BR112019027707A2

BR112019027707A2 - método para o tratamento de demência, uso de um antagonista de receptor 5-ht6 puro para o tratamento de demência e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112019027707A2
Application number: BR112019027707-2A
Authority: BR
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Venkata Ramalingayya Grandhi; Pradeep Jayarajan; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Limited
Priority date: 2017-07-03
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2020-08-11
Also published as: KR20200019747A; CN110799189A; AU2018297653B2; MA50018A; JP6959371B2; KR102508303B1; ZA201908471B; EP3648765A1; WO2019008484A1; MX2019015606A; SG11201913104QA; EA202090127A1; CA3067929C; AU2018297653C1; NZ761037A; AU2018297653A1; IL271694A; JP2020525480A; CA3067929A1; US20210338661A1

Abstract

A presente invenção se refere a novos usos de um antagonista de receptor 5-HT6, especificamente 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência tais como agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição, ou distúrbios do sono. A presente invenção adicionalmente proporciona o uso dos referidos compostos quando da fabricação do medicamento intencionado para o tratamento das desordens aqui descritas.

Description

“MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DEMÊNCIA, USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR 5-HT6 PURO PARA O TRATAMENTO DE DEMÊNCIA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

[001] A presente invenção se refere a novos usos de um antagonista de receptor 5-HT6, especificamente 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência tais como agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição, ou distúrbios do sono. A presente invenção adicionalmente proporciona o uso dos referidos compostos quando da fabricação do medicamento intencionado para o tratamento das desordens aqui descritas.

Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se a novos usos de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, especificamente 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência tais como agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição ou distúrbios do sono.

Antecedentes da Invenção

[003] O declínio cognitivo ocorre nas mulheres durante a menopausa.

Aproximadamente, dois terços das mulheres reclamam de esquecimento durante a menopausa. Evidências empíricas sugerem que mulheres peri e pós menopausa tiveram um desempenho pior em testes de memória e cognição no ano depois que tiveram sua última menstruação do que no momento que as levou a menopausa. Mulheres em peri e pós menopausa chegaram a este estado tanto naturalmente ou por intermédio de ooforectomia, a função cognitiva decresce significativamente devido ao estado crônico de privação hormonal. A demência em mulheres pós menopausa afeta vários componentes, viz, verbal, episódico, navegação visual espacial em conjunto como déficits de atenção e função executiva, as quais afetam negativa,ente as atividades da vida no dia-a-dia e, portanto, a qualidade de vida (Quality of Life = QOL) . O declínio em memória é usualmente mais pronunciado dentro dos 12 meses depois do último período menstrual. Para a maioria das mulheres, não é provável que a função cognitiva piore em pós- menopausa em algum padrão além daquele que é esperado com o avanço de idade normal. Embora não seja provável que em pós-menopausa a função cognitiva de uma mulher retorne aquilo que era pré-menopausa, elas podem se adaptar a e compensar os sintomas conforme o tempo passa.

[004] A terapia de reposição de hormônio (Hormone Replacement Therap = HRT) foi uma vez considerada como sendo a primeira linha de estratégia de tratamento para mulheres pós menopausa no que diz respeito a mudanças e incapacidades fisiológicas anormais que são inevitáveis. Todavia, estudos recentes conduzidos na sua maioria em mulheres sofrendo de menopausa – Estudo de Saúde, Iniciativa e Memória em Mulheres (WHIMS = Women’s Health Initiative Memory Study) concluíram nos efeitos negativos da terapia de reposição de hormônio (HRT) em conjunto com um crescente risco de câncer uterino, ovário e seios, embolia pulmonar, doenças cardíacas e derrames (JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). Nenhuma terapia alternativa, efetiva e eficiente foi aprovada até a presente data nesta população embora alguns dos inibidores de colinesterase vem sendo testados clinicamente. Em geral, as mulheres passam um terço de seu tempo de vida em um estado de privação hormonal crônica, por exemplo, a menopausa considerando uma idade de 50 anos quando e onde elas sofrem uma transição de menopausa.

[005] Donepezil, um inibidor de colinesterase o qual funciona por intermédio do aumento dos níveis de acetila colina no cérebro, não foi mais eficiente do que placebo quando do tratamento dos sintomas de menopausa relacionada a perda de memória e perda cognitiva (Gender Medicine, 2007, 4, 352-358). Portanto, há uma necessidade ainda não atingida para o tratamento de demência devida à menopausa na população de mulheres idosas para intensificar a sua QOL.

[006] O antagonista de receptor Serotonin-6 (5-HT6) também funciona por intermédio de aumentar os níveis de acetila colina no cérebro. Surpreendentemente, o antagonista de receptor 5-HT6 da presente invenção reverteu os déficits de memória em um modelo animal de menopausa. Assim sendo, o receptor antagonista 5-HT6 da presente invenção poderia ser um candidate a droga potencial para o tratamento de menopausa relacionada a perda de memória e a perda cognitiva.

[007] A demência senil é uma doença causada por intermédio da degeneração de células do cérebro e é caracterizada por uma redução na habilidade cognitiva. Isto pode incluir a habilidade de uma pessoa a se concentrar, lembrar de informações, e apropriadamente julgar uma situação. Senilidade é uma deterioração de um corpo e de uma mente associada com o avanço da idade. Indicação de idade avançada varia quando do momento de sua apresentação. Surpreendentemente, antagonista de receptor 5-HT6 da presente invenção intensificou a memória em um modelo de senilidade em animais.

[008] A demência vascular é uma síndrome disfuncional cognitiva causada por intermédio de várias doenças cérebro vascular e é o segundo tipo mais comum de demência depois da doença de Alzheimer (Lancet. 2015; 386 (10004) : 1698–706).

Surpreendentemente o antagonista de receptor 5-HT6 da presente invenção intensificou a memória em um modelo animal de demência vascular.

[009] Agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição, distúrbios do sono são as mudanças comportamentais comuns em pacientes que sofrem de demência. Essas mudanças comportamentais causam grande agonia a pacientes que sofrem de demência e aos acompanhantes/cuidadores/enfermeiros. Portanto, ainda há uma necessidade médica não encontrada para o tratamento das mudanças comportamentais quando da demência. O antagonista de receptor 5-HT6 da presente invenção surpreendentemente reduz os níveis de agressão e desta forma pode ser um tratamento em potencial para as mudanças comportamentais quando de demência tais como agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição ou distúrbios do sono.

[010] Câncer é um grupo de doenças caracterizado por intermédio do crescimento descontrolado e pela disseminação de células anormais, o qual é a segunda causa principal de morte em nível global seguido de doenças cardiovasculares. Com as taxas de sobrevivência ao câncer intensificado globalmente com estratégias terapêuticas avançadas, um foco de pesquisa se virou para “sobrevivência ao câncer” para uma intensificação em QOL nos sobreviventes a câncer, nível global. Para muitos dos pacientes afetados com males ou câncer, quimioterapia oferece a melhor opção para o controle da doença. Mesmo antes de optar por procedimentos cirúrgicos e de radiação na terapia de câncer, quimioterapia é uma ferramenta valiosa para reduzir a carga do câncer e, ainda mais, é sugerido para um resultado mais produtivo no que diz respeito aos procedimentos aqui acima mencionados. Embora a quimioterapia seja uma maneira eficiente para tratar vários tipos de câncer, a quimioterapia também produz efeitos colaterais negativos. Devido a natureza não específica da morte de células por intermédio da quimioterapia, células neuronais não é uma exceção a estar sujeita a neurobiologia do “quimo cérebro” e a déficits cognitivos associados. Os pacientes tratados com quimioterapia se encontram com um risco crescente de alterações na estrutura e na função cerebral. Estudos clínicos indicaram que até 70% de pacientes de câncer que receberam quimioterapia experimentaram enfraquecimento cognitivo (Clin Cancer Res 18(7): 1954-1965). Este enfraquecimento cognitivo, comumente chamado de “quimo cérebro”, pode afetar a memória funcional, atenção, velocidade de processamento, concentração e funções executivas. Os déficits observados com “quimo cérebro” são duradouros, até 10 anos a partir da ultima quimioterapia recebida. Até a presente data, nenhuma intervenção terapêutica se encontra disponível ou aprovada para a população global sobrevivente ao câncer. Surpreendentemente, o antagonista de receptor 5-HT6 da presente invenção intensificou a memória em um modelo animal de déficit de memória associado à quimioterapia.

[011] Correntemente, nenhuma droga é aprovada para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais tais como agitação ou agressão quando de demência. Essas mudanças cognitivas e comportamentais causam uma grande agonia a pacientes que sofrem a partir de enfraquecimento cognitivo e seus cuidadores. Portanto, ainda permanece uma necessidade médica não encontrada para o tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais tais como agitação ou agressão quando de demência. Surpreendentemente o antagonista de receptor 5-HT6 da presente invenção reverteu significativamente os déficits s de memória em vários modelos animais indicando que poderia ser um candidato a droga em potencial para o tratamento de menopausa relacionada a perda de memória e perda cognitiva, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência.

Sumário da Invenção

[012] O objetivo da presente invenção é proporcionar métodos para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência.

[013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência compreendendo a administração as um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5- metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou a um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[014] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de demência devido à menopausa compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5- HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H- indoloor ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[015] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de demência senil compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[016] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de demência vascular compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[017] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[018] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de mudanças comportamentais quando de demência compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[019] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do antagonista de receptor 5-HT6 puro, especificamente 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi- 3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia and mudanças comportamentais quando de demência tais como agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição ou distúrbios do sono.

[020] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para o uso quando do tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência compreendendo um antagonista de receptor 5-HT6 puro, 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Breve Descrição dos Desenhos

[021] A Figura 1 representa o efeito de SUVN-502 sobre as propriedades intensificadoras de cognição usando a função de reconhecimento objetivo em ratos ovariectomizados;

[022] a Figura 2 representa o efeito de Donepezil sobre as propriedades intensificadoras de cognição usando a função de reconhecimento objetivo em ratos ovariectomizados;

[023] a Figura 3 representa o efeito de SUVN-502 sobre os déficits de memória associados com envelhecimento normal na função de labirintos com água de Morris;

[024] a Figura 4 representa o efeito de SUVN-502 sobre o nível agressivo em ratos CD1;

[025] a Figura 5 representa o efeito de SUVN-502 sobre o déficit de memória associado com ratos comuns bilaterais com artérias carótidas ligadas; e

[026] a Figura 6 representa o efeito de SUVN-502 sobre os déficits de memória associados com e enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e induzido com DOX.

Descrição Detalhada da Invenção

[027] A não ser que declarado de outra forma, os seguintes termos aqui usados na especificação e nas reivindicações têm os significados aqui abaixo mencionados:

[028] O termo, “antagonista de receptor 5-HT6” conforme é aqui usado se refere a um ligante ou a uma droga que tem afinidade ao receptor 5-HT6, bloqueia ou inibe a função/ligação do antagonista no receptor 5-HT6.

[029] O termo, “antagonista de receptor 5-HT6 puro” conforme é aqui usado se refere ao antagonista de receptor 5-HT6 o qual tem uma alta seletividade (>250 vezes) proximamente relacionada a subtipos de serotonina como 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A and 5-HT7.

[030] O exemplo do antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[031] Os exemplos de sal farmaceuticamente aceitável do composto aqui acima identificado incluem, mas não são limitados a, 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi- 3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[032] O termo, “demência devido à menopausa” conforme é aqui usado se refere ao declínio cognitivo, perda de memória, esquecimento, ou enfraquecimento de memória em uma população feminina peri menopausa, pós menopausa ou ovariectomizada.

[033] O termo, “demência senil” conforme é aqui usado se refere a demência devida a um envelhecimento natural que ocorre na população idosa.

[034] O termo, “demência vascular” conforme é aqui usado se refere a perda de memória aguda, resultante a partir de isquemia, hipóxia isquêmica ou lesões cerebrais hemorrágicas como um resultado de doenças cardiovasculares e mudanças patológicas cardiovasculares.

[035] O termo, “enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia” conforme é aqui usado se refere a quimo cérebro, meios de mudanças cognitivas que ocorrem como um efeito colateral de quimioterapia. Essas mudanças podem ser mudanças temporárias na memória e no processo de pensamento. O enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia tipicamente envolve um ou mais dos sintomas aqui a seguir: dificuldade em concentrar e pensar e realizar múltiplas tarefas, memória reduzida, alcance de atenção encurtado/reduzido, e sensações de desorganização. O enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia pode resultar a partir de uma ampla variedade quimo terapêutica.

[036] O termo “mudanças comportamentais quando de demência” se refere a agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição, e/ou distúrbios do sono devido a demência. Também se refere a qualquer comportamento físico ou verbal de pacientes que sofrem com demência os quais tem o efeito de machucar ou repelir outros, e inclui comportamento agressivo tal como, bater, chutar, morder e gritar. As mudanças comportamentais quando de demência incluem as mudanças comportamentais da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência corporal lasciva (Lewy Body Dementia = LBD), demência vascular e demência fronto-temporal (Fronto Temporal Dementia = FTD).

Preferivelmente, as mudanças comportamentais quando de demência são selecionadas a partir de agressão na doença de Alzheimer, agitação Na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, distúrbios do sono na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson, ansiedade na doença de Parkinson e distúrbios do sono na doença de Parkinson.

[037] A frase, "quantidade terapeuticamente eficiente" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou desordem em particular, (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem em particular e (iii) retarda ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem aqui descrita.

[038] O termo, “sal farmaceuticamente aceitável” conforme é aqui usado se refere a sais do composto ativo e são preparados por intermédio da reação com ácidos ou derivativos de ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados, dependendo dos substituintes em particular encontrados nos compostos aqui descritos. O sal farmaceuticamente aceitável inclui, mas não é limitado a, dimesilato, sal di cloridrato, sal de oxalato, succinato, sal de tartrato e os similares. Preferivelmente, o sal farmaceuticamente aceitável é sal di cloridrato e sal dimesilato. Mais preferivelmente, o sal farmaceuticamente aceitável é sal dimesilato.

[039] O termo, “paciente” conforme é aqui usado se refere a um animal.

Preferivelmente o termo “paciente” se refere a um mamífero. O termo mamífero inclui animais tais como ratos, ratazanas, cachorros, coelhos, porcos, macacos, cavalos e seres hum,anos. Mais preferivelmente o paciente é um ser humano.

[040] O composto SUVN-502 conforme é aqui usado, é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato o qual tem a estrutura química aqui abaixo; H3C O N N CH3 N .2CH3SO3H .H2O O2S Br ,

[041] O composto SUVN-502 e a sua preparação foram descritos nas patentes norte-americanas Nos. US 7 875 605 e US 9 540 321 respectivamente.

[042] O termo, "tratamento”' ou 'tratando/ sendo tratado” conforme é aqui usado se refere a qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, incluindo: (a) reduzindo ou paralisando o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou (b) causando a regressão de sintomas clínicos.

[043] O termo, "composto para o uso" conforme é aqui usado engloba qualquer um ou mais de um dos seguintes: (1) uso de um composto, (2) método do uso de um composto, (3) uso no tratamento de, (4) o uso para a fabricação da composição farmacêutica/ medicamento para o tratamento/tratamento ou (5) método de tratamento/ tratamento/prevenção /redução/inibição compreendendo a administração de uma quantidade eficiente e efetiva do composto ativo a um paciente em necessidade do mesmo.

Realizações

[044] A presente invenção engloba todos os exemplos aqui descritos sem limitação, todavia, os aspectos e os elementos preferidos da invenção são aqui discutidos na forma das seguintes realizações.

[045] Em uma realização, a presente invenção se refere a um método para tratar demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia, e mudanças comportamentais quando de demência compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5- HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5- metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[046] Em uma outra realização, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de demência devido à menopausa compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[047] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de demência senil compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva/eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[048] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de demência vascular compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficiente/efetiva de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[049] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficiente/efetiva de um antagonista de receptor 5-HT6, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[050] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de mudanças comportamentais quando de demência compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[051] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de mudanças comportamentais quando de demência selecionado a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[052] Em uma outra realização, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de agressão quando de demência, agitação quando de demência, ansiedade quando de demência compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[053] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de agressão quando da doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson e ansiedade na doença de Parkinson compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[054] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5- HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5- metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolodimesilato mono hidrato.

[055] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de demência devido a menopausa compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[056] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de demência senil compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[057] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de demência vascular compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[058] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro is 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[059] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de mudanças comportamentais quando de demência compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[060] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de mudanças comportamentais quando de demência selecionado a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila- 1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[061] Em uma outra realização, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de agressão quando de demência, agitação quando de demência, ansiedade quando de demência compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[062] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao tratamento de agressão quando da doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson e ansiedade na doença de Parkinson compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6 puro, no qual o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolodimesilato mono hidrato.

[063] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de a antagonista de 5-HT6 puro no tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência, no qual o antagonista de 5-HT6 puro é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[064] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência.

[065] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de demência devido a menopausa.

[066] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de demência senil.

[067] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo,no tratamento de demência vascular.

[068] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia.

[069] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de mudanças comportamentais quando de demência.

[070] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de mudanças comportamentais quando de demência selecionadas a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono.

[071] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo,no tratamento de agressão quando de demência, agitação quando de demência ou ansiedade quando de demência.

[072] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de agressão quando da doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson ou ansiedade na doença de Parkinson.

[073] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato no tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência.

[074] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H- indolodimesilato mono hidrato no tratamento de demência devido a menopausa.

[075] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H- indolodimesilato mono hidrato no tratamento de demência senil.

[076] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo mono hidrato para o tratamento de demência vascular.

[077] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo mono hidrato no tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia.

[078] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H- indolodimesilato mono hidrato para o tratamento de mudanças comportamentais quando de demência.

[079] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-

[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolodimesilato mono hidrato no tratamento de mudanças comportamentais quando de demência selecionada a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono.

[080] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolodimesilato mono hidrato no tratamento de agressão quando de demência, agitação quando de demência ou ansiedade quando de demência.

[081] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato no tratamento de agressão quando da doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson ou ansiedade na doença de Parkinson.

[082] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de antagonista de 5-HT6 puro, quando da fabricação de um medicamento para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência, no qual o puro antagonista de 5-HT6 é um composto, 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

[083] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência.

[084] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência devido a menopausa.

[085] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência senil.

[086] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência vascular.

[087] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para o tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia.

[088] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de mudanças comportamentais quando de demência.

[089] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para o tratamento de mudanças comportamentais quando de demência selecionado a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono.

[090] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de agressão quando de demência, agitação quando de demência ou ansiedade quando de demência.

[091] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de agressão quando da doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson ou ansiedade na doença de Parkinson.

[092] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de um antagonista de 5-HT6 puro na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência, no qual o antagonista de 5-HT6 puro é um composto 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi- 3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

[093] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência devido a menopausa.

[094] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência senil.

[095] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência vascular.

[096] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia.

[097] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de mudanças comportamentais quando de demência.

[098] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de mudanças comportamentais quando de demência selecionado a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono.

[099] Em ainda uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H- indolodimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de agressão quando de demência, agitação quando de demência ou ansiedade quando de demência.

[0100] Em uma outra realização, a presente invenção se refere ao uso de 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato na fabricação de um medicamento para o tratamento de agressão na doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson ou ansiedade na doença de Parkinson.

[0101] Em uma outra realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para o uso quando do tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência compreendendo um antagonista de receptor 5-HT6 puro, 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0102] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas por intermédio de uma maneira convencional usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são diluentes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, glidantes, polímeros, agentes de revestimento, solventes, co-solventes, preservativos, agentes de umedecimento, agentes de espessamento, agentes anti-espumantes, agentes de sabor, antioxidantes, colorantes, solubilizadores, plastificadores, agentes de dispersão e os similares. Os excipientes são selecionados a partir de: celulose micro cristalina, manitol, lactose, amido pré gelatinizado, glicolato de sódio de amido, amido de milho ou os derivativos do mesmo, povidone, crospovidone, estearato de cálcio, mono estearato de glicerila, palmito estearato de glicerila, talco, dióxido de silicone coloidal, estearato de magnésio, sulfato de sódio laurila, fumarato estearila de sódio, estearato de zinco, ácido esteárico ou óleo vegetal hidrogenado, gomas arábica, magnésia, glicose, gorduras, ceras, óleos natural ou enrijecido, água, solução de cloreto de sódio fisiológico ou alcoóis, por exemplo, etanol, propanol ou glicerol, soluções de açúcar, tais como soluções de glicose ou soluções de manitol e os similares ou uma mistura dos mesmos.

[0103] Em ainda outro aspecto, os compostos ativos da invenção podem ser formulados na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, remendos adesivos, implantes, películas, líquidos, semi-sólidos, géis, aerossóis, emulsões, elixires, e os similares. Tais composições farmacêuticas e processos para a preparação das mesmas são bastante conhecidos na técnica.

[0104] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica da presente invenção contém de 1 a 90%, de 5 a 75% e de 10 a 60% em peso do composto da presente invenção ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo. A quantidade do composto ativo ou do seu sal farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica pode variar a partir de 1 mg a cerca de 500 mg ou a partir de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg ou a partir de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg ou a partir de 7 mg a cerca de 150 mg ou em qualquer taxa que caia dentro do amplo alcance de 1 mg a 500 mg.

Exemplos

[0105] Os exemplos fornecidos aqui abaixo são proporcionados apenas como um meio de ilustração e portanto não devem ser interpretados como algo limitante do escopo da invenção.

Abreviações:

[0106] 5-HT1A : receptor de 5-hidroxitriptamina 1A

[0107] 5-HT1B : receptor de 5-hidroxitriptamina 1B

[0108] 5-HT1D : receptor de 5-hidroxitriptamina 1D

[0109] 5-HT2A : receptor de 5-hidroxitriptamina 2A

[0110] 5-HT2C : receptor de 5-hidroxitriptamina 2C

[0111] 5-HT4 : receptor de 5-hidroxitriptamina 4

[0112] 5-HT5A : receptor de 5-hidroxitriptamina 5A

[0113] 5-HT6 : receptor de 5-hidroxitriptamina 6

[0114] 5-HT7 : receptor de 5-hidroxitriptamina 7

[0115] ANOVA : Análise de variância

[0116] BCCL : Ligação bilateral comum de artéria carótida

[0117] cAMP : mono fosfato cíclico de adenosina

[0118] CD1 : agrupamento de diferenciação 1

[0119] EC50 : concentração efetiva de metade máxima

[0120] EDTA : ácido etileno diamino tetracético

[0121] GPCR : Receptor acoplado de proteína G

[0122] HCl : ácido hidroclórico

[0123] h : Hora (s)

[0124] i.p. : Intraperitoneal

[0125] i.v. : Intravenoso

[0126] i.m : Intramuscular

[0127] Kb : Constante de ligação

[0128] Ki : constante inibitória

[0129] mg : Miligrama

[0130] MgCl2 : cloreto de magnésio

[0131] min : Minuto (s)

[0132] mM : Milimolar

[0133] nmol/L : Nano moles por litro

[0134] nM : Nano molar

[0135] p.o. : Per oral

[0136] s.c. : Subcutânea

[0137] S.E.M. : Erro padrão da média

[0138] µM : Micro molar Exemplo 1: Determinação de valores de Kb no receptor 5-HT6:

[0139] Uma linha de célula estável expressando recombinante humano receptor 5-HT6 e sistema reportador pCRE-Luc foi usado para o ensaio com base em célula. O ensaio oferece um approach não radioativo para determinar a ligação de um composto ao GPCRs. Neste ensaio específico, o nível de cAMP intracelular o qual é modulado por intermédio de ativação ou inibição do receptor é medido. As células recombinantes acolhem o gene reportador de luciferase sob o controle do elemento de resposta de cAMP.

[0140] As células aqui acima mencionadas foram cultivadas em pratos broncos com um fundo claro com 96 poços em um meio de Hams F12 contendo soro bovino fetal a 10% (Fetal Bovine Serum = FBS). Antes da adição dos compostos ou do agonista padrão, a células sofreram um jejum de soro durante a noite. As concentrações crescentes do composto de teste foram adicionadas em conjunto com 10 µM de serotonina em um meio de OptiMEM para as células. A incubação foi continuada a 37 °C em um incubador de CO2 por 4 horas. O meio foi removido e as células foram lavadas com uma salina tamponada com fosfato. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As unidades de luminescência foram indicadas contra as concentrações de composto usando um software Graphpad. Os valores de EC50 do composto foram definidos como a concentração requerida para a redução de atividade de luciferase em 50%. Os valores de Kb foram calculados por intermédio da alimentação da concentração do agonista usado no ensaio e o seu valor de EC50 no mesmo software.

[0141] Referência: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 and British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.

[0142] Resultados:

[0143] SUVN-502 exibe atividade antagonista no ensaio de gene reportador com base em CRE-Luc sobre o recombinante humano de receptor 5-HT6 sem atividade agonista detectada. O valor de Kb de SUVN-502 é de 4.2 ± 0.9nM.

Exemplo 2: Determinação de valores de Ki no receptor 5-HT6:

[0144] O composto foi testado no MDS Pharma Services e Novascreen de acordo com os procedimentos aqui a seguir.

[0145] Materiais e Métodos:

[0146] Fonte receptora: recombinante humano expresso em células Hela

[0147] Radioligante: [3H]-LSD (60-80 Ci/mmol)

[0148] Concentração ligante final - [1.5 nM]

[0149] Ligante não específico: 5 µM Serotonin (5-HT)

[0150] Composto de referência: mesilato de Methiothepin

[0151] Controle positivo: mesilato de Methiothepin

[0152] Condições de incubação: as reações foram conduzidas em 50 mMTris-HCl (pH 7.4) contendo 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37 °C. A reação foi terminada por intermédio de uma rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade capturada por sobre os filtros foi determinada e comparada aos valores de controle com o objetivo de averiguar quaisquer interações dos compostos de teste com a serotonina clonada de 5-HT6 no local de ligação.

[0153] Referência: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.

[0154] Resultados:

[0155] SUVN-502 seletivamente é ligado ao receptor 5-HT6 quando testado por intermédio da técnica de ligação radio ligante in vitro sobre o recombinante humano de receptor 5-HT6. O valor de Ki de SUVN-502 é de 2.04nM.

Exemplo 3: Determinação de valores de Ki no receptor 5-HT2A :

[0156] O composto foi testado de acordo com os procedimentos aqui abaixo.

[0157] Materiais e métodos:

[0158] Fonte receptora: células recombinantes mamíferas

[0159] Radio ligante: [3H]-Ketanserine (47.3 Ci/mmol)

[0160] Concentração final de ligante - [1.75 nM]

[0161] Ligante não específico: 0.1 mM 1-Naftila piperazino (1-NP)

[0162] Composto de referência: 1-Naftila piperazino (1-NP)

[0163] Controle positivo: 1-Naftila piperazino (1-NP)

[0164] Condições de incubação: as reações foram conduzidas em 67 mMTris-HCl (pH 7.4) por 1 hora a 37 °C. A reação foi terminada por intermédio de uma rápida filtração à vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade capturada por sobre os filtros foi determinada e comparada aos valores de controle com o objetivo de averiguar quaisquer interações dos compostos de teste com a serotonina clonada de 5- HT2A no local de ligação.

[0165] Referência: Methods in Molecular Biology,2002, 190, 31 – 49

[0166] Resultados:

[0167] SUVN-502 liga de forma fraca ao receptor 5-HT2A quando testado por intermédio da técnica de ligação radio ligante in vitro sobre o recombinante humano de receptor 5-HT6. O valor de Ki de SUVN-502 é de 2514 ± 377 nM.

Exemplo 4: Função de reconhecimento de objeto (modelo in vivo para demência devido a menopausa)

[0168] Uma cirurgia de ovariectomia bilateral foi conduzida em ratos fêmea com 7-8 semanas de idade. Brevemente, os animais foram anestesiados usando Avertin (2,2,2-tri bromo etanol) a 150 mg/kg, i.p. e foram deitados na mesa de cirurgia. Uma incisão de linha média foi realizada na região dorsal abaixo da caixa de costelas e 1 cm ao lado de cada uma das linhas médias, uma pequena incisão foi realizada sobre a banda para localizar a gordura adipose suportando os ovários. Por intermédio de lentamente puxando para fora o tecido de gordura, o ovário é identificado e é extirpado seguindo a ligadura do corno uterino com sutura de seda. A banda também foi revestida com suturas e o procedimento similar foi repetido sobre o outro lado. Camadas de pele superficial foram suturadas e Gentamicin (15 mg/kg, s.c.) foi dado como antibiótico e Meloxican (1 mg/kg, i.m.) como analgésico com iodo povidone finalmente aplicado sobre as camadas de pele.

Memória episódica a qual é uma memória de eventos autobiográficos contextuais em relação ao tempo, lugar, etc., foi avaliado 4 semanas depois da cirurgia usando a função de reconhecimento de objeto.

[0169] A função de reconhecimento de objeto foi realizada usando arenas circulares pretas (50 cm de altura × 50 cm em diâmetro) feitas de material laminado de PVC. Uma câmera de Web (Logitech, Webcam C930e) foi montada acima das arenas de observação de comportamento para monitorar os animais durante o período de teste. No dia 1 da função de reconhecimento de objeto, os ratos foram habituados e acostumados nas respectivas arenas circulares pretas por aproximadamente 45 minutos e foram retornados as suas gaiolas domésticas. No dia 2, os animais foram apresentados a dois tipos similares de objetos (a1 and a2). No dia 3, os ratos foram sujeitos ao um teste de escolha no qual os animais foram apresentados com uma cópia do objeto familiar (a3) e um objeto novo (b1). O tempo passado por intermédio dos ratos explorando tanto os objetos familiares ou o objeto novo foi anotado e comparado entre os objetos e dentro do grupo. Cronômetros e temporizadores operados a mão foram usados para gravar o tempo exploratório acumulativo durante os testes de experimentação. Os ratos foram sujeitos ao tratamento com SUVN-502 (1, 3 e 10 mg/kg, p.o) uma hora antes da avaliação no dia 2 e no dia 3. Um índice discriminativo foi calculado como razão de tempo gasto explorando o objeto novo dividido pela soma do tempo gasto explorando o objeto novo e o objeto familiar no teste de escolha.

[0170] Resultados:

[0171] SUVN-502 reverteu os déficits de memória de objeto nas ratazanas Wistar fêmeas ovariectomizadas de uma maneira com dose dependente (A Figura 1 (a) e (b)). Todavia, Donepezil não reverteu os déficits de memória de objeto nas ratazanas Wistar fêmeas ovariectomizadas (A Figura 2 (a) e (b)).

[0172] Exemplo 5:

[0173] Função de labirinto de água de Morris (modelo in vivo para demência senil):

[0174] O aparelho de labirinto de água consistiu de uma piscina circular (1.8 m em diâmetro, 0.6 m de altura) construída em Perspex preto (TSE Systems, Germany (Alemanha)) cheia de água (24 °C). O labirinto foi posicionado embaixo de uma câmera de vídeo grande angular. Uma plataforma de Perspex medindo 16 cm, repousando 1 cm abaixo da superfície da água foi posicionada no centro de um de quatro quadrantes imaginários, a qual permaneceu constante para todos os ratos. O labirinto não ofereceu pistas/dicas intra-labirinto para guiar o comportamento de escapar, todavia, o quarto de treinamento ofereceu várias fortes pistas/dicas visuais extras labirinto para auxiliar no aprendizado para escapar. Um sistema de rastreamento autômato (Videomot 2 (5.51), TSE Systems, Germany (Alemanha)) foi empregado para rastrear o animal e para gravar os parâmetros. SUVN-502 foi administrado (10 mg/kg, p.o) 1 hora antes do teste, respectivamente.

[0175] Ratos mais velhos (~ 80 semanas de idade) foram posicionados de frente para a parede do labirinto e foram gentilmente abaixados, com as patas primeiro, na água. Foi permitido que os ratos nadassem por 60 segundos para encontrar a plataforma. Se a plataforma fosse encontrada durante este período, o teste era parado e permitia-se ao rato ficar sobre a plataforma 10 segundos antes de ser removido a partir do labirinto. Se a plataforma não fosse encontrada durante o teste dos 60 segundos, o rato era guiado até a plataforma e permitido ficar sobre a plataforma 10 segundos antes de ser removido a partir do labirinto. Os ratos eram então retirados da plataforma assegurando que o rato visse a mão do investigador a partir da frente antes da remoção. Eles eram secos gentilmente com uma toalha. Cada um dos ratos passou por 4 testes em um dia. O labirinto tem 8 pontos de início. No primeiro, terceiro e quinto dia os animais começaram a partir do 1º, 3º, 5º e 7º ponto de início e no segundo e quarto dia os animais começaram a partir do 2º, 4º, 6º e 7º ponto de início. Os ratos foram sujeitos a testes de aquisição por 5 dias. A retenção da função foi avaliada no 10o dia, durante o qual cada um dos animais recebeu um teste de sondagem simples de 30 segundos. A plataforma for removida a partir da piscina durante o teste. Os ratos foram posicionados sobre uma lâmpada de calor por 10 minutos antes de serem retornadas as suas gaiolas domésticas. A latência para alcançar a plataforma, a velocidade de natação (cm/s) e o comprimento da trajetória (cm) foram gravados durante os testes der aquisição. A porcentagem de tempo gasto no quadrante alvo (o quadrante no qual a plataforma fora posicionada durante os testes de aquisição) e a velocidade de natação (cm/s) foram gravados no teste de sondagem

[0176] Resultados:

[0177] O comprimento de percurso do grupo tratado com SUVN-502 foi significativamente menor (p<0.05, p<0.01) nos dias 3, 4 e 5 quando comparado ao grupo tratado com veículo. A latência alvo do grupo tratado com SUVN-502 também foi menor nos dias 3, 4 e 5, todavia, o efeito alcançou uma significância estatística (p<0.05, p<0.01) apenas no dia 3 e dia 5 quando comparado ao grupo tratado com veículo. Durante o teste de sondagem, o grupo de tratamento com SUVN-502 passou, significativamente, mais tempo (p<0.05) no quadrante alvo comparado ao de tratamento com veículo (A Figuras 3 (a), (b) and (c)).

Exemplo 6: Função de residente intruso (modelo in vivo de agressão devido a demência):

[0178] Ratos CD1 com o peso de 20-35g (Residente), 15-25g (Intruso) e ratos fêmeas ovariectomizadas (20 - 25 g) foram usados. Os ratos Residentes foram individualmente habituados com ratos fêmeos ovariectomizadas em cada uma das gaiolas.

β-estradiol em uma dose de 0.2 mg/kg, s.c. foi administrado para os ratos fêmeas durante a habituação. Os Intrusos foram habituados socialmente por 1 semana.

[0179] No dia 1 e no dia 2, o Intruso foi exposto ao rato Residente na gaiola doméstica do residente por um período de 10 minutos e a duração do ataque foi gravada.

Durante este período de exposição, os ratos fêmeas foram removidos da gaiola. No dia 4 os animais foram de uma forma aleatória, e com base na duração dos seus ataques foram administrados com tratamentos respectivos. SUVN-502 (1, 3 e 10 mg/kg, p.o.) e veículo foram administrados para os ratos Residentes 60 minutos antes do teste. Depois do intervalo pós-dose, os ratos Residentes foram expostos ao mesmo Intruso por 10 minutos e a duração do ataque foi gravada.

[0180] Resultados:

[0181] SUVN-502 reduziu os níveis de agressão dos ratos CD1 com doses de 1, 3 e 10 mg/kg, p.o. (A Figura 4).

Exemplo 7: Condicionamento de medo contextual (modelo in vivo para demência vascular):

[0182] Ratos machos Wistar com a idade de 2-3 meses foram usados. Os ratos foram induzidos a demência vascular por intermédio de um procedimento cirúrgico, o qual envolve a ligação bilateral comum de artéria carótida (Bilateral Common Carotid Artery Ligation = BCCL). Brevemente, os ratos foram anestesiados usando anestesia gasosa de isoflurano a 2-5%. Uma incisão dorsal foi feita próximo a região do pescoço e duas artérias carótidas comuns bilaterais foram expostas. Ambas as artérias foram separadas a partir das suas bainhas e nervos vagais, e permanentemente ligadas usando suturas de seda 4-0. Animais falsos foram sujeitos a cirurgia exceto a ligação. Depois de um período de indução de 14 dias, os ratos foram examinados na função de condicionamento de medo. No dia 1, os ratos foram posicionados na câmara comportamental e permitidos a aclimatizar por 1 minuto. Os ratos pós aclimatizados receberam um estímulo condicionado (Conditioned Stimulus = CS) (tom por 10 sec)

seguido de um choque na pata inevitável, estímulo não condicionado (Unconditioned Stimulus = US): choque elétrico de 0.4 mA por 1 segundo). Seguido por intervalos de 40 segundos entre cada administração, tom e choque foram repetidos para liberar um total de seis pares de CS-US. No dia 2, os ratos foram administrados com veículo ou SUVN-

502. Depois do intervalo pós dose de 60 minutos, os animais foram marcados para a duração de congelamento sem estímulo de choque. Choque e marcação foram controlados por intermédio do software de quadros Freeze.

[0183] Resultados:

[0184] SUVN-502 aperfeiçoou e intensificou a memória dos ratos BCCL nas doses de 3 e 10 mg/kg, p.o. (A Figura 5).

Exemplo 8: Função de reconhecimento de objeto (modelo in vivo para enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia):

[0185] As propriedades de SUVN-502 no que diz respeito aos déficits associados com quimioterapia foram estimados usando um modelo animal de cognição, por exemplo, função de reconhecimento de objeto.

[0186] Ratos machos Wistar pesando 230 - 280 g foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada uma das gaiolas. Os ratos foram aclimatizados por 7 dias (Dias 1 – 7) no que diz respeito a condições laboratoriais.

O enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia foi induzido por intermédio da injeção de Doxorubicin (DOX) a 2.5 mg/kg,i.p. uma vez a cada 5 dias em até 8 ciclos (dias 8 – 49). A seguir de 4 ciclos, os ratos também foram tratados com SUVN-502 a 1 e 10 mg/kg, p.o. em conjunto com DOX, i.p. A função de reconhecimento de objeto foi realizada em um campo aberto circular de acrílico medindo 50 x 50 cm. No dia experimental 50, a seguir de 60 minutos de dosagem de formulação, os animais foram habituados nas arenas por 45 minutos. No dia 51, os animais foram tratados com as suas respectivas formulações 60 minutos antes do teste de familiarização (T1) durante o qual os ratos foram apresentados dois objetos similares, por exemplo, frascos de Milton prateados (a1 and a2)

por 3 minutos. Depois de um intervalo de 30 minutos, os ratos foram sujeitos a um teste de escolha (T2), com um objeto familiar (prateado a3) e um objeto novo (vermelho, b) por um período de 3 minutos. Durante o teste T1 e o teste T2, o tempo de exploração de cada um dos objetos (definido como cheirando, lambendo, mascando ou tendo um movimento vibratório no focinho enquanto direcionando o focinho em um sentido a um objeto a uma distância menor do que 1 cm) foi gravado separadamente por intermédio de um cronógrafo operado a mão.

[0187] Referência: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.

[0188] Resultados:

[0189] SUVN-502 mostrou um reconhecimento de objeto novo aumentado e intensificado indicando efeitos positivos quando da cognição viz tempos de exploração significativamente mais altos no que diz respeito ao objeto novo em relação ao objeto familiar (a Figura 6).

Claims

Reivindicações

1. Método para o tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência caracterizado pelo fato que compreende a administração a um paciente com necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antagonista de receptor 5-HT6, em que o antagonista de receptor 5-HT6 puro é um composto, 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi- 3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o sal farmaceuticamente aceitável de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-1H-indolo é selecionado a partir de sal de mesilato, sal de cloridrato, sal de oxalato, succinato e sal de tartrato.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 e 2, caracterizado pelo fato que o sal farmaceuticamente aceitável de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4- metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo é 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila- 1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4- metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4- metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-

metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4- metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4- metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

9. Método de acordo com a reivindicação 1 e 8, caracterizado pelo fato que as mudanças comportamentais quando de demência são selecionadas a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono.

10. Método de acordo com a reivindicação 8 e 9, caracterizado pelo fato que as mudanças comportamentais quando de demência são selecionadas a partir de agressão quando de demência, agitação quando de demência e ansiedade quando de demência.

11. Método de acordo com as reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato que as mudanças comportamentais quando de demência são selecionadas a partir de agressão na doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson and ansiedade na doença de Parkinson.

12. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro para o tratamento de demência devido à menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência, caracterizado pelo fato que o antagonista de receptor 5-HT6 puro é um composto, 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

13. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que o sal farmaceuticamente aceitável de 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo é selecionado a partir de sal de mesilato, sal de cloridrato, sal de oxalato, succinato, e sal de tartrato.

14. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com a reivindicação 12 e 13 , caracterizado pelo fato que o sal farmaceuticamente aceitável de 1-[(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo é 1-[(2- bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo dimesilato mono hidrato.

15. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de demência devido a menopausa.

16. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de demência senil.

17. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de demência vascular.

18. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia.

19. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de mudanças comportamentais quando de demência.

20. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato que as mudanças comportamentais quando de demência são selecionadas a partir de agitação, agressão, depressão, ansiedade, psicose, desinibição e/ou distúrbios do sono.

21. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 19 e 20, caracterizado pelo fato que as mudanças comportamentais quando de demência são selecionadas a partir de agressão quando de demência, agitação quando de demência e ansiedade quando de demência.

22. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato que as mudanças comportamentais quando de demência são selecionadas a partir de agressão na doença de Alzheimer, agitação na doença de Alzheimer, ansiedade na doença de Alzheimer, agressão na doença de Parkinson, agitação na doença de Parkinson e ansiedade na doença de Parkinson.

23. Uso de um antagonista de receptor 5-HT6 puro de acordo com as reivindicações 12 a 22, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência, em que o antagonista de receptor 5-HT6 puro é 1- [(2-bromofenila)sulfonila]-5-metoxi-3-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-1H-indolo ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.

24. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende um antagonista de receptor 5-HT6 puro conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 23 e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou combinação dos mesmos.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de ser para uso quando do tratamento de demência devido a menopausa, demência senil, demência vascular, enfraquecimento cognitivo induzido por quimioterapia e mudanças comportamentais quando de demência.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de ser administrado a um paciente por intermédio de rota oral, nasal, local, dérmica ou parenteral.

27. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 24 e 25, caracterizada pelo fato de ser administrado ao paciente uma a três vezes por dia, uma a três vezes por semana ou uma a três vezes por mês.

Tem de ti n time çã ColuColum a ab rta – bj toobj - Familiar familiar ct FillColu a ch ia- Nov d Colum – bjl obj to ct ovo m oloratio T Ex tim (s)(s) d x loração VV ículo hicl SUVN- , SUVN- , SUVN- , ml/kg, ml-kg, mg/kg, 3 mg/kg, mg/kg, Os d d s e esent m médi +/- S M d tem de e çã es de estud ntes t-teste * <0.05, ** <0.01vs. bjet f mi i , n = 8 – 9.

bb Disc Índiceimin disc tive imininde tiv .7 Í dic discrimi ativo .6 Discrimi ativ i d x . .4 .3 . . . VVículo hicl , SUVN- , SUVN- , SUVN- , ml/kg, mg/kg, 3 mg/kg, mg/kg, ml/kg, Os d d s e esent m médi +/- S M d índice disc imin tiv , Um t jetó i ANOVA seguid d teste de B nfe ni’s sth c, * <0.05 vs veícu , n = 8 – 9.

Figur

Tem de ti n time çã ColuColum a ab rta – bj obj - Familiar to familiar ct Colu Fill a ch ia d Colum – lbjobjtoct ovo - Nov tim (s) (s) d x loração 9 T mExo loratio 6 3 V hicl , Do zil, Do zil, Do zil, Vml/kg, ículo . mg/kg, .3 mg/kg, mg/kg, ml/kg, Os d d s e esent m médi +/- S M d tem de e çã es de estud ntes t-teste n = 7 – 9.

bb Disc Índiceimin tive inde disc imin tiv .6 ativ i ativo d x .

.4 Í dic discrimi .3 Discrimi . . . VVículo hicl , Do zil, Do zil, Do zil, ml/kg, ml/kg, . mg/kg, .3 mg/kg, mg/kg, Os d d s e esent m médi +/- S M d índice disc imin tiv , n = 7 – 9.

Figur

(a) Path length (a) Comprimento de trajetória 1500 V Veículo e h ic le 1 m L /k g , p . op.o. 1mL/kg, .

S U V N -5 0 2 1 0 m g /k g , p .o . SUVN-502 10 mg/kg, p.o.

Comprimento de trajetória (cm) 1200 P ath length ( cm ) 900 ** 600 * ** 300 1 2 3 4 5 D ays Dias Os dados representam média +/- SEM *p<0.05, **p<0.01 vs. veículo (Duas trajetórias ANOVA seguido de análise de Fisher's LSD post hoc), n = 9 - 10.

(b) Latência ao alvo 60 V eh /k g , p . o . icle 1 m L1mL/kg, Veículo p.o. S U V N -5 0 2 1 0 m g /k g , p .o . SUVN-502 10 mg/kg, p.o. 50 Latência ao alvo (s) L a te n c y t o ta r g e t ( s) 40 30 ** 20 * 10 1 2 3 4 5 D ays Dias Os dados representam média +/- SEM *p<0.05, **p<0.01 vs. veículo (Duas trajetórias ANOVA seguido de análise de Fisher's LSD post hoc), n = 9 - 10.

(c) Teste de sondagem 40 * % Tempo de Q4 30 % Q 4 T im e 20 10 0 V e h ic l e Veículo S U V N -5 0 2 1 m L / k g , p .o . 1 0 m g / k g , p .o . 1 mL/kg, p.o.

Dados representam média +/- SEM *p<0.05 vs veículo (Estudantes sem par t-test), n = 9 - 10 Figure 3

OColuna p e n c o lu mn -– aberta B Basal a sa l Coluna F ille lu m n –- Teste d C o cheia T est 100 Duração do ataque (s) D u r a t io n o f a t ta c k (s ) 80 * * 60 *** 40 20 0 Veículo V e h ic le , S U V N -5 0 2 , S U V N -5 0 2 , S U V N -5 0 2 , 10 m L /k g p.o. 1 0 mL/kg, , p .o . 1 m g /k g , p .o . 3 m g /k g , p .o . 1 0 m g /k g , p .o .

Dados representam média +/- SEM de duração do ataque, pares de estudantes t-test, *p<0.05, ***p<0.001 vs. basal, n = 11 - 12.

Figure 4

Sh F sm–- Veícu Vehic e2mL/kg, 2 mL/kg, BCCL–-Veícu Vehic e2 2 mL/kg, mL/kg, BCCL–-SUVN-502 SUVN-502 3 mg/Kg, 3 mg/Kg, BCCL–-SUVN-502 SUVN-502 10 10 mg/Kg, mg/Kg,

* * of Fr zi g (s c) Duração d Co g lam to (s g.)

* Duratio

Tr atm tot Tratam

D d s e esent m médi +/- S M de du çã de c nge ment , * <0.05 vs BCCL um t jetó i ANOVA seguid de teste de LSD de Fische , n = 10

Figur

Colu Colum a ab rta- –Familiar bj to familiar obj ct ColuFill a chd Colum ia – bj -toNov ovo l obj ct x loração (s) Ex loratio T m od tim (s) DD X,X, D X, D X, . . mg/kg, mg/kg, . mg/kg, . mg/kg, ++ + + VV hicl ículo , SUVN- , SUVN- , mL/kg, mL/kg, mg/kg, mg/kg, D d s e esent m médi +/- S M de tem de e çã du nte teste de esc h T2 ** <0.001 vs. Objet f mi i , es de estud ntes t-test, n = 6 - 8.

Figur 6