НТ_5А.

Материалы и методы.

Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК293 Радиолиганд: [³Η]-Ό8Ό (60-87 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ]

Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[1,0 мкМ]

Эталонное соединение: мезилат метиотепина

Положительный контроль: мезилат метиотепина

Условия инкубации.

Реакции проводят в 50 мМ Трис-ΗΟ (ρΗ 7,4), содержащем 10 мМ Мд8О₄ и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-ΗΤ_5Α.

Цитированная литература.

Реек 8., е! а1., ΕΕΒ8 Ьейегк, 355: 242-246 (1994) с соответствующими модификациями.

ίχ) Тест на 5-НТ₆.

Материалы и методы.

Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК293 Радиолиганд: [³Η]-Ό8Ό (60-80 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ]

Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[0,1 мкМ]

Эталонное соединение: мезилат метиотепина

Условия инкубации.

Реакции проводят в 50 мМ Трис-ΗΟΊ (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС1₂ и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина-5-НТ6.

Цитированная литература.

Моикта Е.1.1г., е1 а1., Мо1еси1аг С1ошид апб Нхргекк1оп оГ Nονе1 8его1оп1п Ресер1ог \νί11ι Ηί§1ι ΑΓΓίΐ'ΐίΙν Гог ТпсусПс Ркусйо1гор1с Эгцдк. Мо1. Рйагтасо1. (43): 320-327 (1993).

χ) Тест на 5-НТ7.

Материалы и методы.

Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках СНО

Радиолиганд: [³Η]-Ό8Ό (60-80 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда: [2,5 нМ]

Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)-[0,1 мкМ]

Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин

Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин

Условия инкубации.

Реакции проводят в 50 мМ Трис-ΗΠ (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС1₂ и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина-5-НТ₇.

Цитированная литература.

Υ. 8йеп, Ε. Мопкта, М. Ме1са1Г, Р. 1оке, т. Η-πηΝί!'!, Ό. 81Ыеу, Мо1еси1аг С1ошпд апб Нхргеккюп оГ 5

- 18 009367

Ьубгоху1гур1атше7 §его1ошп Кесер1ог 8иЫуре. I. Вю1. С1ет. 268: 18200-18204.

Представленное ниже описание поясняет способ получения различным образом замещенных соединений общей формулы (I) в соответствии с приведенными методами. Данное описание дано с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения.

Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Термин «комнатная температура» относится к температуре 25-30°С. Точки плавления приводятся в скорректированном виде. ИКспектры получают с использованием КВг и в твердом состоянии. Если особо не оговорено иное, все масс-спектральные анализы проводят с использованием условий ЕМ (ионизация электрораспылением). Спектры 1Н-ЯМР регистрируют при 200 МГц на приборе Вгикег. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ (99,8% Ό). В качестве внутреннего стандартного эталона используют ТМС. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (м.д.) (δ). Для описания множественности ЯМР сигналов используют следующие сокращения: с.=синглет, шс.=широкий синглет, д.=дублет, т.=триплет, к.=квартет, кви.=квинтет, г.=гептет, дд.=двойной дублет, дт.=двойной триплет, тт.=триплет триплетов, м.=мультиплет. Значение массы, получаемой методом ЯМР, корректируют с учетом фоновых пиков. Значения удельного вращения измеряют при комнатной температуре с использованием Ό-натрия (589 нм). Приведенные хроматографические данные относятся к колоночной хроматографии, которую осуществляют при использовании силикагеля с размером 60-120 меш и в условиях давления, созданного азотом (флэш-хроматография).

Описание 1. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-4-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол (Ό1).

1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-хлорметил-4-хлор-1Н-индол (4,17 г, 0,01 моль) и триэтиламин (1,11 г, 0,011 моль) в дихлрметане (25 мл) перемешивают при 25°С. Реакционную смесь охлаждают и к указанной хорошо перемешиваемой реакционной смеси медленно добавляют Ν-метилпиперазин (1,1 г, 0,011 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2-4 ч при 25°С и после завершения реакции (по данным ТСХ) данную смесь разбавляют еще 25 мл дихлорметана и органическую реакционную смесь промывают водой и насыщенным раствором соли. Дихлорметановый экстракт сушат над сульфатом натрия и летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного продукта. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексаны, 2/8) с получением соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение.

Аналогично, используют [1,4]диазепан-1-илфенилметанон (2,05 г, 0,01 моль), [1,4]диазепан (1,10 г, 0,011 моль) или 1-(2-метилпиперазин-1-ил)этанон (1,57 г, 0,01 моль) для получения других производных в соответствии с описанным выше методом. Перечень 1.

Описание ϋΐ ϋ3

Б4 ϋ5

1-(2-бромбензолсульфонил)-4-хлор-З-(4 метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол

1-(2-бромбензолсульфонил)-4-бром-З-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол 5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол 5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол

1-(2-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-ЗМасс-ион (М+Н) * 482, 484

526, 528,

530

528, 530

558, 560,

562

551, 553 (4“метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол

Ω6

462,464

1-(2-бромбензолсульфонил)-8-метил-З-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол

-(2-Бромбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол

Описание 7.

(07).

5-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол (2,59 г, 0,01 моль) в ДМФА (30 мл) медленно добавляют к суспензии гидрида натрия (0,26 г, 0,011 моль) в ДМФА (10 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 25°С. Затем реакционную смесь охлаждают до 10°С и добавляют по каплям 2-бромбензолсульфонилхлорид (2,54 г, 0,01 моль). Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 25°С. После завершения реакции (по данным ТСХ) данную реакционную смесь выливают в смесь воды и льда и проводят экстракцию этилацетатом (20 млх2). Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Летучие примеси отгоняют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка.

Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/ТЭА, 9,9/0,1) с получением соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указан ное в заголовке соединение.

- 19 009367

Перечень 2.

Описание

ион (М+Н)

□7	1-(2-бромбенэолсульфонил)-5-метокси-З-(4 - метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол	478,	480
ϋδ	1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	508,	510
ϋ9	1-(2-бромбензолсульфонил)-5-этокси-З-(4- метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол	492,	494
ϋΐο	1-(2-бромбензолсульфонил)-5-изопропокси-З- (4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол	506,	508
ϋΐ ι	1-(2-бромбензолсульфонил)-5-циклопентилокси- 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол	532,	534
012	1-(2-бромбензолсульфонил)-5-циклогексилокси- 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол	54 6,	548
ϋΐ3	1-(2-бромбензолсульфонил)-5-(фуран-2- илметокси)-3-(4-метилпипераэин-1~илметил)- 1Н—индол	544,	546

Описание 14. {4-[1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илметил]пиперазин-1-ил)фенилметанон (1)14). 1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол (3,83 г, 0,01 моль) отбирают в 20 мл дихлорэтана и к данному перемешиваемому раствору добавляют фенилпиперазин-1-илметанон (2,01 г, 0,011 моль). Далее реакционную смесь перемешивают в течение 3-5 ч до завершения реакции (по данным ТСХ). Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл), промывают водой, насыщенным раствором соли и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и органические растворители выпаривают в вакууме.

Продукт очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве стационарной фазы силикагеля О и в качестве подвижной фазы соответствующих сочетаний этилацетата и метанола в возрастающем градиенте концентраций.

Аналогично, используют [1,4]диазепан-1-илфенилметанон (2,05 г, 0,01 моль), [1,4]диазепан (1,10 г, 0,011 моль) или 1-(2-метилпиперазин-1-ил)этанон (1,57 г, 0,01 моль) для получения других производных в соответствии с описанным выше методом.

Перечень 3.

	Описание	Масс-ион (М+Н)
ϋ14	(4-(1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметил]пиперазин-1-ил)фенилметанон	538,	540
015	(4-[1-(2-бромбензолсульфонил)-5-изопропокси- 1Н-индол-3-илметил]пиперазин-1- ил}фенилметанон	492,	494
016	{4-[1-(2-бромбензолсульфонил)-5-(фуран-2илметокси)-1Н-индол-3-илметил]пиперазин-1ил}фенилметанон	634,	636
017	1-{4-[1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси- 1Н-индол-3-илметил]-2-метилпиперазин-1- ил)этанон	520,	522
ϋ18	1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2- ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол	511,	513
019	1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-З-(4- (пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол	541,	543
020	1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4- (бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол	555,	557
ϋ21	1-(2-бром-4-метилбензолсульфонил)-3-(4- (бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол	539,	541
Ό22	(КЗ) 1-[1-(2-бромбензолсульфонил)индол-3- ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан	462,	464
023	1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Нпиперазин-1-илметил)-1Н-индол	464,	466
024	5-бром-1-(2-бром-4изопропоксиметоксибензолсульфонил)-3-(4Нпиперазин-1-илметил)-1Н-индол	570,	572
ϋ2 5	1-[1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метоксииндол- 3-илметил][1,4]диазепан	478,	480

- 20 009367

Описание 26. (1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол (Ό26).

(1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (0,03 г, 0,002 моль) в ТГФ (10 мл) медленно, в течение 2-5 ч обрабатывают холодной и перемешиваемой суспензией БАН (0,04 г, 0,01 моль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают на лед и проводят экстракцию этилацетатом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексаны, 2/6) с получением соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и массспектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Перечень 4.

Описание ϋ26 (1- (2-бромбензолсульфонил)“3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол

Б27 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол

Масс-ион (М+Н) *

448, 450

478, 480

Описание 28. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоксальдегид (Ό28).

Перемешиваемый раствор 1Н-индол-3-карбоксальдегида (1 г, 6,89 моль) в ДМФА (25 мл) обрабатывают гидридом натрия (0,357 г, 60% в минеральном масле, 8,95 моль) в атмосфере азота при комнатной температуре, перемешивают в течение 30 мин, обрабатывают 2-бромбензолсульфонилхлоридом (1,18 мл, 8,25 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакцию гасят добавлением 25 мл охлажденной льдом воды и разбавляют 25 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд§О₄ и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан, 2/8) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.

Перечень 5.

Описание

Масс-ион (М+Н)

023

1-(2-бромбенэолсульфонил)-1Н-инлол-3364,

366

629 карбоксальдегид

1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н394,

394 индол-3-карбоксальдегид

ЦЗО

1-(2-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3398,

400 карбоксальдегид

Описание 31. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илметанол (Ό31).

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную уравновешивающей давление воронкой, вносят 1(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоксальдегид (Ό27, 3,63 г, 0,01 моль) и дихлорметан (8 мл). Добавляют медленно при комнатной температуре боргидрид натрия (0,005-0,01 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 3-4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ, 3-5 ч) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Остаток представляет собой в основном маслянистую жидкость, которую выделяют и очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан, 2/8) с получением указанного в заголовке соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.

Перечень 6.

Описание Масс-ион (М+Н)⁺

Ц31	1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-	364,	366
	илметанол
632	1- (2-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-	394,	396
цзз	илметанол 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-	398,	400

индол-3-илметанол

Описание 34. 1-(2-Бромбензолсульфонил) -3-хлорметил-1Н-индол (Ό34).

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную уравновешивающей давление воронкой, вносят

- 21 009367 замещенный 1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илметанол (Ό30. 3,63 г, 0,01 моль) и дихлорметан (8 мл). Медленно добавляют при комнатной температуре тионилхлорид (1,594 г, 0,012 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Полученный остаток затем растирают с н-гексаном, получая твердое вещество, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Перечень 7.

Описание ϋ34 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Ниндол ϋ35 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-хлор-Зхлорметил-1Н-индол ϋ36 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-ЗМасс-ион (М+Н)⁺384, 386

418, 420

414, 416 хлорметил-1Н-индол

Описание 37. 2-Хлор-10-хлорметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид (Ό37).

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл вносят 1-(2-бромбензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол (0,286 моль), а также Ν,Ν-диметилацетамид (40 мл), ацетат калия (0,286 моль, 0,281 г) и дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладия (0,0143 моль, 0,0126 г). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и нагревают до температуры 160°С при перемешивании в течение 16 ч. После завершения реакции избыток диметилацетамида отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 20% метанола в этилацетате.

Альтернативно, 1-бензолсульфонил-2-бром-1Н-индол-3-карбальдегид может быть получен из 2бром-1Н-индол-3-карбальдегида и реакцию проводят аналогично указанной выше с получением тетрациклического соединения.

Перечень 8.

	Описание	Масс-ион (М+Н) *
Б37	10-хлорметил-5-тиа-4Ь-азаиндено [2,1-а]инден- 5,5-диоксид	304, 306
038	2-хлор-10-хлорметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1- а]инден-5,5-диоксид	338,	340
Ώ39	10-хлорметил-2-метокси-5-тиа-4Ьазаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид	334,	336
ϋ40	5,5-диоксо-5Н-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1- а]инден-10-карбальдегид	284
Ώ41	2-хлор-5,5-диоксо-5Н-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1- а]инден-10-карбальдегид	317,	319
ϋ4 2	2-метокси-5,5-диоксо-5Н-5-тиа-4Ьазаиндено[2,1-а]инден-10-карбальдегид	314

Пример 1. 10-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл вносят 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол или 1-бензолсульфонил-2-бром-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)1Н-индол (0,286 моль), а также Ν,Ν-диметилацетамид (40 мл), ацетат калия (0,286 моль, 0,281 г) и дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладия (0,0143 моль, 0,0126 г). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и нагревают до температуры 160°С при перемешивании в течение 16 ч. После завершения реакции избыток диметилацетамида отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 20% метанола в этилацетате. Конечное желаемое соединение общей формулы (I) может быть затем подвергнуто очистке с получением его кислотно-аддитивной соли.

Альтернативно, 10-хлорметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид (Ό37) может быть обработан Ν-метилпиперазином по методу, приведенному в рамках описания 1 с получением указанного выше соединения. Диапазон температур плавления (°С): 121-125; ИК-спектр (см^-1): 1180, 1289, 1336, 1439;

- 22 009367

Масс-спектр (т/ζ): 368, 370 (М+Н)⁺.

’Н-ЯМР (м.д.): 2,42 (с, 3Н), 2,73-2,83 (уш.с, 8Н), 3,88 (с, 2Н), 7,22-8,07 (м, 8Н).

Пример 2. 1 -Бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2,1 -а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 446, 448 (М+Н)⁺.

Пример 3. 1 -Хлор-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2,1 -а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 402 (М+Н)⁺.

Пример 4. 2-Бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1179, 1334, 1436, 1294; Масс-спектр (т/ζ): 446, 448 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 2,08 (с, 3Н), 2,32-2,76 (уш.с, 8Н), 3,80 (с, 2Н), 7,26-8,07 (м, 7Н).

Пример 5. Хлористо-водородная соль 2-бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ьазаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксида.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1181, 1336, 1438, 1290; Масс-спектр (т/ζ): 446 (М+Н)⁺, 448 (М+2)⁺ (основание).

Пример 6. 2-Метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 180-182; ИК-спектр (см^-1): 1178, 1328, 1461, 1571; Масс-спектр (т/ζ): 398 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 2,28 (с, 3Н), 2,40-2,45 (уш.с, 4Н), 2,60-2,70 (уш.с, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 6,978,09 (м, 7Н).

Пример 7. 2-Метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 448 (М+Н)⁺.

Пример 8. 2-Этокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1176, 1214, 1344, 1461; Масс-спектр (т/ζ): 412 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,42-1,49 (т, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,46-2,60 (уш.с, 8Н), 3,79 (с, 2Н), 4,04-4,14 (кв, 2Н), 6,97-8,10 (м, 7Н).

Пример 9. 2-Этокси-8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1176, 1218, 1326, 1465; Масс-спектр (т/ζ): 426 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,42-1,49 (т, 3Н). 2,31 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,60-2,80 (уш.с, 8Н), 3,80 (с, 2Н), 4,04-4,14 (кв, 2Н), 6,97-7,92 (м, 6Н).

Пример 10. 2-Бензилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илмешил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1173, 1204, 1367, 1448; Масс-спектр (т/ζ.): 474 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 2,46-2,59 (уш.с, 8Н), 3,78 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 7,05-8,08 (м, 12Н).

Пример 11. 2-Циклопентилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-

5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1186, 1206, 1333, 1462; Масс-спектр (т/ζ): 452 (М+Н)⁺.

Пример 12. 2-Циклогексилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-

5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1178, 1200, 1372, 1462; Масс-спектр (т/ζ): 466 (М+Н)⁺.

Пример 13. 2-(Фуран-2-илметокси)-10-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2,1 а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1017, 1178, 1260, 1462; Масс-спектр (т/ζ): 494

- 23 009367 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 2.36 (с. 3Н). 2.64-2.80 (уш.с. 8Н). 3.81 (с. 2Н). 5.06 (с. 2Н). 6.40-8.01 (м. 10Н).

Пример 14. 1.2.3-Трихлор-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 470. 472. 474 (М+Н)⁺.

Пример 15. 2.8-Диметокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 172-177; ИК-спектр (см^-1): 1173. 1331. 1384. 1477; Масс-спектр (т/ζ): 428 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 2.29 (с. 3Н). 2.46-2.60 (уш.с. 8Н). 3.77 (с. 2Н). 3.87 (с. 3Н). 3.94 (с. 3Н). 6.92-7.37 (м. 6Н).

Пример 16. 2-Бром-8-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил) -5-тиа-4Ь-азаиндено [2 .1-а] инден-

5.5-диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 476. 478 (М+Н)⁺.

Пример 17. 8-Метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1177. 1244. 1331. 1438; Масс-спектр (т/ζ): 398 (М+Н)⁺.

Пример 18. Хлористо-водородная соль 2-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ьазаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксида.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1180. 1246. 1335. 1440; Масс-спектр (т/ζ): 398 (М+Н)⁺.

Пример 19. 8-Изопропокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 153-156; ИК-спектр (см^-1): 1178. 1287. 1341. 1462; Масс-спектр (т/ζ): 426 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (м.д.): 1.35-1.38 (д. 6Н). 2.28 (с. 3Н). 2.45-2.59 (уш.с. 8Н). 3.78 (с. 2Н). 4.54-4.60 (септ. 1Н). 6.96-8.09 (м. 7Н).

Пример 20. 2-Бром-8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 460. 462 (М+Н)⁺.

Пример 21. 4 -Метил-10-(4 -метилпиперазин-1 -илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2.1-а] инден-5.5 диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1176. 1261; 1333. 1465; Масс-спектр (т/ζ): 382 (М+Н)⁺.

Пример 22. (К8) 8-Метил-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 396 (М+Н)⁺.

Пример 23. (К8) 2-Метокси-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)зтил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-

5.5-диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 412 (М+Н)⁺.

Пример 24. (К8) 2-Бром-8-метокси-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1а]инден-5.5-диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 490. 492 (М+Н)⁺.

Пример 25. (К8) 1-[4-(8-Метокси-5.5-диоксо-5Н-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-10-илметил]-2метилпиперазин-1-ил]этанон.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1178. 1332. 1436. 1634; Масс-спектр (т/ζ): 440 (М+Н)⁺.

Пример 26. 10-(4-Пиридин-2-ил-пиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид.

С использованием. по существу. общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений

- 24 009367 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1181, 1338, 1437, 1592; Масс-спектр (т/ζ): 431 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (м.д.): 2,69-2,71 (уш.с, 4Н), 3,53-3,58 (уш.с, 4Н), 3,89 (с, 2Н), 6,59-8,20 (м, 11Н).

Пример 27. 8-Метокси-10-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-

5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1166, 1252, 1324, 1594; Масс-спектр (т/ζ): 461 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (м.д.): 2,94 (уш.с, 4Н), 3,59 (уш.с, 4Н), 3,37 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 6,60-8,21 (м, 11Н).

Пример 28. 2-Изопропокси-10-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-

5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1176, 1279, 1333, 1632; Масс-спектр (т/ζ): 516 (М+Н)⁺.

Пример 29. 2-(Фуран-2-илметокси)-10-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1178, 1335, 1445, 1633; Масс-спектр (т/ζ): 554 (М+Н)⁺.

Пример 30. 10-(4-Бензилпиперазин-1-илме'гил)-8-меатил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1166, 1252, 1324, 1594; Масс-спектр (т/ζ): 458 (М+Н)⁺.

Пример 31. 10-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)-8-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1159, 1218, 1346, 1453; Масс-спектр (т/ζ): 474 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (м.д.): 2,50-2,60 (уш.с, 8Н), 3,52 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 6,95-7,74 (м, 12Н).

Пример 32. 2-Метокси-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1177, 1227, 1333, 3411; Масс-спектр (т/ζ): 384 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (м.д.): 2,58-2,69 (уш.с, 8Н), 2,36 (с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 7,14-7,83 (м, 7Н).

Пример 33. 2-Изопропокси-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1119, 1278, 1372, 3430; Масс-спектр (т/ζ): 412 (М+Н)⁺.

Пример 34. 2-(Фуран-2-илметокси)-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 450 (М+Н)⁺.

Пример 35. 10-[1,4]Диазепан-1-илметил-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 398 (М+Н)⁺.

Пример 36. 1-[4-(5,5-Диоксо-5Н-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-10-илметил)-[1,4]диазепан-1-ил] фенилметанон.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. ИК-спектр (см^-1): 1180, 1336, 1439, 1629; Масс-спектр (т/ζ): 472 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (м.д.): 1,72 (уш.с, 2Н), 2,68 (уш.с, 2Н), 3,01 (д, 2Н), 3,44-3,47 (с, 2Н), 3,80-3,83 (уш.с, 2Н), 3,94-3,98 (д, 2Н). 7,26-7,86 (м, 13Н).

Пример 37. 10-(4-Этил[1,4]диазепан-1-илметил)-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид.

С использованием, по существу, общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 426 (М+Н)⁺.

Пример 38. 10-(4-Изопропил[1,4]диазепан-1-илметил)-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-

5,5-диоксид.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I) где А может представлять собой -СН₂- или - СН₂-СН₂-;

где К₁, К₃, К₄, Кб, К₇, и К₉ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород, галоген, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкокси;

К₂ означает водород, галоген, тио, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкокси; цикло(С₃-С₇)алкокси; арилокси, ар(С₁-С₃)алкилокси, гетероарил(С₁С3)алкилокси;

или К₇ и К₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятиили шестичленное кольцо;

К₁₄ и К₁₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород или линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил;

К₁₃, К₁₆ и К₁₇ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород или линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил;

необязательно К₁₃ вместе с или К₁₆, или К₁₇ и двумя атомами азота может образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено водородом, (С1-С3)алкилом, (С1-С3)алкокси, ацетилом, фенилом, гетероарилом, гетероциклилом, бензилом и бензоилом;

η равно целому числу от 1 до 3;

где термин «арил» сам по себе или как часть других групп означает фенил или нафтил;

термин «гетероциклил» означает 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома О или Ν; термин «гетероарил» означает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома О или Ν.

2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей

10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

1-бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

1- хлор-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

2- бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

хлористо-водородную соль 2-бром-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а] инден-5,5-диоксида;

2-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

2-метокси-12-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азабензо[4,5]пенталено[1,2-Ь]нафталин-5,5диоксид;

2-этокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-этокси-8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-бензилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-циклопентилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-циклогексилокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

2-(фуран-2-илметокси)-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5диоксид;

1,2,3-трихлор-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2,8-диметокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 2-бром-8-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид; 8-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

хлористо-водородную соль 2-метокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1а]инден-5,5-диоксида;

8-изопропокси-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

2-бром-8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

4-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

(К8) 8-метил-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

(К8) 2-метокси-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

- 26 009367 (В8) 2-бром-8-метокси-10-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид;

(Κ5) 1-[4-(8-метокси-5,5-диоксо-5Н-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-10-илметил)-2-метилпиперазин-1-ил] этанон;

10-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

8-метокси-10-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-изопропокси-10-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-(фуран-2-илметокси)-10-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5диоксид;

10-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-8-метил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

10-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-8-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-метокси-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-изопропокси-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-(фуран-2-илметокси)-10-пиперазин-1-илметил-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

10-[1.4]диазепан-1-илметил-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

1- [4-(5.5-диоксо-5Н-тиа-4Ь-азаиндено [2.1-а]инден-10-илметил)-[1.4]диазепан-1-ил] фенилметанон;

10-(4-этил-[1.4]диазепан-1-илметил)-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

10-(4-изопропил-[1.4]диазепан-1-илметил)-2-метокси-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2- фтор-10-(4-этилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2.1 -а]инден-5.5-диоксид;

2-метилтио-10-(4-этилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]индено-5.5-диоксид;

2-метилтио-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

8-метил-10-(4-этилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-метокси-8-метил-10-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

2-метокси-10-(4-этилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

(В8) 1-[4-(2-метокси-5.5-диоксо-5Н-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-10-илметил)-2-метилпиперазин1-ил]этанон;

10-(4-этилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2.1-а]инден-5.5-диоксид;

1-хлор-10-(4-этилпиперазин-1 -илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2.1 -а]инден-5.5-диоксид;

1-метокси-10-(4-этилпиперазин-1-илметил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2.1 -а]инден-5. 5-диоксид;

их стереоизомер и их соли.

3. Способ получения соединения общей формулы (I) где А может представлять собой -СН2- или - СН2-СН2-;

где Κι, К_з. Κ.·|. В₆. В₇. В₈ и В₉ могут быть одинаковыми или различными. и каждый означает водород. галоген. линейный или разветвленный (С1-С₆)алкил. линейный или разветвленный (С₃-С₆) алкокси;

В₂ означает водород. галоген. тио. линейный или разветвленный (С1-С₆)алкил. линейный или разветвленный (С1-С₆)алкокси; цикло(С₃-С₇)алкокси; арилокси. ар(С1-С₃)алкилокси. гетероарил(С₃С3)алкилокси;

или В₇ и В₈. вместе с атомами углерода. к которым они присоединены. могут образовывать пятиили шестичленное кольцо;

Κ.ι₃ и К.|₅ могут быть одинаковыми или различными. и каждый означает водород или линейный или разветвленный (С₃-С₆)алкил;

К.₁₃. В₁₆ и В₁- могут быть одинаковыми или различными. и каждый означает водород или линейный или разветвленный (С₃-С₆)алкил;

необязательно К.₁₃ вместе с или В₁₆. или В₁- и двумя атомами азота может образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо. которое может быть дополнительно замещено водородом. (С1-С₃)алкилом. (С1 -С₃)алкокси. ацетилом. фенилом. гетероарилом. гетероциклилом. бензилом и бензоилом;

η равно целому числу от 1 до 3;

где термин «арил» сам по себе или как часть других групп означает фенил или нафтил;

термин «гетероциклил» означает 5-6-членный гетероциклил. содержащий 1-2 гетероатома О или Ν; термин «гетероарил» означает 5-6-членный гетероарил. содержащий 1-2 гетероатома О или Ν;

- 27 009367 который включает взаимодействие соединения формулы (II), приведенной ниже где К₁, К₂, К₃, К^, В₆, К₇, К₈, К₉, К1₃, К₁₄, Κι₅, К₁₆, К₁- А и п определены выше, или его предшественника, где один из К₅ или К₁₀ означает атом галогена, такой как бром, хлор или иод, а второй означает водород; с производным тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) или дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладия (II) в качестве катализатора.

4. Способ получения соединения общей формулы (I)

К.

где А может представлять собой -СН2- или - СН2-СН2-;

где К₁, К₃, К₄, К^, К₇, К₈ и К₉ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород, галоген, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкокси;

К₂ означает водород, галоген, тио, линейный или разветвленный (С1-С₆)алкил, линейный или разветвленный (С1-С₆)алкокси; цикло(С₃-С₇)алкокси; арилокси, ар(С1-С₃)алкилокси, гетероарил(С1-С₃)алкилокси;

или К₇ и К₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятиили шестичленное кольцо;

К1₄ и К1₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил;

Κι₃, К1₆ и К1₇ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород или линейный или разветвленный (С1-С₆)алкил;

необязательно К₁₃ вместе с или К₁₆, или К₁₇ и двумя атомами азота может образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено водородом, (С1-С₃)алкилом, (С1 -С₃)алкокси, ацетилом, фенилом, гетероарилом, гетероциклилом, бензилом и бензоилом;

п равно целому числу от 1 до 3;

где термин «арил» сам по себе или как часть других групп означает фенил или нафтил;

термин «гетероциклил» означает 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома О или Ν; термин «гетероарил» означает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома О или Ν; который включает взаимодействие соединения формулы (III), приведенной ниже (III)

- 28 009367 где все символы определены выше для соединения формулы, в которой А, К₁, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈ и К₉определены применительно к формуле (I), X означает водород или удаляемую группу, такую как гидрокси, мезил, тозил или галоген, например хлор, бром или иод, и т.п., с соединением формулы (IV) или его кислотно-аддитивной солью /К”

1--кгД «1.

(IV) где все символы определены выше и X означает галоген, предпочтительно хлор, бром или иод.

5. Способ получения соединения общей формулы (I), где А означает -СН₂-, который включает химическое или каталитическое восстановление соединений, в которых А означает СО, где все символы определены выше.

6. Способ по п.3 или 4, включающий осуществление одной или более из следующих необязательных стадий: 1) удаление любой защитной группы; и) разделение рацемической смеси на чистые энантиомеры в соответствии с известными методами и ш) получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или ίν) получение его фармацевтически приемлемого пролекарства.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или сольват в сочетании с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1, его стереоизомеров, его радиоактивных изотопов, его Ν-оксидов, его полиморфов, его фармацевтически приемлемых солей, его фармацевтически приемлемых сольватов, его полезных биоактивных метаболитов и любой приемлемой комбинации указанных веществ.

8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, инъецируемой формы, раствора или суспензии.

9. Промежуточные соединения общей формулы (III) где А может означать -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -С=О или §О₂;

X означает водород, удаляемую группу, такую как гидрокси, мезил, тозил или галоген, например хлор, бром или иод;

где К₁, К₃, Щ, К₆, К₇, К₈ и К₉ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает водород, галоген, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкокси;

К₂ означает водород, галоген, тио, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил, линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкокси; цикло(С₃-С₇)алкокси; арилокси, ар(С₁-С₃)алкилокси, гетероарил(С₁С3)алкилокси;

или К₇ и К₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо;

где термин «арил» сам по себе или как часть других групп означает фенил или нафтил;

термин «гетероарил» означает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома О или Ν; и их стереоизомеры и их соли, при условии, что К₁, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈, К₉ и X все не могут означать водород, так что 1Н-индол [1,2-Ь]бензо(б)изотиазол-10-метил-5,5'-диоксид формулы, приведенной ниже исключается из указанных соединений формулы (III).

10. Способ получения промежуточного соединения общей формулы (III) в соответствии с одним из вариантов, которые включают:

1) циклизацию соединения формулы (V), приведенной ниже

- 29 009367 где X, Α, Κι, К₂, К₃, К₄, Кб, Κ₇, Κ₈ и Κ₉ определены выше, и один из К₁₀ и К₅ означает атом галогена, например хлор, бром или иод и т.п., а другой означает водород; с использованием производного тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладия(П) в качестве катализатора, и
2) превращение соединения формулы (VII), приведенной ниже где X, Κι, К₂, К₃, К₄. К₆, К₇, К₈ и К₉ определены применительно к формуле (III), посредством металлизации и последующей реакции с газообразным δθ₂ и Ν-хлорсукцинимидом для получения соединения общей формулы (III), где А означает δθ₂.

11. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтической композиции по п.7 при получении лекарственных средств.

12. Применение соединения по п.1 при лечении и/или профилактике клинических состояний, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, АЭНЭ (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, приступы паники, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар, риск развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, проблемы репродуктивной сферы, глаукома, расстройства сна, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы.

13. Применение соединения по п.1 при лечении умеренного ухудшения познавательной способности и/или других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.

14. Применение соединения по п.1 при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочнокишечного тракта), таких как Ш8 (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией.

15. Применение соединения по п.1 для лечения и профилактики заболеваний, связанных с избыточным весом.

16. Применение радиоактивно меченого соединения по п.1 в качестве диагностического инструмента для модуляции функции рецептора 5-НТ и/или мелатонина.