CN100378109C

CN100378109C - 具有5-羟色胺受体亲和性的四环3-取代的吲哚类化合物

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Publication number: CN100378109C
Application number: CNB2003801070251A
Authority: CN
Inventors: 文卡塔·萨蒂亚·尼罗齐·罗摩克里希纳; 弗尔卡斯·什里克瑞什那·希尔萨斯; 拉玛·萨斯特里·甘朴汉帕蒂; 文卡塔·萨蒂亚·维拉哈德劳·瓦德莱姆蒂·拉奥; 文卡特斯瓦卢·贾斯提
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Current assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2008-04-02
Anticipated expiration: 2023-12-16
Also published as: NO20052909D0; ATE355292T1; KR20050084185A; AU2003292510B2; BRPI0316895B8; NO334030B1; CA2507923A1; AU2003292510A1; BRPI0316895B1; US7781476B2; EA009367B1; CN1729197A; SI1581538T1; PT1581538E; EA200500994A1; NZ540841A; EP1581538B1; KR100739987B1; HK1083840A1; BR0316895A

Abstract

本发明描述了通式(I)所示的取代的四环3-取代的吲哚类化合物，其立体异构体、其放射性同位素、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物、其有用的生物活性代谢物、以及上述任意适合的组合。本发明还公开了此类通式(I)化合物、其立体异构体、其放射性同位素、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物、其有用的生物活性代谢物、还包括上述任意适合的组合的制备方法。

Description

具有5-羟色胺受体亲和性的四环3-取代的吲哚类化合物

技术领域

本发明包括通式(I)表示的化合物、其立体异构体、其放射性同位素、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物、其有用的生物活性代谢物和上述任意适合的组合。

通式(I)

此外，本发明还包括此通式(I)化合物、其立体异构体、其放射性同位素、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物、其有用的生物活性代谢物的制备方法，并包括上述任意适合的组合。

本发明还描述了各种给予这些通式(I)化合物的方法，即药物可接受剂量形式，及这类化合物和组合物在治疗或诊断中的应用。

本发明所述通式(I)化合物为5-HT(5-羟色胺)配体，如激动剂或拮抗剂。本发明所述通式(I)化合物以其化学特性的功效能独立或同时调节所述褪黑激素受体，即，这些化合物或者是褪黑激素能(melatonergic)配体，例如激动剂或拮抗剂，或者可与5-HT及褪黑激素受体相互作用。

因此，本发明通式(I)化合物可用于治疗疾病，其中5-HT(5-羟色胺)和/或褪黑激素的活性得到调节以获得所需的治疗效果。

因此，本发明通式(I)化合物还可用于治疗精神分裂症的精神的、情感的、植物性的和精神运动的症状，以及其它抗精神病药的锥体束外运动原副作用；如阿耳茨海默氏症、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性疾病和化疗引起的呕吐；以及调节饮食行为从而有利于减少与体重超重相关的发病率和死亡率。

背景技术

许多中枢神经系统的疾病受肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能神经递质系统的影响。源自中枢神经系统的5-羟色胺参与多种疾病和疾病状态。这类CNS疾病和疾病状态与睡眠、饮食、痛觉、体温控制、血压控制、抑郁、焦虑、精神分裂和其它机体状况相关。(参考文献：Fuller，R.W.，Drugs Acting on Serotoninergic Neuronal Systems，″Biology ofSerotoninergic Transmission″，Osborne N.N.编辑，J Wiley & SonsInc.(1982)，221-247；Boullin D.J.等，″Serotonin in Mental Abnormalities″，International Association for The Scientific Study of Mental Deficiency，Wiley，Checester，1978，pp.1-340；Barchas J.等，″Serotonin and Behavior″，Academic Press，NY(1973))。5-羟色胺也在诸如胃肠消化系统的外周系统中起重要作用，已发现其可介导多种收缩、分泌和电生理作用。

由于5-羟色胺在体内分布广泛，人们对影响5-羟色胺能系统的药剂具有广泛兴趣和应用。特别优选具有受体特异激动性和/或拮抗性的化合物，其用于治疗例如焦虑，抑郁症，高血压，偏头痛，肥胖症，强迫症，精神分裂症，孤独症，如阿耳茨海默氏症、帕金森氏综合征、亨廷顿氏舞蹈病的某些神经变性疾病以及化疗引起的呕吐在内的多种病症(参考文献：Gershon M.D.等，5-Hydroxytryptamine and enteric neurons.在ThePeripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine书中，J.R.Fozard.编辑NewYork：Oxford，1989，p.247-273；Saxena P.R.等，Journal of CardiovascularPharmacology(1990)，增刊15，p.17-34)。

5-羟色胺受体(5-HT_1-7)的主要种类包括已被正式分类的14到18种独立的受体(参考文献：Glennon et al，Neuroscience and Behavioral Reviews(1990)，14，35；和Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。近期发现的关于亚型特征、分布、结构和功能的信息表明，能够鉴定具有改善的治疗效果和较低副作用的新的亚型特异试剂。所述5-HT₆受体在1993年被鉴定(参考文献：Monsma et al，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327；和Ruat M.et al，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。一些抗抑郁症药物和非典型的抗精神病药物以高亲和力与所述5-HT₆受体结合，并且该结合可能是其活性特征的影响因素。(参考文献：Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8，1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT₆受体与通常的应激和焦虑状态相关联(参考文献：Yoshioka et al，LifeSciences (1998)，17/18，1473-1477)。综合这些研究和发现表明，拮抗5-HT₆受体的化合物可用于治疗各种中枢神经系统疾病。还有报道称5-HT₆受体拮抗作用可促进哺乳动物中枢神经系统中的神经原的生长(公开号为 WO03/066056 A1的国际申请)。

有力的证据表明褪黑激素对于调节多种神经系统和内分泌功能，尤其对于表现出日生理节奏和年节律性的功能具有重要作用。因此人们对于获取代谢更稳定并具有激动剂或拮抗剂特性，且预期疗效高于激素本身的临床褪黑激素类似物的可能性有极大的兴趣。PCT专利申请在褪黑激素和迄今为止报道的多种配体的潜在治疗应用研究方面提供了广泛的文献。

通过特异褪黑激素受体的介导显露出了那些多种效果。分子生物学研究证实存在多种能够与所述激素结合的受体亚型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p.50；WO 97 04094)。通过位于大脑中的受体，褪黑激素作用于所述CNS来影响神经机制。此外，大量研究表明存在褪黑激素通过外周褪黑激素受体对外周器官的直接作用。褪黑激素受体存在于心、肺、前列腺、性腺、白细胞、视网膜、垂体、甲状腺、肾、肠和血管中(Withyachumnarnkul et al.，Life Sci，12 65，1986)。迄今为止鉴定了三种褪黑激素受体亚型MT-1，MT-2和Mellc(Barreft et al.，Biol.Signals Recept.，1999，8：6-14)。

有证据表明褪黑激素激动剂和拮抗剂对多种疾病和疾病状态都具有潜在治疗用途。公开号为WO 00/72815的PCT申请深入论述了此类化合物的应用和用途，其详细内容在本文中全部引用作为参考。此外美国专利第6,465,660号和美国专利申请公布第2003/0105087号论述了某些对褪黑激素能受体具有很有价值的药理学特性的三环吲哚和三环氮杂吲哚衍生物。

美国专利第4,839,377号和美国专利第4,855,314号涉及5-位取代的3-氨烷基吲哚。据称该化合物可用于治疗偏头痛。

英国专利第2,035,310号涉及3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺。据称该化合物可用于治疗高血压、雷诺氏病和偏头痛。

欧洲专利公开第303,506号涉及3-多氢吡啶基-5-取代的-1H-吲哚类。据称该化合物具有5-HT₁受体激动剂和血管收缩活性，并可用于治疗偏头痛。欧洲专利公开第354,777号涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺胺衍生物。据称该化合物具有5-HT₁受体激动剂和血管收缩活性，并可用于治疗头痛。

欧洲专利公开第438,230号涉及吲哚-取代的五元杂芳香化合物。据称该化合物具有“5-HT₁样”受体激动剂活性，并可用于治疗偏头痛和其它疾病，指出了这些受体的选择性激动剂。

欧洲专利公布第313,397号涉及5-杂环吲哚衍生物。据称该化合物对与治疗和预防偏头痛、丛发性头痛、与血管疾病相关的头痛具有异常优越的性能。据称这些化合物还具有异常优越的“5-HT₁样”受体激动作用。

公开号为WO 91/18897的国际专利申请涉及5-杂环吲哚衍生物。据称该化合物对治疗和预防偏头痛、丛发性头痛及与血管疾病相关的头痛具有异常优越的性能。据称这些化合物还具有异常优越的“5-HT₁样”受体激动作用。

欧洲专利公开第457,701号涉及芳氧基胺衍生物，其对5-HT_1D 5-羟色胺受体具有高度亲和性。据称这些化合物可用于治疗与5-羟色胺受体功能紊乱相关的疾病，例如偏头痛。

欧洲专利公布第497,512 A2号涉及咪唑、三唑和四唑类衍生物，其为“5-HT₁样”受体的选择性激动剂。据称这些化合物可用于治疗偏头痛和相关疾病。

国际专利申请公开WO 93/00086号描述了一系列作为5-HT₁受体激动剂的四氢咔唑衍生物，其可用于治疗偏头痛和相关疾病。

国际专利申请公开WO 93/23396号涉及作为5-HT₁受体激动剂的稠合咪唑和三唑衍生物，用于治疗偏头痛和其它疾病。

Schoeffter P.等在其论文″SDZ216-525，a selective and potent 5-HT_1Areceptor antagonist″，European Journal of Pharmacology，244，251-257(1993)中涉及了4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2-苯并异噻唑-2-基)-丁基]-1-哌嗪基}-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，其为5-HT_1A受体的选择性拮抗剂。

国际专利申请公开WO 94/06769号涉及2-取代-4-哌嗪-苯并噻吩衍生物，其为5-羟色胺5-HT_1A和5-HT_1D受体试剂，用于治疗焦虑、抑郁症、偏头痛、中风、心绞痛和高血压。

Tiziana Benincori等人在研究论文(Journal of OrganometallicChemistry，529(1997)，445-453)中描述了四环吲哚衍生物1H-吲哚[1，2-b]苯并(d)异噻唑-10-甲基-5，5’-二氧化物(参见以下结构，Benincori等人在上述所引文献中涉及的化合物9)。

Benincori等；化合物9

作者偶然合成了上述化合物，其是作为某些二聚吲哚配体合成中的杂质得到的；其构成手性各向异性的二杂芳香二膦类开发的一部分。然而，作者并未提及上述化合物的任何应用。

发明概述

本发明涉及通式(I)化合物、其立体异构体、其放射性同位素、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物、其有用的生物活性代谢物和上述任意适合的组合。

所述通式(I)化合物如下，

通式(I)

其中A为-CR₁₁R₁₂-、-C＝O或-SO₂-；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅可相同或不同，并独立地表示氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、全卤代烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团选自直链或支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯基、(C₂-C₁₂)炔基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、(C₃-C₇)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相邻基团如R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉及与之相连的碳原子形成5元或6元环，并任意地含有一个或多个双键，及任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子，及双键和杂原子的组合；或者任意地，R₁₁和R₁₂及与之相连的碳原子形成3到6元环，并任意地含有一个或多个双键，及任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子，及双键和杂原子的组合；或者任意地，R₁₁或R_l2可与R_l6或R₁₇成键从而形成5、6或7元杂环，其可进一步被R₁₄和R₁₅取代，并可含有1、2或3个双键；

R₁₃、R₁₆和R₁₇可以相同或不同，并独立地代表氢、取代或未取代的基团选自直链或支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯基、(C₂-C₁₂)炔基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，R₁₃与R₁₆或R₁₇以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R₁₄和R₁₅取代，并可含有1、2或3个双键；及

“n”为1到4的整数，其中所述“n”表示的碳链可以是直链或支链的。

这类通式(I)化合物的部分列表如下：

10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

1-溴-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

1-氯-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-溴-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-溴-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物盐酸盐；

2-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-苯并[4，5]并环戊二烯并[1，2-b]萘-5，5-二氧化物；

2-乙氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-乙氧基-8-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-苄基氧-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-环戊基氧-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-环己基氧-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-(呋喃-2-基甲氧基)-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

1，2，3-三氯-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2，8-二甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-溴-8-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

8-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

8-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物盐酸盐；

8-异丙氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-溴-8-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

4-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

(RS)8-甲基-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

(RS)2-甲氧基-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

(RS)2-溴-8-甲氧基-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

(RS)1-[4-(8-甲氧基-5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙酮；

10-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

8-甲氧基-10-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-异丙氧基-10-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-(呋喃-2-基甲氧基)-10-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

10-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-8-甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

10-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-8-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-甲氧基-10-哌嗪-1-基甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-异丙氧基-10-哌嗪-1-基甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

2-(呋喃-2-基甲氧基)-10-哌嗪-1-基甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

10-[1，4]二氮杂环庚-1-基甲基-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

1-[4-(5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]苯基甲酮；

10-(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；和

10-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物；

或其立体异构体、或多晶形物、或上述任一适合的组合，例如其氮的氧化物；所述化合物或氮的氧化物的前药；所述化合物、氮的氧化物、或前药的药物可接受的盐；或所述化合物、氮的氧化物、前药或药物可接受的盐的溶剂化物或水合物。

本发明还涉及所述通式(I)化合物、其立体异构体、其放射性同位素、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物、其有用的生物活性代谢物及上述任意适合的组合的制备方法。

对可能存在互变异构现象的通式(I)化合物的情况，本发明涉及全部可能的互变异构结构和其可能的混合物。

本发明还涉及所述的立体异构体，其通常以外消旋体形式得到，该外消旋体可被分离为体现其本身构象的旋光性异构体。

本发明还涉及放射性标记的同位素，其与那些由所述通式(I)定义的相同，除了一个或多个原子被原子量或原子质量数与自然界常见的原子量或原子质量数不同的原子所取代。能够引入到本发明化合物内的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘、溴、mTecnitium，以²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁸F、^99mTc、³¹P、S、¹²³I和¹²⁵I为例。先前描述的包括上述同位素和/或其它原子的其它同位素的那些通式(I)化合物属于本发明的保护范围。

对包含几何异构现象的通式(I)化合物的情况，本发明涉及所有这些几何异构体。

术语″氮的氧化物″或″N-氧化物″指所述通式(I)化合物两个氮中的至少一个的氧化产物(例如单-氧化物或二-氧化物)。所述氮的单-氧化物可以单一位置的异构体或2°位异构体的混合物的方式存在(例如1-N-氧化物和4-N-氧化物哌嗪的混合物或多个1-N-氧化物和4-N-氧化物哌嗪的混合物)。

可用本发明上述碱性化合物制备的通式(I)化合物的适合的药物可接受的酸加合盐是那些形成的无毒酸加合盐，包括含有药理学可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，醋酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐、琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，葡糖酸盐，糖酸盐，安息香酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，棕榈酸盐和草酸盐。构成本发明组成部分的药物可接受的盐意图定义而不限制于上述列表。

可用本发明上述酸性化合物制备的通式(I)化合物的适合的药物可接受的碱加合盐是那些形成的无毒碱加合盐，包括含有药理学可接受的阳离子例如锂、钠、钾、钙和镁阳离子的盐，诸如赖氨酸，精氨酸，胍，二乙醇胺，胆碱，氨丁三醇及其类似物的有机碱的盐；铵或取代铵盐。

构成本发明组成部分的药物可接受的盐意图定义而不限制于上述列表。

此外，可通过文献中已知的方法，使用季铵化试剂将具有叔氨基团的衍生物转化为相应的季铵盐以获得式(I)化合物的药物可接受的盐。适合的季铵化试剂例如卤代烷，如碘甲烷，溴乙烷和正丙基氯，包括诸如苄基氯或2-苯基乙基溴的卤代芳烷。

除了药物可接受的盐，本发明还包括其它盐。其可用作所述化合物纯化、其他盐的制备、或所述化合物或中间体的鉴定和表征过程中的中间体。

所述式(I)化合物的药物可接受的盐可以溶剂化物存在，例如与水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯等等。还可制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以是结晶过程的溶剂，是所述溶剂产物或结晶体所固有的，或外加到此溶剂中的物质。此类溶剂化物属于本发明的范围。

本发明还包括式(I)化合物的药物可接受的前药。前药是经化学修饰并可能在作用部位无生物活性的药剂，但其可被一种或多种酶过程或其它体内过程所降解和改性成为母体形式。此前药应具有不同于所述母体的药物代谢动力学性质，能够较易地通过粘膜上皮细胞吸收，最好是盐形式或可溶的，和/或具有改善的系统稳定性(例如血浆半衰期的延长)。通常，此类化学修饰产物包括如下：

1.可被酯酶或脂肪酶分解的酯或酰胺衍生物；

2.可被特异或非特异蛋白酶识别的肽；或

3.通过膜对前药形式或修饰的前药形式的选择而在作用位置累积的衍生物；或

4.上述1到3的任意组合。

常规的选择及制备适合的前药衍生物的方法在例如H.Bundgard，Design of prodrugs，(1985)中有描述。

本发明的另一方面包括药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种通式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其衍生物、其立体异构体、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物，以及药用载体、助剂等等。

使用有效量的通式(I)化合物或其盐结合常规药物助剂、载体及添加剂制备本发明的药物。

本发明还涉及含有所述成分的药物可接受的组合物，及这些化合物和组合物在医药中的应用。

本发明的所述通式(I)化合物可用于治疗和/或预防疾病，其中需要调节5-HT活性。

本发明的所述通式(I)化合物可用于治疗和/或预防疾病，其中需要调节褪黑激素活性。

本发明的所述通式(I)化合物可用于治疗和/或预防疾病，其中调节5-HT和褪黑激素活性能得到所需效果。

依照上述内容，本发明提供通式(I)化合物用于制备治疗和/或预防某些CNS疾病的潜在药物的用途，所述疾病例如精神病，妄想痴呆，焦虑，抑郁症，燥狂症，精神分裂症，精神分裂症样疾病，偏头痛，药物成瘾，惊厥症，人格异常，高血压，孤独症，外伤后应激综合症，酒精中毒，恐慌发作，强迫症，生物钟异常(chronobiological abnormalities)和生理节律(circadian rhythms)，认知记忆障碍如阿耳茨海默氏症和老化造成的(age-related)认知衰退，ADHD(注意力缺陷/过动症)，戒除诸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平(苯并diazepines)的药物滥用，恐慌发作及与脊髓损伤和/或诸如脑积水的脑损伤相关的疾病。在其它具有较低内源性褪黑激素水平的疾病状态中，可对缺血性中风、婴儿中的S1DS、生殖、青光眼和睡眠障碍产生有益效果。

本发明的化合物还可预期用于治疗轻度认知损伤和其它诸如阿耳茨海默氏症、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性疾病。

本发明的化合物还预期用于治疗某些GI(胃肠)疾病，例如IBS(过敏性肠综合症)或化疗引起的呕吐。

本发明的化合物还预期用于调节饮食行为，这些化合物还可用于降低与体重超重相关的发病率和死亡率。

本发明提供治疗患有某些CNS疾病的人或动物个体的方法，所述疾病例如焦虑、抑郁症、惊厥症、强迫症、偏头痛、认知记忆障碍如阿耳茨海默氏症和老化造成的认知衰退、ADHD(注意力缺陷过动症)、人格异常、精神病、妄想痴呆、精神抑郁症、燥狂症、精神分裂症、精神分裂症样疾病、戒除诸如可卡因，酒精，尼古丁和苯二氮平的药物滥用、恐慌发作、生物钟异常、生理节律、抗焦虑、骨质疏松症、缺血性中风、降低具有较低内源性褪黑激素水平的婴儿的S1DS的危险、生殖、青光眼、睡眠障碍(包括生理节律紊乱)和与脊髓损伤和/或诸如脑积水的脑损伤相关的疾病。本发明的化合物还预期用于治疗轻度认知损伤和其它如阿耳茨海默氏症、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性疾病。

本发明还提供调节某些情况下所需的5-HT和/或褪黑激素受体功能的方法。

本发明的化合物可结合其它药物试剂给药，所述药物试剂例如apo-B/MTP抑制剂、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、类交感神经药剂、肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体类似物、大麻类(cannabinoid)1受体拮抗剂、黑色素浓集激素(melanin concentrating hormone)拮抗剂、瘦素(leptins)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素试剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、肾上腺皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、AGRPs(人刺鼠相关(agouti-related)蛋白)、饥饿激素(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂等等，通过适合的药物组合物以治疗有效量在哺乳动物和人中达到所需效果。

所述用语“药物可接受的”表示所述物质或成分必须在化学上或毒理上与组成配方的其它成分，和/或用其进行治疗的哺乳动物是相容的。

所述术语“治疗”、“医疗”或“疗法”包含诸如预防、防护和缓解的全部含义。

所述术语“本发明的化合物”(除非另有特别指定)指式(I)化合物，其氮的氧化物，所述化合物或氮的氧化物的前药，所述化合物、氮的氧化物、和/或前药的药物可接受的盐，或所述化合物、氮的氧化物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物，及其所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、或同位素标记的化合物。

本发明还涉及通式(I)化合物制备中所采用的，用通式(III)表示的新中间体、其立体异构体、其放射性同位素、其N-氧化物、其盐、其溶剂化物和上述任意适合的组合，以及制备此类中间体的方法。

发明的详细说明

本发明涉及如下所示的通式(I)化合物，

通式(I)

其中A为-CR₁₁R₁₂-、-C＝O或-SO₂-；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅可相同或不同，并独立地表示氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、全卤代烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团选自直链或支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯基、(C₂-C₁₂)炔基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、(C₃-C₇)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相邻基团如R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉及与之相连的碳原子形成5元或6元环，并任意地含有一个或多个双键，及任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子，及双键和杂原子的组合；或者任意地，R₁₁和R₁₂及与之相连的碳原子形成3到6元环，并任意地含有一个或多个双键，及任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子，及双键和杂原子的组合；或者任意地，R₁₁或R₁₂可与R₁₆或R₁₇成键从而形成5、6或7元杂环，其可进一步被R₁₄和R₁₅取代，并可含有1、2或3个双键；

各处由R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁、R₁₂、R₁₄和R₁₅表示的适合的基团选自卤原子，例如氟、氯、溴或碘；全卤代烷基，特别是(C₁-C₆)全卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等等；全卤代烷基，特别是(C₁-C₆)全卤代烷基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等等；取代或未取代的(C₁-C₁₂)烷基、特别是直链或支链的(C₁-C₈)烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基等等；取代或未取代的(C₂-C₁₂)烯基，例如乙烯基、正丙烯基、戊烯基、己烯基、heptynyl、庚二烯基等等；(C₂-C₁₂)炔基，取代或未取代的(C₂-C₁₂)炔基例如乙炔等等；(C₃-C₇)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、该环烷基可以是取代的；(C₃-C₇)环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、cycloheptynyl、环庚二烯基、环庚三烯基等等，该环烯基可以是取代的；(C₁-C₁₂)烷氧基，特别是(C₁-C₆)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等等，其可以是取代的；(C₃-C₇)环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等等，该环烷氧基可以是取代的；芳基，例如苯基或萘基，该芳基可以是取代的；芳烷基，例如苯甲基、苯乙基、C₆H₅CH₂CH₂CH₂、萘基甲基等等，该芳烷基可以是取代的，及该取代的芳烷基为例如CH₃C₆H₄CH₂、Hal-C₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等等的基团；芳烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、苯丙氧基等等，该芳烷氧基可以是取代的；杂环基，例如氮丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等等，该杂环基可以是取代的；杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等等，该杂芳基可以是取代的；杂环基(C₁-C₆)烷基，例如吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、吗啉基烷基、硫代吗啉基烷基、噁唑啉基烷基等等，该杂环基(C₁-C₆)烷基可以是取代的；杂芳烷基，例如呋喃基甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基等等，该杂芳烷基可以是取代的；杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环基烷基部分如前文定义的，并可以是取代的，例如呋喃-2-基-甲氧基；酰基，例如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，该酰基可以是取代的；酰氧基，例如CH₃COO、CH₃CH₂COO、C₆H₅COO等等，其可以是任意取代的；酰氨基，例如CH₃CONH、CH₃CH₂CONH、C₃H₇CONH、C₆H₅CONH，其可以是取代的；(C₁-C₆)单烷基氨基，例如CH₃NH、C₂H₅NH、C₃H₇NH、C₆H₁₃NH等等，其可以是取代的；(C₁-C₆)二烷基氨基，例如N(CH₃)₂、CH₃(C₂H₅)N等等，其可以是取代的；芳基氨基，例如C₆H₅NH、CH₃(C₆H₅)N、C₆H₄(CH₃)NH、NH-C₆H₄-Hal等等，其可以是取代的；芳烷基氨基，例如C₆H₅CH₂NH、C₆H₅CH₂CH₂NH、C₆H₅CH₂NCH₃等等，其可以是取代的；羟基(C₁-C₆)烷基，其可以是取代的，氨基(C₁-C₆)烷基，其可以是取代的；单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，其可以是取代的；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等，其可以是取代的；芳氧基烷基，例如C₆H₅OCH₂、C₆H₅OCH₂CH₂、萘氧基甲基等等，其可以是取代的；芳烷氧基烷基，例如C₆H₅CH₂OCH₂、C₆H₅CH₂OCH₂CH₂等等，其可以是取代的；(C₁-C₆)烷基硫基、硫代(C₁-C₆)烷基，其可以是取代的；烷氧基羰基氨基，例如C₂H₅OCONH、CH₃OCONH等等，其可以是取代的；芳氧基羰基氨基，例如C₆H₅OCONH、C₆H₅OCONCH₃、C₆H₅OCONC₂H₅、C₆H₄CH₃OCONH、C₆H₄(OCH₃)OCONH等等，其可以是取代的；芳烷氧基羰基氨基，例如C₆H₅CH₂OCONH、C₆H₅CH₂CH₂OCONH、C₆H₅CH₂OCON(CH₃)、C₆H₅CH₂OCON(C₂H₅)、C₆H₄CH₃CH₂OCONH、C₆H₄OCH₃CH₂OCONH等等，其可以是取代的；氨基羰基氨基；(C₁-C₆)烷基氨基羰基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基羰基氨基；(C₁-C₆)烷基脒基、(C₁-C₆)烷基胍基、二(C₁-C₆)烷基胍基、肼基和羟氨基；羧酸或诸如酰胺的羧酸衍生物，例如CONH₂，烷基氨基羰基，如CH₃NHCO、(CH₃)₂NCO、C₂H₅NHCO、(C₂H₅)₂NCO、芳基氨基羰基，如PhNHCO、萘基-NHCO等等，芳烷基氨基羰基，例如PhCH₂NHCO、PhCH₂CH₂NHCO等等，杂芳基氨基羰基和杂芳烷基氨基羰基，其中所述杂芳基如前文定义，杂环基氨基羰基，其中所述杂环基如前文定义，诸如酯的羧酸衍生物，其中所述脂基部分为烃基氧基羰基，例如取代或未取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯基乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等等，杂芳氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、其中所述杂芳基如前文定义，杂环氧基羰基，其中所述杂环基如前文定义，且这些羧酸衍生物可以是取代的；磺酸或其衍生物，例如SO₂NH₂、SO₂NHCH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NHCF₃、SO₂NHCO(C₁-C₆)-烷基、SO₂NHCO-芳基，其中所述芳基如前文定义，且该磺酸衍生物可以是取代的；磷酸及其衍生物如P(O)(OH)₂、P(O)(OC₁-C₆-烷基)₂、P(O)(O-芳基)₂等等。

如前所述，由两个相邻的基团如R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉或R₁₁与R₁₂或R₁₄与R₁₅及与之相连的碳原子构成的适合的环结构包含5或6个成环原子，其还可任意地包含一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子，及任意地包含一个或多个双键，及任意地包含双键和杂原子的结合。例如，这样形成的环结构包括任意取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基等等取代。由两个相邻基团如R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉或R₁₁与R₁₂或R₁₄与R₁₅及与之相连的碳原子构成的环结构上的适合的取代基包括氧、羟基、诸如氯、溴和碘的卤原子；硝基、氰基、氨基、甲酰基、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、硫代烷基、烷硫基、苯基或苯甲基。

R₁₃、R₁₆和R₁₇代表的适合的基团包括氢、取代或未取代的直链或支链的(C₁-C₁₂)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等等；芳基，例如苯基或萘基，所述芳基可以是取代的；(C₃-C₇)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、所述环烷基可以是取代的；所述芳烷基可以是取代的，及所述取代的芳烷基为例如CH₃C₆H₄CH₂、Hal-C₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等等；(C₃-C₇)杂环烷基，其含有诸如″氧″、″氮″、″硫″或″硒″的杂原子并任意地包含一个或两个双键或三键。由R₁₃与R₁₆或R₁₇构成的适合的杂环可选自咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、diazolinyl等等、所述杂环基可以是取代的；杂芳基，例如吡啶基、咪唑基、四唑基等等，所述杂芳基可以是取代的；杂环基(C₁-C₆)烷基，例如吡咯烷基烷基、吡啶基烷基、吗啉基烷基、硫代吗啉基烷基、噁唑啉基烷基等等，所述杂环基(C₁-C₆)烷基可以是取代的；杂芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，所述杂芳烷基可以是取代的；杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环基烷基部分如前文所定义并可进一步取代。

可通过包括与化学领域公知相似的方法的合成路线来合成本发明的化合物，特别依照本文包含的说明。原料通常是可从诸如Aldrich化学药品(Milwaukee，WI)的商业渠道获得，或能够容易地用本领域所属技术人员所公知的方法制备(例如，使用Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagentsfor Organic Synthesis，v.1-1 9，Wiley，New York(1967-1999ed.)，或Beilstein Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(还可在Beilstein在线数据库中得到)广泛描述的方法)。

作为示例性目的，以下反应方案提供合成本发明的化合物及关键中间体的可能路线。个别反应步骤更详细的描述参考实施例部分。本领域所属技术人员能够理解，可使用其它合成路线合成所发明的化合物。尽管在所述方案中描述了具体的原料和试剂，并在下文中进行了讨论，但能够容易地用其它原料和试剂代替以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，可依照本文公开的内容，使用本领域所属技术人员公知的常规化学方法，对许多用以下所述的方法制备的化合物进行进一步修饰。

适合的Lg为例如卤素如氯、溴、碘，或芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，或三氟乙酸酯(盐)。

在本发明化合物的制备中，可能有必要对中间体的远端官能性进行保护(如伯胺或仲胺)。此类保护的必要性依所述远端官能性的特性和制备方法的条件而变化。适合的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和氟亚甲基氧羰基(Fmoc)。本领域所属技术人员很容易确定此类保护的必要性。保护基团及其应用的综合描述参考T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。所述保护基团可在方便的后续阶段使用本领域公知的方法除去。

本发明还提供上述定义的通式(I)化合物，其立体异构体、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物及采用的新中间体的制备方法，其如下文所述。

在本说明书和反应方案中，以下R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、A和n如前文通式(I)中所定义，而R₅、R₁₀、R和X在说明书其它部分进行了定义。

本发明化合物的制备

方案1：

可通过将以下给出的式(II)化合物环化来制备通式(I)化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、A和n如前文所定义，或其前体；R₅和R₁₀之一为诸如溴、氯或碘的卤原子，而另一者为氢；使用Pd(0)或Pd(II)衍生物作为催化剂，例如四-三苯基膦钯、(双-三-邻甲苯基膦)钯等等；且其后如果必要，执行以下步骤中的一步或多步：

i)将一种具有反应活性取代基的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；

ii)除去任何保护基团；或

iii)形成其药物可接受的盐或前药。

该环化反应可使用多种钯催化剂来实现。在诸如CH₃COOK的碱存在时该反应可受到影响。该反应可在例如THF、DMF、DMSO、DMA、DME、丙酮等等的溶剂存在下进行，优选二甲基乙酰胺。可通过使用例如N₂、Ar或He的惰性气体来保持惰性气氛。根据所选的溶剂，反应温度可在50-200℃变化，优选温度在160℃。反应时间可在1-24小时变化，优选10-20小时。

方案2：

可通过将以下给出的式(III)化合物与式(IV)化合物或其酸加合盐反应来制备通式(I)化合物，

其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈和R₉与式(I)中所定义的相对应；X为氢，或诸如羟基，甲磺酰基，甲苯磺酰基或卤素如氯、溴或碘等等的离去基团；

其中R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇根据通式(I)化合物或其前体来定义。当X为卤素如氯或溴时，其后可进行如以下路线4&5中所述的用于哌嗪偶联的过程。

优选地，对通式(III)和(IV)化合物选择的取代基对所述反应条件是惰性的，或者使用适合的保护基团对该敏感基团进行保护。当R为适合的保护基团，就需要如方案2所述的附加步骤来制备通式(I)的化合物。

上述反应优选在诸如THF、丙酮、DMF、二甲苯、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇等等的溶剂中进行，优选使用丙酮或DMF。所述的惰性气氛可通过诸如N₂、Ar或He的惰性气体来维持。通常将反应混合物加热至较高温度或所述溶剂的回流温度，直到反应完成。在此缩合反应中，可使用多种酸性中和剂。然而，优选的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、醋酸钠、醇钠等等，优选的碱性试剂为K₂CO₃。通常的反应时间是约30分钟到72小时。在反应终止时，在减压下除去挥发性组分。在操作前，可任意地酸化所述的反应混合物。可通过沉淀来分离产物、洗涤、干燥并通过诸如重结晶、柱层析等的标准方法进一步纯化。

可使用常规方法实施选择性步骤(i)、(ii)和(iii)。这要依据每一情况下所述吲哚上的取代基的具体性质来决定。适合的反应实施例如后文所示。

通过说明书其它部分记载的方法制备通式(III)所代表的化合物。通式(IV)化合物为商业销售的，或可通过常规方法来制备，或利用公知的方法对商业销售的通式(III)化合物进行修饰来制备。

在任何上述合成程序中，可能必须和/或需要保护任何所关注的分子中的敏感或反应基团。可通过常规的保护基团来实现该目的，所述保护基团例如Protective Groups in Organic Chemistry，Ed J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G. M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991所述。可使用本领域公知的方法在适当的后续阶段去除所述的保护基团。

通过本领域公知的方法在适当的后续阶段去除所述的保护基团。

可通过以下一种或多种途径制备通式(I)化合物的立体异构体：

i)可使用一种或多种反应试剂的旋光形式。

ii)在所述的还原反应中可将光学纯催化剂或手性配基与金属催化剂一起使用。在所述还原过程中可使用金属催化剂。所述的金属催化剂可以是铑、钌、铟等等。所述的手性配基优选手性膦(Principles of Asymmetricsynthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。

iii)立体异构体的混合物可通过常规方法来拆分，所述方法如利用手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸来形成非对映异构的盐。所产生的非对映异构体混合物可随后通过诸如分步结晶、层析等等的方法来分离，随后进行通过水解所述衍生物来分离所述光学活性产物的附加步骤(Jacques et.al.，″Enantiomers，Racemates and Resolution″，WileyInterscience，1981)。

iv)通过常规的诸如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映异构体盐的方法可拆分所述立体异构体的混合物。

能够使用的手性酸可以是酒石酸、苦杏仁酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等等。能够使用的手性碱可以是金鸡纳树生物碱、马钱子碱或诸如赖氨酸、精氨酸的碱性氨基酸等等。

同位素标记的本发明化合物可用于药剂和/或基底组织分布(substratetissue distribution)和靶占有分析(target occupancy assays)。例如，同位素标记的化合物特别适用于SPECT(单光子发射计算机化断层显像)和PET(正电子发射断层显像)中。

构成本发明一部分的药物可接受的盐可通过用1-6当量的碱处理通式(I)化合物来制备，该碱例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等等。可使用的溶剂例如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、异丙基醚或其混合物。可使用的有机碱例如赖氨酸、精氨酸、甲基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基三丁醇、胆碱、胍及其衍生物。任何可应用的酸加合盐可通过在溶剂中用酸处理来制备，该酸例如酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟萘甲酸、甲磺酸、苹果酸、醋酸、安息香酸、琥珀酸、棕榈酸、草酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等等，该溶剂例如水、醇、醚、乙酸乙酯、二噁烷、DMF或诸如丙酮的低分子烷酮，或其混合物。

可通过通式(I)化合物在不同条件和多种途径的结晶作用来制备不同的多晶形物，该条件例如用于重结晶的不同溶剂或不同比例的溶剂混合物，该结晶途径如在结晶过程中缓慢冷却、快速冷却或极快速冷却或逐级冷却径。也可通过加热所述化合物、熔化所述化合物并通过逐级或快速冷却来固化，在真空或惰性气氛下加热或熔化，并在真空或惰性气氛下冷却来制备。通过一种或多种以下技术可鉴定所述的不同多晶形物，该技术例如差示扫描量热计、粉末X-线衍射、IR光谱、固体探针NMR谱以及热量显微镜。

新的通式(III)中间体如下所示，及其立体异构体和盐，

其中A为-CR₁₁R₁₂-、-C＝O或-SO₂-；

X为氢，或诸如羟基、甲磺酰基、甲苯磺酰基或例如氯、溴或碘的卤素的离去基团；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁和R₁₂可相同或不同，并独立地表示氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、全卤代烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团选自直链或支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯基、(C₂-C₁₂)炔基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、(C₃-C₇)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相邻基团如R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉及与之相连的碳原子形成5元或6元环，并任意地含有一个或多个双键，及任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子，及双键和杂原子的组合；或者任意地，R₁₁和R₁₂及与之相连的碳原子形成3到6元环，并任意地含有一个或多个双键，及任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子，及双键和杂原子的组合；或者任意地，R₁₁或R₁₂是可与R₁₆或R₁₇成键的取代基，从而形成5、6或7元杂环。

路线1：

通式(III)化合物可通过将以下给出的式(V)化合物环化来制备，

(V)

其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈和R₉如前文所定义；X或者是被保护基团，或者是诸如羟基、甲磺酰基、甲苯磺酰基或例如氯、溴或碘的卤素的离去基团；R₅和R₁₀之一为诸如溴、氯或碘的卤原子，而另一者为氢；使用Pd(0)或Pd(II)衍生物作为催化剂，例如四-三苯基膦钯、(双-三-邻甲苯基膦)钯等等，并如说明书其它部分所述实施该过程。

可使用常规方法实施可选择的步骤(i)和(ii)。这将取决于每种情况下吲哚上的取代基的具体性质。

路线2：

式(III)化合物可从其它式(III)化合物得到，其中如以下方案所示将A适当地转化为其它类型的取代基。

流程图2

步骤1是标准的氧化，而步骤2是酸到酰基氯的转化。

可选择地，如果需要可将酸与式(IV)化合物通过标准的肽偶联来进行适当反应，例如使用双(2-氧-3-噁唑烷基)五氯化磷(BOP-Cl)，并随后进行还原。

用能将酰胺官能团转化为氨基部分的还原剂可将具有A＝-CO的化合物还原为-CH(OH)或-CH₂。这类试剂例如氢化铝锂或其它络合的氢化铝。所述还原反应在二乙醚或四氢呋喃中，或在适合溶剂(例如四氢呋喃)中的诸如硼烷-四氢呋喃或硼烷-二甲硫或其它(J.Org.Chem.1982，47，1389)的稳定乙硼烷络合物中进行。许多其它的有用还原剂是本领域所属技术人员公知的(March，Advanced Organic Chemistry，Wiley InterscienceEd.，1992，1212)。

类似地，根据本领域公知的方法可将X＝OH转化为X＝卤素。

路线3：

A为SO₂的通式(III)化合物可通过将以下给出的式(VII)化合物进行转化来制备。

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈和R₉与式(I)定义相对应；X为例如氯、溴或碘的卤素；通过使用例如t-BuLi进行金属化，然后与SO₂气体和N-氯琥珀酰亚胺反应。从而得到具有A-X＝SO₂Cl的通式(V)化合物。

本发明的药物组合物可使用一种或多种药物可接受的载体以常规方式组方。因此，本发明的活性化合物可组方成用于口服，口腔内，鼻内，肠道外(如静脉内，肌肉内或皮下)或直肠给药形式，或适于通过吸入或喷入给药的形式。

“治疗有效量”定义为‘本发明化合物满足(i)治疗或预防特定疾病，疾病状态或病症，(ii)削弱，改善或消除特定疾病，疾病状态或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病，疾病状态或病症的一种或多种症状的发作。

所述活性化合物的剂量可依据多种因素而改变，例如给药途径，患者的年龄和体重，所治疗疾病的性质和严重程度及类似因素。因此，本文中的任何关于通式(I)化合物的治疗有效量的参考均涉及上述因素。用于通常成年人治疗上述疾病的本发明所述活性化合物的、用于口服、非肠道、鼻内或口腔给药的建议剂量为每剂0.1到200mg活性成分，其可例如每天给药1到4次。

对于口腔给药，所述药物组合物可采取的剂型例如片剂或胶囊，其可通过常规方法使用药物可接受的例如结合剂(如预胶质化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)的赋形剂；填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩解剂(如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。可使用本领域公知的方法包被所述片剂。用于口服给药的液体制剂可采用的剂型例如溶液、糖浆或悬浮液，或其可呈干品状态而在使用前与水或其它适合的载体混合。可通过常规方法使用药物可接受的添加剂制备此类液体制剂，所述添加剂例如悬浮剂(如山梨糖醇，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(如杏仁油，油脂或乙醇)；和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。

对于口腔给药，所述组合物可采用以常规方式组方的片剂或锭剂形式。

本发明的所述活性化合物可组方成非肠道给药剂型，通过注射，包括使用常规的导管插入技术或灌注给药。用于注射的制剂可以为单位剂量形式，如在安瓿或多剂量容器中，含有添加的防腐剂。所述组合物可采用例如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并可包含制剂形成试剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以是粉末状，在使用前与适合的载体重组，所述载体例如无菌的无热源水。

本发明所述活性化合物还可组方成诸如栓剂或保留灌肠的直肠给药组合物，例如含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质。

对于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的所述活性化合物通常从加压的容器或喷雾器中，或者从使用吸入器或吸药器的被囊中以气雾剂喷雾的形式传输。在加压气雾剂情况下，可通过提供释放可计量剂量的阀门来确定适合的推进剂和单位剂量，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。用于加压的容器或喷雾器的所述药物可包含所述活性化合物的溶液或悬浮液，而用于被囊所述活性化合物优选为粉末状。用于吸入器或吹入器中的被囊和药筒(例如用明胶制成)可组方成含有本发明化合物与诸如乳糖或淀粉的适合粉末基质的粉末混合物。

ii)5HT_1B的分析

材料和方法：

受体来源：大鼠纹状体膜

放射性配体：[¹²⁵I]碘代氰基吲哚洛尔(2200Ci/mmol)

配体的最终浓度-[0.15nM]

非特异决定因素：5-羟色胺-[10μM]

参考化合物：5-羟色胺

阳性对照：5-羟色胺

孵育条件：

反应在37℃，在含有60μM(-)异丙基肾上腺素的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该5HT_1B结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：Radioligand BindingStudies with [³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-iodocyanop吲哚ol，[³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.118：13-23(1985)有更改。

●Schoeffter P.and Hoyer D.How selective is GR 43175？Interactions withFunctional 5-HT_1A，5HT_1B，5-HT_1C，and 5-HT₁ Receptors.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmac.340：135-138(1989)有更改。

iii)5HT_1D的分析

材料和方法：

受体来源：人皮质

放射性配体：[³H]5-甲酰胺基色胺(20-70Ci/mmol)

配体的最终浓度-[2.0nM]

非特异决定因素：5-甲酰胺基色胺(5-CT)-[1.0μM]

参考化合物：5-甲酰胺基色胺(5-CT)

阳性对照：5-甲酰胺基色胺(5-CT)

孵育条件：

反应在25℃，在含有4mM CaCl₂，100nM 8-OH-DPAT，100nM美舒麦角(Mesulergine)，10uM帕吉林和0.1％抗坏血酸的50mM TRIS-HCl(pH 7.7)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该5HT_1D结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Waeber C.，Schoeffter，Palacios J.M.and Hoyer D.MolecularPharmacology of the 5-HT_1D Recognition Sites：Radioligand Binding Studiesin Human，Pig，and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.337：595-601(1988)有更改。

iv)5HT_2A的分析

材料和方法：

受体来源：人皮层

放射性配体：[³H]酮色林(60-90Ci/mmol)

配体的最终浓度-[2.0nM]

非特异决定因素：酮色林-[3.0μM]

参考化合物：酮色林

阳性对照：酮色林

孵育条件：

反应在室温下，在50mM TRIS-HCl(pH 7.5)中进行90分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该5HT_2A结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.and Laduron P.M.[3H]Ketanserin：A Selective Tritiated Ligand for Serotonin₂ ReceptorBinding Sites.Mol.Pharmacol.21：301-314(1982)有更改。

●Martin，G.R.and Humphrey，P.P.A.Classification Review：Receptorsfor 5-HT：Current Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmaco1.33(3/4)：261-273(1994).

v)5HT_2C的分析

材料和方法：

受体来源：猪脉络丛膜

放射性配体：[³H]美舒麦角(50-60Ci/mmol)

配体的最终浓度-[1.0nM]

非特异决定因素：5-羟色胺-[100μM]

参考化合物：米安色林

阳性对照：米安色林

孵育条件：

反应在37℃，在含有4mM CaCl₂和0.1％抗坏血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.7)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该5HT_2C结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●A.Pazos，D.Hoyer，and J.Palacios.The Binding of Serotonergic Ligandsto the Porcine Choroid Plexus：Characterization of a New Type of SerotoninRecognition Site.Eur.Jml.Pharmacol.106：539-546(1985)有更改。

●Hoyer，D.，Engel，G.，et al.Molecular pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：Radioligand BindingStudies with [³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-iodocyanop 吲哚 ol，[³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin.Eur.Jml.Pharmacol.118：13-23(1985)有更改。

vi)5HT₃的分析

材料和方法：

受体来源：N1E-115细胞

放射性配体：[³H]-GR 65630(30-70Ci/mmol)

配体的最终浓度-[0.35nM]

非特异决定因素：MDL-72222-[1.0μM]

参考化合物：MDL-72222

阳性对照：MDL-72222

孵育条件：

反应在25℃，在含有150mM NaCl的20mM HEPES(pH 7.4)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该5HT₃结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Lummis S.C.R.，Kilpatrick G.J.Characterization of 5HT₃ Receptors inIntact N1E-115 Neuroblastoma Cells.Eur.Jrnl. Pharmacol.189：223-227(1990)有更改。

●Hoyer D.and Neijt H.C. Identification of Serotonin 5-HT₃ RecognitionSites in Membranes of NlE-115 Neuroblastoma Cells by RadioligandBinding.Mol.Pharmacol.33：303(1988).

●Tyers M.B.5-HT₃ Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT₃Receptor Antagonists.Therapie.46：431-435(1991).

vii)5HT₄的分析

材料和方法：

受体来源：豚鼠纹状体膜

放射性配体：[³H]GR-113808(30-70Ci/mmol)

配体的最终浓度-[0.2nM]

非特异决定因素：5-羟色胺(5-HT)-[30μM]

参考化合物：5-羟色胺(5-HT)

阳性对照：5-羟色胺(5-HT)

孵育条件：

反应在37℃，在50mM HEPES(pH 7.4)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该5HT₄结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Grossman Kilpatrick，C.，et al.Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT₄ Receptors in Guinea Pig and Rat Brain.Brit.J Pharmco.109：618-624(1993).

viii)5HT_5A的分析

材料和方法：

受体来源：HEK 293细胞中表达的人重组体

放射性配体：[³H]LSD(60-87Ci/mmol)

配体的最终浓度-[1.0nM]

非特异决定因素：甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐(Methiothepinmesylate)-[1.0μtM]

参考化合物：甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐

阳性对照：甲基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐

孵育条件：

反应在37℃，在含有10mM MgSO₄和0.5mM EDTA的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该5HT_5A结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Rees S.，et al.FEBS Letters，355：242-246(1994)有更改。

ix)5HT₆的分析

材料和方法：

受体来源：HEK293细胞中表达的人重组体

放射性配体：[³H]LSD(60-80Ci/mmol)

配体的最终浓度-[1.5nM]

非特异决定因素：甲基硫氨酸复合制剂甲磺酰盐-[0.1μM]

参考化合物：甲基硫氨酸复合制剂甲磺酰盐

阳性对照：甲基硫氨酸复合制剂甲磺酰盐

孵育条件：

反应在37℃，在含有10mM MgCl₂，0.5mM EDTA的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该克隆的5-羟色胺5HT₆结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Monsma F.J.Jr.，et al.，Molecular Cloning and Expression of NovelSerotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol.Pharmacoi.(43)：320-327(1993).

x)5-HT₇的分析

材料和方法：

受体来源：CHO细胞中表达的人重组体

放射性配体：[³H]LSD(60-80Ci/mmol)

配体的最终浓度-[2.5nM]

非特异决定因素：5-甲酰胺基色胺(5-CT)-[0.1μM]

参考化合物：5-甲酰胺基色胺

阳性对照：5-甲酰胺基色胺

孵育条件：

反应在37℃，在含有10mM MgCl₂、0.5mM EDTA的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行60分钟。该反应通过在玻璃纤维过滤器上快速过滤来终止。检测该过滤器上收集的放射性并与对照值比较以确定测试化合物与该克隆的5-羟色胺5HT₇结合位点的任何相互作用。

参考文献：

●Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，M Hamblin，D.Sibley，Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype.J.Biol.Chem.268：18200-18204.

以下描述说明了依照本发明所述方法制备多种取代的通式(I)化合物的方法。这些只是通过示例性的方式提供，因此不解释为用来限制本发明的范围。

商业销售的试剂未经进一步纯化而使用。室温指25-30℃。熔点是未校正的。使用KBr并在固体状态进行IR光谱操作。除非另有说明，所有质谱分析使用ESI条件进行。¹H NMR谱在Bruker仪器上于300MHz记录。使用氘代氯仿(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内部参考标准。本文给出的化学位移以百万分之一(δppm)值表示。使用以下缩写表示NMR信号的多重度：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝两个双重峰，dt＝两个三重峰，tt＝三重的三重峰，m＝多重峰。NMR，对背景峰进行了质量校正。在室温下使用钠D(589nm)测量了旋光率。层析指使用60-120目硅胶在氮气压力(快速层析)条件下进行的柱层析。

方法的描述1：1-(2-溴苯磺酰基)-4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(D1)

在25℃对溶于二氯甲烷(25mL)的1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-4-氯-1H-吲哚(4.17g，0.01摩尔)和三乙胺(1.11g，0.011摩尔)进行搅拌。将反应混合物冷却，并向该充分搅拌的反应混合物中缓慢加入N-甲基哌嗪(1.1g，0.011摩尔)。将反应在25℃搅拌2-4小时，反应完成后(TLC)，将所得混合物用25mL二氯甲烷进一步稀释，并将所述有机反应混合物用水和盐水洗涤。将所述二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，并在减压下除去挥发性物质，得到粗的中间产物。用快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)对所得残余物进行纯化，得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为标题化合物。

类似地，根据上述方法用[1，4]二氮杂环庚-1-基-苯基甲酮(2.05g，0.01摩尔)，[1，4]二氮杂环庚e(1.10g，0.011摩尔)，或1-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.57g，0.011摩尔)制备其它衍生物。

列表1

描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>
描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>	D1.	1-(2-溴苯磺酰基)-4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	482，484
D2.	1-(2-溴苯磺酰基)-4-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	526，528，530	D1.	1-(2-溴苯磺酰基)-4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	482，484
D2.	1-(2-溴苯磺酰基)-4-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	526，528，530	D3.	5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	528，530
D4.	5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	558，560，562	D3.	5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	528，530
D4.	5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	558，560，562	D5.	1-(2-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	551，553
D6.	1-(2-溴苯磺酰基)-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	462，464	D5.	1-(2-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	551，553

方法的描述7：1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(D7)

向在DMF(10mL)中的氢化钠(0.26g，0.011摩尔)悬浮液中缓慢加入溶于DMF(30mL)的5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(2.59g，0.01摩尔)，保持温度低于10℃。将所述混合物在25℃搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至10℃，并滴加2-溴苯磺酰氯(2.54g，0.01摩尔)。将反应混合物在25℃继续搅拌1小时。反应完成后(TLC)，将所得反应混合物倾入冰-水混合物中，并用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。将合并后的有机萃取物用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去挥发性杂质，得到粗残余物。

用快速层析(硅胶，EtOAc/TEA，9.9/0.1)对所得残余物进行纯化，得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为标题化合物。

列表2

描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>
描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>	D7.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	478，480
D8.	1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	508，510	D7.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	478，480
D8.	1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	508，510	D9.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	492，494
D10.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-异丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	506，508	D9.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	492，494
D10.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-异丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	506，508	D11.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-环戊基氧-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	532，534
D12.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-环己基氧-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	546，548	D11.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-环戊基氧-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	532，534
D12.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-环己基氧-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	546，548	D13.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-(呋喃-2-基甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	544，546

方法的描述14：{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯基甲酮(D14)

将1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚(3.83g，0.01摩尔)加入20mL二氯乙烷中，并在搅拌下向该溶液中加入苯基-哌嗪-1-基-甲酮(2.01g，0.011摩尔)。将所述反应混合物继续搅拌3-5小时直至反应结束(TLC)。所得反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并依次用水、盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并真空蒸出有机溶剂。

以硅胶G为固定相，梯度增加的乙酸乙酯和甲醇的适当组合作为流动相，用柱层析对产物进行纯化。

类似地，根据上述方法用[1，4]二氮杂环庚-1-基-苯基甲酮(2.05g，0.01摩尔)，[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)(1.10g，0.011摩尔)，或1-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.57g，0.011摩尔)制备其它衍生物。

列表3

描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>
描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>	D14.	{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯基甲酮	538，540
D15.	{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯基甲酮	492，494	D14.	{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯基甲酮	538，540
D15.	{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯基甲酮	492，494	D16.	{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-5-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯基甲酮	634，636
D17.	1-{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]-2-甲基哌嗪-1-基}乙酮	520，522	D16.	{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-5-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯基甲酮	634，636
D17.	1-{4-[1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]-2-甲基哌嗪-1-基}乙酮	520，522	D18.	1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	511，513
D19.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	541，543	D18.	1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	511，513
D19.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	541，543	D20.	1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	555，557
D21.	1-(2-溴-4-甲基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	539，541	D20.	1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	555，557
D21.	1-(2-溴-4-甲基苯磺酰基)-3-(4-(苄基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	539，541	D22.	(R，S)1-[1-(2-溴苯磺酰基)-吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷	462，464
D23.	1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	464，466	D22.	(R，S)1-[1-(2-溴苯磺酰基)-吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷	462，464
D23.	1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	464，466	D24.	5-溴-1-(2-溴-4-异丙氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	570，572
D25.	1-[1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基吲哚-3-基甲基][1，4]二氮杂环庚	478，480	D24.	5-溴-1-(2-溴-4-异丙氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	570，572

方法的描述26：(1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(D26)

在2-5小时的时间里，在冷却和搅拌下用LAH(0.04g，0.001摩尔)的THF(10mL)悬浮液缓慢处理(1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(0.93g，0.002摩尔)的THF(10mL)溶液，将反应混合物加热回流2-4小时。反应完成后，将所得反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取所述化合物。用快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)对所得残余物进行纯化，得到所述化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为标题化合物。

列表4

描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>
描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>	D26.	1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	448，450
D27.	1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	478，480	D26.	1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚	448，450

方法的描述28 1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(D28)

室温和氮气氛下，用氢化钠(0.357g，60％在矿物油中，8.95mmol)对搅拌的1H-吲哚-3-甲醛(1g，6.89mmol)的DMF(25mL)溶液进行处理，搅拌30分钟，用2-溴苯磺酰氯(1.18mL，8.25mmol)处理，在室温下搅拌3-5小时。反应完成后(T.L.C.)，所述反应混合物用25mL冰-冷水骤冷，并用25mL乙酸乙酯稀释。分离有机相，依次用水和盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。用快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)对所得残余物进行纯化，得到黄白色泡沫状的标题化合物，其后通过IR、NMR和质谱数据进行鉴定。

列表5

描述		Mass Ion(M+H)+
描述		Mass Ion(M+H)+	D28.	1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛	364，366
D29.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛	394，394	D28.	1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛	364，366

D30.

1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛

398，400

方法的描述31 1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇(D31)

在装有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中盛有1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(D273.63g，0.01摩尔)和二氯甲烷(8mL)。在室温下，缓慢加入硼氢化钠(0.005-0.01摩尔)，并将该反应混合物继续充分搅拌3-4小时。反应完成后(TLC，3-5小时)，通过减压蒸馏分离产物。残余物用乙酸乙酯(2 X 25mL)萃取。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层进行减压蒸发。残余物通常为油性液体，用快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)进行分离和纯化，得到标题化合物，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定。

列表6

描述		Mass Ion(M-H)<sup>+</sup>
描述		Mass Ion(M-H)<sup>+</sup>	D31.	1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇	364，366
D32.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇	394，396	D31.	1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇	364，366
D32.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇	394，396	D33.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇	398，400

方法的描述34 1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚(D34)

在装有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中盛有取代的1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇(D30，3.63g，0.01摩尔)和二氯甲烷(8mL)。在室温下，缓慢加入亚硫酰氯(1.584g，0.012摩尔)，并将该反应混合物继续充分搅拌1小时。反应完成后(TLC)，通过减压蒸馏分离产物。残余物用乙酸乙酯(2 X 25mL)萃取。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层进行减压蒸发。所得残余物进一步用正己烷研磨得到固体物质，其通过IR、NMR和质谱分析鉴定为标题化合物。

列表7

描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>
描述		Mass Ion(M+H)<sup>+</sup>	D34.	1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚	384，386
D35.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚	418，420	D34.	1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚	384，386
D35.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚	418，420	D36.	1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚	414，416

方法的描述37

2-氯-10-氯甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物(D37)

在100mL三颈圆底烧瓶中盛有1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚(0.286摩尔)以及N，N-二甲基乙酰胺(40mL)、醋酸钾(0.286摩尔，0.281g)和二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(0.0143摩尔，0.0126g)。反应混合物在氮气氛中，并在搅拌下加热至160℃保持16小时。反应完成后，减压下蒸发除去过量的二甲基乙酰胺，并以溶于乙酸乙酯的20％甲醇为洗脱剂用硅胶柱层析对所得残余物进行纯化。

可选择地，可使用与上述类似的方法从2-溴-1H-吲哚-3-甲醛制备1-苯磺酰基-2-溴-1H-吲哚-3-甲醛，从而得到四环化合物。

列表8

描述		Mass Ion(M+H)+
描述		Mass Ion(M+H)+	D37	10-氯甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物	304，306
D38	2-氯-10-氯甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物	338，340	D37	10-氯甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物	304，306
D38	2-氯-10-氯甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物	338，340	D39	10-氯甲基-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物	334，336
D40	5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-甲醛	284	D39	10-氯甲基-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物	334，336
D40	5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-甲醛	284	D41	2-氯-5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-甲醛	317，319
D42	2-甲氧基-5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-甲醛	314	D41	2-氯-5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-甲醛	317，319

实施例1：10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

在100mL三颈圆底烧瓶中盛有(1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚或1-苯磺酰基-2-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(0.286摩尔)，以及N，N-二甲基乙酰胺(40mL)、醋酸钾(0.286摩尔，0.281g)和二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(0.0143摩尔，0.0126g)。将反应混合物维持在氮气氛中，并在搅拌下加热至160℃保持16小时。反应完成后，减压下蒸发除去过量的二甲基乙酰胺，并以溶于乙酸乙酯的20％甲醇为洗脱剂用硅胶柱层析对所得残余物进行纯化。通过制备其酸加合盐可对最终的通式(I)目标化合物进行进一步纯化。

可选择地，可根据方法的描述1中所述的方法用N-甲基哌嗪处理10-氯甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物(D37)，从而得到上述化合物。熔点范围(℃)：121-125；IR谱(cm^-1)：1180，1289，1336，1439；质谱(m/z)：368，370(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.42(s，3H)，2.73-2.83(bs，8H)，3.88(s，2H)，7.22-8.07(m，8H)。

实施例2：1-溴-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：446，448(M+H)⁺。

实施例3：1-氯-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：402(M+H)⁺。

实施例4：2-溴-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1179，1334，1436，1294；质谱(m/z)：446，448(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.08(s，3H)，2.32-2.76(bs，8H)，3.80(s，2H)，7.26-8.07(m，7H)。

实施例5：2-溴-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物盐酸盐

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1181，1336，1438，1296；质谱(m/z)：445(M+H)⁺，447(M+2)⁺(基峰(base))。

实施例6：2-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。熔点范围(℃)：180-182；IR谱(cm^-1)：1178，1328，1461，1571；质谱(m/z)：398(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.28(s，3H)，2.40-2.45(bs，4H)，2.60-2.70(bs，4H)，3.79(s，2H)，3.87(s，3H)，6.97-8.09(m，7H)。

实施例7：2-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-苯并[4，5]并环戊二烯并[1，2-b]萘-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：448(M+H)⁺。

实施例8：2-乙氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1176，1214，1344，1461；质谱(m/z)：412(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：1.42-1.49(t，3H)，2.29(s，3H)，2.46-2.60(bs，8H)，3.79(s，2H)，4.04-4.14(q，2H)，6.97-8.10(m，7H)。

实施例9：2-乙氧基-8-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1176，1218，1326，1465；质谱(m/z)：426(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：1.42-1.49(t，3H)，2.31(s，3H)，2.50(s，3H)，2.60-2.80(bs，8H)，3.80(s，2H)，4.04-4.14(q，2H)，6.97-7.92(m，6H)。

实施例10：2-苄氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1173，1204，1367，1448；质谱(m/z)：474(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.29(s，3H)，2.46-2.59(bs，8H)，3.78(s，2H)，5.13(s，2H)，7.05-8.08(m，12H)。

实施例11：2-环戊基氧-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1186，1206，1333，1462；质谱(m/z)：452(M+H)⁺。

实施例12：2-环己基氧-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1178，1200，1372，1462；质谱(m/z)：466(M+H)⁺。

实施例13：2-(呋喃-2-基甲氧基)-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1017，1178，1260，1462；质谱(m/z)：464(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.36(s，3H)，2.64-2.80(bs，8H)，3.81(s，2H)，5.06(s，2H)，6.40-8.01(m，10H)。

实施例14：1，2，3-三氯-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：470，472，474(M+H)⁺。

实施例15：2，8-二甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。熔点范围(℃)：172-177；IR谱(cm^-1)：1173，1331，1384，1477；质谱(m/z)：428(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.29(s，3H)，2.46-2.60(bs，8H)，3.77(s，2H)，3.87(s，3H)，3.94(s，3H)，6.92-7.37(m，6H).。

实施例16：2-溴-8-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：476，478(M+H)⁺。

实施例17：8-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1177，1244，1331，1438；质谱(m/z)：398(M+H)⁺。

实施例18：2-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物盐酸盐

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1180，1246，1335，1440；质谱(m/z)：398(M+H)⁺(基峰)。

实施例19：8-异丙氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。熔点范围(℃)：153-156；IR谱(cm^-1)：1178，1287，1341，1462；质谱(m/z)：426(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：1.35-1.38(d，6H)，2.28(s，3H)，2.45-2.59(bs，8H)，3.78(s，2H)，4.54-4.60(sep，1H)，6.96-8.09(m，7H)。

实施例20：2-溴-8-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：460，462(M+H)⁺。

实施例21：4-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1176，1261，1333，1465；质谱(m/z)：382(M+H)⁺。

实施例22：(RS)8-甲基-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：396(M+H)⁺。

实施例23：(RS)2-甲氧基-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：412(M+H)⁺.

实施例24：(RS)2-溴-8-甲氧基-10-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：490，492(M+H)⁺。

实施例25：(RS)1-[4-(8-甲氧基-5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙酮

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1178，1332，1438，1634；质谱(m/z)：440(M+H)⁺。

实施例26：10-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1181，1338，1437，1592；质谱(m/z)：431(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.69-2.71(bs，4H)，3.53-3.58(bs，4H)，3.89(s，2H)，6.59-8.20(m，11H)。

实施例27：8-甲氧基-10-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1166，1252，1324，1594；质谱(m/z)：461(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.94(bs，4H)，3.59(bs，4H)，3.87(s，2H)，3.92(s，3H)，6.60-8.21(m，11H)。

实施例28：2-异丙氧基-10-(4-苯甲酰哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1176，1279，1333，1632；质谱(m/z)：516(M+H)⁺。

实施例29：2-(呋喃-2-基甲氧基)-10-(4-苯甲酰哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1178，1335，1445，1633；质谱(m/z)：554(M+H)⁺。

实施例30：10-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-8-甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1166，1252，1324，1594；质谱(m/z)：458(M+H)⁺。

实施例31：10-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-8-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1159，1218，1346，1453；质谱(m/z)：474(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.50-2.60(bs，8H)，3.52(s，2H)，3.82(s，2H)，3.92(s，3H)，6.95-7.74(m，12H)。

实施例32：2-甲氧基-10-哌嗪-1-基甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1177，1227，1333，3411；质谱(m/z)：384(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：2.58-2.69(bs，8H)，2.36(s，1H)，3.83(s，2H)，3.92(s，3H)，7.14-7.83(m，7H)。

实施例33：2-异丙氧基-10-哌嗪-1-基甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1119，1278，1372，3430；质谱(m/z)：412(M+H)⁺。

实施例34：2-(呋喃-2-基甲氧基)-10-哌嗪-1-基甲基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：450(M+H)⁺。

实施例35：10-[1，4]二氮杂环庚-1-基甲基-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：398(M+H)⁺。

实施例36：1-[4-(5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]苯基甲酮

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。IR谱(cm^-1)：1180，1336，1439，1629；质谱(m/z)：472(M+H)⁺；¹H-NMR(ppm)：1.72(bs，2H)，2.68(bs，2H)，3.01(d，2H)，3.44-3.47(s，2H)，3.80-3.83(bs，2H)，3.94-3.98(d，2H)，7.26-7.86(m，13H)。

实施例37：10-(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：426(M+H)⁺。

实施例38：10-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物

基本使用实施例1中所述的通用步骤及一些非关键性的变化制备上述衍生物。质谱(m/z)：440(M+H)⁺。

Claims

1.通式(I)化合物，

通式(I)

其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₃、R₁₄和R₁₅可相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、C₃-C₇环烷氧基、苄基氧基或呋喃基甲氧基；或R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉及与之相连的碳原子形成苯基基团；

R₁₆和R₁₇可以相同或不同，并独立地代表氢、C₁-C₁₂烷基、苄基或吡啶基；任意地，R₁₃与R₁₆或R₁₇以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R₁₄和R₁₅取代；及

“n”为1到4的整数。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述C₃-C₇环烷氧基选自环戊基氧基和环己基氧基。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述呋喃基甲氧基为呋喃-2-基-甲氧基。

4.选自如下的化合物：

2-甲氧基-10-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物盐酸盐；

10-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚-1-基甲基)-2-甲氧基-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-5，5-二氧化物。

5.选自如下的化合物：

(RS)1-[4-(8-甲氧基-5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙酮；以及

1-[4-(5，5-二氧-5H-5□6-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚-10-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]苯基甲酮。

6.制备通式(I)化合物的方法，

通式(I)

其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-；

“n”为1到4的整数；

所述方法包括以四-三苯基膦钯或(双-三邻甲苯基膦)钯为催化剂，使以下给出的通式(II)化合物发生反应，

其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-；

R₁₆和R₁₇可以相同或不同，并独立地代表氢、C₁-C₁₂烷基、苄基或吡啶基；任意地，R₁₃与R₁₆或R₁₇以及所述两个氮原子可形成5、6或7元杂环，其可进一步被R₁₄和R₁₅取代；

“n”为1到4的整数；及

R₅和R₁₀之一为卤原子，而另一者为氢。

7.制备通式(I)化合物的方法，

通式(I)

其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-；

“n”为1到4的整数；

所述方法包括将以下给出的通式(III)化合物与通式(IV)化合物或其酸加合盐反应，

其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈和R₉可相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、C₃-C₇环烷氧基、苄基氧基或呋喃基甲氧基；或R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉及与之相连的碳原子形成苯基基团；及

X为氢，或选自羟基，甲磺酰基，甲苯磺酰基或卤素的离去基团；

其中R₁₃、R₁₄和R₁₅可相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、C₃-C₇环烷氧基、苄基氧基或呋喃基甲氧基；

“n”为1到4的整数。

8.通式(I)化合物的制备方法，

通式(I)

其中A为-CH₂-；

“n”为1到4的整数；

所述方法包括对A＝CO的对应化合物进行化学或催化还原。

9.如权利要求6-8中任一权利要求所述的方法，还包括除去保护基团的步骤。

10.药物组合物，包括药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂，及治疗有效量的权利要求1所述的化合物、或上述任意适合的组合。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、可注射剂、溶液或悬浮液的形式。

12.通式(III)所示的中间体或其盐，

其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-；

其条件是：R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉和X不都为氢，从而将下式所示的1H-吲哚[1，2-b]苯并(d)异噻唑-10-甲基-5，5’-二氧化物排除在所述通式(III)化合物之外，

13.制备权利要求12所述的通式(III)中间体的方法，包括使用四-三苯基膦钯或(双-三邻甲苯基膦)钯作为催化剂将以下给出的通式(V)化合物环化，

其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇、R₈和R₉可相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、C₃-C₇环烷氧基、苄基氧基或呋喃基甲氧基；或R₁与R₂或R₂与R₃或R₃与R₄或R₆与R₇或R₇与R₈或R₈与R₉及与之相连的碳原子形成苯基基团；

X为氢，或选自羟基，甲磺酰基，甲苯磺酰基或卤素的离去基团；及

R₅和R₁₀之一为卤原子，而另一者为氢。

14.权利要求1定义的通式(I)化合物或权利要求8定义的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物的与5-羟色胺受体相关疾病的药物中的用途。

15.如权利要求14所述的用途，其中所述与5-羟色胺受体相关的疾病为轻度认知损伤和神经变性疾病，所述神经变性疾病选自阿耳茨海默氏症、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病。

16.如权利要求14所述的用途，其中所述与5-羟色胺受体相关的疾病为胃肠疾病，所述胃肠疾病选自过敏性肠综合症或化疗引起的呕吐。

17.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗和/或预防临床疾病的药物中的用途，所述临床疾病选自焦虑、抑郁症、惊厥症、强迫症、偏头痛、认知记忆障碍、注意力缺陷/过动症、人格异常、精神病、妄想痴呆、精神病性抑郁症、燥狂症、精神分裂症、精神分裂症样疾病、戒除药物滥用、恐慌发作、生物钟异常、生理节律、抗焦虑、骨质疏松症、缺血性中风、具有较低的内源性褪黑激素水平的婴儿的S1DS、生殖、青光眼、睡眠障碍，以及与脊髓损伤和/或脑损伤相关的疾病。

18.权利要求1所述的化合物在制备用于降低与体重超重相关的发病率和死亡率的药物中的用途。

19.权利要求1所述的化合物用于制备作为调节5-HT和/或褪黑激素受体功能的诊断工具的用途。