JP4571507B2 - セロトニン受容体親和性を有する四環系3−置換インドール - Google Patents
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Description
本発明は、以下の一般式(I):
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、及びセロトニン作動性神経伝達系により影響される。セロトニンは、中枢神経系から生じる多くの疾患及び病気において関わる。そうしたCNS疾患及び病気は、睡眠、摂食、疼痛の認識、体温の調節、血圧の調節、うつ病、不安、統合失調症、及び別の体の状態に関連している(参考文献:"Biology of Serotoninergic Transmission", Osborne N. N., J Wiley & Sons Inc.編集の中のFuller, R. W., 「Drugs Acting on Serotoninergic Neuronal Systems」 (1982), 221-247; Boullin D. J., et. al.,著"Serotonin in Mental Abnormalities",国際精神薄弱研究協会, Wiley, Checester, 1978, pp. 1-340; Barchas J. et. al., 著"Serotonin and Behavior", Academic Press, NY (1973))。セロトニンはまた、末梢系、例えば、胃腸系においても重要な役割を果たす。ここで胃腸系では、収縮性、分泌性、及び電気生理学的効果を調節することが分かってきている。
Tizlana Benincori et alは、研究論文(Journal of Organometallic Chemistry, 529 (1997), 445- 453)において、四環インドール誘導体、1H-インドール[1,2-b]ベンゾ(d)イソチアゾール-10-メチル-5,5’-ジオキシド(以下の構造を参照のこと、Benincori et al,化合物9、該化合物は上記引用文献に記載される):
この著者は、上記化合物を偶然合成し、そして幾つかの二量体インドール・リガンドの合成の間の不純物として;キラル異方性二複素芳香族ジホスフィン(chiral anisotropic biheteroaromatic dihosphines)の開発の一部として、該化合物を得た。しかしながら、該著者は、上記化合物に関する用途について述べていない。
本発明は、一般式(I)の化合物、その立体異性体、その放射性同位体、そのN-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒輪化合物、その生理活性代謝産物、及び上記の適切な組合せのいずれかでありうる。
Aは、-CR11R12-、-C=O、又は-SO2-であることもあり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、及びR15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体から選ばれる基を表すか;或いは隣接基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR6とR7、又はR7とR8、又はR8とR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは
場合によりR11及びR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは場合によりR11又はR12のいずれかは、R16又はR17のいずれかと結合を形成して5、6、若しくは7員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることもあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;
R13、R16、及びR17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し;場合によりR13は、R16又はR17のいずれか及び2個の窒素原子と一緒に5、6、又は7員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることがあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;そして
「n」は、1〜4の範囲の整数であり、ここで「n」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖であることもある]
で表される。
10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1-ブロモ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1-クロロ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド塩酸塩;
2-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-メトキシ-12-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-ベンゾ[4,5]ペンタレノ[1,2-b]ナフタレン-5,5-ジオキシド;
2-エトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-エトキシ-8-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ベンジルオキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-シクロペンチルオキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-シクロヘキシルオキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1,2,3-トリクロロ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2,8-ジメトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-8-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
8-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
8-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド塩酸塩;
8-イソプロポキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-8-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
4-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)8-メチル-10-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)2-メトキシ-10-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)2-ブロモ-8-メトキシ-10-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)1-[4-(8-メトキシ-5,5-ジオキソ-5H-5□6-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-10-イルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エタノン;
10-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
8-メトキシ-10-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-イソプロポキシ-10-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-(フラン-2-イルメトキシ)-10-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
10-(4-ベンジルピペラジン-1-イルメチル)-8-メチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-メトキシ-10-ピペラジン-1-イルメチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-イソプロポキシ-10-ピペラジン-1-イルメチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-(フラン-2-イルメトキシ)-10-ピペラジン-1-イルメチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
10-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-2-メトキシ-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1-[4-(5,5-ジオキソ-5H-5□6-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-10-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]フェニルメタノン;
10-(4-エチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-2-メトキシ-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;及び
10-(4-イソプロピル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-2-メトキシ-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;或いは
立体異性体、又は多型、或いは上記の適切な組合せのいずれか、例えばその窒素酸化物;該化合物又は該窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、該窒素酸化物、該プロドラッグの医薬として許容される塩;或いは該化合物、該窒素酸化物、該プロドラッグ、又は該医薬として許容される塩の溶媒和化合物又は水和物の通りである。
1.エステラーゼ又はリパーゼにより切断されうるエステル又はアミド誘導体
2.特異的又は非特異的プロテアーゼにより認識されうるペプチド
3.プロドラッグ形態又は改変プロドラッグ形態の膜選別を介して作用部位で蓄積する誘導体;或いは
4.上記1〜3の組合せのいずれか
を含む。
Aは、-CR11R12-、-C=O、又は-SO2-であることもあり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、及びR15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体から選ばれる基を表すか;或いは隣接基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR6とR7、又はR7とR8、又はR8とR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは
場合によりR11及びR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを場合により含む環を形成し;或いはR11又はR12のいずれかは、R16又はR17のいずれかと結合を形成して5、6、若しくは7員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることもあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;
R13、R16、及びR17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し;場合によりR13は、R16又はR17のいずれか及び2個の窒素原子と一緒に5、6、又は7員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることがあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;そして
「n」は、1〜4の範囲の整数であり、ここで「n」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖であることもある]
で表される化合物に関する。
スキーム1:
一般式(I)の化合物は、以下に与えられる式(II):
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R13、R14、R15、R16、R17、A、及びnは、前部で定義されるとおりであり、又はそれらの前駆体であり、一方R5又はR10のいずれかが、ハロゲン原子、例えばブロモ、クロロ、又はヨードであり、そして残りが水素である]
で表される化合物を、Pd(0)又はPd(II)誘導体、例えば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-o-トリルホスフィン)パラジウムなどを触媒として使用し;その後必要があれば以下のステップ:
i) 反応性置換基を有する式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物へと変換し
ii) 全ての保護基を取り除き;又は
iii) それらの医薬として許容される塩又はプロドラッグを形成するステップ
の1以上を行って、環化することにより製造されうる。
一般式(I)の化合物は、以下に与えられる式(III):
A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、及びR9は、式(I)に関して定義される通りであり;Xは、水素、又は脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードなどである]
で表される化合物を、以下の式(IV):
R13、R14、R15、R16、及びR17は、式(I)の化合物又はその前駆体に関して定義される通りである]
で表される化合物又はその酸添加塩と反応することにより製造されうる。Xがハロゲノ、例えばクロロ又はブロモであるときはいつでも、以下の経路4及び5において記載されるピペラジン・カップリングについて記載される方法が前に行われる。
i) 1以上の試薬は、光学活性形態において使用されうる。
ii) 光学的に純粋な触媒又はキラル・リガンドは、金属触媒と一緒に、還元過程において使用されうる。該金属触媒は、還元過程において使用されうる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどでありうる。キラル・リガンドは、好ましくはキラル・ホスフィンでありうる (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14,311-316)。
iii) 立体異性体の混合体は、慣用の方法、例えば、キラル酸又はキラルアミン、或いはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とジアステレオ塩を形成することにより分離されうる。得られたジアステレオマーの混合体は、次に分別結晶、クロマトグラフィーなどの方法によって分離され、続いて該誘導体を加水分解することにより光学活性生成物を単離するさらなるステップが行われる(Jacques et. al.,"Enantiomers, Racemates and Resolution," Wiley Interscience, 1981)。
iv) 立体異性体の混合体は、微生物分離などの慣用の方法により分離され、キラル酸又はキラル塩基を伴って形成されるジアステレオ塩を分離する。
Aは、-CR11R12-、-C=O、又は-SO2-であることもあり;
Xは、水素、脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードのいずれかであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、及びR15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体から選ばれる基を表すか;或いは隣接基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR6とR7、又はR7とR8、又はR8とR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは
場合によりR11及びR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは場合によりR11又はR12のいずれかは、R16又はR17のいずれかと結合を形成して、5、6、若しくは7員環の複素環を形成を許容する置換基である]
で表される新規の中間体、並びにその立体異性体及びその塩が表される。
一般式(III)の化合物は、以下に与えられる式(V):
A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、及びR9は、前部に定義される通りであり;Xは、保護又は脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードなどであり;R10又はR5のいずれかは、ハロゲノ、例えば、クロロ、ブロモ、又はヨードなどであり、他方は水素である]
で表される化合物を、Pd(0)又はPd(II)誘導体、例えばテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-o-トリルホスフィン)パラジウムなどを触媒として使用しそして本明細書中に他の場所に記載される過程を行なって環化することにより製造されうる。
AがSO2である一般式(III)の化合物は、以下に与えられる式(VII):
で表される化合物を、例えばt-buLiを使用してメタレーションし、続いてSO2ガス及びN-クロロスクシンイミドと反応することにより、変換することにより製造されうる。こうして、A-X=SO2Clを有する一般式(V)の化合物を与えた。
材料と方法:
受容体の由来元:ラット線条体膜
放射性リガンド:[125I]ヨードシアノピンドロール(Iodocyanopindolol)(2200Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [0.15nM]
非特異決定要因:セロトニン - [10μM]
参照化合物: セロトニン
ポジティブ・コントロール:セロトニン
反応を60μM(-)イソプロテレノール(isoproterenol)を含む50mM・TRIS-HCl(pH7.4)中で、37℃60分間行う。反応を、ガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結する。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と5HT1B結合部位との間の相互作用のいずれかを確かにするために、コントロール値と比較する。
・Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin.. Eur. Jm/. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
・Schoeffter. P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
材料と方法:
受容体の由来元:ヒト皮質
放射性リガンド:[3H]5-カルボキサミドトリプタミン(20-70Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [2.0nM]
非特異決定要因:5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)-[1.0μM]
参照化合物: 5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)
ポジティブ・コントロール:5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)
反応を、4mM・CaCl2、100nM8-OH-DPAT、100nMメスレルジン(Mesulergine)、10uMパーギリン及び0.1%アスコルビン酸を含む50mM・TRIS-HCl(pH7.7)中で、25℃で60時間行う。反応は、ガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結された。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化5HT1D結合部位との間の相互作用のいずれかを確かにするために、コントロール値と比較する。
・Waeber C., Schoeffter, Palacios J. M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications.
材料と方法:
受容体の由来元:ヒト皮質
放射性リガンド:[3H]ケタンセリン(Ketanserin)(60-90Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [2.0nM]
非特異決定要因: ケタンセリン-[3.0μM]
参照化合物: ケタンセリン
ポジティブ・コントロール:ケタンセリン
反応を50mM・TRIS-HCl(pH7.5)中で室温で90分間行う。ガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより、反応を止めた。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と5HT2A結合部位との間の相互作用のいずれかを確かめるために、コントロール値と比較する。
・Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [3H] Ketanserin : A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) with modifications.
・Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5- HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33 (3/4): 261-273 (1994).
材料と方法:
受容体の由来元:ブタ脈絡叢膜
放射性リガンド:[3H]メスレルギン(Mesulergine)(50-60Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [1.0nM]
非特異決定要因: セロトニン-[100μM]
参照化合物: ミアンセリン
ポジティブ・コントロール:ミアンセリン
反応を、4mM・CaCl2及び0.1%アスコルビン酸を含む50mM・TRIS-HCl(pH7.7)中で37℃で60分行う。反応を、ガラス・ファイバー・フィルター上の急速吸引ろ過により終結する。フィルター上にトラップされた放射活性を、測定し、そして試験化合物と5HT2C結合部位とのいずれの相互作用のいずれかを確認するために、コントロール値と比較する。
・A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications.
・Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]- Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
材料と方法:
受容体の由来元:N1E-115細胞
放射性リガンド:[3H]-GR65630(30-70Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [0.35nM]
非特異決定要因: MDL-72222-[1.0μM]
参照化合物: MDL-72222
ポジティブ・コントロール: MDL-72222
150mM・NaClを含む20mM・HEPES(pH7.4)中で反応を25℃で60分間行う。反応をガラス・ファイバー・フィルター上に急速吸引ろ過することにより終結する。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と5HT3結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
・Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications.
・Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
・Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
材料と方法:
受容体の由来元:モルモット線条体膜
放射性リガンド:[3H]GR-113808(30-70Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [0.2nM]
非特異決定要因: セロトニン(5-HT)-[30μM]
参照化合物: セロトニン(5-HT)
ポジティブ・コントロール: セロトニン(5-HT)
50mM・HEPES(pH7.4)中で反応を37℃で60分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と5HT4結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993)
材料と方法:
受容体の由来元:HEK293細胞において発現されたヒト組換え体
放射性リガンド:[3H]LSD(60-87Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [1.0nM]
非特異決定要因: メチオセピン・メシレート-[1.0μM]
参照化合物: メチオセピン・メシレート
ポジティブ・コントロール: メチオセピン・メシレート
10mM・MgSO4及び0.5mM・EDTAを含む50mM・TRIS-HCl(pH7.4)中で反応を37℃で60分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化5HT5A結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
・Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications
材料と方法:
受容体の由来元:HEK293細胞において発現されたヒト組換え体
放射性リガンド:[3H]LSD(60-80Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [1.5nM]
非特異決定要因: メチオセピン・メシレート-[0.1μM]
参照化合物: メチオセピン・メシレート
ポジティブ・コントロール: メチオセピン・メシレート
10mM・MgCl2及び0.5mM・EDTAを含む50mM・TRIS-HCl(pH7.4)中で反応を37℃で60分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化5HT6結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
・Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
材料と方法:
受容体の由来元:CHO細胞において発現されたヒト組換え体
放射性リガンド:[3H]LSD(60-80Ci/mmol)
終リガンド濃度 - [2.5nM]
非特異決定要因: 5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)-[0.1μM]
参照化合物: 5-カルボキサミドトリプタミン
ポジティブ・コントロール: 5-カルボキサミドトリプタミン
10mM・MgCl2、0.5mM・EDTAを含む50mM・TRIS-HCl(pH7.4)中で反応を37℃で60分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化5HT7結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
・ Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-3-クロロメチル-4-クロロ-1H-インドール(4.17g、0.01mol)及びトリエチルアミン(1.11g、0.011mol)を含むジクロロメタン(25ml)を25℃で攪拌した。該反応混合液を冷却し、そしてN-メチルピペラジン(1.1g、0.011)をこのよく攪拌された反応混合液にゆっくり加えた。該反応混合液を25℃で2〜4時間攪拌し、そして反応を完了した後(TLC)、混合液をさらに25mlのジクロロメタンで希釈し、そして有機反応混合液を水及び塩類溶液で洗浄した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして揮発性物質を減圧下で取り除いて、粗製中間体を得た。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン(Hexanes)、2/8)により精製して、IR、NMR、及びマス・スペクトル分析により表題の化合物として同定される化合物を与えた。
5-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール(2.59g、0.01mol)を含むDMF(30ml)を、水素化ナトリウム(0.26g、0.011mol)を含むDMF(10ml)の懸濁液にゆっくり加え、温度を10℃以下に維持した。混合液を1時間25℃で攪拌した。次に反応混合液を10℃に冷却し、そして2-ブロモベンゼン・スルホニル・クロリド(2.54g、0.01mol)を滴下して加えた。反応混合液をさらに1時間25℃で攪拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合液を氷水混合液に注ぎ、そして酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性の不純物は、減圧下で蒸留して除いて、粗製残渣を得た。
1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-3-クロロメチル-1H-インドール(3.83g、0.01mol)を20mlジクロロエタン中に溶解し、そして該攪拌溶液に、フェニル-ピペラジン-1-イル-メタノン(2.01g、0.011mol)を加えた。反応が完了(TLC)するまで反応混合液をさらに3〜5時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、水、塩類溶液、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして有機溶液を吸引下で蒸発させた。
(1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(0.93g、0.002mol)を含むTHF(10ml)をLAH(0.04g、0.001mol)を含むTHF(10ml)の冷却攪拌懸濁液で、ゆっくり2〜5時間かけて処理し、該反応混合液を熱して2〜4時間還流した。反応の完了後、該反応混合液を氷上に注ぎ、そして化合物を酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、2/8)により精製して、IR、NMR、及びマス・スペクトル分析により表題の化合物と同定される化合物を与えた。
1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(1g、6.89mmol)を含むDMF(25ml)の攪拌溶液を、室温、窒素気下で、水素化ナトリウム(0.357g、ミネラルオイル中に60%、8.95mmol)で処理し、30分間攪拌し、2-ブロモベンゼン・スルホニル・クロリド(1.18ml、8.25mmol)で処理し、室温で3〜5時間攪拌した。反応の完了後(T.L.C.)、反応混合液を25mlの氷冷水で反応を止め、そして25mlの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水及び塩類溶液で連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして吸引下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、2/8)により精製して、表題の化合物を灰白色泡として与え、これは後にIR、NMR、及びマス・スペクトルデーターにより同定された。
均圧漏斗を備える三つ首丸底フラスコ中に、1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(D27 3.63g、0.01mol)及びジクロロメタン(8ml)を入れた。水素化ホウ素ナトリウム(0.005〜0.01mol)をゆっくり室温で加え、そして反応混合液を次の3〜4時間よく攪拌した。反応の完了後(TLC、3〜5時間)、生成物を減圧下で蒸留することにより単離した。残渣を酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合せた有機抽出液を水で洗浄し、続いて塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を吸引下で蒸発させた。残渣は、一般的に油性の液体であり、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、2/8)により単離及び精製して、表題の化合物を与えた。該化合物は、IR、NMR、及びマス・スペクトル分析により同定された。
均圧漏斗を備える三つ首丸底フラスコ中に、置換1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イルメタノール(D30、3.63g、0.01mol)及びジクロロメタン(8ml)を入れた。塩化チオニル(1.584g、0.012mol)を室温でゆっくり加え、そして反応混合液を1時間よく攪拌した。反応の完了後(TLC)、生成物を減圧下で蒸留することにより単離した。残渣を酢酸エチルで抽出した(2×25ml)。混合された有機層を水で洗浄し、続いて塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をさらにn-ヘキサンで倍散して、固体物質を与えた。該物質をIR、NMR、及びマス・スペクトル分析により、表題の化合物として同定した。
1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-3-クロロメチル-1H-インドール(0.286mol)を、N,N-ジメチル・アセトアミド(40ml)、酢酸カリウム(0.286mol、0.281g)、及びジクロロ・ビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(0.0143mol、0.0126g)と共に、100mlの3つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を窒素気下に維持し、そして攪拌しながら16時間、160℃で熱した。反応の完了後、過剰量のジメチル・アセトアミドを減圧下で蒸留して取り除き、そして残渣を、20%メタノールを含む酢酸エチルを溶出剤として使用して、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。
(1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール又は1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモ-3-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール(0.286mol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(40mL)、酢酸カリウム(0.286mol、0.281g)及びジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(0.0143mol、0.0126g)と一緒に、100mlの三つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を窒素気下に維持し、そして攪拌しながら160℃で16時間熱した。反応を終了後、過剰量のジメチル・アセトアミドを減圧下で蒸留して取り除き、そして20%メタノールを含む酢酸エチルを溶出剤として使用して、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。一般式(I)の最終所望化合物は、それらの酸添加塩を調製することによりさらに精製されうる。
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):446,448(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):402(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1179,1334,1436,1294;マス(m/z):446,448(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.08(s,3H),2.32-2.76(bs,8H),3.80(s,2H),7.26-8.07(m,7H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1181,1336,1438,1296;マス(m/z):445(M+H)+,447(M+2)+(基準).
実施例6:2-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。融解範囲(℃):180-182;IRスペクトル(cm-1):1178,1328,1461,1571;マス(m/z):398(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.28(s,3H),2.40-2.45(bs,4H),2.60-2.70(bs,4H),3.79(s,2H),3.87(s,3H),6.97-8.09(m,7H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):448(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1176,1214,1344,1461;マス(m/z):412(M+H)+;1H-NMR(ppm):1.42-1.49(t,3H),2.29(s,3H),2.46-2.60(bs,8H),3.79(s,2H),4.04-4.14(q,2H),6.97-8.10(m,7H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1176,1218,1326,1465;マス(m/z):426(M+H)+;1H-NMR(ppm):1.42-1.49(t,3H),2.31(s,3H),2.50(s,3H),2.60-2.80(bs,8H),3.80(s,2H),4.04-4.14(q,2H),6.97-7.92(m,6H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1173,1204,1367,1448;マス(m/z):474(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.29(s,3H),2.46-2.59(bs,8H),3.78(s,2H),5.13(s,2H),7.05-8.08(m,12H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1186,1206,1333,1462;マス(m/z):452(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1178,1200,1372,1462;マス(m/z):466(M+H)+.
実施例13:2-(フラン-2-イルメトキシ)-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1017,1178,1260,1462;マス(m/z):464(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.36(s,3H),2.64-2.80(bs,8H),3.81(s,2H),5.06(s,2H),6.40-8.01(m,10H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):470,472,474(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。融解範囲(℃):172-177;IRスペクトル(cm-1):1173,1331,1384,1477;マス(m/z):428(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.29(s,3H),2.46-2.60(bs,8H),3.77(s,2H),3.87(s,3H),3.94(s,3H),6.92-7.37(m,6H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):476,478(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1177,1244,1331,1438;マス(m/z):398(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1180,1246,1335,1440;マス(m/z):398(M+H)+(基準).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。融解範囲(℃):153-156;IRスペクトル(cm-1):1178,1287,1341,1462;マス(m/z):426(M+H)+;1H-NMR(ppm):1.35-1.38(d,6H),2.28(s,3H),2.45-2.59(bs,8H),3.78(s,2H),4.54-4.60(sep,1H),6.96-8.09(m,7H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):460,462(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1176,1261,1333,1465;マス(m/z):382(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):396(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):412(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):490,492(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1178,1332,1438,1634;マス(m/z):440(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1181,1338,1437,1592;マス(m/z):431(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.69-2.71(bs,4H),3.53-3.58(bs,4H),3.89(s,2H),6.59-8.20(m,11H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1166,1252,1324,1594;マス(m/z):461(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.94(bs,4H),3.59(bs,4H),3.87(s,2H),3.92(s,3H),6.60-8.21(m,11H).
IRスペクトル(cm-1):1176,1279,1333,1632;マス(m/z):516(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1178,1335,1445,1633;マス(m/z):554(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1166,1252,1324,1594;マス(m/z):458(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1159,1218,1346,1453;マス(m/z):474(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.50-2.60(bs,8H),3.52(s,2H),3.82(s,2H),3.92(s,3H),6.95-7.74(m,12H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1177,1227,1333,3411;マス(m/z):384(M+H)+;1H-NMR(ppm):2.58-2.69(bs,8H),2.36(s,1H),3.83(s,2H),3.92(s,3H),7.14-7.83(m,7H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1119,1278,1372,3430;マス(m/z):412(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):450(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):398(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。IRスペクトル(cm-1):1180,1336,1439,1629;マス(m/z):472(M+H)+;1H-NMR(ppm):1.72(bs,2H),2.68(bs,2H),3.01(d,2H),3.44-3.47(s,2H),3.80-3.83(bs,2H),3.94-3.98(d,2H),7.26-7.86(m,13H).
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(m/z):426(M+H)+.
実施例1において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。.マス(m/z):440(M+H)+.
Claims (8)
- 以下の一般式(I):
Aは、-CR11R12-、-(C=O)−、又は-SO2-であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、及びR15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか;或いは隣接基R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR6とR7、又はR7とR8、又はR8とR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは
場合によりR11及びR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは場合によりR11又はR12のいずれかは、R16又はR17のいずれかと結合を形成して5、6、若しくは7員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることもあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;
R13、R16、及びR17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し;場合によりR13は、R16又はR17のいずれか及び2個の窒素原子と一緒に5、6、又は7員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることがあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;そして
「n」は、1〜4の範囲の整数であり、ここで「n」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖である]
で表される化合物。 - 以下の:
10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1-ブロモ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1-クロロ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド塩酸塩;
2-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-メトキシ-12-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-ベンゾ[4,5]ペンタレノ[1,2-b]ナフタレン-5,5-ジオキシド;
2-エトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-エトキシ-8-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ベンジルオキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-シクロペンチルオキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-シクロヘキシルオキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-(フラン-2-イルメトキシ)-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1,2,3-トリクロロ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2,8-ジメトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-8-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
8-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
8-メトキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド塩酸塩;
8-イソプロポキシ-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-ブロモ-8-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
4-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)8-メチル-10-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)2-メトキシ-10-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)2-ブロモ-8-メトキシ-10-[1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
(RS)1-[4-(8-メトキシ-5,5-ジオキソ-5H-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-10-イルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル]エタノン;
10-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
8-メトキシ-10-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-イソプロポキシ-10-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-(フラン-2-イルメトキシ)-10-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イルメチル)-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
10-(4-ベンジルピペラジン-1-イルメチル)-8-メチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
10-(4-ベンジルピペラジン-1-イルメチル)-8-メトキシ-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-メトキシ-10-ピペラジン-1-イルメチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-イソプロポキシ-10-ピペラジン-1-イルメチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
2-(フラン-2-イルメトキシ)-10-ピペラジン-1-イルメチル-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
10-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル-2-メトキシ-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;
1-[4-(5,5-ジオキソ-5H-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-10-イルメチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]フェニルメタノン;
10-(4-エチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-2-メトキシ-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド;及び
10-(4-イソプロピル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-2-メトキシ-5-チア-4b-アザ-インデノ[2,1-a]インデン-5,5-ジオキシド
から選ばれる、請求項1に記載の化合物、或いはその立体異性体、多型、溶媒和物、水和物、N−オキシド又は医薬として許容される塩。 - 以下の一般式(I):
Aは、-CR11R12-、-(C=O)−、又は-SO2-であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、及びR15は、同じか又は異なることもあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか;或いは隣接基R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR6とR7、又はR7とR8、又はR8とR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは
場合によりR11及びR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは場合によりR11又はR12のいずれかは、R16又はR17のいずれかと結合を形成して5、6、若しくは7員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることもあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;
R13、R16、及びR17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し;場合によりR13は、R16又はR17のいずれか及び2個の窒素原子と一緒に5、6、又は7員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることがあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;そして
「n」は、1〜4の範囲の整数であり、ここで「n」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖である]
で表される化合物の製造方法であって、以下で与えられる式(II):
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R13、R14、R15、R16、R17、A、及びnは、上に定義されるとおりであり、一方R5又はR10のいずれかは、ハロゲン原子、例えばブロモ、クロロ、又はヨードであり、かつ残りは水素である]
で表される化合物を、触媒としてのPd(0)又はPd(II)誘導体と反応することを含む、前記方法。 - 以下の一般式(I):
Aは、-CR11R12-、-(C=O)−、又は-SO2-であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、及びR15は、同じか又は異なることもあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか;或いは隣接基R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR6とR7、又はR7とR8、又はR8とR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは
場合によりR11及びR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは場合によりR11又はR12のいずれかは、R16又はR17のいずれかと結合を形成して5、6、若しくは7員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることもあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;
R13、R16、及びR17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し;場合によりR13は、R16又はR17のいずれか及び2個の窒素原子と一緒に5、6、又は7員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにR14及びR15でさらに置換されることがあり、そして1、2、又は3個の二重結合を有することもあり;そして
「n」は、1〜4の範囲の整数であり、ここで「n」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖である]
で表される化合物の製造方法であって、以下に与えられる式(III):
ここで、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、及びR9は、式(I)に関して定義される通りであり;Xは、水素、ヒドロキシ、メシル、トシル、クロロ、ブロモ、若しくはヨードである]
で表される化合物を、以下の式(IV):
全ての記号が前部で定義される通りである]
で表される化合物又はその酸添加塩と反応することを含む、前記方法。 - Aが-CH2-である、請求項4に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、A=COであり、全ての記号が上で定義されたとおりである化合物を化学的又は酵素的に還元することを含む、前記方法。
- 1以上の以下の任意ステップ:
i) 保護基の全てを取り除き;
ii) 周知の方法により、ラセミ混合体を、純粋なエナンチオマーに分離し;そして
iii) 式(I)の化合物の医薬として許容される塩を調製する
を含む、請求項4又は請求項5に記載の方法。 - 以下の一般式(III):
Aは、-CR11R12-、-(C=O)−、又は-SO2-であり;
Xは、水素、脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードのいずれかであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、及びR15は、同じか又は異なり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか;或いは隣接基R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR6とR7、又はR7とR8、又はR8とR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは
場合によりR11及びR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員の環であって、場合により1以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる1以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し;或いは場合によりR11又はR12のいずれかは、R16又はR17のいずれかと結合を形成して、5、6、若しくは7員環の複素環の形成を許容する置換基であり、但しR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、及びXは、水素ではない]
により定義される中間体、或いはその立体異性体又はその塩。 - 請求項7に記載の一般式(III)の中間体の製造方法であって、以下の:
経路1:以下に与えられる式(V):
で表される化合物を、Pd(0)又はPd(II)誘導体、例えば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-o-トリルホスフィン)パラジウムを触媒として使用して環化し;そして
経路2:AがSO2である一般式(III)の化合物は、以下の式(VII):
で表される化合物を、メタレーションし、続いてSO2ガス及びN-クロロスクシンイミドと反応することにより、変換することによって製造されうる
を含む経路のうちのいずれか1つに従う、前記方法。
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