MXPA05005808A - Indoles tetraciclicos sustituidos en la posicion 3 que tienen afinidad por el receptor de la serotonina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con novedosos indoles tetraciclicos sustituidos, sustituidos en la posicion 3, representados por la formula general (I), sus estereoisomeros, sus radioisotopos, sus N-oxidos, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos utiles y cualquier combinacion adecuada de los anterior, asi como con procesos para preparar tales compuestos de la formula general (I), sus estereoisomeros, sus radioisotopos, sus N-oxidos, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos utiles y tambien incluye cualquier combinacion adecuada de lo anterior.

Description

INDOLES TETRACÍCLICOS SUSTITUIDOS EN LA POSICION 3 QUE TIENEN AFINIDAD POR EL RECEPTOR DE LA SEROTONINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye compuestos que se describen por la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior.

Fórmula General Además, la presente invención también incluye el proceso para preparar tales compuestos de la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos y también incluye cualquier combinación útil de lo anterior. La invención también describe varios métodos para administrar estos compuestos de fórmula general (I) , es decir, formas de dosificación farmacéuticamente aceptables y el uso de tales compuestos y composiciones en terapia o diagnóstico . Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son ligandos de la 5-HT (Serotonina) , por ejemplo, agonistas o antagonistas. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención, en virtud de sus características químicas, pueden modular de manera independiente o simultánea al receptor de la melatonina, es decir, son ligandos melatoninérgicos, por ejemplo, agonistas o antagonistas, o interactúan con la 5-HT y con el receptor de la melatonina. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención, también pueden ser útiles para tratar síntomas psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de la esquizof enia y los efectos laterales motores extrapiramidales de otros fármacos antipsicóticos ; trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington y vómito inducido por quimioterapia y en la modulación del comportamiento alimenticio y por lo tanto, son útiles para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas enfermedades del sistema nervioso central están influenciadas por los sistemas neurotransmisores adrenérgicos, dopaminérgicos y serotonérgicos . La serotonina se ha implicado en varias enfermedades y condiciones, que se originan en el sistema nervioso central. Tales enfermedades y condiciones del CNS están relacionadas con el sueño, la alimentación, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros estados corporales. (Referencias: Fuller, R. W. , Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, en "Biology of Serotonergic Transmisión", ed. Por Osborne N. N. , J Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., et al., en "Serotonin in Mental Abnormalities" , Internacional Association for The Scientific Study of Mental Deficiency, Wiley, Checester, 1978, pp. 1-340; Barchas J. et . al., en "Serotonin and Behavior" , Academic Press, NY (1973)). La serotonina también juega un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, en donde se ha encontrado que media una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos . Debido a la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, hay mucho interés y uso, de los fármacos que afectan los sistemas serotonergicos. Particularmente, se prefieren los compuestos que tienen un agonismo/antagonismo especifico para el receptor, para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizof enia, autismo, ciertos otros trastornos neurodegenerativos como Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington y vómito inducido por quimioterapia (Referencias: Gershon M. D. et . al., 5-Hydroxytryptamina and enteric neurons . En el libro The perípheral actions of 5-Hydroxytryptamine, editado por J. R. Fozard. New York: Oxford, 1989, p. 247-273; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), suplemento 15, p. 17-34) . Las principales clases de receptores de la serotonina (5-HTi_7) , contienen de catorce a dieciocho receptores separados que se han clasificado formalmente (Referencias : Glennon et al , Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 y Hoyer D. et al, Pharmacol . Rev. (1994), 46, 157-203). La información descubierta recientemente con respecto a la identidad, distribución, estructura y función del subtipo, sugiere que es posible identificar novedosos agentes específicos para el subtipo, que tienen perfiles terapéuticos mejorados, con menores efectos laterales. El receptor 5-HTs se identificó en 1993 (Referencias: Monsma et al, Mol. Pharmacol . (1993), 43, 320-327 y Ruat M. et al, Biochem. Biophys . Res. Com. (1993), 193, 269-276). Varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos se unen al receptor 5-HT6 con alta afinidad y esta unión puede ser un factor en su perfil de actividades (Referencias: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Tlier. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Además, el receptor 5-HTs se ha ligado a estados generalizados de estrés y ansiedad (Referencia: Yoshioka et al, Life Sciences (1998) , 17/18, 1473-1477) . Juntos, estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagonizan al receptor 5-HT6 serán útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central. También se ha reportado que el antagonismo del receptor 5-HT6 podría promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero (WO 03/066056 Al) . Hay una fuerte evidencia de que la Melatonina es importante para la regulación de una variedad de funciones neurales y endocrinas, especialmente aquéllas que exhiben un ritmo circadiano y circanual. Por lo tanto, hay un gran interés en la posibilidad de hacer disponible al clínico, análogos de la melatonina que sean metabólicamente más estables y que tengan un carácter agonista o antagonista y de los cuales pueda esperarse que el efecto terapéutico sea superior a aquél de la hormona misma. La solicitud de patente del PCT da una extensa literatura de los estudios con Melatonina y la aplicación terapéutica potencial de varios ligandos reportados hasta la fecha. Estos varios efectos son ejercidos vía los intermediarios de los receptores específicos de la Melatonina. Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de varios subtipos de receptores que son capaces de unirse a esa hormona (Trends Pharmacol . Sci., 1995, 16, p.50; WO 97 04094). La Melatonina actúa en el CNS para efectuar los mecanismos neurales a través de los receptores localizados en el cerebro. Además, varios estudios indican la existencia de los efectos directos de la Melatonina en los órganos periféricos, vía los receptores periféricos de la melatonina. Los receptores de la melatonina están presentes en el corazón, los pulmones, la glándula prostática, las gónadas, los linfocitos, la retina, la pituitaria, la tiroides, el riñon, el intestino y los vasos sanguíneos ( ithyachunmarnkul et al., Life Sci, 12 65, 1986) . Se han identificado tres subtipos de los receptores de la melatonina hasta ahora, MT-1, MT-2 y Mel 1c (Barreft et al., Biol . Signáis Recept., 1999, 8:6-14). Hay evidencia que sugiere que ambos agonistas y antagonistas de la Melatonina serían de uso terapéutico potencial, para una variedad de malestares y condiciones. La solicitud del PCT WO 00/72815, discute extensamente, las aplicaciones y uso de tales compuestos y los detalles de las cuales se incorporan aquí como referencia. También, la patente de los Estados Unidos 6,465,660 y la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos número US 2003/0105087 discuten algunos derivados tricíclicos de indol y tricíclicos de azaindol, que tienen características farmacológicas valiosas, con respecto a los receptores melatoninérgicos . La Patente de los Estados Unidos No. 4,839,377 y la Patente de los Estados Unidos No. 4,855,314 se refieren a los 3 -aminoalquil Indoles sustituidos en la posición 5. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña. La Patente Británica 2,035,310, se refiere a las 3 -aminoalquil-lH-indol-5-tioamidas y carboxamidas. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la hipertensión, la enfermedad de Raymond y la migraña. La Publicación de Patente Europea 303,506 se refiere a los 3-polihidropiridil-lH-indoles sustituidos en la posición 5. Se dice que los compuestos tienen actividad vasoconstrictora y agonista del receptor 5-??? y que son útiles para el tratamiento de la migraña. La Publicación de Patente Europea 354,777, se refiere a derivados de la N-piperidinilindoliletil-alean sulfonamida. Se dice que los compuestos tienen actividad vasoconstrictora y agonista del receptor 5-??? y que son útiles para tratar el dolor cef lico . La Publicación de Patente Europea 438,230, se refiere a compuestos heteroaromáticos de cinco miembros sustituidos con indol . Se dice que los compuestos tienen una actividad agonista del receptor "similar al 5-HTi" y que son útiles en el tratamiento de la migraña y otros trastornos, para los cuales se indica un agonista selectivo de estos receptores. La Publicación de Patente Europea 313,397, se refiere a derivados de indol 5-heterocíclicos . Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de la migraña, la cefalea acuminada y la cefalea asociada con los trastornos vasculares. También se dice que estos compuestos tienen un agonismo excepcional del receptor "similar al 5-???" . La Publicación de Patente Internacional WO 91/18897, se refiere a derivados de indol 5-heterocíclicos. 52/307 Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de la migraña, cefalea acuminada y la cefalea asociada con los trastornos vasculares. También se dice que estos compuestos tienen un agonismo excepcional del receptor "similar al 5-???" . La Publicación de Patente Europea 457,701, se refiere a derivados de ariloxi amina, como que tienen una alta afinidad por los receptores de la serotonina 5-HTiD. Se dice que estos compuestos son útiles para tratar enfermedades relacionadas con la disfunción del receptor de la serotonina, por ejemplo, migraña. La Publicación de Patente Europea 497,512 A2 , se refiere a una clase de derivados de imidazol, triazol y tetrazol que son agonistas selectivos para los receptores "similares al 5-???" . Se dice que estos compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña y los trastornos asociados . La Publicación de Patente Internacional WO 93/00086, describe una serie de derivados de tetrahidrocarbazol , como agonistas del receptor 5-HTi, útiles para el tratamiento de la migraña y condiciones relacionadas . La Publicación de Patente Internacional WO 93/23396, se refiere a derivados fusionados de imidazol y triazol, como agonistas del receptor 5-HTi, para el 52/307 tratamiento de la migraña y otros trastornos . Schoeffter P. et al., se refiere al 4-{4-[4- (1, l,3-trioxo-2H-lí 2-benzoisotiazol-2-il) util] -1-piperacinil} -lH-indol-3 -carboxilato de metilo como un antagonista selectivo para el receptor 5-???? en su documento "SDZ216-525 , a selective and potent 5-???? receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993) . La Publicación de Patente Internacional WO 94/06769, se refiere a derivados de 4-piperacin-benzotiofeno sustituidos en la posición 2 , que son agentes de los receptores 5-HT1¾ y 5-HTiD de la serotonina, útiles en el tratamiento de la ansiedad, depresión, migraña, apoplejía, angina e hipertensión. Tiziana Benincori et al, han descrito en un articulo de investigación (Journal of Organometallic Chemistry, 529 (1997) , 445- 453) , un derivado tetracíclico de indol, el lH-indol [1 , 2-b] benzo (d) isotiazol-10-metil-5,5' -dióxido (véase la estructura a continuación, Benincori et al, Compuesto 9, como se refiere en la cita anterior) .

Benincori et al; Compuesto Los autores sintetizaron el compuesto anterior accidentalmente, y se obtuvo como una impureza durante la síntesis de algunos ligandos diméricos de indol, como una parte del desarrollo de difosfinas biheteroaromáticas anisotrópicas quirales. Sin embargo, los autores no han mencionado ninguna aplicación con respecto al compuesto anterior .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior. Los compuestos de fórmula general (I) son como sigue : Fórmula General en donde A puede ser -CRnRa2-, -C=0 o -S02-; i / 2 / 3 / R4 Rs / 7 / 8 / ¾ / ¾1 / ¾.2 / Rl3 / 1 Y R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhaloalcoxi , hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de ( C1- C12 ) , alquenilo de ( C2 - C12 ) , alquinilo de ( C2 - Ci2 ) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de ( C1- C12 ) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi , acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido 52/307 fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como ¾. y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R6 y R7 o R7 y Ra o R8 y Rg, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de "Oxigeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente Ru y R12 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de "Oxígeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente, ¾i o Ri2, pueden formar un enlace con R16 o Ri7 para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido además con R14 y R1B, y puede tener uno, dos o tres dobles enlaces; ¾3 Ríe y Ri7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; 52/307 opcionalmente Ri3 junto con RiS o Ri7 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con R14 y R15/ y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces; y "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas . Una lista parcial de los compuestos de la fórmula general (I) es como sigue: 10- (4-Metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 1-Bromo-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; l-Cloro-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2-Bromo-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; Sal del clorhidrato de 2 -Bromo-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5 , 5-dióxido ; 2-Metoxi-12- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-benzo [4 , 5]pentaleno [1 , 2-b] naftalen-5 , 5-dióxido; 52/307 2-Etoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Etoxi-8-metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Benciloxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2-Ciclopentiloxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) 5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Ciclohexiloxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2- (Furan-2-ilmetoxi) -10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 1,2, 3 -Tricloro-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5 tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido ; 2 , 8-Dimetoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Bromo-8-metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) 5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 8-Metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; Sal del clorhidrato de 8-Metoxi-10- (4 metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 8-Isopropoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 52/307 2-Bromo-8-metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 4-Metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido; (RS) 8-Metil-10- [1- (4-metilpiperacin-l-il) etil] 5-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-5, 5-dióxido,- (RS) 2-Metoxi-10- [1- (4-metilpiperacin-l-il) etil] 5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5 , 5-dióxido; (RS) 2-Bromo-8-metoxi-10- [1- (4-metilpiperacin-l il) etil] -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; (RS) 1- [4- (8-Metoxi-5, 5-dioxo-5H-5, 6-tia-4b-aza indeno [2 , 1-a] inden-10-ilmetil) -2-metilpiperacin-l-il] etanona; 10- (4-Piridin-2-il-piperacin-l-ilmetil) ~5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 8-Metoxi-10- (4-piridin-2-il-piperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2-Isopropoxi-10- (4-benzoilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2- (Furan-2-ilmetoxi) -10- (4-benzoilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-5 , 5-dióxido; 10- (4-Bencilpiperacin-l-ilmetil) -8-metil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 10- (4-Bencilpiperacin-l-ilmetil) -8-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 52/307 2-Metoxi-10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Isopropoxi-10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2- (Furan-2-ilmetoxi) -10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido,- 10- [1, ] Diacepan-l-ilmetil-2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 1- [4- (5,5-Dioxo-5H-5,6-tia-4b-aza-indeno[2,l-a] inden-10-ilmetil) - [1 , 4] diacepan-l-il] feniImetanona; 10- (4-Etil- [l,4]diacepan-l-ilmetil) -2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; y 10- (4-Isopropil- [1,4] diacepan-l-ilmetil) -2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; o un estereoisómero, o un polimorfo, o cualquier combinación adecuada de lo anterior, tal como un óxido de nitrógeno de los mismos, un profármaco del compuesto o del óxido de nitrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, el óxido de nitrógeno o el profármaco, o un solvato o hidrato del compuesto, el óxido de nitrógeno, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable . La presente invención también se relaciona con numerosos procesos para preparar el compuesto de la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente 52/307 aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior. En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) , en donde puede existir el tautomerismo, la presente invención se relaciona con todas las posibles formas tautoméricas y las posibles mezclas de las mismas . La presente invención también se relaciona con los estereoisómeros , los cuales, como una regla, se obtienen como racematos que pueden separarse en los isómeros ópticamente activos, de una manera conocida per se . La presente invención también se relaciona con isótopos radiornarcados, que son idénticos a aquéllos definidos en la fórmula general (I) , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, yodo, bromo y mTecnesio, ejemplificados por 2H, 3H, 1:LG, 13C, 14C, 13N, 150, 18F, 99mTc, 31P, 33S, 123I y 125I. Aquellos compuestos de fórmula general (I) , como se describió anteriormente, que contienen los 52/307 isótopos y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) que contienen isomerismo geométrico, la presente invención se relaciona con todos estos isómeros geométricos . El término óxido de nitrógeno" o "N-óxido" , se refiere a la oxidación de al menos uno de los dos nitrógenos en los compuestos de fórmula general (I) (por ejemplo, mono o dióxido) . Los monóxidos de nitrógeno pueden existir como un solo isómero posicional o una mezcla de 2o isómeros posicionales (por ejemplo, una mezcla de 1-N-óxido y 4-N-óxido de piperacina, o una mezcla de 1-N-óxido y 4-M-óxido de piperacinas) . Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de la fórmula general (I) , que pueden prepararse de los compuestos básicos de esta invención, mencionados anteriormente; son aquéllas que forman sales de adición de ácido no tóxicas, e incluyen sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, 52/307 bencensulfonato, p-toluensulfonato, palmoato y oxalato. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, se pretenden para definir, pero no están limitadas a la lista anterior. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de la fórmula general (I) , que pueden prepararse de los compuestos ácidos de esta invención mencionados anteriormente, son aquéllas que forman sales de adición de base no tóxicas, e incluyen sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables, tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina y lo similar; sales de amonio o de amonio sustituido. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, se pretenden para definir, pero no están limitadas a la lista anterior. Además, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) pueden obtenerse convirtiendo los derivados que tienen grupos amino terciarios en las sales de amonio cuaternario correspondientes, en los métodos conocidos en la literatura, utilizando agentes cuaternizantes . Los posibles agentes cuaternizantes son, por ejemplo, aluros de alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de etilo y cloruro de n-propilo, incluyendo 52/307 haluros de arilalquilo tales como cloruro de bencilo o bromuro de 2 -feniletilo . Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales están incluidas en la invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden existir como solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y lo similar. También pueden prepararse mezclas de tales solvatos. La fuente de tal solvato puede ser del solvente de la cristalización, inherente en la preparación del solvente o la cristalización o adventicia a tal solvente. Tales solvatos están dentro del alcance de esta invención. La invención también abarca los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) . Un profármaco es un fármaco que se modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en el sitio de acción, pero que puede degradarse o modificarse por uno o más procesos enzimáticos u otros procesos in-vivo a la forma original . Este profármaco debe tener un perfil farmacocinético diferente del original, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio de las mucosas, una mejor formación de sales o solubilidad y/o estabilidad sistémica mejorada (un incremento en la vida media en el plasma, por ejemplo). Típicamente, tales modificaciones químicas incluyen lo siguiente: 1. derivados de éster o amida que pueden escindirse por esterasas o lipasas; 2. péptidos que pueden reconocerse mediante proteasas específicas o no específicas; o 3. derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de la membrana de un profármaco o una forma modificada del profármaco; o 4. cualquier combinación de 1 a 3 , anterior. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados, se describen, por ejemplo, en H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985) . Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica, que contiene al menos uno de los compuestos de la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus derivados, sus estereoisomeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos como un ingrediente activo, junto con los portadores, auxiliares y lo similar, empleados farmacéuticamente. Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I) o su sal, se utiliza para producir los medicamentos de la presente invención, junto con los auxiliares, portadores y aditivos farmacéuticos convencionales . La presente invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen, y el uso de estos compuestos y composiciones en medicina. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una condición en donde se desea la modulación de la actividad de la 5-HT. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una condición en donde se desea la modulación de la actividad de la melatonina. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una condición en donde la modulación de la 5-HT y la actividad de la melatonina dan el efecto deseado. La presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con lo anterior, para la fabricación de medicamentos para el uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de ciertos trastornos del CNS tales como psicosis, parafrenia, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, trastornos esguizof eniformes , cefalea migrañosa, adicción a fármacos, trastornos convulsivos, trastornos de la personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de estrés postraumático, alcoholismo, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, . anormalidades cronobiológicas y ritmos circadianos, trastornos cognoscitivos de la memoria por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y declinación cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad) , abstinencia de abuso de fármacos tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas, ataques de pánico y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza, tales como hidrocefalia. Otras condiciones en donde pueden obtenerse beneficios donde hay niveles bajos de la melatonina endógena, son casos de osteoporosis , apoplejía isquémica, SIDS en niños pequeños, reproducción, glaucoma y trastornos del sueño. Se espera que los compuestos de la invención se utilicen adicionalmente en el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y la corea de Huntington. También se espera que los compuestos de la invención se utilicen en el tratamiento de ciertos trastornos GI (Gastrointestinales) , tales como IBS 52/307 (síndrome del intestino irritable) o emesis inducida por quimioterapia . También se espera que los compuestos de la invención se utilicen en la modulación del comportamiento alimenticio y estos compuestos también pueden utilizarse para reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con el exceso de peso. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de ciertos trastornos del CNS, tales como ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y declinación cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, abstinencia del abuso de fármacos tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas, ataques de pánico, anormalidades cronobiológicas , ritmos circadianos, ansiolíticos , osteoporosis , apoplejía isquémica, disminuir el riesgo de SIDS en niños pequeños con bajos niveles de melatonina endógena, reproducción, glaucoma, trastornos del sueño (incluyendo perturbación del ritmo Circadiano) y también trastornos asociados con trauma de la columna 52/307 vertebral y/o lesión de la cabeza, tales como hidrocefalia. Se espera que los compuestos de la invención se utilicen adicionalmente en el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y la corea de Huntington. La presente invención también proporciona un método para modular la función del receptor de la 5-HT y/o melatonina, deseada en ciertos casos. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos, tales como inhibidores de apo-B/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico, agonistas de la dopamina, análogos del receptor de la hormona que estimula los melanocitos, antagonistas del receptor del cannabinoide 1, antagonistas de la hormona que concentra la melanina, leptinas, análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de la lipasa, agonistas de la bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o análogos de la misma, agonistas o antagonistas del receptor del glucocorticoide, antagonistas del receptor de la orexina, antagonistas de la proteína que 52/307 se une a la urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagon, factores neurotróficos ciliares, AGRP (proteínas relacionadas con el aguti humano) , antagonistas del receptor de la grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina 3, agonistas del receptor de la neuromedina U, y lo similar, en una cantidad terapéuticamente efectiva vía una composición farmacéutica adecuada, para lograr el efecto deseado en mamíferos, así como en humanos. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que está siendo tratado con la misma. Los términos "para tratar" , "tratar" o "tratamiento" , abarcan todos los significados tales como preventivo, profiláctico o paliativo. El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifique de otra manera específicamente) , se refiere a compuestos de Fórmula (I) , óxidos de nitrógeno de los mismos, profármacos de los compuestos o de los óxidos de nitrógenos, sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos, óxidos de nitrógeno y/o profármacos, e hidrato o solvatos de los compuestos, óxidos de nitrógeno, sales y/o profármacos, 52/307 también como todos los isómeros (incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros) , tautómeros y compuestos marcados isotópicamente. La presente invención también se relaciona con los intermediarios novedosos representados por la fórmula general (III) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus N-óxidos, sus sales, sus solvatos y cualquier combinación adecuada de lo anterior, involucrados en la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y el proceso de preparación de tales intermediarios .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I), descritos como sigue: Los compuestos de fórmula general (I) son como sigue : Formula General (I) en donde A puede ser -CR11R12- , -C=0 o -S02-; Rl / 2 / 3 / / ¾ / 7 / R8 / R9/ R / ¾2 / l3 l y R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhaloalcoxi , hidroxi, araino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo , bicicloalquenilo, alcoxi de (C1-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilatninocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Ri y R2 o R2 y ¾ o R3 y R4 o Re y R7 o R7 y R8 o R8 y Rg, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de "Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente Rai y Ri2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de "Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente, RX1 o Ri2, pueden formar un enlace con Ri6 o R17 para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido además con R14 y R15, y puede tener uno, dos o tres dobles enlaces; i3/ ¾6 y R17 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (C1-C12) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente R13 junto con Ri6 o R17 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con R14 y Ri5, y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces; y "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas. Los grupos adecuados representados por Rl7 R2, R3, R4, 6, 7, Ra/ 9/ aí, 12, Ri4 y Ras cuando sea aplicable, pueden seleccionarse del siguiente grupo, un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; perhaloalquilo, particularmente perhaloalquilo de (Ci-C3) , tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y lo similar; perhaloalquilo, particularmente perhaloalquilo de (Ci-C6) , tal como fluorometiloxi , difluorometiloxi, trifluorometiloxi y lo similar; un grupo alquilo de (Ci-CX2) 52/307 sustituido o no sustituido, especialmente, un grupo alquilo de (Ca-Cs) lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo y lo similar; un grupo alquenilo de (C2-Ci2) sustituido o no sustituido, tal como etileno, n-propileno, pentenilo, hexenilo, heptinilo, heptadienilo y lo similar; un grupo alquinilo de (C2-C12) sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo de (C2-Ci2) , tal como acetileno y lo similar, un grupo cicloalquilo de (C3-C7) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo eptilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido; un grupo cicloalquenilo de (C3-C7) tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo y lo similar, el grupo cicloalquenilo puede estar sustituido; alcoxi de (¾-<¾) , especialmente, un grupo alcoxi de (Ci-Ce) tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, iso-propiloxi y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo cicloalcoxi de (C3-C7) tal como ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y lo similar, el grupo cicloalcoxi puede estar sustituido; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; un grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo, C6H5CH2CH2CH2 , naftilmetilo y lo similar, el grupo aralquilo puede estar 52/307 sustituido y el aralquilo sustituido es un grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OCsH4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 y lo similar; un grupo aralcoxi tal como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi , fenilpropiloxi y lo similar, el grupo aralcoxi puede estar sustituido; grupos heterociclilo tales como aciridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo y lo similar, el grupo heterociclilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo y lo similar, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; heterocicloalquilo de (Ci~Cs) , tal como pirrolidinilalguilo, piperidinilalquilo, morfolinilalquilo, tiomorfolinil-alquilo, oxazolinilalquilo y lo similar, el grupo heterocicloalquilo de (Ci-C6) puede estar sustituido; un grupo heteroaralquilo tal como furanilmetilo, piridinilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo y lo similar, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; heteroariloxi, heteroaralcoxi , heterocicloalcoxi, en donde las porciones de heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilo son como se definió anteriormente y pueden estar sustituidas, tales como furan-2-ilmetoxi ; grupos acilo tales como acetilo, propionilo o benzoilo, el grupo acilo puede estar sustituido; un grupo aciloxi tal como CH3COO, CH3CH2C00, 52/307 C6HSC00 y lo similar, que puede estar sustituido opcionalmente, un grupo acilamino tal como CH3CO H, CH3CH2CO H, C3H7C0NH, C6H5CO H, que puede estar sustituido, un grupo monoalquilamino de (Ci-C6) , tal como CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6Hi3]SIH y lo similar, que puede estar sustituido, un grupo dialquilamino de (Ci-Ce) , tal como W(CH3)2, CH3(C2H5)N y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo arilamino tal como C6H5 H, CH3(CsH5)N, C6H4(CH3)NH, NH-C6H4-Hal y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo arilalquilamino tal como CSHSCH2NH, CSHSCH2CH2NH, CSH5CH2NCH3 y lo similar, que puede estar sustituido; hidroxialquilo de (Ci-C5) , que puede estar sustituido, aminoalquilo de (¾-Ce), que puede estar sustituido; un - grupo monoalquilamino de (Ca-C6) alquilo de (Ci-C6) , dialquilamino de (Ci-C6) alquilo de (Ci-C6) , que puede estar sustituido, un grupo alcoxialquilo tal como metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo ariloxialquilo tal como CsH5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftiloximetilo y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aralcoxialquilo tal como C6H5CH20CH2, C6H5CH2OCH2CH2 y lo similar, que puede estar sustituido; alquiltio de (Ci-C6) , tioalquilo de (Ci-C3) , que puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilamino, tal como C2H5OCONH, CH3OCONH y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo ariloxicarbonilamino tal como 52/307 CgHsOCONH, CsHs0C0NCH3, C6H5OCONC2H5 , C6H4CH3OCO H, CSH4 (0CH3) OCONH y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aralcoxicarbonilamino tal como C6H5CH2OCONH , CeH5CH2CH2OCONH, CsH5CH2OCON (CH3) , C6H5CH2OCON (C2H5) , C6H4C¾CH2OCO H, C6H4OCH3CH2OCO H y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aminocarbonilo; un grupo alquilaminocarbonilamino de (Ci-C3) , un grupo dialquilaminocarbonilamino de (Ci-Cg) ; un grupo alquilamidino de (Ci-C6) , grupos alquilguanidino de (Ci-C6) , dialquilguanidino de (Ci-C6) , grupos hidracino e nidroxilamino; ácido carboxílico o sus derivados, tales como amidas, como CO H2, alquilaminocarbonilo como CH3NHCO, (CH3)2NCO, C2H5NHCO, (C2H5)2NCO, arilaminocarbonilo como PhJSIHCO, Naftil HCO y lo similar, aralquilaminocarbonilo tal como PhCH2NHCO, PhCH2CH2lSIHCO y lo similar, grupos heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo, en donde los grupos heteroarilo son como se definió anteriormente, heterociclilaminocarbonilo, en donde el grupo heterociclilo es como se definió anteriormente, derivados de ácido carboxílico tales como ásteres, en donde las porciones de éster son grupos alcoxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos y lo similar; un grupo aralcoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo y lo similar, heteroariloxicarbonilo, 52/307 heteroaralcoxicarbonilo, en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente, heterocicloxicarbonilo, en donde el heterociclo es como se definió anteriormente y estos derivados de ácido carboxílico pueden estar sustituidos; ácido sulfónico o sus derivados, tales como S02 H2, S02NHCH3, S02N(CH3)2, S02 HCF3 , S02NHCO alquilo de (Ca-C6) , S02NHCOarilo, en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente y los derivados del ácido sulfónico pueden estar sustituidos; ácido fosfórico y sus derivados, tales como P(0) (OH)2, P(0) (Oaquil de Ci-C3)2, P (O) (O-arilo) 2 y lo similar. Las estructuras cíclicas adecuadas formadas por los dos grupos adyacentes como Rx y R2 o R2 y R3 o R3 y R o 6 y R7 o R7 y R8 o R8 y R9 o R1X y R12 o R1 y R1S junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden contener de 5 a 6 átomos en el anillo, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que contiene oxígeno, nitrógeno o azufre, y también uno o más dobles enlaces y otras combinaciones, tales como un enlace doble y heteroátomos, están presentes, como se describió anteriormente. Un ejemplo de la estructura cíclica así formada, incluye, un fenilo, naftilo, piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piracinilo sustituidos opcionalmente y lo similar. Los sustituyentes adecuados en las estructuras cíclicas 52/307 formadas por los dos grupos adyacentes, tales como ¾ y R2 o R2 y R3 o R3 y R o R6 y R7 o R7 y R8 o R8 y Rg o R1X y R12 o Ri4 Y Ri5 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, incluyen oxo, hidroxi, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo; grupos nitro, ciano, amino, formilo, alquilo de (<¾_-03) , alcoxi de (C1-C3) , tioalquilo, alquiltio, fenilo o bencilo. Los grupos adecuados representados por R13, R16 y 17 incluyen hidrógeno, un alquilo de (¾-012) lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, octilo y lo similar; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; un grupo cicloalquilo de (C3-C7) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido; el grupo aralquilo puede estar sustituido y el aralquilo sustituido es un grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-CeH4CH2, CH30C6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 y lo similar; un cicloheteroalquilo de (C3-C7) con heteroátomos como "Oxigeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" y "Selenio" , que contienen opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples . Los anillos heterocxclicos adecuados, formados entre R13 y R16 o R17, pueden seleccionarse de imidazolilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, diazolinilo y lo similar, el 52/307 grupo heterociclilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal como piridilo, imidazolilo, tetrazolilo y lo similar, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; un heterocicloalquilo de (Ci-C6) , tal como pirrolidinalquilo, piperidinalquilo, morfolinalquilo, tiomorfolinalquilo, oxazolinalquilo y lo similar, el grupo heterocicloalquilo de (Ci-Cg) puede estar sustituido; un grupo heteroaralquilo tal como furanmetilo, piridinmetilo, oxazolmetilo, oxazoletilo y lo similar, el grupo heteroaralquilo puede estar sustituido; heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicloalcoxi , en donde las porciones heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilo son como se definió anteriormente y pueden estar sustituidas adicionalmente . Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquéllos conocidos en el campo de la química, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente . Las materias primas están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, I) o se preparan fácilmente utilizando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, preparados mediante los métodos descritos generalmente en Louis F. Fieser y Mary Fieser, eagents for Organic Synthesis, v. 1-1 9, 52/307 Wiley, New York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Auf1. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles vía la base de datos en línea de Beilstein) . Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción descritos a continuación proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de los Ejemplos. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos inventivos . Aunque las materias primas y reactivos específicos se describen en los esquemas de reacción y se discuten a continuación, otras materias primas y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación, pueden modificarse además, a la luz de esta descripción, utilizando la química convencional, bien conocida por aquellos con experiencia en la técnica. Los valores adecuados para Lg son, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo, yodo, o un grupo aril o alquil sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo 52/307 metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi o trifluoroacetato . En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermediarios . La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y Fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad de tal protección se determina fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, New York, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa subsiguiente adecuada, utilizando métodos conocidos de la técnica. La presente invención también proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula general (I) , como se definió anteriormente, sus estereoisómeros , sus polimorfos, sus sales f rmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y los intermediarios novedosos involucrados en los mismos, que son como se describe a continuación. 52/307 En la descripción y los esquemas de reacción que siguen, R2, R3, ¾f R6/ 7 Rs/ ¾/ R-ii/ R12 13/ i f 15/ Ris, R17, A y n son como se definió previamente para un compuesto de fórmula general (I) , y R5, Rio, R y X son como se definió en otro lugar en la especificación.

Esquema de Reacción - 1: Los compuestos de la fórmula general (I) , pueden prepararse ciclando un compuesto de fórmula (II) dada a continuación, K-15/ is/ K-17 A y n son como se definieron previamente, o un precursor del mismo, mientras que uno de R5 o Ri0 es un átomo de halógeno tal como bromo, cloro o yodo, y el otro es hidrógeno, utilizando un derivado de Pd(0) o Pd(II) como 52/307 un catalizador, por ejemplo, tetracis trifenilfosfina paladio, (Bis-tri-o-tolilfosfina) paladio y lo similar, y posteriormente, si es necesario, llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en otro compuesto de la fórmula (I) ii) eliminar cualesquier grupos protectores; o iii) formar una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta reacción de ciclización se logra utilizando una variedad de catalizadores de Paladio. La reacción puede efectuarse en la presencia de una base tal como CH3COOK. Esta reacción puede llevarse a cabo en la presencia de solventes tales como THF, D F, DMSO, DMA, DME, acetona y lo similar, y de manera preferida, utilizando Dimetilacetamida. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tales, como N2, Ar o He. La temperatura de la reacción puede variar de 50°C a 200 °C, en base a la elección del solvente y de manera preferida, a una temperatura de 160 °C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, de manera preferida, de 10 a 20 horas . 52/307 Esquema de Reacción - 2 : Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) dada a continuación, (III) en donde A, Rx, R2, R3, R4, R6, R7/ ¾ y ¾ son como se definieron con relación a la fórmula (I) , X es un hidrógeno o un grupo saliente tal como hidroxi, mesilo, tosilo o halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo y lo similar, con un compuesto de fórmula (IV) o su sal de adición de ácido, (IV) 52/307 en donde RX3, Ri4, Ri5, íe y ¾7 son como se definió con relación al compuesto de fórmula (I) o un precursor del mismo. Cada vez que X es halógeno como cloro o bromo, puede seguirse el proceso descrito para el acoplamiento de la piperacina en la Ruta 4 y 5 a continuación. De manera preferida, los sustituyentes seleccionados para los compuestos de fórmulas (III) y (IV) son inertes a las condiciones de reacción o los grupos sensibles se protegen utilizando grupos protectores adecuados. Cada vez que R es un grupo protector adecuado, se requiere un paso adicional como se describe en el Esquema de Reacción 2, para preparar los compuestos de fórmula (I) . La reacción anterior se lleva a cabo de manera preferida, en un solvente tal como THF, acetona, DMF, xileno, tolueno, metanol, etanol, propanol y lo similar, y de manera preferida, utilizando acetona o DMF. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He. La mezcla de reacción se calienta generalmente a una temperatura elevada o a la temperatura de reflujo del solvente, hasta que la reacción se termina. Puede utilizarse una amplia variedad de agentes que aceptan ácidos en esta condensación. Sin embargo, los agentes básicos preferidos son carbonato de sodio, bicarbonato de 52/307 sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, alcóxidos de sodio y lo similar, con el agente básico preferido siendo el K2C03. Los tiempos de reacción de aproximadamente 30 minutos a 72 horas son comunes. Al final de la reacción, los componentes volátiles se eliminan bajo presión reducida. La mezcla de reacción puede acidificarse opcionalmente antes del tratamiento. El producto puede aislarse mediante precipitación, lavarse, secarse y purificarse además mediante métodos estándar, tales como recristalización, cromatografía en columna, etc. Los pasos (i) , (ii) y (iii) opcionales pueden llevarse a cabo utilizando métodos convencionales. Éstos dependerán de la naturaleza precisa de los sustituyentes en el indol en cada caso. Los ejemplos de reacciones adecuadas se ilustran aquí posteriormente . Los compuestos representados por la fórmula general (III) se preparan mediante el método descrito en algún otro lugar en la especificación. Los compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles, o pueden prepararse mediante métodos convencionales o por la modificación, utilizando procesos conocidos, de los compuestos de fórmula (IV) comercialmente disponibles. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas 52/307 involucradas . Esto puede hacerse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W.

McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa subsiguiente adecuada, utilizando métodos conocidos en la técnica. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa subsiguiente adecuada, utilizando métodos conocidos en la técnica. Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante una o más de las maneras presentadas a continuación: i) Uno o más de los reactivos pueden utilizarse en su forma ópticamente activa. ii) Puede emplearse el catalizador ópticamente puro o los ligandos quirales junto con el catalizador de metal, en el proceso de reducción. El catalizador de metal puede ser Rodio, Rutenio, Indio y lo similar. Los ligandos quirales pueden ser de manera preferida fosfinas quirales (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed. , Series Tetrahedron, 14, 311-316) . iii) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como la 52/307 formación de las sales diastereomericas, con ácidos quirales o aminas quirales, o aminoalcoholes quirales, aminoácidos quirales . La mezcla resultante de diastereómeros puede separarse mediante métodos tales como cristalización fraccionada, cromatografía y lo similar, seguidos por un paso adicional de aislar el producto ópticamente activo, hidrolizando el derivado (Jacques et . al., "Enantiomers, acemates and Resolution" , Wiley Interscience, 1981) . iv) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereomericas formadas con los ácidos o bases quirales . Los ácidos quirales que pueden emplearse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos y lo similar. Las bases quirales que pueden emplearse pueden ser alcaloides de quina, brucina o un aminoácido básico tal como lisina, arginina y lo similar. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en los ensayos de ocupancia del objetivo y de distribución del fármaco y/o sustrato en el tejido. Por ejemplo, los compuestos marcados isotópicamente son particularmente útiles en la SPECT (tomografia computarizada por emisión de un solo fotón) y 52/307 en la PET (Tomografla por emisión de positrón) . Las sales farmacéuticamente aceptables que forman una parte de esta invención, pueden prepararse tratando el compuesto de fórmula (I) con 1-6 equivalentes de una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio y lo similar. Pueden utilizarse solventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropilico o mezclas de los mismos. Pueden utilizarse bases orgánicas tales como lisina, arginina, metil bencilamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina y sus derivados. Las sales de adición de ácido, cuando sea aplicable, pueden prepararse mediante el tratamiento con ácidos tales como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y lo similar, en solventes tales como agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo, dioxano, DMF o una alquil cetona inferior, tal como acetona, o 52/307 mezclas de los mismos . Pueden prepararse diferentes polimorfos mediante la cristalización de los compuestos de la fórmula general (I) bajo diferentes condiciones, tales como diferentes solventes o mezclas de solventes, en proporciones variables para la recristalización, varias maneras de recristalización tales como enfriamiento lento, enfriamiento rápido o un enfriamiento muy rápido o un enfriamiento gradual durante la cristalización. También calentando el compuesto, fundiendo el compuesto y solidificando mediante un enfriamiento gradual o rápido, calentando o fundiendo bajo vacío o bajo una atmósfera inerte y enfriando bajo vacio o una atmósfera inerte. Los varios polimorfos así preparados pueden identificarse por una o más de las siguientes técnicas, tales como calorimetría de exploración diferencial, difracción con polvo de rayos X, espectroscopia IR, espectroscopia de RM con sonda sólida y microscopía térmica. Los intermediarios novedosos de fórmula general (III) se representan como se da a continuación, 52/307 X es un hidrógeno o un grupo saliente tal como hidroxi, mesilo, tosilo o un halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo, ¾, ¾, ¾, ¾, R?, ¾, ¾, R11 y ¾2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhaloalcoxi , hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (C -C^) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de ( C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (C1-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilatnino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterocielil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, aIquilamino-carbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como R2 y 2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R6 y R7 o R7 y R8 o 8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de "Oxígeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente Ru y R12 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de "Oxígeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos ; u opcionalmente, Ru o Ri2, son sustituyentes tales que pueden permitir la formación de un enlace con RiS o 17 para formar un anillo heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros, y sus estereoisómeros y sus sales.

Ruta-1 : Los compuestos de fórmula general (III) pueden prepararse ciclando un compuesto de fórmula (V) dada a continuación, se definieron anteriormente, X está protegido o es un grupo saliente tal como idroxi, mesilo, tosilo o halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo y lo similar; uno de Rs o Rio es un halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo y lo similar, y el otro es hidrógeno, utilizando un derivado de Pd(0) o Pd(II) como un catalizador, por ejemplo, tetracis B2/307 trifenilfosfina paladio, (Bis-tri-o-tolilfosfina) paladio y lo similar, y llevar a cabo el proceso como se describió en otro lugar en la especificación. Los pasos (i) y (ii) opcionales pueden llevarse a cabo utilizando métodos convencionales. Estos dependerán de la naturaleza precisa de los sustituyentes en el indol en cada caso.

Ruta-2 : Los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse de otros compuestos de fórmula (III) , en donde A se cambia de manera adecuada por otro tipo de sustituyente, como se describe en el esquema de reacción dado a continuación. 52/307 El paso 1 es una oxidación estándar, mientras que el paso 2 es una conversión de ácido a cloruro ácido. De manera alterna, si se requiere, el ácido puede hacerse reaccionar de manera adecuada con el compuesto de fórmula (IV) , mediante un acoplamiento peptídico, por ejemplo, utilizando cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfórico (B0P-C1) y llevando a cabo la reducción posteriormente . Los compuestos que tienen A = -C0 pueden reducirse a -CH(OH), o a -C¾ utilizando agentes reductores capaces de convertir la funcionalidad amido a una porción amino. Tales agentes son, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio u otros hidruros de aluminio complejos. Las reacciones de reducción se realizan en éter dietílico o tetrahidrofurano, o en un complejo estable de diborano, tal como borano-tetrahidrofurano o borano-sulfuro de dimetilo u otros (J. Org. Chem. 1982, 47, 1389), utilizado en un solvente apropiado (por e emplo, tetrahidrofurano) . Muchos otros agentes reductores útiles se conocen por aquellos con experiencia en la técnica (March, Advanced Organic Chemxstry, Wiley Interscience Ed., 1992, 1212). De manera similar, X = OH puede convertirse a X = halógeno, de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica . 52/307 Ruta-3 : Los compuesto de fórmula general (III) , en donde A es S02, pueden prepararse convirtiendo un compuesto de fórmula (VII) dada a continuación, (VII) en donde ¾, R2, R3, ¾, R5, R7, e y s son como se definieron con relación a la fórmula (I) , X es halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo, mediante la metalación, utilizando, por ejemplo, t-buLi, seguido por la reacción con S02 gaseoso y N-clorosuccinimida . Dando así los compuestos de fórmula general (V) , que tienen A-X = S02C1. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención 52/307 pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por e emplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o una forma adecuada para la administración mediante insuflación o inhalación. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, aminora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, descrito en la presente. La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la ruta de administración, la edad y el peso del paciente, la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada y factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia aquí a una cantidad farmacológicamente efectiva de los compuestos de la fórmula general (I) , se refiere a los factores mencionados anteriormente. Una dosis propuesta de los compuestos activos de esta invención, para la administración oral, parenteral, nasal o bucal, a un humano adulto promedio, para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente, es de 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que puede administrarse, por 52/307 ejemplo, de 1 a 4 veces por día. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes f rmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maiz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ,· desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón sódico) ; o agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico). Las tabletas pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, jarabe, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol 52/307 etílico) ; y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional . Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, incluyendo utilizar las técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes con múltiples dosis, con un conservador agregado . Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulantes, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen las bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. 52/307 Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran de manera conveniente en la forma de un rocío en aerosol de un recipiente o nebulizador presurizado, o de una cápsula utilizando un inhalador o insuflador. En el caso de un aerosol presurizado, un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado y la unidad de dosificación, pueden determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El medicamento para el recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, mientras que para una cápsula, de manera preferida debe estar en la forma de polvo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para utilizarse en un inhalador o insuflador, que contiene una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (por ejemplo, migraña) , en un humano adulto promedio, se arreglan de manera preferida para que cada dosis dosificada o "bocanada" de aerosol contenga 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un 52/307 aerosol estará dentro del intervalo de 100 µ a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez . Las afinidades del compuesto de esta invención por varios receptores de la serotonina se evalúan utilizando ensayos estándar de unión al radioligando, y se describen en la presente.

Ensayos de unión al radioligando para varios subtipos del receptor de la 5-HT i) Ensayo para 5???? Materiales y Métodos: Puente del receptor : Recombinante humano expresado en células HEK-293 Radioligando: [3H] -8-OH-DPAT (221 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.5 nM] Compuesto de referencia: 8-OH-DPAT Control positivo: 8-OH-DPAT Condiciones de incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene gS04 10 mM, EDTA 0.5 mM y Ácido ascórbico al 0.1% a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en 52/307 los filtros se determina y compara con los valores de control, con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HTiA.

Referencia en la Literatura: • Hoyer D . , Bngel G. , et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain embranes : Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocyanopindolol , [3H] -Mesulergine y [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl . Pharmacol . 118: 13-23 (1985) con modificaciones. • Schoeffter P. y Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HTiA, 5HT1B/ 5-HTiC, and 5-HTID Receptors . Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmac . 340: 135-138 (1989) con modificaciones. ii) Ensayo para 5HTiB Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membranas estriatales de rata Radioligando: [125I] Yodocianopindolol (2200 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.15 nM] Determinante no específica: Serotonina - [10 µ?] Compuesto de referencia: Serotonina 52/307 Control positivo: Serotonina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4), que contiene 60 µ? de ( - ) isoproterenol a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacio en filtros de fibra de vidrio . La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HTiB.

Referencia en la Literatura: • Hoyer D., Engel G. , et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocyanopindolol , [3H] -Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl . Pharmacol . 118: 13-23 (1985) con modificaciones. • Schoeffter P. y Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HTiA, 5HTiB, 5-HTiC, and 5-HTi Receptors. Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmac . 340: 135-138 (1989) con modificaciones. 52/307 iii) Ensayo para 5???? Materiales y Métodos : Fuente del receptor: Corteza humana adioligando : [3H] 5-Carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.0 nM] Determinante no especifica: 5- Carboxamidotriptamina (5-CT) - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.7), que contiene CaCl2 4 mM, 100 nM de 8-OH-DPAT, 100 nM de Mesulergina, 10 uM de Pargilina y ácido ascórbico al 0.1% a 25°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacio en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HTiD.

Referencia en la Literatura: • aeber C, Schoeffter, Palacios J. M. y Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HTiD Recognition 52/307 Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg' s Aren. Pharmacol . 337: 595-601 (1988) con modificaciones. iv) Ensayo para 5HT2A Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Corteza humana Radioligando: [3H] Quetanserina (60-90 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.0 nM] Determinante no específica: Quetanserina - [3.0 µ?] Compuesto de referencia: Quetanserina Control positivo: Quetanserina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7.5) a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacio en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT2A.

Referencia en la Literatura: • Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. y Laduron P. M. [3H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding sites . Mol . 52/307 Pharmacol. 21: 301-314 (1982) con modificaciones. • Martin, G. R. y Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature . Neuropharmacol . 33(3/4): 261-273 (1994). v) Ensayo para 5HT2c Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membrana del plexo de la coroides del cerdo Radioligando: [3H] Mesulergina (50-60 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.0 nM] Determinante no especifica: Serotonina - [100 µ?] Compuesto de referencia: Mianserina Control positivo: Mianserina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.7) que contiene CaCl2 4 mM y ácido ascórbico al 0.1% a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT2c- 52/307 Referencia en la Literatura: • A. Pazos, D. Hoyer y J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl . Pharmacol . 106: 539-546 (1985) con modificaciones . • Hoyer, D., Engel, G. , et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocyanopindolol , [3H] - Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) con modificaciones. vi) Ensayo para 5HT3 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: células N1E-115 Radioligando: [3H] -GR 65630 (30-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.35 nM] Determinante no específica: MDL-72222 - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: MDL-72222 Control positivo: MDL-72222 Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en HEPES 20 mM (pH 7.4) que contiene NaCl 150 mM a 25°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a 52/307 vacio en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de sitio de unión del 5HT3.

Referencia en la Literatura: • Lummis S. C. R. , Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl . Pharmacol . 189: 223-227 (1990) con modificaciones. • Hoyer D. y Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33 : 303 (1988) . • Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991). vii) Ensayo para 5HT4 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membranas estriatales del cobayo Radioligando: [3H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.2 nM] S2/307 Determinante no especifica: Serotonina (5-HT) [30 µ?] Compuesto de referencia: Serotonina (5-HT) Control positivo: Serotonina (5-HT) Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en HEPES 50 mM (pH 7.4) a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio . La radiactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control, con el fin de determinar cualesguier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT4.

Referencia en la Literatura: • Grossman Kilpatrick, C, et al. Development of a Radioligand Binding Essay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit . J Pharmco. 109: 618-624 (1993). viii) Ensayo para 5HT5A Materiales y Métodos : Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en las células HEK 293 Radioligando: [3H]LSD (60-87 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.0 nM] Determinante no específica: Mesilato de 52/307 Metiotepina - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: Mesilato de Metiotepina Control positivo: Mesilato de Metiotepina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) que contiene MgS04 10 mM y EDTA 0.5 mM a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesguier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HT5A.

Referencia en la Literatura: · Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) con modificaciones ix) Ensayo para 5HT6 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en las células HEK293 Radioligando: [3H] LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.5 nM] Determinante no específica: Mesilato de Metiotepina - [0.1 µ?] 52/307 Compuesto de referencia: Mesilato de Metiotepina Control positivo: Mesilato de Metiotepina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 10 mM, EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 37 °C. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5??e de la serotonina.

Referencia en la Literatura: • Monsma F. J. Jr., et al . , Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol . (43): 320-327 (1993) . x) Ensayo para 5-HT7 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en células CHO Radioligando: [3H] LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.5 nM] Determinante no específica: 5- 52/307 Carboxamidotriptamina (5-CT) -[0.1 µ?] Compuesto de referencia: 5-Carboxamidotriptamina Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 10 mM, EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 37°C. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HT7 de la serotonina.

Referencia en la Literatura: • Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. José, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxitryptamina7 Serotonin Receptor Subtipe. J. Biol . Chem. 268: 18200-18204. La siguiente descripción ilustra el método de preparación de los compuestos sustituidos de manera variada de fórmula general (I) , de acuerdo con los métodos descritos en la presente . Éstos se proporcionan a manera de ilustración únicamente y por lo tanto, no deben considerarse como que limitan el alcance de la invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin 52/307 purificación adicional . Temperatura ambiente se refiere a 25-30°C. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros IR se tomaron utilizando KBr y en estado sólido. A menos que se indique de otra manera, todos los espectros de masas se llevaron a cabo utilizando condiciones ESI. Los espectros de XH RM se registraron a 200 MHz en un instrumento Bruker. Se utilizó cloroformo deuterado (99.8% de D) como solvente. Se utilizó TMS como el estándar de referencia interna. Los valores del desplazamiento químico se expresan en partes por millón, valores (d) . Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de la RMN: s=singulete, bs=singulete amplio, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, qui=quinteto, h=hepteto, dd=doble de dobletes, dt=doble de tripletes, tt=triplete de tripletes, m=multiplete . RMN, la masa se corrigió para los picos de fondo. Las rotaciones especificas se midieron a temperatura ambiente utilizando el sodio D (589 nm) . Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de 60-120 mallas y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea) .

Descripción 1: 1- (2 -Bromobencensulfon.il) -4-cloro-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil-lH-indol (DI) El 1- (2-Bromobencensulfonil) -3 -clorometil-4- 52/307 cloro-lH-indol (4.17 g, 0.01 moles) y trietilamina (1.11 g, 0.011 moles) en diclorometano (25 mL) se agitó a 25°C. la mezcla de reacción se enfrió y se agregó lentamente N-Metilpiperacina (1.1 g, 0.011 moles), a esta mezcla de reacción bien agitada. La reacción se agitó durante 2 - 4 horas a 25°C y después de la terminación de la reacción (TLC) , la mezcla se diluyó adicionalmente con 25 mL de diclorometano y la mezcla de reacción orgánica se lavó con agua y salmuera. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y las sustancias volátiles se eliminaron bajo presión reducida para obtener el intermediario crudo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexanos , 2/8) para proporcionar el compuesto, que se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, RMN y de masas, como el compuesto del título. De manera similar, se utilizó [1 , 4] Diacepan-l-il-fenilmetanona (2.05 g, 0.01 moles), [1 , 4] Diacepan (1.10 g, 0.011 moles), o 1- (2-Metilpiperacin-l-il) etanona (1.57 g, O.Ollmoles) para preparar otros derivados de acuerdo con el método descrito anteriormente . 52/307 Lista-1 : Descripción Masa Ion (M+H) + DI 1- (2-Bromobencensulfonil) -4-cloro-3- (4- 482, 484 metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol D2 1- (2-Bromobencensulfonil) -4-bromo-3- (4- 526, 528, metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol 530 D3 5-Bromo-l- (2 -bromobencensulfonil) -3- (4- 528, 530 metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol D4 5-Bromo-l- (2-bromo-4-metoxibencensulfonil) - 558, 560, 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol 562 D5 1- (2-Bromobencensulfonil) -4, 5, 6-tricloro-3- 551, 553 (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol D6 1- (2-Bromobencensulfonil) -8-metil-3- (4- 462, 464 metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol Descripción 7: 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil-lH-indol (D7) Se agregó lentamente el 5-metoxi-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil-lH-indol (2.59 g, 0.01 moles) en DMF (30 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (0.26 g, 0.011 moles) en DMF (10 mL) , manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 25°C.

Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se 52/307 agregó gota a gota cloruro de 2-Bromobencen sulfonilo (2.54 g, 0.01 moles) . La mezcla de reacción se agitó además durante 1 hora a 25°C. Después de la terminación de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio . Las impurezas volátiles se destilaron bajo presión reducida para obtener el residuo crudo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/TEA, 9.9/0.1) para proporcionar el compuesto, que se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, RM y de masas, como el compuesto del título.

Lista-2 : Descripción Masa Ion (M+H) + D7 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- 478, 480 metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol D8 1- (2-Bromo-4-metoxibencensulfonil) -5-metoxi- 508, 510 3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol D9 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-etoxi-3- (4- 492, 494 metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol 52/307 DIO 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-isopropoxi-3 - (4- 506, 508 metilpiperacin-l-ilmetil) -IH-indol Dll 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-ciclopentiloxi-3- 532, 534 (4-metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol D12 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-ciclohexiloxi-3- 546, 548 (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H-indol D13 1- (2-Bromobencensulfonil) -5- (furan-2- 544, 546 ilmetoxi) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -1H- indol Descripción 14: {4- [1- (2 -Bromobencensulfonil) -lH-indol-3 -ilmetil] piperacin-l-il}fenilmetanona (D14) El 1- (2-Bromobencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol (3.83 g, 0.01 moles) se tomó en 20 mL de dicloroetano y a esta solución agitada, se le agregó la Fenil-piperacin-1-il-metanona (2.01 g, 0.011 moles). La mezcla de reacción se agitó además durante las siguientes 3 - 5 horas hasta que la reacción termina (TLC) . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) , se lavó con agua, salmuera y una solución saturada de bicarbonato de sodio . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes orgánicos se evaporaron bajo vacío. El producto se purificó utilizando cromatografía en columna sobre una fase estacionaria de gel de sílice G y combinaciones adecuadas de acetato de etilo y metanol en un 52/307 gradiente que se incrementa como la fase móvil . De manera similar, se utilizaron [1, 4] Diacepan-l-il-fenilmetanona (2.05 g, 0.01 moles), [1 , 4] Diacepan (1.10 g, 0.011 moles), o 1- (2-Metilpiperacin-l-il) etanona (1.57 g, 0.011 moles), para preparar otros derivados de acuerdo con el método descrito anteriormente .

Lista-3 : Descripción Masa Ion (M+H) + D14 {4- [1- (2-Bromobencensulfonil) -lH-indol-3- 538, 540 ilmetil] piperacin-l-il }fenilmetanona D15 {4- [1- (2-Bromobencensulfonil) -5-isopropoxi- 492, 494 lH-indol-3-ilmetil] iperacin-l- il } fenilmetanona D16 {4- [1- (2-Bromobencensulfonil) -5- (furan-2- 634, 636 ilmetoxi) -lH-indol-3-ilmetil] piperacin-l- il } fenilmetanona D17 1- (4- [1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH- 520, 522 indol-3-ilmetil] -2-metilpiperacin-l- il }etanona D18 1- (2-Bromobencensulfonil) -3- (4- (piridin-2- 511, 513 il) piperacin-1-ilmetil) -lH-indol 52/307 D19 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- (4- 541, 543 (piridin-2-il) iperacin-l-ilmetil) -lH-indol D20 1- (2-Bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4- 555, 557 (bencil) iperacin-l-ilmetil) -lH-indol D21 1- (2-Bromo-4-metilbencensulfonil) -3- (4- 539, 541 (bencil) iperacin-l-ilmetil) -lH-indol D22 (R, S) 1- [1- (2-Bromobencensulfonil) -indol-3- 462, 464 il] -1- (4-metilpiperacin-l-il) etano D23 1- (2-Bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4H- 464, 466 piperacin-l-ilmetil) -lH-indol D24 5-Bromo-l- (2 -bromo-4- 570, 572 isopropoxibencensulfonil) -3- (4H-piperacin-l- ilmetil) -IH-indol D25 1- [1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxiindol- 478, 480 3-ilmetil] [1 , 4] diacepan Descripción 26: (1- (2 -Bromobencensulfonil) -3- (4-metil-piperacin-l-ilmetil-lH-indol (D26) La (1- (2 -Bromobencensulfonil) -lH-indol-3-il) - (4-metilpiperacin-l-il) metanona (0.93 g, 0.002 moles) en THF (10 mL) se trató con una suspensión enfriada y agitada de L7AH (0.04 g, 0.001 moles) en THF (10 mL) , lentamente, durante el periodo de 2 a 5 horas, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 - 4 horas. Después de la 52/307 terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexanos, 2/8) para proporcionar el compuesto, el cual se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, R N y de masas, como el compuesto del título.

Lista-4 : Descripción Masa Ion (M+H) + D26 1- (2-Bromobencensulfonil) -3- (4- 448, 450 metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol D27 1- (2-Bromo-4-metoxibencensulfonil) -3- (4 478, 480 metilpiperacin-1-ilmetil) -1H-indol Descripción 28 1- (2-Bromobencensulfonil) -lH-indol-3 -carboxaldehído (D28) Una solución agitada de 1H-indol-3-carboxaldehído (1 g, 6.89 mmoles) , en DMF (25 mL) , se trató con idruro de sodio (0.357 g, 60% en aceite mineral, 8.95 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, se trató con cloruro de 2-Bromobencen sulfonilo (1.18 mL, 8.25 mmoles), se agitó a temperatura ambiente 52/307 durante 3-5 horas. Después de la terminación de la reacción (T.L.C.), la mezcla de reacción se extinguió con 25 mL de agua enfriada con hielo y se diluyó con 25 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexano, 2/8) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca mate, la cual se identificó posteriormente mediante los datos de los espectros de IR, RMN y de masas .

Lista-5 Descripción Masa Ion (M+H) + D28 1- (2-Bromobencensulfonil) -lH-indol-3- 364, 366 carboxaldehído D29 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol- 394, 394 3-carboxaldehído D30 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3- 398, 400 carboxaldehído 52/307 Descripción 31 1- (2-Bromobencensulfonil) -lH-indol-3-ilmetanol (D 31) En un matraz de fondo redondo con tres bocas, equipado con un embudo para igualar la presión, se tomaron el 1- (2-Bromobencensulfonil) -lH-indol-3-carboxaldehído (D27 3.63 g, 0.01 moles) y diclorometano (8 mL) . Se agregó lentamente borohidruro de sodio (0.005 - 0.01 moles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó bien durante las siguientes 3-4 horas. Después de la terminación de la reacción (TLC, 3 - 5 horas) , el producto se aisló mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguida por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se evaporó bajo vacío. El residuo fue generalmente un líquido oleoso, el cual se aisló y purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/Hexano, 2/8), para proporcionar el compuesto del título, el cual se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, R y de masas. 52/307 Lista-6 Descripción Masa Ion (M-H)+ D31 1- (2-Bromobencensulfonil) -lH-indol-3- 364, 366 ilmetanol D32 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol- 394, 396 3-ilmetanol D33 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol- 398, 400 3-ilmetanol Descripción 34 1- (2 -Bromobencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol (D34) . En un matraz de fondo redondo con tres bocas, equipado con un embudo para igualar la presión, se tomaron el 1- (2-Bromobencensulfonil) -lH-indol-3-ilmetanol sustituido (D30, 3.63 g, 0.01 moles) y diclorometano (8 mL) . Se agregó lentamente cloruro de tionilo (1.584 g, 0.012 moles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó bien durante una hora. Después de la terminación de la reacción (TLC) , el producto se aisló mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguida por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica 52/307 se evaporó bajo vacío. El residuo obtenido se trituró adicionalmente con n-hexano para proporcionar un material sólido, el cual se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, RMM y de masas, como el compuesto del título .

Lista - 7 Descripción Masa Ion (M+H) + D34 1- (2-Bromobencensulfonil) -3-clorometil-lH 384, 386 indol D35 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-cloro-3- 418, 420 clorometil-1H-indol D36 1- (2-Bromobencensulfonil) -5-metoxi-3- 414, 416 c1ororneti1-1H-indo1 Descripción 37 2-Cloro-10-clorometil-5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5,5-dióxido (D 37) El 1- (2-Bromobencensulfonil) -3-clorometil-lH-indol (0.286 moles) se tomó en un matraz con fondo redondo con 3 bocas, de 100 mL, junto con ?,?-dimetil acetamida (40 mL) , acetato de potasio (0.286 moles, 0.281 g.) y dicloro bis (tri-o-tolilfosfin)paladio (0.0143 moles, 0.0126 g.). 52/307 La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 160°C con agitación durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, el exceso de dimetil acetamida se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando metanol al 20% en acetato de etilo como un eluyente. manera alterna, el 1-Bencensulfonil-2-bromo lH-indol-3-carbaldehído, puede prepararse a partir del 2-Bromo-lH-indol-3-carbaldehído y una reacción similar a la anterior para obtener un compuesto tetraciclico .

Lista-8 Descripción Masa Ion (M+H) + D37 10-Clorometil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1- 304, 306 a] inden-5 , 5-dióxido D38 2-Cloro-10-clorometil-5-tia-4b-aza- 338, 340 indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido D39 10-Clorometil-2-metoxi-5-tia-4b-aza- 334, 336 indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido D40 5, 5-Dioxo-5H-5D6-tia-4b-aza-indeno [2 , 1- 284 a] inden-10-carbaldehído 52/307 D41 2-Cloro-5,5-dioxo-5H-5, 6-tia-4b-aza- 317, 319 indeno [2 , 1-a] inden-10-carbaldehído D42 2-Metoxi-5, 5-dioxo-5H-5, 6-tia-4b-aza- 314 indeno [2 , 1-a] inden-10-carbaldehido Ejemplo-1: 10- (4-Metilpiperacin-l-ilmetil) -5- ia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dioxido Se tomó (1- (2-Bromobencensulfonil) -3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol o 1-Bencensulfonil-2-bromo-3- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -lH-indol (0.286 moles) en un matraz de fondo redondo con tres bocas de 100 mL, junto con ?,?-dimetil acetamida (40 mL) , acetato de potasio (0.286 moles, 0.281 g) y dicloro bis (tri-o-tolilfosfin)paladio (0.0143 moles, 0.0126 g) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 160 °C con agitación durante 16 horas. Después de terminada la reacción, el exceso de dimetil acetamida se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando metanol al 20% en acetato de etilo como eluyente. El compuesto deseado final de fórmula general (I) , puede purificarse adicionalmente mediante la preparación de sus sales de adición ácida. De manera alterna, puede tratarse el 10-Clorometil-5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido 52/307 (D37) , con N-metilpiperacina de acuerdo con el método como se describió bajo la Descripción 1, para obtener el compuesto anterior. Intervalo de fusión (°C): 121-125; Espectro IR (cnf1) : 1180, 1289, 1336, 1439; Masa (m/z) : 368, 370 (M+H)+; XH-RMN (ppm) : 2.42 (s, 3H) , 2.73-2.83 (s amplio, 8H) , 3.88 (s, 2H) , 7.22-8.07 (m, 8H) .

Ejemplo-2: l-Bromo-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 446, 448 (M+H)+.

Ejemplo-3: l-Cloro-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 402 (M+H)+.

Ejemplo-4: 2-Broitio-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era-1) : 1179, 52/307 1334, 1436, 1294; Masa (m/z) : 446, 448 (M+H)+; """H-RMN (ppm) : 2.08 (s, 3H) , 2.32-2.76 (s amplio, 8H) , 3.80 (s, 2H) , 7.26-8.07 (m, 7H) .

Ejemplo-5: Sal del clorhidrato de 2 -bromo-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1181, 1336, 1438, 1296; Masa (m/z): 445 (M+H)+, 447 (M+2)+ (base).

Ejemplo-6: 2-Metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 180-182; Espectro IR (cnf1) : 1178, 1328, 1461, 1571; Masa (m/z): 398 (M+H)+; """H-RMN (ppm): 2.28 (s, 3H) , 2.40-2.45 (s amplio, 4H) , 2.60-2.70 (s amplio, 4H) , 3.79 (s, 2H) , 3.87 (S, 3H) , 6.97-8.09 (m, 7H) .

Ejemplo-7: 2- etoxi-12- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-benzo [4,5] entaleno [1, 2-b] naftalen-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general 52/307 descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 448 ( +H)+.

Ejemplo-8: 2-Etoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1176, 1214, 1344, 1461; Masa (m/z) : 412 (M+H)+; ^H-RMN (ppm) : 1.42-1.49 (t, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.46-2.60 (s amplio, 8H) , 3.79 (s, 2H) , 4.04-4.14 (c, 2H) , 6.97-8.10 (m, 7H) .

Ejemplo-9: 2-Etoxi-8-metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-5, 5 -dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1176, 1218, 1326, 1465; Masa (m/z) : 426 (M+H)+; """H-RMN (ppm) : 1.42-1.49 (t, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.60-2.80 (s amplio, 8H) , 3.80 (s, 2H) , 4.04-4.14 (c, 2H) , 6.97-7.92 (m, 6H) .

Ejemplo-10: 2 -Benciloxi-10 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5 -dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general 52/307 descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1173, 1204, 1367, 1448; Masa (m/z) : 474 (M+H)+; aH-RMN (ppm) : 2.29 (S, 3H) , 2.46-2.59 (s amplio, 8H) , 3.78 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 7.05-8.08 (m, 12H) .

Ejemplo-11: 2-Ciclopentiloxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1186, 1206, 1333, 1462; Masa (m/z): 452 (M+H)+.

Ejemplo-12: 2-Ciclohexiloxi-10- (4-itietilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5# 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1178, 1200, 1372, 1462; Masa (m/z) : 466 (M+H)+.

Ejemplo-13 : 2- (F ran-2-ilmetoxi) -10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5# 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1017, 52/307 1178, 1260, 1462; Masa (m/z) : 464 (M+H)+; ^-RM (ppm) : 2.36 (s, 3H) , 2.64-2.80 (s amplio, 8H) , 3.81 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 6.40-8.01 (m, 10H) .

Ejemplo-14: 1,2, 3-Tricloro-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5- tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 470, 472, 474 (M+H) + .

Ejemplo-15 : 2 , 8-Dimetoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, l-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 172-177; Espectro IR (cirf1) : 1173, 1331, 1384, 1477; Masa (m/z): 428 (M+H)+; ^-RM (ppm): 2.29 (s, 3H) , 2.46-2.60 (s amplio, 8H) , 3.77 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 6.92-7.37 (m, 6H) .

Ejemplo-16: 2 -Bromo- 8 -metoxi- 10 - (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, l-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, 52/307 se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 476, 478 (M+H)+.

Ejemplo-17 : 8-Metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5 , 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era-1) : 1177, 1244, 1331, 1438; Masa (m/z) : 398 (M+H)+.

Ejemplo-18: Sal del clorhidrato de 2-metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no crxticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (errf1) : 1180, 1246, 1335, 1440; Masa (m/z): 398 (M+H) + (base).

Ejemplo-19: 8-Isopropoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5 -dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 153-156; Espectro IR (cirf1) : 1178, 1287, 1341, 1462; Masa (m/z) : 426 (M+H)+; XH-RM (ppm) : 1.35-1.38 (d, 6H) , 2.28 (s, 52/307 3H) , 2.45-2.59 (s amplio, 8H) , 3.78 (s, 2H) , 4.54-4.60 (sep, 1H) , 6.96-8.09 (m, 7H) .

Ejemplo-20: 2 -Bromo-8-metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5 , 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 460, 462 (M+H)+.

Ejemplo-21: 4- etil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cnf1) : 1176, 1261, 1333, 1465; Masa (m/z): 382 (M+H)+.

Ejemplo-22: (RS) 8-Metil-10- [1- (4-metilpiperacin-l-il) etil] -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 396 (M+H)+. 52/307 Ejemplo-23: (RS) 2-Metoxi-10- [1- (4-metilpiperacin-l-il) etil] -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 412 (M+H)+.

Ejemplo-24: (RS) 2-Bromo-8-metoxi-10- [1- (4-metilpiperacin-1-il) etil] -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 490, 492 (M+H) + .

Ejemplo-25: (RS) 1- [4- (8- etoxi-5, 5-dioxo-5H-5, 6-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden- 10-ilmetil) -2-metilpiperacin-l-il] etanona Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1178, 1332, 1438, 1634; Masa (m/z) : 440 (M+H)+.

Ej emplo-26 : 10- (4-Piridin-2-il-piperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, 52/307 se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cirf1) : 1181, 1338, 1437, 1592; Masa (m/z) : 431 (M+H)+; 1H-RMN (ppm) : 2.69-2.71 (s amplio, 4H) , 3.53-3.58 (s amplio, 4H) , 3.89 (s, 2H) , 6.59-8.20 (m, 11H) .

Ejemplo-27: 8- etoxi-10- [4- (piridin-2-il) piperacin-1-il] metil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1166, 1252, 1324, 1594; Masa (m/z): 461 (M+H)+; aH-RMN (ppm): 2.94 (s amplio, 4H) , 3.59 (s amplio, 4H) , 3.87 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 6.60-8.21 (m, 11H) .

Ejemplo-28: 2 -Isopropoxi-10 - (4-benzoilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5/ 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm"1) : 1176, 1279, 1333, 1632; Masa (m/z): 516 (M+H)+.

Ejemplo-29 : 2- (Furan-2 -ilmetoxi) -10- (4-benzoilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, 52/307 se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cirf1) : 1178, 1335, 1445, 1633; Masa (m/z) : 554 (M+H)+.

Ejemplo-30: 10- (4-Bencilpiperacin-l-ilmetil) -8-metil-5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1166, 1252, 1324, 1594; Masa (m/z): 458 (M+H)+.

Ejemplo-31: 10- (4-Bencilpiperacin-l-ilmetil) -8-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1159, 1218, 1346, 1453; Masa (m/z) : 474 (M+H)+; """H-RM (ppm) : 2.50-2.60 (s amplio, 8H) , 3.52 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 6.95-7.74 (m, 12H) .

Ejemplo-32 : 2-Metoxi-10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (crrf1) : 1177, 1227, 1333, 3411; Masa (m/z): 384 (M+H)+; 1H-RMN (ppm): 52/307 2.58-2.69 (s amplio, 8H) , 2.36 (s, 1?) , 3.83 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 7.14-7.83 (m, 7H) .

Ejemplo-33 : 2-Isopropoxi-10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b~ aza-indeno [2, 1-a] inden-5/ 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (era"1) : 1119, 1278, 1372, 3430; Masa (m/z) : 412 (M+H)+.

Ejemplo-34 : 2- (Furan-2-ilmetoxi) -10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5/ 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 450 (M+H)+.

Ejemplo-35 : 10- [1,4] Diacepan-l-ilmetil-2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 398 (M+H)+.

Ej emplo-36 : 1- [4- (5, 5-Dioxo-5H-5, 6-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-10-ilmetil) - [1,4] diacepan-l-il] fenilmetanona Utilizando esencialmente el procedimiento general 52/307 descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Espectro IR (cm-1) : 1180, 1336, 1439, 1629; Masa (m/z) : 472 (M+H)+; """H-RM (ppm) : 1.72 (s amplio, 2H) , 2.68 (s amplio, 2H) , 3.01 (d, 2H) , 3.44-3.47 (s, 2H) , 3.80-3.83 (s amplio, 2H) , 3.94-3.98 (d, 2H) , 7.26-7.86 (m, 13H) .

Ejemplo-37 : 10- (4-Etil- [1,4] diacepan-l-ilmetil) -2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 426 (M+H)+.

Ejemplo-38: 10- ( -Isopropil- [1/4] diacepan-l-ilmetil) -2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido Utilizando esencialmente el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Masa (m/z) : 440 (M+H)+. 52/307

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : en donde A puede ser -CRnRi2-, -C=0 o -S02-; R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhaloalcoxi , hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de [ x- 12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilami o, dialquilamino, arilamino, 52/307 diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, aralcoxialquilo, alquil io, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamirio, dialquilaminocarbonilamino, alquilaraidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de "Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente Ru y R12 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de "Oxigeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y 52/307 heteroátomos ; u opcionalmente, ¾i o ¾2, pueden formar un enlace con Rie o ¾7 para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 6 7 miembros, el cual puede estar sustituido además con R14 y R15, y puede tener uno, dos o tres dobles enlaces ,- R13, i6 y ¾7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (C1-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente R13 junto con Ri6 o R17 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 5, 6 0 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con R14 y R15, y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces ; y "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas . 2. El compuesto según la reivindicación 1, el cual se selecciona de: 10- (4-Metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; l-Bromo-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 52/307 1-Cloro-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Bromo-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido; Sal del clorhidrato de 2 -bromo-10- (4 metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2-Metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Metoxi-12- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia- 4b-aza-benzo [4 , 5] entaleno [1 , 2-b] naftalen-5 , 5-dióxido; 2-Etoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Etoxi-8-metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Benciloxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2-Ciclopentiloxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Ciclohexiloxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) - 5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2- (Furan-2-ilmetoxi) -10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-5, 5-dióxido; 1, 2, 3-Tricloro-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 52/307 2 , 8-Dimetoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2-Bromo-8-metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) ¦ 5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 8-Metoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia- 4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; Sal del clorhidrato de 8-metoxi-10- (4 metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 8-Isopropoxi-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2-Bromo-8-metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 4-Metil-10- (4-metilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2, 1-a] inden-5, 5-dióxido; (RS) 8-Metil-10- [1- (4-metilpiperacin-l-il) etil] 5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; (RS) 2-Metoxi-10- [1- (4-metilpiperacin-l-il) etil] 5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; (RS) 2-Bromo-8-metoxi-10- [1- (4-metilpiperacin-l il) etil] -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; (RS) 1- [4- (8-Metoxi-5, 5-dioxo-5H-5 , 6-tia-4b-aza indeno [2 , 1-a] inden-10-ilmetil) -2-metilpiperacin-l-il] etanona; 10- (4-Piridin-2-il-piperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b- 52/307 aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido ¡; 8-Metoxi-10- (4-piridin-2-il-piperacin-l-ilmetil) 5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido ; 2-Isopropoxi-10- (4-benzoilpiperacin-l-ilmetil) -5 tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 2- (Furan-2-ilmetoxi) -10- (4-benzoilpiperacin-l-ilmetil) -5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido ; 10- (4-Bencilpiperacin-l-ilmetil) -8-metil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido ; 10- (4-Bencilpiperacin-l-ilmetil) -8-metoxi-5-tia- 4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido ,- 2-Metoxi-10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2-Isopropoxi-10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 2- (Furan-2-ilmetoxi) -10-piperacin-l-ilmetil-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 10- [1 , 4] Diacepan-l-ilmetil-2-metoxi-5-tia-4b-aza indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; 1- [4- (5,5-Dioxo-5H-5, 6-tia-4b-aza-indeno [2,1-a] inden-10-ilmetil) - [1,4] diacepan-l-il] fenilmetanona; 10- (4-Etil- [1,4] diacepan-l-ilmetil) -2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5 , 5-dióxido; y 10- (4-Isopropil- [1,4] diacepan-l-ilmetil) -2-metoxi-5-tia-4b-aza-indeno [2 , 1-a] inden-5, 5-dióxido; 52/307 o un estereoisómero, o un polimorfo, o cualquier combinación adecuada de lo anterior, tal como un óxido de nitrógeno de los mismos, un profármaco del compuesto o del óxido de nitrógeno; una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, el óxido de nitrógeno o el profármaco; o un solvato o hidrato del compuesto, el óxido de nitrógeno, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable . 3. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) , en donde A puede ser -CRaiR12-, ~C=0 o -S02-; R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhaloalcoxi , hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , 52/307 cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (C1-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi , acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, idroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, aralcoxlalquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como ¾ y R2 o R2 y ¾ o R3 y R4 o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de "Oxígeno" , "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y 52/307 heteroátomos; u opcionalmente Ru y RX2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de "Oxigeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente, R1X o R12, pueden formar un enlace con RX6 o Ri7 para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido además con R14 y Ri5, y puede tener uno, dos o tres dobles enlaces; ¾3 R-is y ¾7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (C1-C12) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente Ri3 junto con Ri6 o R17 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con 3.4 y Ri5, y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces ; y "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas; que comprende hacer reaccionar un compuesto de 52/307 fórmula (II) dada a continuación, (II) en donde R1# R2, R3, , ¾/ R7, Rs ¾ ¾.3, ¾4/ Ri5 ¾6 Rj7/ A y n son como se definieron previamente, o un precursor del mismo, mientras que uno de R5 o Ri0 es un átomo de halógeno tal como bromo, cloro o yodo, y el otro es hidrógeno, con un derivado de Pd(0) o Pd(II) como un catalizador. 4. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) , 52/307 en donde A puede ser -0¾?¾2-, -C=0 o -S02-; Rx , R2 , R3 , R4 / s / R-7 ¾ / ¾ / ¾1 / ¾.2 / ¾-3 / ¾.4 ? R15 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhaloalcoxi , hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (C1-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo , alcoxi de (Ci-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, 52/307 alcoxialquilo, arilalguilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralqui1oxicarboni1amino, arainocarboni1amino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como ¾. y R2 o R2 y R3 o R3 y R o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de "Oxigeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente Ru y R12 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de "Oxigeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente, Ru o Ri2, pueden formar un enlace con R16 o R17 para formar un anillo heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido además con R14 y Ri5, y puede tener uno, dos o tres dobles enlaces; 52/307 ?-13 ¾6 y ¾7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci~Ci2) , alquenilo de (C2-QL2) , alquinilo de (C2-¾2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, lineales o ramificados; opcionalmente R13 junto con R16 o R17 y los dos átomos de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede estar sustituido adicionalmente con Ri4 y Ri5, y puede tener ya sea uno, dos o tres dobles enlaces ; y "n" es un entero que varía de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) , (III) 52/307 en donde todos los símbolos son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula en donde A, R1( R2, R3, ¾/ ¾/ R7, ¾ y ¾ son como se definieron con relación a la fórmula (I) , X es un hidrógeno o un grupo saliente tal como hidroxi, mesilo, tosilo o halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo y lo similar, con un compuesto de fórmula (IV) o su sal de adición de ácido, en donde todos los símbolos son como se definieron anteriormente y X es halógeno, de manera preferida cloro, bromo o yodo. 5. El proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) , en donde A es -CH2-, el cual comprende reducir química o catalíticamente los compuestos en donde A = CO, en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente . 6. El proceso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, que comprende llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos opcionales: i) eliminar cualquier 52/307 grupo protector; ii) resolver la mezcla racémica en los enantiómeros puros mediante métodos conocidos y iii) preparar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) y/o iv) preparar un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Una composición farmacéutica que comprende ya sea de un portador, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior. 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, inyectable, solución o suspensión. 9. Los intermediarios novedosos definidos por la fórmula general (III) , 52/307 X es un hidrógeno o un grupo saliente tal como hidroxi, mesilo, tosilo o un halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo, Ri, R2# Rs, 4, Re, R? s, R9, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa de manera independiente' hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhaloalcoxi , hidroxi, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3^C ) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ci-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, 52/307 diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilamino-carbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como i y R2 o R2 y R3 o R3 y R o Rs y R7 o R7 y Rs o R3 y R9/ junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de "Oxígeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; u opcionalmente Rn y RX2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de "Oxigeno" , "Nitrógeno" , "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de un doble enlace y 52/307 heteroátomos ; u opcionalmente, Ru o R12, son sustituyentes tales que pueden permitir la formación de un enlace con RiS o iv para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 6 7 miembros, y sus estereoisómeros y sus sales; con la condición de que Ri, R2, R3, R4, R6, R-7/ ¾/ Rg y X no son todos Hidrógenos, de manera que el IH-indol [1 , 2-b] benzo (d) isotiazol-10-metil-5 , 5' -dióxido para la Fórmula indicada a continuación se excluye del compuesto de Fórmula III. 10. Un proceso proporcionado para la preparación del intermediario novedoso de fórmula general (III) , de acuerdo con cualquiera de las rutas comprendidas de, Ruta-1: ciclar un compuesto de fórmula (V) dada a continuación, 52/307 R8 y R9 son como se definieron anteriormente, y uno de Ri0 o Rs es un halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo y lo similar, y el otro es hidrógeno, utilizando un derivado de Pd(0) o Pd(II) como un catalizador, por ejemplo, tetracis trifenilfosfina paladio, (Bis-tri-o-tolilfosfina) paladio; y R ta-2: los compuestos de fórmula general (III), en donde A es S02/ pueden prepararse convirtiendo un compuesto de fórmula (VII) dada a continuación 52/307 en donde X, Ri, R2, R3, , Re, R7, Rs y 9 son como se definieron con relación a la fórmula (III) ; mediante metalación y seguido por la reacción con S02 gaseoso y N-clorosuccinimida, con la condición de que, X no es Metilo cuando los sustituyentes Rx a R9 son todos Hidrógenos, lo cual se ejemplifica además por la estructura siguiente, 11. El uso de los compuestos según la reivindicación 1, en combinación con otros agentes farmacéuticos, tales como inhibidores de apo-B/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpatomiméticos , agonistas del receptor adrenérgico, agonistas de la dopamina, análogos del receptor de la hormona que estimula los melanocitos, antagonistas del receptor del cannabinoide 1, antagonistas de la hormona que concentra la melanina, leptinas, análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de la lipasa, agonistas de la bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos , 52/307 dehidroepiandrosterona o análogos de la misma, agonistas o antagonistas del receptor del glucocorticoide, antagonistas del receptor de la orexina, antagonistas de la proteína que se une a la urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagon, factores neurotróficos ciliares, AGRP (proteínas relacionadas con el agutí humano) , antagonistas del receptor de la grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 , agonistas del receptor de la neuromedina U, en una cantidad terapéuticamente efectiva vía una composición farmacéutica adecuada, para lograr el efecto deseado en mamíferos, así como en humanos . 12. El uso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 3 para preparar los medicamentos . 13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas tales como ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizof enia, trastornos esquízofreniformes, abstinencia de abuso de fármacos, ataques de pánico, anormalidades cronobiológicas, 52/307 ritmos circadianos, ansiolíticos, osteoporosis, apoplejía isquémica, disminuir el riesgo de SIDS en niños pequeños con bajos niveles de melatonina endógena, reproducción, glaucoma, o trastornos del sueño y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza. 14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington. 15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de ciertos trastornos GI (Gastrointestinales) , tales como IBS (síndrome del intestino irritable) o emesis inducida por quimioterapia. 16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso. 17. El uso de un compuesto radiomarcado, según la reivindicación 1, como una herramienta de diagnóstico para la modulación de la función del receptor de la 5-HT y/o la Melatonina. 52/307