BRPI0316895B1 - Composto, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, novos intermediários, processo para a preparação dos novos intermediários e uso do composto - Google Patents

Abstract

"composto, processo para a preparação do farmacêutica, novos intermediários, processo para a preparação dos novos intermediários e uso do composto". a presente invenção refere-se a novos indolos substituídos de tetracíclicos 3-substituídos, representados pela fórmula geral (i), aos seus estereoisômeros, aos seus radio isótopos, aos seus óxidos de n, aos seus polimorfos, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aos seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, aos seus metabólitos bio ativos úteis e a qualquer combinação dos acima mencionados assim como aos processos para a preparação de tais compostos da fórmula geral (i, dos seus estereoisômeros, dos seus radio isótopos, dos seus óxidos de n, dos seus polimorfos, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dos seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, dos seus metabólitos bio ativos úteis e também inclui qualquer combinação adequada dos acima mencionados.

Description

(54) Título: COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, NOVOS INTERMEDIÁRIOS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS NOVOS INTERMEDIÁRIOS E USO DO COMPOSTO (51) Int.CI.: C07D 513/04; A61K 31/425; A61P 25/00 (30) Prioridade Unionista: 18/12/2002 IN 951/MAS/2002 (73) Titular(es): SUVEN LIFE SCIENCES LIMITED (72) Inventor(es): VENKATA SATYA NIROGI RAMAKRISHNA; VIKAS SHREEKRISHNA SHIRSATH; RAMA SASTRI KAMBHAMPATI; VENKATA SATYA VEERABHADRA VADLAMUDI RAO; VENKATESWARLU JASTI (85) Data do Início da Fase Nacional: 16/06/2005

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COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, NOVOS INTERMEDIÁRIOS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS NOVOS INTERMEDIÁRIOS E USO DO COMPOSTO

Campo da Invenção

A presente invenção inclui os compostos que são descritos pela fórmula geral (I), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos e quaisquer combinações dos mesmos.

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Fórmula Geral (I)

Adicionalmente a presente invenção também inclui os processos para a preparação de tais compostos tendo a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, seus radio isótopos, seus Nóxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e também inclui qualquer combinação adequada dos acima mencionados.

A invenção também descreve vários métodos para a ministração dos compostos descritos pela fórmula geral (I), por exemplo as formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis e o uso de tais compostos e de tais composições em tanto na terapia ou no

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diagnóstico .

Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são ligands de 5HT (serotonina), por exemplo, agonistas ou antagonistas. Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, devido às suas características químicas, poderíam independentemente ou simultaneamente modular o receptor de melatonina, por exemplo, tanto estes compostos são ligands melatonérgicos por exemplo agonistas ou antagonistas, ou eles interagem com ambos os receptores de 5-HT assim como os de melatoninaAssim sendo, os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também poderíam ser úteis no tratamento de doenças nas quais a atividade de tanto 5-HT (serotonina) e/ou melatonina é modulada para obter o efeito terapêutico desejado.

Portanto, os compostos da fórmula gerai (I) de acordo com a presente invenção também poderiam ser úteis no tratamento dos sintomas psicóticos, afetivos, vegetativos e psicomotores de esquizofrenia e dos efeitos colaterais extra piramidais motores de outras drogas anti-psicóticas; de desordens neurodegenerativas como o mal· de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia; e na modulação do hábito alimentar e assim sendo são úteis na redução da morbidez e da mortalidade associada com o excesso de peso.

Antecedentes da invenção

Várias doenças do sistema nervoso central são influenciadas pelos sistemas neurotransmissores adrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico. A serotonina já foi implicada em numerosas doenças e condições, as quais são originárias a partir

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do sistema nervoso central. Tais doenças e condições do CNS (Sistema Nervoso Central) estão relacionadas a dormir, comer, sentir dor, controlar a temperatura do corpo, controlar a pressão sanguínea, depressão, ansiedade, e outros estados do corpo. (Referências: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotoninergic Neuronal Systems, in Biology of Serotoninergic Transmission, ed. by Osborne N. N., J Wiley & Sons Inc. (1982), 221-247; Boullin D. J., et. al., in serotonin in Mental Abnormalities, International Association for The Scientific Study of Mental Deficiency, Wiley, Checester, 1978, pp. 1-340; Barchas J. et. al., in Serotonin and Behavior, Academic Press, NY (1973)). A serotonina também desempenha uma função importante nos sistemas periféricos, tal como no sistema gastrointestinal, onde foi descoberto que a mesma media uma variedade de efeitos de contração, de secreção e eletro fisiológicos.

Devido à ampla distribuição de serotonina no interior do corpo, existe muito interesse e uso, nas drogas que afetam os sistemas serotonérgicos. São preferidos, em particular, aqueles compostos os quais tem um agonismo e/ou um antagonismo de receptor específico para o tratamento de uma ampla variedade de desordens, tais como a ansiedade, a depressão, a hipertensão, a enxaqueca, a obesidade, as desordens compulsivas, a esquizofrenia, o autismo, as certas desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson, a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia (Referências: Gershon M. D. et. al., 5-Hydroxytryptamine and enteric neurons, in the book: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, editado por J. R. Fozard. New York: Oxford, 1989, p. 247-273; Saxena P. R. , et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology ¢1990), supplement 15, p. 17-34).

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As classes principais de receptores de serotonina (5-HT1-7) contêm de quatorze a dezoito receptores separados que foram formalmente classifiçados (Referências: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35; e Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Informação distribuição, estrutura e funções de subtipos sugere que é possível identificar agentes específicos de subtipos inovadores tendo perfis terapêuticos aperfeiçoados com menos efeitos colaterais. O receptor de 5-HT6 foi identificado em 1993 (Referências: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327;

and Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 26927 6) . Vários antidepressivos e antipsicóticos atípicos ligam-se ao receptor de 5-HT6 com uma alta afinidade e esta ligação pode ser um fator no seu perfil de atividades (Referências: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Em adição, o receptor de 5-HT6 foi ligado aos estados de estresse generalizado e ansiedade (Referência: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Em conjunto estes estudos e observações sugerem que o composto, o qual antagoniza os receptores de 5-HT6, serão úteis no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central. Também foi relatado que o antagonismo do receptor de 5-HT6 poderia promover o crescimento de neurônios no interior do sistema nervoso central de um mamífero (WO 03/066056 Al).

Há uma evidência muito forte que melatonina é importante para a regulagem de uma variedade de funções neuróticas e endócrinas, especialmente aquelas que exibem um

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ritmo Circadiano e Circanual. Um grande interesse portanto repousa na possibilidade de tornar disponível aos clínicos gerais os. análogos de melatonina que sejam metabolicamente mais estáveis e que tenham um caráter agonista ou antagonista e nos quais possa se esperar que o efeito terapêutico seja superior aquele do hormônio propriamente dito. Pedidos de Patente PCT fornecem uma extensa literatura sobre os estudos com melatonina e as aplicações terapêuticas em potencial de vários ligands relatados até a presente data.

Estes vários efeitos são exercidos através dos intermediários de receptores específicos de melatonina. Os estudos de biologia molecular demonstraram a existência de um número de subtipos de receptores que são capazes de ligar aquele hormônio (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 16, p. 50; WO 97 04094). A Melotonina atua sobre o SNC para afetar os neuromecanismos através de receptores localizados no cérebro. Adicionalmente, um número de estudos indicou a existência de efeitos direpos da melatonina em órgãos periféricos via os receptores periféricos de melatonina. Os receptores de melatonina estão presentes no coração, nos pulmões, na glândula da próstata, na glândula reprodutiva gonad, nas células de glóbulos brancos, na retina, na pituitária (glândula endócrina no crânio de vertebrados que secreta e que controla os hormônios), na tiróide, nos rins, nos intestinos e nos vasos sanguíneos. (Withyachumnarnkul et al., Life Sei, 12 65, 1986). Três subtipos de receptores de melatonina foram identificados até o momento MT-1 , MT-2 e Mel 1 c (Barrepht et al., Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14).

Há evidência sugerindo que ambos os agonistas e os antagonistas teriam um uso potencialmente terapêutico em uma variedade de males e de condições. O pedido de patente

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internacional publicado sob o No. WO 00/72815, discute de forma profunda as aplicações de tais compostos e os detalhes os quais são aqui incorporados por referência. Também, a patente norteamericana No. 6.465.660 e o pedido de patente norte-americana publicado sob o No. 2003/0105087 discutem alguns derivados de triciclico indoio e de triciclico azaindolo tendo características farmacológicas valiosas no que diz respeito a receptores melatonérgicos.

As patentes norte-americanas Nos. 4.839.377 e 4.855.314 referem-se a indolos de 5-substituído 3-aminoalquila. É dito que os compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca.

A patente britânica No. 2.035.310 refere-se a 3aminoalquila-lH-indolo-5-tioamidas e carboxiamidos. é dito que os compostos são úteis para o tratamento de hipertensão, mal de Raymond e enxaqueca.

A patente européia No. 303.506 refere-se a 3polihidropiridila-5-substituído-lH-índolos. É dito que os compostos têm agonistas de receptor de 5-HT1 e atividade vaso constritora e que são úteis para o tratamento de enxaqueca. A

patente européia 354.777	refere-se a	derivados	de	N-
piperidinilindoliletila-alcano	sulfonamido.	É dito	que	os
compostos são agonistas de	receptores de	5-HT1 e	que	tem

atividade vaso constritora e que são úteis para o tratamento de dor cefálica.

A patente européia No. 438.230 refere-se a compostos hetero aromáticos com cinco membros de indoio substituído. É dito que os compostos têm uma atividade de agonista de receptor de 5HTl-similar e que são úteis para o tratamento de enxaqueca e outras desordens para as quais um agonista seletivo destes receptores é indicado.

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A patente européia No. 313.397 refere-se a derivados de indolo de 5-heterocíclico. É dito que os compostos têm propriedades excepcionais para o tratamento e para a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada e dor de cabeça associada com desordens vasculares. É dito que estes compostos também têm um agonismo de receptor de 5-HTl-similar excepcional.

O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 91/18897, refere-se a derivados de indolo de 5heterociclico. É dito que os compostos têm propriedades excepcionais para o tratamento e a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada, e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Também é dito que estes compostos têm um agonismo de receptor de 5-HTl-similar excepcional.

A patente européia No. 457.701 refere-se a derivados de arilóxi amino como tendo uma alta afinidade para com os receptores de 5-HT1D de serotonina. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de doenças relacionadas com a disfunção do receptor de serotonina, por exemplo, enxaqueca.

A patente européia No. 497.512 A2 refere-se a uma classe de derivados de imidazola, triazola e tetrazola os quais são agonistas seletivos para receptores de ”5-HTl-simílar. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca e de desordens associadas.

O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/00086 descreve uma série de derivados de tetrahidrocarbazola como agonistas de receptor de 5-HT1 úteis para o tratamento de enxaqueca e de condições relacionadas.

O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/23396 refere-se a derivados de imidazola e triazola fundidos como agonistas de receptor de 5-HT1 para o tratamento de

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enxaqueca e outras desordens.

Schoeffter P. et al. refere-se a metila 4-{4-[4(1,1,3-trioxo-2H-l,2-benzoisotiazol-2-ila)butila] -1piperazinaila} lH-indolo-3-carboxilato como um antagonista seletivo para o receptor de 5-HT_1A no seu documento sDZ216-525, A Selective and Potent 5-HTi_A Receptor Antagonist European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).

* ’ 0 pedido de patente internacional publicado sob o * No. WO 94/06769 refere-se a derivados de 2-substituído-40 piperazina-benzotiofeno que são agentes receptores de 5-ΗΤι_Α θ 5HTi_D serotonina úteis para o tratamento de ansiedade, depressão, enxaqueca, derrame, angina e hipertensão.

Sumário da invenção

A presente invenção está relacionada a compostos 15 tendo a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e qualquer combinação adequada dos acima mencionados.

Os compostos da fórmula geral (I) são conforme a seguir:

Fórmula Geral (I)

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na qual

A pode ser tanto-cRnR^-,-c=O ou-S0₂-;

Ri, R₂, R₃, R_4z Rg, R7, Rg_r R₉, Rn, R₃₂, Ri3r R14 ^e Ris podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um representa independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila (Ci_C₁₂) , alquenila (C₂-Ci₂) , alquinila (C₂-Ci₂) , cicloalquenila(C₃-C₇), bicicloalquila, cicloalquila (C₃-C?) , bicicloalquenila, alcóxi (Ci-C₁₂) , ciclo (C3-C7) alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, heterociclilalquila, heteroaralcóxi, acilamino, diarilamino, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heterociclilalquilóxi, acíla, acilóxi, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, díalquilaminoalquila, alcoxialquila, ariloxialquila, aralcoxialquila, alquilatio, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, tioalquila, ariloxícarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquílaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácido sulfô.nico e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como Ri e R₂ ou R₂ e R₃ ou R₃ e R₄ ou R₆ e R₇ ou R₇ e R_e ou R_fi e R₉ em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados podem formar um anel com cinco ou seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais

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**· F χ • * / e ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou selênio e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou opcionalmente R_u e R₁₂ em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados podem formar um anel com três a seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou selênio e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou opcionalmente tanto Rn ou R₁₂ os quais podem formar uma ligação com tanto R₁₆ ou R₁₇ para formar um anel heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, o qual pode ser ainda mais substituído com R_K e R_i5, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas;

R₁₃, Rie e Rn podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila (Ci-Cn), alquenila (C₂-C₁₂), alquinila (C₂-C₁₂) , cicloalquila(C3-C7) , cicloalquenila(C3-C7), . bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclilalquila lineares ou ramificados; opcionalmente Rn junto com tanto R₁₆ ou R_n e os dois átomos de nitrogênio podem formar um anel heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, o qual pode ser ainda mais substituído R₁₄ e Rn, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas; e n é um número inteiro variando a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais n representa podem ser tanto lineares ou ramificadas.

A lista parcial de tais compostos da fórmula geral (I) é conforme a seguir:

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indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

l-bromo-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

1- cloro-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]inóeno-5,5-dióxido;

2- bromo-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

sal de hidrocloreto de 2-bromo-10-(4metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido;

2-metóxi-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-metóxi-12-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-benzo[4,5]pentaleno[1,2-b]naftaleno-5,5-dióxido;

2-etóxi-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-etóxi-8-metila-10-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-benzilóxi-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-ciclopentilóxi-10-(4-metilapiperazina-lilametila) -5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-ciclohexilóxi-lO-(4-metilapiperazina-l-ilametila)5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-(furan-2-ilametóxi)-10-(4-metilapiperazina-lilametila) -5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

1,2,3-tricloro-lO-(4-metilapiperazina-l-ilametila)5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2,8-dimetóxi-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

12/71 * *·· · ·♦ · • · · ·· · · • · · · ·· · • · · · · · · • · · · « » · * • · ··· · ·

2-bromo-8-metóxi-10- (4-metilapiperazina-lilametila) -5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

8-metóxi-lO- (4-metilapiperazina-l-ilametila) -5-tia4b-aza-indeno[2_r1-a]indeno-5,5-dióxido;

sal de hidrocloreto de 8-metóxi-10-(4metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido;

8-isopropóxi-lO-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-bromo-8-metila-10-(4-metilapiperazina-lilametila) -5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

4-metila-10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

(RS) 8-metila-10-[1-(4-metilapiperazina-lila)etila]-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

(RS) 2-metóxi-10-[1-(4-metilapiperazina-lila)etila]-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

(RS) 2-bromo-8-metóxi-lG-[1-(4-metilapiperazina-lila)etila]-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

(RS) 1-[4-(8-metóxi-5,5-dioxo-5H-5d6-tia-4b-azaindeno[2,1-a]inden-10-ilametila)-2-metilapiperazina-lila]etanona;

10-(4-piridina-2-ila-piperazina-l-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

8-metóxi-10-(4-piridina-2-ila-piperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-isopropóxi-10-(4-benzoilapiperazina-l-ilametila)5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-(furan-2-ilametóxi)-10-(4-benzoilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-díóxido;

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10-(4-benzilapiperazina-l-ilametila)-8-metila-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

10-(4-benzilapiperazina-l-ilametila)-8-metóxi-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-metóxi-10-piperazina-l-ilametila-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-isopropóxi-10-piperazina-l-ilametila-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

2-(furan-2-ilametóxi)-lO-piperazina-l-ilametila-5tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

10-[1,4]Diazepan-l-ilametila-2-metóxi-5-tia-4b-azaíndeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

1-[4-(5,5-Dioxo-5H-5D6-tia-4b-aza-indeno[2,1a] inden-10-ilametila)-[1,4]diazepan-l-ila]fenilmetanona;

10-(4-etilal-[1,4]diazepan-l-ilametila)-2-metóxi-5tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido; e

10-(4-isopropila-[1,4]diazepan-l-ilametila)-2metóxi-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

ou um estereoisômero, um polimorfo ou qualquer combinação adequada dos acima mencionados tal com um N-óxido dos mesmos; uma pró-droga do composto ou do N-óxido; um sal farmaceuticamente aceitável do composto, o N-óxido, ou a pródroga; ou um solvato ou um hidrato do composto, o N-óxido, a pródroga ou o sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também refere-se aos numerosos processos para preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e qualquer combinação adequada dos acima mencionados.

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No caso dos compostos da fórmula geral (I), onde o tauterismo pode existir, a presente invenção está relacionada a todas as possíveis formas tautoméricas e as possíveis misturas das mesmas.

A presente invenção também está relacionada aos estereoisômeros, os quais por via de regra são obtidos como racematos que podem ser separados em isômeros opticamente ativos de uma maneira conhecida per se.

A presente invenção também está relacionada aos isótopos rádio identificados, os quais são idênticos aqueles definidos na fórmula geral (1) , a não ser pelo fato que um ou mais átomos são reposicionados por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente a partir da massa atômica ou do número de massa usualmente encontrado na natureza. Os exemplos dos isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, iodo, bromo e mtecnitium, exemplificados por ²H, ³H, ^UC, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵0, ¹⁸F, ^99rftTc, ³¹P, S, ¹²³I e ¹²⁵I. Estes compostos da fórmula geral (I) conforme descritos anteriormente contendo os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo de acordo com a presente invenção.

No caso dos compostos da fórmula geral (1) contendo isomerísmo geométrico a presente invenção está relacionada a todos estes isômeros geométricos.

O termo óxidos de nitrogênio ou N-óxidos referese a oxidação de pelo menos um dos dois nitrogênios nos compostos da fórmula geral (1) (por exemplo, mono-or di-óxido). Os mono Nóxidos podem existir como um isômero de posição simples ou como uma mistura dos isômeros de segunda posição (por exemplo, uma

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mistura de 1-N-óxido e 4-N-óxido piperazina ou uma mistura de 1N-óxido e 4-N-óxido piperazinas).

Os sais de ácido de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral {I) que podem ser preparados pelos compostos de base acima mencionados de acordo com a presente invenção são aqueles os quais formam sais de ácido de adição não tóxicos que incluem, sais contendo anions farmacologicamente aceitáveis, tais como os hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, nitratos, sulfatos, bisulfatos, fosfatos, ácidos fosfato, acetatos, lactatos, citratos, ácidos citrato, tartratos, bitartratos, succinatos, maleatos, fumaratos, gliconatos, sacaratos, benzoatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, palmoatos e oxalatos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir mas não são limitados a lista acima mencionada.

Os sais de base de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de ácido acima mencionados de acordo com a presente invenção são aqueles os quais formam sais de base de adição não tóxicos, que incluem, os sais contendo cations farmaceuticamente aceitáveis, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, os sais de bases orgânicas tais como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamino e os similares; sais de amônio ou de amônio substituído.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir mas não são limitados aos da lista acima mencionada.

Em adição, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto tendo a fórmula (I) podem ser obtidos pela conversão dos

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• · • · · · • * · • · · · • · · • ·· derivados que tem grupos de amino terciário nos sais de amônio quaternários correspondentes pelos métodos conhecidos em literatura pelo uso de agentes de quaternização. Os possíveis agentes de quaternização são, por exemplo, haletos de alquila tais cornos iodeto de metila, brometo de etila, e cloreto de npropila, incluindo haletos de arilalquila tais como cloreto de benzila ou brometo de 2-fenilaetila.

Na adição aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na invenção. Eles podem funcionar como intermediários na purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos intermediários.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula gerai (I) podem existir como soivatos, tais como com água, com metanol, com etanol, com dimetilaformamido, com acetato de etila, e com os similares. As misturas de tais soivatos também podem ser preparadas. A fonte de tais soivatos pode ser a partir do solvente de cristalização, inerente a preparação do solvente ou a cristalização, ou no advento de tal solvente. Tais soivatos estão dentro do escopo de acordo com a presente invenção.

A invenção também engloba as pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) . Uma pró-droga é uma droga a qual foi quimicamente modificada e que pode ser biologicamente inativa no local da ação, mas a qual pode ser degradada ou modificada por um ou mais processos enzimático ou in-vivo a forma parente. Esta pró-droga deveria ter um perfil farmacocinético diferente daquele da parente, permitindo uma absorção mais fácil por todo o epitélio mucosal, uma formação de sal melhor, ou uma solubilidade, e/ou uma estabilidade sistêmica aperfeiçoada (por exemplo, um aumento na meia-vida do plasma).

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Tipicamente, tais modificações químicas incluem as seguintes:

1. Os	derivados	de	éster ou de	amido os quais
podem ser clivados por	esterases	ou	por lipases;
2. Os	péptidos	os	quais podem	reconhecidos por

proteases específicas ou não específicas; ou

3. Os derivados que acumulam no local da ação através de seleção da membrana de uma forma de pró-droga ou de uma forma modificada de pró-droga; ou

4. Qualquer combinação de 1 a 3, acima mencionados.

Os procedimentos convencionais para a seleção e para a preparação dos derivados de pró-droga são descritos, por exemplo, H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985).

Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacêutica, contendo pelo menos um dos compostos da fórmula geral (1), seus derivados, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um ingrediente ativo, em conjunto com os transportadores, auxiliares e os similares farmaceuticamente empregados.

Uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula geral (I) ou de seu sal é usada para a produção de medicamentos da presente invenção, junto com auxiliares, transportadores e aditivos farmacêuticos convencionais.

A presente invenção também está relacionada às composições farmaceuticamente aceitáveis que os contém, e ao uso destes compostos e destas composições na medicina.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de

18/71 • · · ··· • · · · · · • · · · · • · · · • · · ·· · uma condição na qual a modulação da atividade de 5-HT é desejada.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação da atividade de melatonina é desejada.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação de 5-HT e de atividade de melatonina fornece o efeito desejado.

A presente invenção proporciona o uso dos compostos da fórmula geral (I) de acordo com o acima mencionado, para a fabricação dos medicamentos para o uso potencial no tratamento e/ou na profilaxia de certas desordens do CNS tais como, ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas e compulsivas, enxaqueca e dor de cabeça, desordens da memória cognitiva, por exemplo, mal de Alzheimer e declínio cognitivo relacionado a idade, ADHD (Desordem de Deficiência de

Atenção/Síndrome de Hiperatividade) , desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofrênicas, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, anormalidades cronobíológicas, ritmo Circadiano, ansiolítico, osteoporose, derrame isquêmico, redução do risco de SIDS em crianças com um baixo nível de melatonina endógena, reprodução, glaucoma, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano) e também de desordens associadas com trauma de coluna vertebral e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. É esperado em adição que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de leves impedimentos cognitivos e outras desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o

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mal de Parkinson e a coréia de Huntington.

Também é esperado que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de algumas desordens GI (gastrointestinal), desordens tais como IBS (sindrome de irritação dos intestinos) ou como a êmese induzida por quimioterapia.

Também é esperado que os compostos da invenção sejam úteis na modulação do comportamento alimentar e estes compostos também podem ser usados para reduzir a morbidez e a mortalidade associada com o excesso de peso.

A presente invenção proporciona um método para o tratamento de um ser humano ou de um indivíduo animal sofrendo a partir de algumas desordens do CNS, tais como, ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas e compulsivas, enxaqueca e dor de cabeça, desordens da memória cognitiva, por exemplo, mal de Alzheimer e declínio cognitivo relacionado a idade, ADHD (Desordem de Deficiência de Atenção/Síndrome de Hiperatividade), desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofrênicas, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, anormalidades cronobiológicas, ritmo Circadiano, ansiolítico, osteoporose, derrame isquêmico, redução do risco de SIDS em crianças com um baixo nível de melatonina endógena, reprodução, glaucoma, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano) e também de desordens associadas com trauma de coluna vertebral e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia, É esperado em adição que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de leves impedimentos cognitivos e outras desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.

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> · ·· um método

A presente invenção também proporciona para a modulação da função de receptor de 5-HT e/ ou de receptor de melatonina desejada em alguns casos.

Os compostos da presente invenção podem ser ministrados em combinação com outros agentes farmacêuticos, tais como inibidores de apo-b/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inibidores de reconsumo de monoamino, agentes simpatomiméticos, agonistas de receptor adrenérgico, agonistas de dopamina, análogos de receptor de hormônio que estimula melanócitos, antagonistas de receptor de canabinóide 1, antagonista de hormônio de concentração de melanina, leptinas, análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de galanina, inibidores de lipase, agonistas de bombesina, antagonistas de neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona ou os análogos do mesmo, agonistas ou antagonistas de receptor de glicocorticóide, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteína de ligação de urocortina, agonistas de receptor péptido-1 similar a glicagona, fatores ciliares neurotrópicos, AGRPs (proteínas relacionadas a agouti humana), antagonistas de receptor de ghrelina, antagonistas de receptor de histamina 3 ou agonistas reversos, agonistas de receptor de neuromedina U, e os similares, em uma quantidade terapeuticamente efetiva via uma composição farmacêutica adequada, para atingir o efeito desejado em mamíferos assim como em seres humanos.

A frase farmaceuticamente aceitável· indica que a substância ou a composição devem ser compatíveis quimicamente ou toxicologicamente, com outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou com o animal sendo tratado com a mesma.

Os termos tratando, tratar ou tratamento

21/71 * ··· • « · · • · · • · · ♦ · · · • · · ·· · « · * · • · · · · · ♦· ♦ · « ·· • · · · ·· · • · · · · · * • · ·· · engloba todos os significados tais como preventivo, profilático e paliativo.

termo compostos da presente invenção (a não ser que especificamente identificado de outra maneira) refere-se aos compostos das fórmula (I), aos óxidos da mesma, as pró-drogas dos compostos ou dos N-óxidos, aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, ao N-óxidos, e/ou as pró-drogas, e aos hidratos ou solvatos dos compostos; N-óxidos, sais, e/ou pródrogas, assim como todos os estereoisômeros (incluindo jLO diastereoisômeros e enanciômeros) , tautômeros e compostos isotopicamente identificados.

A presente invenção também está relacionada aos novos intermediários, representados pela fórmula geral (III), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, seus N-óxidos, seus sais, seus solvatos e a qualquer combinação adequada do acima mencionado, envolvido na preparação dos compostos da fórmula geral (I) e no processo da preparação de tais intermediários. Descrição detalhada da invenção:

A presente invenção refere-se aos compostos tendo a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis, e a qualquer combinação adequada dos acima mencionados.

A presente invenção refere-se aos compostos tendo a fórmula geral (I), descrita a seguir,

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R₉

Fórmula geral (I) na qual

A pode ser tanto-cRuRi₂“,-c=0 ou-SCp-;

Ri, R₂/ R3r R4/ Rer R_7f Rg, R$, Rn, R12, podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada independentemente hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, formila, amidino, guanidino, grupos 10 substituídos selecionados a partir alquenila (C₂-Ci₂) , alquinila (C₂-C₁₂) , cicloalquenila(C₃-C₇), bicicloalquila, alcóxi (Ci-C₁₂) _f ciclo (C₃-C₇) alcóxi, arila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, ariiamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, ariloxialquila, aralcoxialquila, alquilatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino,

Ri3< Ri4 θ Ris um representa oxo, tio, ammo, nitro, ciano, substituídos ou não de alquila (Ci~Ci₂) , cicloalquila (C₃-C₇) , bicicloalquenila, arilóxi, aralquila, heterociclilalquila, heteroaralcóxi,

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« · · · · • · · · · • · · ·· • · ·· · • * · · · • · · « aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácido sulfônico e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como Ri eeR₂ ou R₂ e R₃ ou R₃ e R₄ ou R₆ e R₇ ou R₇ e R_e ou R₈ e R₉ em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados podem formar um anel com cinco ou seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou selênio e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou opcionalmente Rn e R₁₂ em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados podem formar um anel com três a seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou selênio e as combinações de ligação dupla e hetero átomos; ou opcionalmente tanto Rn ou R₁₂ os quais podem formar uma ligação com tanto R₁₆ ou Ri₇ para formar um anel heterociclico com 5, 6 ou 7 membros, o qual pode ser ainda mais substituído com R_i4 e Ri₅, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas;

Β-13Ζ Rie θ Ri7 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa gidrogênio, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila (Ci-C₁₂) , alquenila (C₂-C₁₂) , alquinila (C₂-C₁₂) , cicloalquila(C₃-C₇) , cicloalquenila(C₃-C₇), bicicloalquila, bicicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclilalquila lineares ou ramificados; opcionalmente R_i3 junto com tanto Η_ϊ6 ou Rn e os dois átomos de nitrogênio podem

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formar um anel heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, o qual pode ser ainda mais substituído R₁₄ e R_i5, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas; e n é um número inteiro variando a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais n representa podem ser tanto lineares ou ramificadas.

Os grupos adequados representados por R_lf R₂, R3, R₄, R_s, R₇, R₈, R₉, R_n, R₁₂, R_í4 e Ri₅ sempre quando aplicável podem ser selecionados a partir do seguinte grupo de átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; o perhaloalquila particularmente perhalo{Cg-Cg)alquila tal como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e os similares; perhaloalquila particularmente perhalo (Ci”C₆) alquila tal como fluorometilóxi, difluorometilóxi, trifluorometilóxi e os similares; grupo de alquila(C1-C12) substituído ou não substituído especialmente o grupo de alquila (Ci“c_e) linear ou ramificado tal como metila, etila, npropila, iso-propila, n-butila, iso-butila, t-butila, n-pentil, iso-pentil, hexil, iso-hexil, heptila, octila e os similares; o grupo de alquenila (C₂-C₁₂) substituído ou não substituído tal como etilaeno, n-propilaeno pentenila, hexenila, heptinila, heptadienila e os similares; o grupo de alquinila (C₂-C_i2) substituído ou não substituído alquinila (C₂-Ci₂) tal como acetilaeno e os similares; o grupo de ciclo (C₃-c₇) alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptila, o grupo de cicloalquila pode ser substituído; o grupo de ciclo(C₃-C₇)alquenila tal como ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptinila, cicloheptadienila, cicloheptatrienila e similares, o grupo de cicloalquenila pode ser substituído; alcóxi (Ci-Ci₂), especialmente o grupo de (Ci~

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C₆)alcóxi tal como Metóxi, Etóxi, propilóxi, butilóxi, isopropilóxi e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo. de ciclo (C₃-C₇) alcóxi tais como ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi e os similares, o grupo de cicloalcóxi pode ser substituído; o grupo de arila tal como fenila ou naftila, o grupo arila pode ser substituído; o grupo de aralquila tal como benzila, fenetila, C₆H5CH₂CH₂CH2, naftilametila e os similares, o grupo de aralquila pode ser substituído e o aralquila substituído é um grupo tal como CH₃C₆H₄CH₂, Hal~c₆H₄CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂CH₂ e os similares; o grupo de aralcóxi tal como benzilóxi, fenetilóxi, naftilametilóxi, fenilpropilóxi e os similares, o grupo de aralcóxi pode ser substituído; o grupo de heterociclila tal como aziridinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinaila e os similares, o grupo de heterociclila pode ser substituído; o grupo de heteroarila tal como piridila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, benzopiranila, benzofuranila e os similares, o grupo de heteroarila pode ser substituído; heterociclo(Ci-c₅)alquila, tal como pirrolidinilalquila, piperidinilalquila, morfolinilalquila, tiomorfolinilalquila, oxazolinilalquila e os similares, o grupo de heterociclo (Cq-Cg) alquila pode ser substituído; o grupo de heteroaralquila tal como furanilametila, piridinailametila, oxazolilametila, oxazoliletila e os similares, o grupo de heteroaralquila pode ser substituído; heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterocicloalcóxi, nos quais as metades de heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são conforme definidas anteriormente e podem ser substituídas, tais como furan-2-ilametóxi-; os grupo de acila tais como acetila, propionila or benzoila, o grupo de acila pode

26/71 ser substituído; o grupo de acilóxi tal como CH₃COO, CH₃CH₂COO, CgHsCOO e os similares os quais podem opcionalmente ser substituídos, o grupo de acilamino tal como CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, C3H7CONH, C₆H₅CONH os quais podem ser substituídos, o grupo de (Ci~ c₆)monoalquilamino tal como CH₃NH, C₂H₅NH, C3H7NH, C₆Hi₃NH e os simlares, os quais podem ser substituídos, o grupo de dialquilamino (Ci-cg) tal como N (CH₃) ₂, CH₃ (C₂H₅) N e os similares, o qual pode ser substituído; o grupo de ar i lamino tal como C₆H₅NH, CH₃(C₆H₅)N, C₆H₄(CH₃)NH, NH-c₆H₄-Hal e os similares o qual pode ser substituído; o grupo de arilalquilamino tal como C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ e os similares, o qual pode ser substituído; hidróxi (Cq-cg}alquila o qual pode ser substituído, amino (Ci-cg) alquila o qual pode ser substituído; o grupo de mono (Ci_c₆) alquilamino (Ci-c₆) alquila, di (Ci~c₆) alquilamino (Ci~ c₆)alquila o qual pode ser substituído, o grupo de alcoxialquila tal como Metóximetila, Etóximetila, Metóxietila, Etóxietila e os similares, o qual pode ser substituído; o grupo de ariloxialquila tal como C₆H₅OCH₂, C₆H₅OCH₂CH₂, naf tylóximetiia e os similares o qual pode ser substituído; o grupo de aralcoxialquila tal como CsH₅CH₂OCH₂, C5H₅CH₂OCH₂CH₂ e os similares, o qual pode ser substituído; alquilatio (Ci-c₆) , tio (Cq-cs) alquila o qual pode ser substituído, o grupo de alcoxicarbonilamino tal como C₂H₅OCONH, CH3OCONH e os similares os quais podem ser substituídos; os grupos de ariloxicarbonilamino tal como C₆H₅OCONH, C₆H₅OCONCH₃, C₆H₅OCONC₂H₅, C₆H₄CH₃OCONH, C₆H₄ (OCH₃)OCONH e os similares os quais podem ser substituídos; o grupo de aralcoxicarbonilamino tal como C₆H₅CH₂OCONH, C_flH₅CH₂CH₂OCONH, C₆H₅CH₂OCON (CH₃) , C₆-H₅CH₂OCON (C₂H₅) , C6H4CH3CH2OCONH, C₆H₄OCH₃CH₂OCONH e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de aminocarbonilamino; o grupo de alquilaminocarbonilamino(Ci-cg), o grupo de di(Ci~

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• ·· c₆)alquilaminocarbonilamino; os grupos de alquilamidino(Cl-cg), alquilaguanidino (Ci~c₆) , di (Ci-c₆) alquilaguanidino, os grupos de hidrazino e hidroxilamino; o ácido carboxílico ou seus derivados tais como amidos, como CONH₂, alquilaminocarbonila como CHjNHCO, (CH₃)₂NCO, C₂H₅NHCO, (C₂H₅)₂NCO, arilaminocarbonila como PhNHCO, NaftlNHCO e os similares, aralquilaminocarbonila tais como PhCH₂NHCO, PhCH₂CH₂NHCO e os similares, heteroarilaminocarbonila e os grupos de heteroaralquilamino carbonila nos quais os grupos de heteroarila são conforme definidos anteriormente, heterociclilaminocarbonila no qual o grupo de heterociclila é conforme definido anteriormente, os derivados de ácido carboxílico tal como os ésteres, nos quais as metades de ésteres são grupos de alcoxicarbonila tais como fenoxicarbonila, naftiloxicarbonila substituído ou não substituído e os similares;

o grupo de aralcoxicarbonila tal como benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, naftilametoxicarbonila e os similares, heteroariloxicarbonila, heteroaralcoxicarbonila, nos quais o grupo de heteroarila é conforme definido anteriormente, heterocicloxicarbonila no qual o heterociclo é conforme definido anteriormente e estes derivados de ácidos carboxílicos podem ser substituídos; ácido sulfônico ou seus derivados tais como SO₂NH₂, SO₂NHCH₃, SO₂N(CH₃}₂/ SO₂NHCF₃, SO₂NHCO(Ci-c₆) alquila, SO₂NHCOarila nos quais o grupo de arila é conforme definido anteriormente e os derivados de ácido sulfônico podem ser substituídos; ácido fosfórico e seus derivados tal como P(O) (0H)₂, P(O) {OCi-c₆alquila)₂, P(O)(O-arila)₂ e os similares.

As estruturas cíclicas formadas pelos dois grupos adjacentes, tais como Ri e R₂ ou R₂ e R₃ ou R₃ e R₄ ou R₆ e R₇ ou Rj e R_s ou Rg e R₉ ou Rn θ Ki2 ou R₁₄ e R15 junto com os átomos de carbono aos quais eles são fixados, podem conter tanto 5 ou 6

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átomos de anel os quais ainda mais contém, opcionalmente, tanto um ou mais hetero átomos, selecionados a partir do grupo contendo oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e também uma ou mais ligações duplas e putras combinações tais como ambas a ligação dupla e os hetero átomos estão presentes conforme descrito anteriormente. Um exemplo, da estrutura cíclica assim formada, inclui, um fenila, naftila, piridila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirimidinila, pirazinila e os similares opcionalmente substituídos. Os substituintes adequados nas estruturas cíclicas formadas pelos dois grupos adjacentes tais como Ri e R₂ ou R₂ e R₃ ou R₃ e R₄ ou R_õ e R₇ ou R₇ e R_s ou R₈ e R₉ ou Rn e R₁₂ ou Rn e R₁₅ junto com os átomos de carbonos aos quais eles são fixados incluem oxo, bidróxi, átomo de halogênio tal como cloro, fluor, bromo e iodo; grupos de nitro, ciano, amino, formila, alquila(Ci~ C₃), alcóxi(Ci~c₃) , tioalquila, alquilatio, fenil ou benzila.

Os grupos adequados representados por R_i3, Rn e Ri₇ incluem hidrogênio, alquila(Ci~Ci₂) substituído ou não substituído linear ou ramificado como metiia, etila, n-propila, íso-propila, n-butila, iso-butila, pentil, hexil, octila e os similares; o grupo de arila tal como fenil ou naftila, o grupo de arila pode ser substituído; o grupo de ciclo (C₃-C₇) alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptila, o grupo de cicloalquila pode ser substituído; o grupo de aralquila pode ser substituído e o aralquila substituído é um grupo tal como CH₃C₆H₄CH2, Hal-c^fUCíU, ΟΗ₃ΟΟ₆Η₄ΟΗ2, ΟΗ₃Οθ6Η₄ΟΗ₂ΟΗ2 e os similares; cicloheteroalquila(C₃-C₇) com hetero átomos como oxigênio, nitrogênio, enxofre ou selênio opcionalmnente contendo uma ou mais ligações duplas ou triplas. Os anéis hetero cíclicos adequados podem ser formados entre R₁₃, e tanto ou outro de Rn ou R₁₇, estes poderiam tanto ser selecionados a partir de

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imidazoliia, pirimidiníla, pirazinila, piperazinaila, diazolinila e os similares, o grupo de heterociclila pode ser substituído; o grupo de heteroarila tal como piridila, imidazoliia, tetra2olila e os similares, o grupo de heteroarila pode ser substituído; heterociclo(Ci-C₆)alquila, tal como pirrolidinalquila, piperidinalquila, morfolinalquila, tiomorfolinalquila, oxazolinalquila e similares, o grupo de heterociclo(Ci-C₆)alquila pode ser substituído; o grupo de heteroaralquila tal como furanmetila, piridinametila, oxazolemetila, oxazoletila e os similares, o grupo de heteroaralquila pode ser substituído; heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterocicloalcóxi, nos quais as metades de heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila e de heterociclilalquila são conforme definidas anteriormente e podem ser ainda mais substituídas.

Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por rotas que incluem processos análogos aqueles conhecidos nas técnicas químicas, particularmente a luz da descrição aqui contida. Os materiais de disparo são geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como Aldrich

Chemicals (Milwaukee, WI) ou são prontamente preparadas usando os métodos bastante conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica (por exemplo, preparados pelos métodos geralmente descritos no Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-1 9, Wiley, New York (1 967-1999 ed.), ou no Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.

ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo os suplementos (também disponíveis via o banco de dados online do Beilstein)).

Com um propósito ilustrativo, os esquemas de reação representados abaixo proporcionam rotas potenciais para a sintetização dos compostos da presente invenção assim como as

30/71 • · · * ··· • · · · • · · • · · * · · · * · · ·· ·· • · • · • · • · · · • · · • · · · • · · • · · chaves intermediárias. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, veja a seção de Exemplos. Aqueles indivíduos com especialização na técnica deverão apreciar que outras rotas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos inovadores. Embora materiais e agentes de disparo específicos estejam representados nos esquemas e discutidos abaixo, outros materiais e reagentes de disparo podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Em adição, muitos dos compostos preparados pelos métodos abaixo descritos podem ser ainda mais modificados a luz desta revelação usando química convencional bastante conhecida por aqueles indivíduos com especialização na técnica.

Os valores adequados para Lg são por exemplo, um halogênio, por exemplo um grupo de cloro, de bromo, de iodo, ou de arila ou de alquila suifonilóxi, por exemplo, um grupo de metanosulfonilóxi ou um grupo de tolueno-4-sulfonilóxi ou trifluoroacetato,

Na preparação dos compostos da presente invenção, a proteção da funcionalidade remota (por exemplo, amino primário ou secundário) dos intermediários talvez seja necessária. A necessidade para tal proteção dependerá dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupos de proteção de amino (NH-pg) adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), Benziloxicarbonila (CBz) e Fluorometilaenoxicarbonila (fmoc) . A necessidade para tal proteção é prontamente determinada por um indivíduo com especialização na técnica. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e dos seus usos, veja T. W. Greene, Protective Groups in

Organic Synthesís, John Wiiey & Sons, New York, 1991. Os grupos

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·« • · de proteção podem ser removidos quando de um estágio subsequente usando os métodos conhecidos a partir da técnica.

A presente invenção também proporciona os processos para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) conforme definido acima, dos seus estereoisômeros, dos seus polimorfos, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dos seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e dos intermediários inovadores envolvidos nos mesmos, os quais são abaixo descritos.

Na descrição e no esquema de reação que seguirão R_lf

R-2, R-4r R<5/ R-7, R-8í R-9z ^llz R-12, &13ζ Rl4z &15ζ Rlôz &17 ζ A e Π SãO conforme definidos anteriormente para o composto tendo a fórmula geral (I), e R₅, R_i0, R e X são definidos em alguma outra parte na especificação.

Preparação dos compostos da invenção

Esquema 1

Os compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados pela ciclização de um composto tendo a fórmula (II)

na qual

R_lr ^2z F.3, R4 z Róz R7, Ra, Rg, Rl3z Rl4z ^15z RlSz ^17z A e n são conforme definidos anteriormente, ou um precursor

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• ***** • · · · · · · ······ * • · · · · · * • · · * · proveniente dos mesmos, enquanto tanto R₅ ou R₁₀ é um átomo de halogênio tal como bromo, cloro ou iodo, e o outro é hidrogênio; usando um derivado de Pd(O) ou de Pd (II) como um catalisador, por exemplo tetrakis trifenilfosfina paládio, (Bis-tri-o5 tolilfosfina) paládio e os similares; e daí por diante se necessário conduzir uma ou mais das seguintes etapas:

i) A conversão de um composto tendo a fórmula (I) tendo um grupo substituinte reativo em um outro composto tendo a fórmula (I) fl.0 ii) A remoção de quaisquer grupos de proteção; ou iii) A formação de um sal farmaceuticamente aceitável ou de uma pró-droga proveniente do mesmo.

Esta reação de ciclização pode ser conseguida usando uma variedade de catalisadores de paládio. A reação pode ser efetuada na presença de uma base tal como CH3COOK. Esta reação pode ser conduzida na presença de solventes tais como THE, DME, DMSO, DMA, DME, acetona e similares e preferivelmente usando dimetilacetamida. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases tais como N₂, Ar ou He. A temperatura de reação pode variar a partir de 50 °C a 200 °C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura de 160 °C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de a 20 horas.

Esquema - 2:

Os compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula geral (III) fornecida abaixo,

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(III) na qual

A, EU, R₂, R₃, Ro Rg, R-?, Rs θ Rs são conforme definidos com relação a fórmula (I); X é hidrogênio, ou um grupo de saída tal como hidróxi, mesila, tosila ou halogênio, por exemplo um cloro, um bromo ou um iodo e os similares; com um composto tendo a fórmula (IV) ou seus sais de ácido de adição, /

^R13

V-N ^R15

R17

IV) na qual R₁₃, R₁₄, R₁₅, R_ie θ Rn são conforme definidos com relação ao composto tendo a fórmula (I) ou um precursor proveniente da mesma. Sempre quando X é halogênio como cloro, ou bromo, o processo descrito para o acoplamento de piperazina descrito na Rota 4 & 5 abaixo, poderá ser seguido.

Preferivelmente os substituintes selecionados para os compostos da fórmula (III) e (IV) são tanto inertes para as condições da reação ou os grupos sensíveis são protegidos usando grupos de proteção adequados. Sempre quando R é um grupo de proteção adequado, uma etapa adicional conforme descrita no Esquema 2 é necessária para preparar os compostos da fórmula (I).

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A reação acima é preferivelmente preparada em um solvente tal como THF, acetona, DMF, xileno, tolueno, metanol, etanol, propanol e similares e preferivelmente usando tanto acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases tais como N₂, Ar ou He. A mistura de reação é geralmente aquecida até uma temperatura elevada ou até a temperatura de refluxo do solvente, até que a reação seja completada. Uma ampla variedade de agentes aceitadores de ácido pode ser usada nesta condensação. Todavia, os agentes básicos preferidos são carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de sódio, alcóxidos de sódio e os similares, com o agente básico K2CO3 sendo preferido. No final da reação, os componentes voláteis são removidos sob pressão reduzida. A mistura de reação pode ser opcionalmente acidifiçada antes de finalizar os trabalhos. O produto pode ser isolado por precipitação, lavado, seco e ainda mais purificado por métodos padrão tais como recristalização, cromatografia de coluna etc.

As etapas opcionais (i) , (ii) e (iii) podem ser conduzidas usando métodos convencionais. Estes métodos dependerão da natureza exata dos substituintes no indoio em cada um dos casos. Os exemplos das reações adequadas são ilustradas daqui por diante.

Os compostos representados pela fórmula geral (III) são preparados pelo método descrito em alguma outra parte na especificação. Os compostos da fórmula (IV) são comercialmente disponíveis, ou eles podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando os processos conhecidos, dos compostos comercialmente disponíveis da fórmula (IV).

Durante qualquer uma das seqüências acima pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou • 4

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♦ * tf tf • · · tf * · tf · 4 • tf · tf tf tf tf tf reativos em qualquer uma das moléculas consideradas. Isto pode ser conseguido por meios convencionais de proteção de grupos, tais como aqueles descritos no Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos quando de um estágio subseqüente usando os métodos conhecidos a partir da técnica.

Os estereoisômeros dos compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados por uma ou mais maneiras apresentadas abaixo:

i) Um ou mais dos reagentes podem ser usados nas suas formas opticamente ativas.

ii) Um catalisador opticamente puro ou lignds chiral juntos com catalisador de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, índio e os similares. Os ligands chiral podem preferivelmente ser fosfinas (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).

m, mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como a formação de saís diasetereoméricos com ácidos chiral ou aminos chiral, ou alcóois de amino chiral, amino ácidos chiral. A mistura resultante de diastereoisômeros pode então ser separada pode métodos tais como cristalização fracional, cromatográfia e os similares, algo que é seguido por uma etapa adicional de isolamento do produto opticamente ativo pela hidrolização do derivado (Jacques et. al., Enantiomers, Racemates and Resolution, Wiley Interscience,

1981).

iv)

A mistura de estereoisômeros pode ser

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resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbiótica, resolvendo os sais diastereoméricos formados com ácidos chiral ou bases chiral.

Os ácidos chiral que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e os similares. As bases chiral que podem ser usadas podem ser alcalóides de cinchona, brucina ou um grupo de amino de base tal como lisina, arginina e os similares.

Os compostos isotopicamente etiquetados da presente invenção são úteis na distribuição de tecido de droga e/ou substrato e nos ensaios de alvo de ocupação. Por exemplo, os compostos isotopicamente etiquetados são úteis em particular no que diz respeito a SPECT (single photon emission computed tomography = tomografia computadorizada por emissão de fóton simples) e a PET (positron emission tomography = tomografia por emissão de positron).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando uma parte de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelo tratamento do composto tendo a fórmula (I) com 1-6 equivalentes de uma base tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e os similares. Os solventes tais como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter de isopropila ou as misturas dos mesmos podem ser usadas. As bases orgânicas tais como lisina, arginina, metila benzilamino, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina e seus derivados podem ser usados. Os sais de ácido de adição, sempre quando aplicáveis podem ser preparados pelo tratamento com ácidos

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• · · · • · · · • · · • · · • · · · • · ♦ ·· * tais como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicíclico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido hidroxinaftóico, ácido metano sulfônico, ácido málico, ácido acético, ácido benzóico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e os similares em solventes tais como água, alcóois, éteres, acetato de etila, dioxano, DMF ou uma cetona de alquila inferior tal como acetona, ou as misturas das mesmas.

Os polimorfos diferentes podem ser preparados pela cristalização dos compostos da fórmula geral (I) sob condições diferentes tais como solventes diferentes ou misturas de solventes em proporções variadas para a recristalização, várias maneiras de cristalização tal como resfriamento lento, resfriamento rápido ou um resfriamento muito rápido ou um resfriamento gradual durante a cristalização. Também o aquecimento do composto, a fundição do composto e a solidificação por resfriamento graduai ou rápido, aquecimento ou fundição sob vácuo ou sob atmosfera inerte. Tanto uma ou mais das seguintes técnicas tais como calorímetro de escaneamento diferencial, difração de pó por raio X, espectroscopia de IR, espectroscopia de NMR de sonda sólida e gravimetria térmica podem identificar os polimorfos assim preparados.

Os intermediários inovadores da fórmula geral (III) são representados conforme fornecidos abaixo,

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na qual • ·· · • * · · • » · • · · • · · · • · · ·· «

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A pode ser tanto-cRnR₁₂“,-c=0 ou-S0₂-;

X é tanto ou hidrogênio, ou um grupo de saída de hidrogênio tal como hidróxi, mesila, tosila ou um halogênio, por exemplo um cloro, bromo ou iodo;

Ri, R₂, R₃, R4, Rg, Rv, Rs , Rg, R11 θ R12 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa grupos de hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloalquila, perhaloalcóxi, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, substituído ou não substituído selecionados a partir de alquila (Ci-C₁₂) , alquenila (C₂-C₁₂) , alquinila (C₂-Ci₂) , cicloalquila (C₃-C₇) , cicloalquenila (C3-C7) , bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi (C1-C12) , ciclo (C₃C₇) alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxícarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila,

39/71 ariloxialquila, aralcoxialquila, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, »♦ · alquilatio, tioalquila, ariioxicarbonilamino, aminocarboniiamino, dialquilaminocarbonilamino, « · *

alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácido sulfonico e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como R_x e R₂ ou R₂ e R₃ ou R₃ e R₄ ou R₆ e R? ou R₇ e R₉ ou R₈ e R₉ em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados podem formar um anel de cinco ou de seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalraente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou selênio e combinações de ligação dupla e de hetero átomos; ou opcionalmente R_n e R₁₂ em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel com três a seis membros, opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou selênio e das combinações de ligação dupla e de hetero átomos; ou opcionalmente tanto R_X1 ou R₁₂ são tais substituintes os quais podem permitir a formação de uma ligação com tanto Ris ou Rn para formar um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros; e seus estereoisômeros e seus sais.

Rota 1

Os compostos da fórmula geral (III) podem ser preparados pela ciclização de um composto tendo a fórmula (V) abaixo fornecida,

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na qual

A, Ri, R₂, R3/ Ro Rs/ R?, R$ e Rg são conforme definido anteriormente; X é um grupo tanto protegido ou de saída tal como hidróxi, mesila, tosila ou halogênio, por exemplo, um cloro, bromo ou iodo e os similares; qualquer um dos Ri₀ ou R₅ é um halogênio, por exemplo um cloro, bromo ou iodo e os similares enquanto o outro é hidrogênio; usando um derivado de Pd(0) ou de Pd (II) como um catalisador, por exemplo tetrakis trifenilfosfina paládio, (Bis-tri-o-tolilafosfina) paládio e os similares, e conduzindo o processo conforme descrito em alguma outra parte na especificação.

As etapas opcionais (i) e (ii) podem ser conduzidas usando os métodos convencionais. Estes métodos dependerão da natureza precisa dos substituintes no indolo em cada um dos casos.

Rota 2

Os compostos da fórmula (III) podem ser obtidos a partir de outros compostos da fórmula (III) na qual AQ é mudado adequadamente para outro tipo de substituído conforme representado no esquema abaixo fornecido.

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Folha de Fluxo 2

A Etapa 1 é uma oxidação padrão enquanto a Etapa 2 é uma conversão de ácido para cloreto de ácido.

Alternativamente, se necessário for o ácido pode- ser reagido adequadamente com o composto tendo a fórmula (IV) pelo acoplamento péptido padrão por exemplo usando cloreto fosfórico de bis(2_oxo-3-oxazolidinila)(BOP-C1) e conduzindo a redução dali por diante.

Os compostos tendo A =-CO podem ser reduzidos a CH(OH), ou a-CH₂ usando agentes de redução capazes de converter a funcionalidade de amido a uma metade de amino. Tais agentes são, por exemplo, hidreto de lítio de aluminio, ou outros hidretos de complexos de aluminio. As reações de redução são desempenhadas em éter de dietila ou tetrahidrofurano, ou em um complexo estável de diborano tal como boran-tetrahidrofurano ou boranodimetilasulfeto ou outros (J. Org. Chem. 1982, 47, 1389) usados em um solvente apropriado (por exemplo, tetrahidrofurano). Muitos

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Similarmente, X = OH pode ser convertido a X = 5 halogênio de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

Rota 3

Os compostos da fórmula geral (III) na qual A é SO₂ podem ser preparados pela conversão de um composto tendo a fórmula (VII) abaixo fornecida,

na qual

Rir R?, R3z Rír Rer R?, Rs e R₉ são conforme definidos em relação a fórmula (I), X é um halogênio, por exemplo um cloro, bromo ou iodo; por metalização usando, por exemplo, t-buLi, seguido pela reação com gás de SO₂ gas e N-ciorosuccinimido. Assim sendo fornecendo os compostos da fórmula (V) tendo A-X =

SO₂Cl.

As composições farmacêuticas de acordo com a 20 presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração oral, bucal, intranasal,

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parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou retal ou em uma forma adequada para a ministração por inalação ou insuflação.

Uma quantidade terapeuticamente efetiva é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne contra a doença, a condição, ou a desordem em particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença, da condição ou da desordem em particular, ou (iii) previne contra ou atrasa o ataque inicial de um ou de mais sintomas da doença, da condição, ou da desordem em particular aqui descrita.

A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a rota de ministração, a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da doença a ser tratada e de fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui a uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos da fórmula geral (1) refere-se aos fatores acima mencionados. Uma dose proposta dos compostos ativos de acordo com a presente invenção, tanto para a ministração oral, parenteral, nasal ou bucal, a um ser humano adulto em média, para o tratamento das condições referidas acima, é de 0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dose a qual deveria ser ministrada, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.

Para a ministração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de aglutinação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinado, polivinilapirrolidona ou hidróxipropila metílacelulose);

enchedores (por exemplo, lactose, celulose de micro cristalino ou

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*·· ·· ·· • * • » • · « · »· *· ·«» ·· • ♦ fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de umidade (por exemplo, sulfato de sódio de laurila). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bastante conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a ministração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes, ou suspensões, ou as mesmas podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou com um outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, celulose de metila ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsão (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool de etila); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila e de propila ou ácido ascórbico).

Para a ministração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas na maneira convencional.

Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração parental por injeção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de unidades de dosagem, por exemplo, em ampolas ou em contêineres de doses múltiplas, com um conservante adicionado.

As composições podem tomar as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente o ingrediente

45/71 :·. : ··. ··:.: .·· .·. :·· ·· · · · · ... · · :vl/ • · · · ···.··.· a • * .... a · · · a ...

• · · · ... · a aa a ativo pode estar na forma de um pó para a sua reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados como composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Para a ministração intranasal ou para a ministração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma borrifação por meio de um aerosol a partir de um contêiner pressurizado ou de um nebulizador, ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou um insuflador. No caso de um aerosol pressurizado, um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado é usado e a unidade de dosagem pode ser determinada pela proporção de uma válvula para liberar uma quantidade medida. O medicamento para o contêiner ou para o nebulizador pressurizado pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo enquanto para uma cápsula seria preferível a forma de um pó.

As cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para o uso no inalador ou no insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e um pó de base adequado tal como lactose ou amido.

Uma dose proposta dos compostos ativos de acordo com a presente invenção, tanto para a ministração oral, parenteral, nasal ou bucal, para um ser humano adulto em média, para o tratamento das condições acima referidas, é de 0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dosagem a qual pode ser ministrada, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.

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As formulações de aerosol para o tratamento das condições acima referidas (por exemplo, enxaqueca) para um ser humano adulto em média seriam preferivelmente arranjadas de tal maneira que cada dose medida ou cada jato do aerosol contenha de μφ a 1000 gg do composto da invenção. A dose diária total com um aerosol deverá ser dentro da variação de 100 μg to 10 mg. A ministração pode ser de várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez.

As afinidades do composto de acordo com a presente invenção para os vários receptores de serotonina são avaliadas usando ensaios de ligação radio ligand padrão e são aqui descritos.

Ensaios de ligação de ligands para vários sub tipos de receptores de 5-HT:

x) Ensaio para 5HT_1A

Materiais e Métodos:

Fonte de recepção: Recombinante humano expresso em células HEK293

Radioligand: [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[0.5 nM]

Composto de referência: 8-OH-DPAT

Controle positivo: 8-OH-DPAT

Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO₄, 0.5 mM EDTA e 0.1% de ácido ascórbioco em temperatura ambiente por 1 hora. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT1A.

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Literatura de Referência:

• Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and

5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]5 iodocianopindolol, [³H]-mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur.

Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.

• Schoeffter P.	and Hoyer D. How	Selective	is GR	43175?
Interactions with	Functional 5-HTiA,	5HT1B, 5-HT	ic, and	5-HT1D
Receptors. Naunyn-	-Schmiedeberg' s Arch	Pharmac.	340:	135-138

(1989) com modificações, ii) Ensaio para 5HT_1B

Materiais e Métodos:

Fonte de recepção: Membranas estriatais de rato Radioligand: [¹²⁵I] lodocianopindolol (2200 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[0.15 nM]

Determinante não específico: Serotonina-[10 μΜ]

Composto de referência: Serotonina Controle positivo: Serotonina Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) contendo 60 μΜ (-) isoproterenol a 37° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT1B.

Literatura de Referência:

• Hoyer D., Engel G. , et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes:

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Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, iodocianopindolol, [³Hj-mesulergine and [³H]-Ketanserin Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.

• Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR Interactions with Functional 5-HT_1A, 5HT_1B, 5-HTi_C, anc

Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) com modificações.

iii) Ensaio para 5HT_1D

Materiais e Métodos:.

Fonte de recepção: Human cortex

Radioligand: [³H] 5-carboxamidotriptamine (20-70 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[2.0 nM]

Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamine (5-cT)-[1.0 >· · · * · · · · » · · · ·· • · · · · • · · · · <

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Eur.

43175?

5-HTn

MMJ

Composto de referência: 5-carboxamidotriptamine (5-cT)

Controle positivo: 5-carboxamidotriptamine (5-cT)

Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.7) contendo 4 mM CaCl₂, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM Mesulerginae, 10 uM Pargylína e 0.1% de ácido ascórbico a 25° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do local da ligação do 5HT_W clonado.

Literatura de Referência:

• Waeber C. , Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HTw Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn49/71 • · ·

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Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) com modificações.

iv) Ensaio para 5HT_2A

Materiais e Métodos:

Fonte de recepção: Córtex humano

Radioligand: [³H] Ketanserina (60-90 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[2.0 nM]

Determinante não específico: Ketanserina-[3.0 μΜ]

Composto de referência: Ketanserina

Controle positivo: Ketanserina

Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.5) em temperatura ambiente por 90 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do5HT_2A.

Literatura de Referência:

• Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron

P. M. [³H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonín₂ Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) com modificações.

• Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review:

Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).

v) Ensaio para 5HT_2C

Materiais e Métodos:

Fonte de recepção: Membranas de coróide plexus de porcos

Radioligand: [³H] Mesulergina (50-60 Ci/mmol)

50/71

Concentração final do ligand-[1.0 nM]

Determinante não especifico: Serotonina-[100 μΜ]

Composto de referência: Mianserina Controle positivo: Mianserina

Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.7) contendo 4 mM CaCl₂ e 0.1% de ácido ascórbico a 37° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radiatividade retida sobre os

[.0 filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT_2CLiteratura de Referência:

• A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of

Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus:

Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) com modificações.

• Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5ΗΤ_} and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes:

Radioligand Binding Studies with [3HJ-5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [¹²⁵I]~ iodocianopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.

vi) Ensaio para 5HT₃

Materiais e Métodos:

Ponte de recepção: Células N1E-115

Radioligand: [³H]-GR 65630 (30-70 Cí/mmol·) Concentração final do ligand-[0.35 nM]

Determinante não especifico: MDL-7222 2-[1.0 μΜ] Composto de referência: MDL-72222

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Controle positivo: MDL-72222

Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 20 mM HEPES (pH 7.4) contendo 150 mM NaCl a 25° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro.

A radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT₃.

Literatura de Referência:

• Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT₃ Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) com modificações.

• Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT₃

Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).

• Tyers Μ. B. 5-HT₃ Receptors and the Therapeutic Potential of

5HT₃ Receptor Antagonists. Therapie. 46:431-435 (1991).

vii) Ensaio para 5HT₄

Materiais e Métodos:

Fonte de recepção: Membranas estriatais de porco da Guinea Radioligand: [³H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[0.2 nMJ

Determinante não específico: Serotonina (5-HT)-[30 μΜ]

Composto de referência: Serotonina (5-HT)

Controle positivo: Serotonina (5-HT)

Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM HEPES (pH 7.4) a 37° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A

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·* • · radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT₄.

Literatura de Referência:

* Grossman Kilpatrick, C. , et al- Development of a Radioligand

Binding Ensaio para 5HT₄ Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993) .

viii) Ensaio para 5ET_5A

Materiais e Métodos:

Fonte de recepção: Recombinante humano expresso em células HEK

293

Radioligand: [³H] LSD (60-87 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[1.0 nM]

Determinante não especifico: Mesilato de metiotepina-[1.0 μΜ]

Composto de referência: Mesilato de metiotepina Controle positivo: Mesilato de metiotepina Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO₄ e 0.5 mM EDTA a 37° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada aos valores de controle para verificar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT_5a clonado.

Literatura de Referência:

• Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications ix) Ensaio para 5HT_S

Materiais e Métodos:

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Fonte de recepção: Recombinante humano expresso em células ΗΞΚ293 Radioligand: [^JH]LSD (60-80 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[1.5 nM]

Determinante não específico: Mesilato de metiotepina-[0.1 μΜ]

Composto de referência: Mesilato de metiotepina Controle positivo: Mesilato de metiotepina Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4)

	contendo 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60	minutos a	37° C.	A
10	reação é terminada por uma rápida filtração a	vácuo sobre filtros
	de fibra de vidro. A radiatividade retida	sobre os	filtros	é
	determinada e comparada a valores de controle para	verificar
	quaisquer interações do composto(s) de teste com o	local	de
	ligação do 5HT$ cionado de serotonina.
15	Literatura de Referência:

• Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of

Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropíc Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

x) Ensaio para 5-HT₇

Materiais e Métodos:

Fonte de recepção: Recombinante humano expresso em células CHO Radioligand: [³H]LSD (60-80 Ci/mmol)

Concentração final do ligand-[2.5 nM]

Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamine (5-cT)-[0.1 25 μΜ]

Composto de referência: 5-carboxamidotriptamine Controle positivo: 5-carboxamidotriptamine Condições de incubação:

As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) contendo 10 mM MgCl₂, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37° C. A

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reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radiatividade retida sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para verificar quaisquer interações do composto(s) de teste com o local de ligação do 5HT₇ cionado de serotonina.

Literatura de Referência:

• Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibiey, Molecular Cloning and Expression of a 5-hidróxitryptamíne7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.

A seguinte descrição ilustra o método de preparação dos compostos substituídos de forma variada da fórmula geral (I), de acordo com os métodos aqui descritos. Estes métodos são proporcionados apenas como um meio de ilustração e portanto não deveríam ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação em adição. A temperatura ambiente refere-se a 25 30° C. Os pontos de fundição não são corrigidos. Os espectros de IR foram tomados usando KBr e em estado sólido. A não ser que declarado de outra maneira, todos os espectros de Massa foram conduzidos usando condições de ESI. O espectro de 1H NMR foi registrado a 300 MHz em um instrumento Bruker instrument. Clorofórmio deuteriado (99.8 % D) foi usado como solvente. TMS foi usado como um padrão de referência interno. Os valores de transformação química são expressos em e são relatados em partes por milhão (δ)-valores. As seguintes abreviações foram usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h-heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet de triplets, m=multiplet. NMR, Massa foram corrigidos para os picos de segundo plano. As rotações específicas foram medidas em temperatura

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·« « « • * · « · ·» · » « * · · · ·* * * « · « • · »· »«· ambiente usando sódio D (589 nm) . A cromatografia refere-se a cromatografia de coluna desempenhada usando uma malha de 60 - 120 gel de sílica e executada sob a condição de pressão de nitrogênio (cromatografia relâmpago),

Descrição 1: 1-(2-bromobenzenesulfonila)-4-cloro-3-(4metilapiperazina-l-ilametila)-ΙΗ-indolo (Dl)

1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-clorometila-4-clorolH-indolo (4.17 g, 0.01 mole) e trietilamino (1.11 g, 0.011 moles) em diclorometano (25 mL) foram misturados a 25° C. A reação foi resfriada e N-metilapiperazina (1.1 g, 0.011 moles) foi adicionada lentamente a esta mistura bem misturada por 2-4 horas a 25° C e depois de completada a reação (TLC) , a mistura foi diluída ainda mais com 25 mL de diclorometano e a mistura de reação orgânica foi lavada com água e com salmoura. O extrato de diclorometano foi seco sobre sulfato de sódio e as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida para obter o intermediário bruto, O resíduo obtido foi purificado por cromatografia (gel de sílica, EtOAc/Hexanes, 2/8) para fornecer o composto, o qual foi indentifiçado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.

Similarmente, [1,4]Diazepan-l-ila-fenilmetanona (2.05 g, 0.01 moles), [1,4]Diazepano (1.10 g, 0.011 moles), ou 1(2-metilapiperazina-l-ila)etanona (1.57 g, O.Ollmoles) foram usados para preparar outros derivados de acordo com o método acima descrito.

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Descrição

Lista No. 1

Massa de íon ·· · · »·* « ♦ · · * · ·· * * 9 ·« • « · · ·· · * · · » · < · « · 4 · k

(M+H)

D 1 1-(2-bromobenzenesulfonila)-4-cloro-3-(4- 482, metilapiperazina-l-ilametila)-lH-indolo 484

D 2 1-(2-bromobenzenesulfonila)-4-bromo-3-(4- 526, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 528,

530

D 3 5-bromo-l-(2-bromobenzenesulfonila)-3-(4- 528, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 530

D 4 5-bromo-l-(2-bromo-4-metóxibenzenesulfonila)-3- 55 8, (4-metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 560,

562

D 5 1-(2-bromobenzenesulfonila)-4,5,6-tricloro-3-(4- 551, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 553

D 6 1-(2-bromobenzenesulfonila)-8-metila-3-(4- 462, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 464

Descrição 7: 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxi-3-(4metilapiperazina-l-ilametila)-ΙΗ-indolo (D7)

5-metóxi-3-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-1Hindolo (2.59 g, 0.01 moles) em DMF (30 mL) foi lentamente adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (0.26 g, 0.011 moles) em DMF (10 mL) mantendo a temperatura abaixo de 10° C. A mistura foi misturada por 1 hora a 25° C. Mais tarde a mistura de reação foi resfriada até 10° C e cloreto de sulfonila de 2bromobenzeno (2.54 g, 0.01 moles) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi misturada ainda mais por 1 hora a 25° C. Depois de completada a reação (TLC), a mistura de reação foi derramada sobre uma mistura de água com gelo e foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e com salmoura e foram secos sobre sulfato de sódio. As impurezas voláteis foram destiladas para fora sob pressão reduzida para obter o resíduo bruto.

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O resíduo bruto foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/TEA, 9.9/0.1) para fornecer o composto, que foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.

Lista No. 2

Descrição Massa de íon (M+H)⁺

D 7 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxi-3-(4- 478, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 480

D 8 1-(2-bromo-4-metóxibenzenesulfonila)-5-metóxi-3- 508, (4-metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 510

D 9 1-<2-bromobenzenesulfonila)-5-etóxi-3-(4- 492, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 494

D 10 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-isopropóxi-3-(4- 506, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 508

D 11 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-ciclopentilóxi-3- 532, (4-metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 534

D 12 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-ciclohexilóxi-3- (4- 546, metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 548

D 13 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-(furan-2- 544, ilametóxi)-3-(4-metilapiperazina-l-ilametila)-1H- 546 indolo

Descrição 14: {4-[1-(2-bromobenzenesulfonila)-lH-indol-3ilametila]piperazina-l-ila}fenilmetanona (D14)

1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-clorometila-lH-indolo (3.83 g, 0.01 moles) foram despejados em 20 mL de dicloroetano e a esta solução misturada, foram adicionados Fenil-piperazina-1ila-metanona (2.01 g, 0.01Imoles). A mistura de reação foi misturada ainda mais pelas próximas 3-5 horas até que a reação foi completada (TLC). Mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) , lavada com água, com salmoura e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e os solventes orgânicos foram evaporados sob vácuo.

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O produto foi purificado usando cromatografia de coluna sobre gel de sílica de fase estacionária G e combinações adequadas de acetato de etila e de metanol em um gradiente crescente como a fase móvel.

Similarmente, [1,4]Diazepan-l-ila-fenilmetanona (2.05 g, 0.01 moles), [ 1,4]Diazepano (1.10 g, 0.011 moles), ou 1(2-metilapiperazina-l-ila)etanona (1.57 g, O.Ollmoles) foram usados para preparar outros derivados de acordo com o método

acima descrito.

Lista No. 3

Descrição Massa de íon (M+H)⁺

D 14 {4-[1-(2-bromobenzenesulfonila)-lH-indol-3- 538, ilametila]piperazina-l-ila}fenilmetanona 540

D 15 {4-[1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-isopropóxi-lH- 492, indoi-3-ilametila]piperazina-l-ila}fenilmetanona 494

D 16 {4-[1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-(furan-2- 634, ilametóxi)-1H-indo1-3-ilametila]piperazina-1- 636 ila}fenilmetanona

D 17 1-{4-[1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxí-lH- 520, indol-3-ilametiia]-2-metilapiperazina-l- 522 ila)etanona

D 18 1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-(4-(piridina-2- 511, ila)piperazina-l-ilametila)-IH-indolo 513

D 19 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxi-3-(4- 541, (piridina-2-ila)piperazina-l-ilametila)-IH-indolo 543

D 20 1-(2-bromo-4-metóxibenzenesulfonila)-3-(4- 555, (benzilaípiperazina-l-ilametila)-IH-indolo 557

D 21 1-(2-bromo-4-metilabenzenesulfonila)-3-(4- 539, (benzila)piperazina-l-ilametila)-IH-indolo 541

D 22 (R,S) 1-[1- (2-bromobenzenesulfonila)-indol-3- 462 , ila]-1-(4-metilapiperazina-l-ila)etano 464

D 23 1-(2-bromo-4-metóxibenzenesulfonila)-3-(4H- 464, piperazina-l-ilametila)-IH-indolo 466

D 24 5-bromo-l-(2-bromo-4-isopropóxibenzenesulfonila)- 570,

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3-(4H-piperazina-l-ilametila)-IH-indolo 572

D 25 1-[1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxindol~3- 478, ilametilaj[1,4]diazepano 480

Descrição 26: (1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-(4-metilapiperazina1-ilametila)-IH-indolo (D26) (1-(2-bromobenzenesulfonila)-lH-indol-3-ila)- (4metilapiperazina-l-ila)metanona (0.93 g, 0.002 moles) em THF (10 mL) foi tratado com uma supensão fria e misturada de LAH (0.04 g, O.OOlmoles) em THF (10 mL) de forma lenta por um período de 2 a 5 horas, a mistura de reação foi aquecida e levada ao refluxo por 2 - 4 horas. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi derramada sobre gelo e o composto foi extráido com acetato de etila. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia (gel de sílica EtOAc/Hexanes, 2/8) para fornecer o composto, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.

Lista No. 4

Descrição Massa de (M+H)⁺

D 26 1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-(4metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo

D 27 1-(2-bromo-4-metóxibenzenesulfoníla)-3-(4metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo íon

448,

450

478,

480

Descrição 28: 1-(2-bromobenzenesulfonila)-lH-indolo-3carboxaldeído (D28)

Uma solução misturada de lH-indolo-3-carboxaldehyde (1 g, 6.89 mmol), em DMF (25 mL) foi tratada com hidreto de sódio (0.357 g, 60¾ em óleo mineral, 8.95 mmol) sob nitrogênio em temperatura ambiente, foi misturada por 30 minutos, foi tratada com cloreto de sulfonila de 2-bromobenzeno (1.18 mL, 8.25 mmol), misturada em temperatura ambiente po 3-5 horas. Depois de

60/71

completada a reação (T. L. C.), a mistura de reação foi saciada com 25 mL de água gelada e diluída com 25 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi separada, foi lavada sequencialmente com água e com salmoura, foi seca sobre MgSO₄ anídrico e foi concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexane, 2/8) para fornecer o composto titular como uma espuma quase branca, a qual foi logo depois indetifiçada por IR, NMR e dados de espectro de massa.

Lista No. 5

Descrição Massa de íon (M+H)*

D 28 1-(2-bromobenzenesulfonila)-lH-indolo-3- 364, carboxaldeído 366

D 29 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxi-lH-indolo-3- 394, carboxaldeído 394

D 30 1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-cloro-lH-indolo-3- 398, carboxaldeído 400

Descrição

31: 1-(2-bromobenzenesulfonila)-lH-indolo-3-ilametanol (D 31)

Em um frasco de três gargalos com o fundo circular equipado com um funil de equalização de pressão, 1- (2bromobenzenesulfonila)-lH-indolo-3-carboxaldeído (D27 3.63 g, 0.01 mole) de diclorometano (8 mL) foram despejados. Sodioborohidreto (0.005-0.01 mole) foi lentamente adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi bem misturada pelas próximas 3-4 horas. Depois de completada a reação (TLC, 3 5 hotas), o produto foi isolado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi geralmente

61/71

• ····· ··· · um líquido oleoso, o qual foi isolado e purificado por cromatográfia relâmpago (gel de sílica, EtOAc/Hexane, 2/8) para fornecer o composto titular, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa.

Lista No. 6

Descrição Massa de íon

(M-H)	+ 1-(2-bromobenzenesulfonila)-lH-indol-3- ilametanol	364, 366
D	31
D	32	1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-cloro-lH-indolo-	394,
		3-ilametanol	396
D	33	1-(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxi-lH-indolo-	398,
		3-ilametanol	400

Descrição 34: 1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-clorometila-lH-indolo (D34).

Em um frasco de três gargalos com um fundo circular equipado com um funil de equalização de pressão, 1- (2bromobenzenesulfonila)-lH-indol-3-ilametanol· substituído (D30, 3.63 g, 0.01 mole) e diclorometano (8 mL) foram despejados. Cloreto de tionila (1.584 g, 0.012 mole) foi lentamente adicionado em temperatura ambiente e a mistura de reação foi bem misturada por uma hora. Depois de completada a reação (TLC) , o produto foi isolado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, seguido com salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anídrico. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo obtido foi ainda mais triturado com n-hexano para fornecer um material sólido, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa como o composto titular.

Lista No. 7

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• ·	• ·		♦ · ·	•	··		♦		•
• ·	• ·	•	•	• ·	•	•		•	• ·
• ·	• ·	•	•	•	··		•		• ·
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	• ·	•	• ·	•	• ·	•		♦	•
	• ·		•	• · ·	•		♦		• ·

• · • ·

Ion

Descrição Massa de (M+H)⁺

D 34 l- (2-bromobenzenesulfonilâ) ~3-cJ.oroinetila-lH~ 38 4, indolõ 386

D 35 1“(2-bromobenzenesulfonila)-5-cloro-3- 418, clorometila-lH-indolo 420

D 36 1”(2-bromobenzenesulfonila)-5-metóxi-3- 414, clorometila-lH-indolo 416

Descrição 37: 2-cloro-10-clorometila-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido (D 37)

1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-clorometila-lH-indolo (0.286 moles) foi despejado em em frasco de três gargalos de 100 mL junto com Ν,Ν-dimetila acetamida (40 mL), acetato de potássio (0.286 moles, 0.281 g.) e dicloro bis (tri-o-tolifosfina) paládio (0.0143 moles, 0.0126 g.). A mistura de reação foi mantida sob atmosfera de Nitrogênio e foi aquecida até 160° C sendo misturada por 16 horas. Depois de completada a reação, o excesso de acetamido de dimetila foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica usando 20 % de metanol em acetato de etila como um eluente.

Alternativamente, l-benzenesulfonila-2-bromo-lHindolo-3-carbaldeído pode ser preparado a partir de 2-bromo-lHindolo-3-carbaldeído e uma reação similar a acima para obter um composto tetracíclico.

Lista No. 8

Descrição Massa de íon

(M+H)	+
D 37	10-clorometila-5-tia-4b-aza-indeno[2, 1-	304,
	a]indeno-5,5-dióxido	306
D 38	2-cloro-10-clorometila-5-tia-4b-aza-	338,
	indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido	340

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4 4 4 4	4 4	4 44 4	4 4
4 4	4
4 4	4 4	4	4
	• 4	4	4
	4 4	4	4 4
	4 4		4	4 4

• · 4 • 4 4

4 • 444 •444

4

4 4 • 4 4 4

4

4·4

4 4

D	39	10-clorometila-2-metóxi-5-tia-4b-aza-	334,
		indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido	336
D	40	5,5-Dioxo-5H-5D6-tia-4b-aza-indeno[2,1-	284
		a]indeno-10-carbaldeído
D	41	2-cloro-5,5-dioxo-5H-5D6-tia-4b-aza-	317,
		indeno[2,1-a]indeno-10-carbaldeído	319
D	42	2-metóxi-5,5-dioxo-5H-5D6-tia-4b-aza-	314
		índeno[2,1-a]indeno-10-carbaldeído

Exemplo No. 1: 10-(4-metilapiperazina-l-ilametila)5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido (1-(2-bromobenzenesulfonila)-3-(4-metilapiperazinal-ilametila) -IH-indolo ou l-benzenesulfonila-2-bromo-3-(4metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo (0.286 moles) foram despejados em um frasco de três gargalos com um fundo circular de 100 mL, junto com acetamido de N,N-dimetila (40 mL) , acetato de potásiio (0.286 moles, 0.281 g.) e dicloro bis(tri-otolilafosfina) paládio (0.0143 moles, 0.0126 g. ) . A mistura de reação foi mantida sob atmosfera de Nitrogênio e foi aquecida até 160° C sendo misturada por 16 horas. Depois de completada a reação, o excesso de acetamido de dimetila foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica usando 20 % de metanol em acetato de etila como um eluente. O composto final desejado da fórmula geral (I) pode ser purificado ainda mais pela preparação dos seus sais de ácido de adição.

Alternativamente, 10-clorometila-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido (D37), pode ser tratado com Nmetilapiperazina de acordo com o método conforme descrito na Descrição 1, para obter o acima referido composto. A variação de fusão (°C) : 121-125; Espectro de IR (cm^-1) : 1180, 1289, 1336, 1439; Massa (m/z): 368, 370 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 2.42 (s, 3H) ,

64/71 • · • · ·

2.73 - 2.83 (bs, 8H), 3.88 (s, 2H), 7.22 - 8.07 (m, 8H).

Exemplo 2: l-bromo-10-(4-metilapiperazina-lilametila) -5-tia-4b“aza-indeno [2,1-a] indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 446, 448 (M+H)⁺.

Exemplo 3: 1-cloro-lQ-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-índeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 402 (M+H)⁺.

Exemplo 4: 2-bromo-lO-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹): 1179, 1334, 1436, 1294;

Massa (m/z); 446, 448 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 2.08 (s, 3H) , 2.322.76 (bs, 8H), 3.80 (s, 2H), 7.26 - 8.07 (m, 7H).

Exemplo 5: sal de 2-bromo-lO-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido hidrocloreto

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹): 1181, 1336, 1438, 1296;

Massa (m/z): 445 (M+H)⁺, 447 (M+2)⁺ (base).

Exemplo 6: 2-metóxi-10-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tía-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): 180-182; Espectro de IR

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(cm^-1) : 1178, 1328, 1461, 1571; Massa (m/z) : 398 (M+H)⁺; ^-NMR (ppm) : 2.28 (s, 3H), 2.4 0-2.45 (bs, 4H) , 2.60 - 2.70 (bs, 4H) ,

3.79. (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.97 - 8.09 (m, 7H).

Exemplo 7: 2-metóxi-12-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-benzo[4,5]pentaleno[1,2-b]naftaleno-5,5dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 448 (M+H)⁺.

Exemplo 8: 2-etóxi-10-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹): 1176, 1214, 1344, 1461;

Massa (m/z): 412 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 1.42 - 1.49 (t, 3H) , 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.60 (bs, 8H), 3.79 (s, 2H), 4.04 - 4.14 (q, 2H),

6.97 - 8.10 (m, 7H).

Exemplo 9: 2-etóxi-8-metila-10-(4-metilapiperazina1-ilametila)-5-tia-4b-aza-índeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹): 1176, 1218, 1326, 1465;

Massa (m/z): 426 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 1.42 - 1.49 (t, 3H) , 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60 - 2.80 (bs, 8H) , 3.80 (s, 2H), 4.04 25 4.14 (q, 2H), 6.97 - 7.92 (m, 6H).

Exemplo 10: 2-benzilóxi-lO-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1): 1173, 1204, 1367, 1448;

66/71

Massa (m/z): 474 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 2.29 (s, 3H) , 2.46-2.59 (bs, 8H), 3.78 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.05 - 8.08 (m, 12H).

Exemplo 11: 2-ciclopentilóxi-10-(4-metilapiperazina1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1) : 1186, 1206, 1333, 1462;

Massa (m/z): 452 (M+H)⁺.

Exemplo 12: 2-ciclohexilóxi-10-(4-metilapiperazina1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5, 5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1) : 1178, 1200, 1372, 1462; Massa (m/z): 466 (M+H)⁺.

Exemplo 13: 2-(furan-2-ilametóxi)-10-(4metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima

φο	foi preparado	. Espectro	de	IR	(cm-1) :	1017,	1178,	1260, 1462;
	Massa (m/z):	4 64 (M+H)+;	XH-	-NMR	(ppm):	2.36	(s,	3H)	, 2.64-2.80
	(bs, 8H), 3.81	(s, 2H), 5	.06	(S,	2H), 6.40-8	.01	(m,	10H) .

Exemplo 14: 1,2,3-tricloro-10-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 470, 472, 474 (M+H)⁺.

Exemplo 15: 2,8-DiMetóxi-10-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito

67/71 ♦° φ ²⁰ no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : 172-177; Espectro de IR (cm^-1): 1173, 1331, 1384, 1477; Massa . (m/z) : 428 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 2.29 (s, 3H) , 2.46-2.60 (bs, 8H) , 3.77 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.92 - 7.37 (m, 6H).

Exemplo 16: 2-bromo-8-metóxi-10-(4-metilapiperazina1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 476 , 478 (M+H)⁺.

Exemplo 17: 8-metóxi-10-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1): 1177, 1244, 1331, 1438;

Massa (m/z): 398 (M+H)⁺.

Exemplo 18: Sal de hidrocloreto de 2-metóxi-10-(4metilapiperazina-l-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1) : 1180, 1246, 1335, 1440;

Massa (m/z): 398 (M+H)⁺ (base).

Exemplo 19: 8-isopropóxi-10-(4-metilapiperazina-lilametila)-5-tia~4b-aza-indeno [2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : 153 - 156; Espectro de IR (cm^-1): 1178, 1287, 1341, 1462; Massa (m/z): 426 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 1.35 - 1.38 (d, 6H) , 2.28 (s, 3H) , 2.45 - 2.59 (bs, 8H),

68/71 ««· • ·· · · ··» ·« ··· * ·*«·· ··« · ·♦ ····* « · ········ · ··*· · ···· ··* * ····· ··· · y *»

3.78 (s, 2H) , 4.54 - 4.60 (sep, 1H), 6.96 - 8.09 (m, 7H).

Exemplo 20: 2-bromo-8-metila-10-(4-metilapiperazina1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 460, 462 (M+H)⁺.

Exemplo 21: 4-metila-10-(4-metilapiperazina-lilametíla)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹): 1176, 1261, 1333, 1465;

Massa (m/z): 382 (M+H)⁺.

Exemplo 22: (RS) 8-metila-10-[l-(4-metilapiperazina1-ila)etila]-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essenciaimente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 396 (M+H)⁺.

Exemplo 23: (RS) 2-metóxi-10-[1—(4-metilapiperazinal-ila) etila]-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essenciaimente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 412 (M+H)⁺.

Exemplo 24: (RS) 2-bromo-8-metóxi-10-[1-(4metilapiperazina-l-ila)etila]-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido

Usando essenciaimente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 490, 492 (M+H)⁺.

Exemplo 25: (RS) 1-[ 4-(8-metóxi-5,5-dioxo-5H-50630 tia-4b-aza-indeno[2,1-a]inden-10-ilametila)-2-metilapiperazina-l-

69/71 ila]etanona • ··♦ * · · · « · « « · · « « * *

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1) : 1178, 1332, 1438, 1634;

Massa (m/z): 440 (M+H)⁺.

Exemplo 26: 10-(4-piridina-2-ila-piperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm*¹) : 1181, 1338, 1437, 1592; Massa (m/z): 431 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 2.69 - 2.71 (bs, 4H) , 3.53 - 3.58 (bs, 4H), 3.89 (s, 2H), 6.59 - 8.20 (m, 11H).

Exemplo 27: 8-metóxi-10-[4-(piridina-2ila)piperazina-l-ila] metila-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5dióxido _k20

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹) : 1166, 1252, 1324, 1594; Massa (m/z): 461 (M+H)⁺; ¹H-NMR (ppm): 2.94 (bs, 4H) , 3.59 (bs, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.60 - 8.21 (m, 11H).

Exemplo 28: 2-isopropóxi-10-(4-benzoilapiperazina-lilametila)-5-tia-4b-aza-índeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencíalmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹): 1176, 1279, 1333, 1632; Massa (m/z): 516 (M+H)⁺.

Exemplo 29: 2-(furan-2-ilametóxi)-10-(4benzoilapiperazina-l-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito

70/71 • <* · * · **« · »« * * • * * *·· » * * « * * · * ♦ ♦·. · » * * * · » ···♦ » ♦ * * · · · * * · * · · • * * * * · * « «· · no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹) : 1178, 1335, 1445, 1633;

Massa (m/z): 554 (M+H)⁺.

Exemplo 30: 10-(4-benzilapiperazina-l-ilametila)-85 metila-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1): 1166, 1252, 1324, 1594;

Massa (m/z): 458 (M+H)⁺.

Exemplo 31: 10-(4-benzilapiperazina-l-ilametila)-8metóxi-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1): 1159, 1218, 1346, 1453; Massa (m/z): 474 (M+H)*; ¹H-NMR (ppm): 2.50-2.60 (bs, 8H) , 3.52 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H) , 6.95 - 7.74 (m, 12H).

Exemplo 32: 2-metóxi-10-piperazina-l-ilametila-5tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1): 1177, 1227, 1333, 3411; Massa (m/z): 384 (M+H)*; ¹H-NMR (ppm): 2.58-2.69 (bs, 8H) , 2.36 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.14 - 7.83 (m, 7H).

Exemplo 33: 2-isopropóxi-lO-piperazina-l-ilametila5-tia-4b-aza-indeno[2,l-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm'¹) : 1119, 1278, 1372, 3430; Massa (m/z): 412 (M+H)*.

Exemplo 34: 2-(furan-2-ilametóxi)-10-piperazina-l-

120 ilametiia-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 450 (M+H)⁺.

Exemplo 35: 10-[1,4]Diazepan-l-ilametila-2-metóxi-5tia-4b-aza-indeno[2,1-a] indeno~5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 398 (M+H)⁺.

Exemplo 36: 1-[4-(5,5-Dioxo-5H-5D6-tia-4b-azaindeno[2,1-a)inden-10-ilametila)—[1,4]diazepan-1ila]fenilmetanona

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm^-1) : 1180, 1336, 1439, 1629;

Massa (m/z): 472 (M+H)⁺; ^-NMR (ppm): 1.72 (bs, 2H) , 2.68 (bs, 2H), 3.01 (d, 2H) , 3.44 - 3.47 (s, 2H) , 3.80 - 3.83 (bs, 2H) , 3.94-3.98 (d, 2H), 7.26 - 7.86 (m, 13H).

Exemplo 37: 10-(4-etila- [1,4)diazepan-l-ilametila)2-metóxi-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 426 (M+H)\

Exemplo 38: 10-(4-isopropila-[1,4]diazepan-125 ilametila)-2-metóxi-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido

Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 440 (M+H)⁺.

1/7

Claims (14)

1. Reivindicações

   1. Composto tendo a fórmula geral (I),

   Rl3 Rld Ri6

   R3

   R9

   Fórmula Geral (I) caracterizado pelo fato que

   A representa -CH₂ e -CH(CH₃);

   R₁, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈ e R₉ representa hidrogênio, halogênio, alquila(C₁C₃) ou alcóxi(C₁-C₃); ; opcionalmente R₇ e R₈ juntos podem formar fenila;

   R2 representa hidrogênio, halogênio, -S-CH3, alquila(C_rC3), alcóxi(Cr C₃), arila -O-CH2aryl, heteroarila -O-CH2 ou -O-ciclo (C₃-C₇)alquila;

   R13 representa hidrogênio ou alquila(C_rC3);

   R₁₄ e R₁₅ represent hidrogênio, alquila(C!-C₃), -COCH3, arila -CO, -arila

   CH2 ou heteroarila;

   R16 e R17 representam hidrogênio ou alquila(C_rC3); opcionalmente R13 junto com ou R₁₆ ou R₁₇ e os dois átomos de nitrogênio podem formar um anel heterocíclico de 6 a 7 membros o qual pode ser substituído com R14 e R15 ; e “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais “n” representa podem ser tanto lineares ou ramificadas.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

   10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido;

   Petição 870170102300, de 27/12/2017, pág. 4/12

   2/7

   1 -bromo-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   1 -cloro-10-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   2-bromo-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   2-bromo-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido hidrocloreto salt;

   2-metóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   2-metóxi-12-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azabenzo[4,5]pentaleno[1,2-b]naftaleno-5,5-dióxido;

   2-etóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   2-etóxi-8-metila-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno 5,5-dióxido;

   2-benzilóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   2-ciclopentilóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   2-ciclohexilóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   2-(furan-2-ilametóxi)-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   1,2,3-tricloro-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   2,8-dimetóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   Petição 870170102300, de 27/12/2017, pág. 5/12
3. 3/7

   2-bromo-8-metóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   8-metóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   sal de hidrocloreto de 8-metóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia4b-aza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   8-isopropóxi-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   2-bromo-8-metila-10-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;
4. 4-metila-10-(4-metilapiperazina-1 -ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   (RS) 8-metila-10-[1-(4-metilapiperazina-1-ila)etila] -5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   (RS) 2-metóxi-10-[1-(4-metilapiperazina-1-ila)etila] -5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   (RS) 2-bromo-8-metóxi-10-[1-(4-metilapiperazina-1-ila)etila]-5-tia-4baza-indeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   (RS) 1-[4-(8-metóxi-5,5-dioxo-5H-5l6-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]inden10-ilametila)-2-metilapiperazina-1 -ila]etanona;

   10-(4-piridina-2-ila-piperazina-1 -ilametila)-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   8-metóxi-10-(4-piridina-2-ila-piperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   2-isopropóxi-10-(4-benzoilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   2-(furan-2-ilametóxi)-10-(4-benzoilapiperazina-1-ilametila)-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   Petição 870170102300, de 27/12/2017, pág. 6/12

   4/7

   10-(4-benzilapiperazina-1-ilametila)-8-metila-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   10-(4-benzilapiperazina-1-ilametila)-8-metóxi-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   2-metóxi-10-piperazina-1-ilametila-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido;

   2-isopropóxi-10-piperazina-1-ilametila-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   2-(furan-2-ilametóxi)-10-piperazina-1-ilametila-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido;

   10-[1,4]diazepan-1-ilametila-2-metóxi-5-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]indeno5,5-dióxido;

   1-[4-(5,5-Dioxo-5H-5l6-tia-4b-aza-indeno[2,1-a]inden-10-ilametila)[1,4]diazepan-1-ila]fenilmetanona;

   10-(4-etila-[1,4]diazepan-1-ilametila)-2-metóxi-5-tia-4b-aza-indeno[2,1a]indeno-5,5-dióxido; e

   10-(4-isopropila-[1,4]diazepan-1-ilametila)-2-metóxi-5-tia-4b-azaindeno[2,1-a]indeno-5,5-dióxido;

   ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

   3. Processo para a preparação do composto tendo a fórmula geral (I) conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende reagir um composto tendo a fórmula (II) abaixo

   Petição 870170102300, de 27/12/2017, pág. 7/12
5. 5/7

   R na presença de um catalisador de paládio através da utilização de um solvente e base adequados a uma temperatura na faixa de 140 ^oC a 180 ^oC por um período de 10 a 20 horas para obter o composto tendo a fórmula (i) no qual todos os símbolos são como definidos na reivindicação 1 e R5 ou R10 representa hidrogênio ou halogênio.

   4. Processo para a preparação do composto tendo a fórmula geral (I) conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende reagir um composto tendo a fórmula (III) abaixo,

   Fórmula (III) com um composto tendo a fórmula (IV) ou seu sal de adição ácido, \

   N /

   ^R 14 t--)N ^R 15

   Petição 870170102300, de 27/12/2017, pág. 8/12
6. 6/7

   Fórmula (IV) na presença de um solvente e uma base adequados à temperatura ambiente para a obtenção do composto tendo a fórmula (I) no qual todos os símbolos são como definidos na reivindicação 1 e X representa um halogênio.

   5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que referido solvente é selecionado a partir de dimetil sulfóxido, dimetil formamida, dimetil acetamida, acetona e tetrahidrofurano.

   6. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que referida base é acetato de potássio.
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato que referido solvente é selecionado a partir de dimetil formamida, tetrahidrofurano, acetona, xileno, tolueno, metano, etanol e propannol.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato que referida base é selecionada a partir de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de sódio e alcóxido de sódio.
9. 9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende um transportador, um diluente, excipientes ou um solvato farmaceuticamente aceitáveis junto com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme definido na reivindicação 1.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser na forma de um comprimido, uma cápsula, em pó, um xarope, injetável, solução ou suspensão.
11. 11. Uso do composto tendo a fórmula geral (1) conforme reivindicado na reivindicação 1, ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a prevenção condições clínicas tais como leves deficiências cognitivas e outras doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e coréia de Huntington.
12. 12. Uso do composto conforme reivindicado na reivindicação 1,

    Petição 870170102300, de 27/12/2017, pág. 9/12

    7/7 caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de condições clínicas tais como ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas e compulsivas, enxaqueca e dor de cabeça, desordens da memória cognitiva, por exemplo, mal de Alzheimer e declínio cognitivo relacionado a idade, ADHD (Desordem de Deficiência de Atenção/Síndrome de Hiperatividade), desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofrênicas, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, anormalidades crono biológicas, ritmo Circadiano, ansiolítico, osteoporose, derrame isquêmico, redução do risco de SIDS em crianças com um baixo nível de melatonina endógena, reprodução, glaucoma, desordens do sono e também desordens associadas com trauma de coluna vertebral e/ou lesões na cabeça.
13. 13. Uso do composto conforme reivindicado na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de certas desordens gastrointestinais tais como síndrome de inflamação dos intestinos (IBS) ou da êmese induzida por quimioterapia.
14. 14. Uso do composto conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso.

    Petição 870170102300, de 27/12/2017, pág. 10/12